Infecciones por citomegalovirus J.M. Gatell Artigas La presencia de

INFECCIONES POR CITOMEGALOVIRUS
J.M. Gatell Artigas
La presencia de inclusiones intranucleares en células de gran tamaño (citomegálicas),
características de la infección por citomegalovirus (CMV), fue ya identificada por RIBBERT en
1881 en un niño con una infección congénita. El término citomegalovirus, sin embargo, no se
acuñó hasta 1960 para describir a un virus de la familia Herpesviridae específico de la especie
humana.
Etiología. El CMV posee envoltura y su diámetro global oscila entre 120 y 250 nm. Al género
Citomegalovirus (de la familia Herpesviridae) pertenecen el CMV y otros virus que infectan
diversas especies animales. El core del virus tiene un diámetro de 30-60 nm y contiene DNA
bicatenario. El cápside tiene un diámetro de 95-100 nm y está formado por 162 capsómeros
dispuestos con simetría icosaédrica.
Tras la primoinfección, el CMV puede permanecer en fase de latencia en las células
mononucleares circulantes y posiblemente también en los leucocitos, el tejido linfático y en
otros órganos. Las reactivaciones pueden ocurrir en presencia de anticuerpos circulantes, con
independencia de su título. Por último, es posible que el CMV, como el virus de Epstein-Barr,
sea oncogénico.
Epidemiología. La infección por CMV se encuentra ampliamente diseminada en la especie
humana. Alrededor del 30-50% de los adultos han estado en contacto con el virus (tienen
anticuerpos circulantes), cifra que se acerca al 100% en algunos subgrupos especiales de
población como los homosexuales masculinos.
Infección congénita. Alrededor del 0,5-10% de todos los recién nacidos vivos están infectados
por el CMV. La transmisión se puede producir cuando una mujer embarazada sufre una
primoinfección por CMV o bien una reactivación o una reinfección. La probabilidad de que una
mujer sufra una primoinfección durante el embarazo es aproximadamente del 0,5-1%. En este
caso, la probabilidad de transmisión fetal es del 50% y, en la mitad de estos niños infectados, la
infección será clínicamente sintomática y, en general, grave. En caso de una reactivación o
reinfección materna la probabilidad de transmisión es de alrededor del 50%, pero casi todas
las infecciones serán asintomáticas.
Infección perinatal. Del 1 al 15% de las mujeres embarazadas son excretoras asintomáticas de
CMV a través de las secreciones cervicales. El 50% de los niños de madres secretoras durante
el último trimestre del embarazo adquieren una infección por CMV al atravesar el canal del
parto. Además, durante el período perinatal, el niño puede adquirir una infección por CMV a
través de la leche materna o por contacto con secreciones infectadas procedentes de la madre
o de otros niños de la misma sala de hospitalización o guardería. La tasa de transmisión
nosocomial, no obstante, parece ser muy baja.
Transmisión por vía sexual. La tasa de seroconversión a partir del período perinatal es del 1%
por año, con un pico al iniciarse el período de actividad sexual. El CMV se elimina de forma
asintomática por las secreciones cervicales, en la mujer, y por el semen, en el varón, siendo
ello más frecuente en las prostitutas y en los homosexuales masculinos, respectivamente.
Transmisión a través de transfusiones de sangre y de otros productos hemáticos. La
probabilidad de transmitir una infección por CMV es del 5-10% por unidad de sangre
transfundida. El riesgo es menor si la sangre está criopreservada y mayor en caso de
transfusión de leucocitos. El riesgo es nulo si se pueden seleccionar donantes seronegativos.
Infecciones por CMV en los pacientes inmunodeprimidos.
En los receptores de trasplantes renales, cardíacos o de médula ósea, el riesgo global de
infección, sintomática o asintomática, por CMV durante el primer año postrasplante oscila
entre el 50 y el 70%. El riesgo de primoinfección (receptores previamente seronegativos que
experimentan una seroconversión) se aproxima al 50%. El riesgo de reactivación (receptores
seropositivos que experimentan una elevación valorable del título de anticuerpos) se acerca al
100%. Hay evidencias epidemiológicas en el sentido de que el riñón y, posiblemente, también
el corazón, el hígado y la médula ósea de los donantes seropositivos contienen virus viables.
Además, el análisis del genoma de cepas aisladas de donantes y receptores indica que puede
tratarse de una misma cepa. Por otra parte, y en contra de lo que se creía antes, las
reinfecciones de los receptores seropositivos por parte de cepas de CMV distintas,
procedentes de donantes seropositivos, son relativamente frecuentes. Por último, el
porcentaje de pacientes con SIDA e infección sintomática o asintomática por CMV se aproxima
al 100%. Ello no es de extrañar teniendo en cuenta que prácticamente el 100% de los
homosexuales masculinos están infectados por el virus (presencia de anticuerpos tipo IgG) y
que al menos el 50% de ellos son eliminadores permanentes o transitorios,
independientemente de si están o no infectados por el HIV. Por lo que se refiere a los
drogadictos, el porcentaje de pacientes infectados es sólo ligeramente inferior al de los
homosexuales masculinos.
Patogenia. Las infecciones congénitas sintomáticas ocurren casi siempre en el contexto de una
primoinfección materna, lo que indica que los anticuerpos de la madre podrían tener cierta
capacidad protectora o, al menos, moduladora. Cuando la primoinfección afecta a niños o
adolescentes, se acompaña de una respuesta proliferativa de los linfocitos T, lo que explicaría
el síndrome mononucleósico, y de la aparición de linfocitos activados en sangre periférica
(linfocitos T8). Tras la primoinfección, sintomática o asintomática, el virus puede permanecer
latente y viable en diversos tipos celulares (leucocitos) y en diversos órganos (pulmón,
glándulas salivales, intestino, riñón). El mejor contexto para que se produzca una reactivación
del CMV es una depresión de la inmunidad celular, lo cual puede ocurrir incluso en presencia
de títulos altos de anticuerpos circulantes que, a lo sumo, sirven para disminuir la gravedad de
las manifestaciones clínicas. La recuperación irá paralela a la adquisición de una capacidad
citotóxica específica.
En el caso concreto de los receptores de trasplantes de médula ósea, la neumonía por CMV es
más frecuente y grave en los pacientes con enfermedad del injerto contra el huésped. Ello se
debería, al menos en parte, a la actividad de células T citotóxicas (killer y natural killer) contra
células alveolares infectadas por CMV y que expresen antígenos tempranos en su membrana.
Las inmunoglobulinas que contengan títulos altos de anticuerpos anti-CMV bloquearían la
expresión de estos antígenos, y ello explicaría su potencial eficacia terapéutica.
Anatomía patológica. Las denominadas células citomegálicas representan el hallazgo más
específico de infección por CMV. Pueden detectarse en multitud de órganos (glándulas
salivales, pulmón, hígado, riñón, intestino, páncreas, glándulas suprarrenales y SNC). Muy
probablemente se trata de células epiteliales de gran tamaño, con inclusiones basofílicas
intranucleares, de unos 8-10 nm de diámetro, rodeadas por un halo claro. En el citoplasma de
estas células pueden detectarse también pequeñas inclusiones granulares (fig. 17.46). Aparte
de las células citomegálicas, la respuesta tisular a la infección por CMV suele ser un infiltrado
mononuclear y, en ocasiones, el desarrollo de verdaderos granulomas, sobre todo en el
hígado.
Cuadro clínico. Infecciones congénitas y perinatales. Únicamente el 20% de las infecciones
congénitas son sintomáticas, y de éstas, sólo la cuarta parte (5% del total) presentan la forma
clásica de infección grave por CMV. Esta forma grave consiste en un cuadro de afectación
multisistémica con petequias, hepatosplenomegalia, ictericia, letargia y distrés respiratorio. El
recién nacido a término o prematuro puede también presentar bajo peso, microcefalia,
calcificaciones periventriculares y coriorretinitis. Las tres cuartas partes restantes de las
infecciones congénitas sintomáticas (15% del total de las congénitas) se manifiestan con el
paso de los meses o los años y lo hacen en forma de hipoacusia o sordera, alteraciones
psicomotoras, retrasos intelectuales, trastornos visuales y de la dentición. Si la infección se
adquiere durante el período perinatal (a través de la leche materna o por otras vías) el cuadro
clínico se asemeja más al síndrome mononucleósico del adulto. Se ha descrito además un
síndrome caracterizado por faringitis, crup, bronquitis y neumonitis que se asocia a la
presencia de CMV en las vías respiratorias altas.
Síndrome mononucleósico por CMV. La primoinfección por CMV en un joven o adulto
inmunocompetente puede cursar con un cuadro clínico análogo al de la primoinfección por el
virus de Epstein-Barr, al que se denomina síndrome mononucleósico. El CMV es responsable
aproximadamente del 5% del total de síndromes mononucleósicos. Suele acompañarse de
hepatitis, pero sin anticuerpos heterófilos y, en general, sin faringitis, amigdalitis, adenopatías
ni esplenomegalia. Se han descrito algunos casos de hepatitis granulomatosa, síndrome de
Guillain-Barré, meningoencefalitis, leucopenia, miocarditis, anemia hemolítica,
trombocitopenia e, incluso, exantema cutáneo que excepcionalmente puede ser de tipo
vesicular.
El cuadro clínico suele durar 2-6 semanas y aparecer tras un período de incubación de 20-60
días. En los niños no es excepcional la presencia de faringoamigdalitis ni de adenopatías. En
sangre periférica suele detectarse una linfocitosis absoluta y relativa y un 5-10% de linfocitos
«activados». Las transaminasas y la fosfatasa alcalina pueden estar moderadamente elevadas.
De forma transitoria se detecta a veces la presencia de factor reumatoide, anticuerpos
antinucleares, crioglobulinemia y aglutininas frías. La excreción del virus por orina, secreciones
genitales y saliva puede persistir meses o años y no es infrecuente que el paciente siga
refiriendo astenia, febrícula y sudación durante varios meses.
Infecciones por CMV en los huéspedes inmunodeprimidos.
En los trasplantados, el 80-90% de las primoinfecciones por CMV tienen traducción clínica. Por
el contrario, las reactivaciones suelen ser menos manifiestas, y sólo el 30% puede detectarse
por la clínica (de hecho, algunos autores creen que la mayoría de estas supuestas
«reactivaciones» clínicamente sintomáticas son reinfecciones por cepas diferentes del virus).
Lo más característico es la presencia de fiebre con afectación (síndrome mononucleósico) del
estado general y, en ocasiones, leucopenia y linfocitosis, que se pueden asociar o no a
hepatitis y con mucha menor frecuencia a artritis, encefalitis, alteraciones digestivas,
coriorretinitis, insuficiencia suprarrenal y afección pulmonar. La neumonía por CMV cursa en
general con un infiltrado bilateral de tipo intersticial y difuso. Su inicio es habitualmente
subagudo. Con frecuencia se acompaña de otras infecciones oportunistas y puede evolucionar
hacia una insuficiencia respiratoria grave. Las infecciones por CMV son responsables del 1520% de los fallecimientos en los individuos sometidos a trasplantes de médula ósea. Alrededor
del 40% de los receptores de dichos trasplantes desarrollan alguna forma de neumopatía
intersticial entre los 30 y 100 días tras la infusión de la médula. El CMV es el agente etiológico
de la mitad de estas neumopatías y provoca una elevada mortalidad. El riesgo es mayor en los
pacientes de más edad, en los receptores seropositivos, en los receptores seronegativos que
reciben un injerto de un donante seropositivo, en los que han sufrido una irradiación pulmonar
superior a los 6 Gy, en los que han recibido transfusiones de granulocitos de donantes
seropositivos y en los que presentan una enfermedad del injerto contra el huésped. Aparte de
la clínica atribuible propiamente al virus, las infecciones por este agente son responsables de
una inmunodepresión que, según se ha demostrado en los receptores de trasplantes renales y
cardíacos, predispone a otras infecciones oportunistas. Además, es muy posible que el CMV
contribuya a las reacciones de rechazo y, en el caso concreto del trasplante renal, se ha
descrito una glomerulonefritis por inmunocomplejos en el curso de infecciones víricas por
CMV. En los pacientes con SIDA la neumonía por CMV es infrecuente. Por el contrario, la
afectación por CMV del tracto gastrointestinal, la coriorretinitis, la afectación suprarrenal y del
SNC son particularmente frecuentes y graves. En el tracto digestivo se han descrito úlceras, en
todos los niveles, que pueden sangrar y perforarse. Cuando está afectado el colon el paciente
puede presentar diarreas explosivas y con contenido sanguinolento. La pancreatitis por CMV
suele ser un diagnóstico por exclusión. La colecistitis acalculosa es otra entidad bien
establecida. Las formas de hepatitis granulomatosas por CMV pueden cursar con fiebre,
ictericia y elevación de las transaminasas (en los receptores de trasplantes hepáticos debe
plantearse el diagnóstico diferencial con las crisis de rechazo). Al menos el 5-20% de los
pacientes con SIDA presentan coriorretinitis sintomáticas por CMV. El cuadro inicial consiste en
visión borrosa, escotomas y disminución de la agudeza visual; en el caso de los pacientes con
SIDA, las recidivas y la evolución hacia la ceguera unilateral o bilateral son muy frecuentes. La
imagen fundoscópica es muy característica y consiste en focos de necrosis únicas o múltiples
que se extienden de forma centrífuga englobando vasos y con componente hemorrágico. El
diagnóstico diferencial debe planteare con las coriorretinitis causadas por otros virus
herpéticos, micobacterias, toxoplasma, Cándida y Pneumocystis carinii e incluso con las
producidas por el HIV. El papel del CMV en las alteraciones neurológicas de los pacientes con
SIDA es menos claro, aunque aproximadamente en un tercio de las necropsias se pueden
identificar células con inclusiones citomegálicas en nódulos de microglia. Algún caso de
encefalopatía difusa asociada a radiculomielitis, mielitis ascendente o mielitis transversa o a
lesiones espinales puede ser atribuible al CMV.
La insuficiencia suprarrenal asociada a la infección por CMV es característica del SIDA.
Diagnóstico. El diagnóstico de las infecciones por CMV se comprueba mediante el aislamiento
y la identificación del virus. Éste se cultiva en monocapas de fibroblastos diploides humanos y
puede tardar 2-3 semanas en producir los clásicos efectos citopáticos. Es útil tratar de aislarlo
en orina, saliva, sangre o capa leucoplaquetaria (buffy-coat) y en muestras de avado
broncoalveolar. En los sobrenadantes de los cultivos es posible detectar antígenos víricos, o el
genoma del virus, bastante antes (al cabo de 1-5 días de incubación) de que aparezcan los
efectos citopáticos (técnica del “Shell-vial”). Por otro lado, aparte de su complejidad técnica y
lentitud, la obtención de un cultivo positivo no siempre significa que se ha identificado la causa
del cuadro clínico. Ello se debe a que muchas infecciones por CMV, cursan de forma
asintomática. En muestras de biopsia se pueden identificar las características células gigantes
con inclusiones intranucleares y, actualmente, antígenos víricos utilizando técnicas de
inmunofluorescencia directa con anticuerpos monoclonales o el genoma del CMV mediante
técnicas de hibridación. En los adultos con inmunodepresión, la búsqueda de las células
gigantes en la orina suele ser una técnica poco sensible. En cambio, el genoma vírico puede
identificarse en orina en menos de 24 h mediante técnicas de hibridación con marcadores
radiactivos, tras inmovilizarlo en filtros de nitrocelulosa. Para diferenciar las primoinfecciones
de las reactivaciones suele emplearse la serología, si bien los resultados son difíciles de
interpretar. Hay multitud de técnicas que permiten identificar anticuerpos IgG contra el CMV.
En los adultos con inmunodepresión, en cambio, con niveles de anticuerpos más bajos,
procede utilizar técnicas más sensibles, como el radioinmunoanálisis o el
enzimoinmunoanálisis. El primero es uno de los más fiables para la detección de anticuerpos
tipo IgM. Con todo, en el curso de la primoinfección que sufren los receptores de trasplantes
renales no siempre aparecen anticuerpos tipo IgM y, además, se han observado aparentes
reactivaciones o reinfecciones con una elevación del título de anticuerpos de naturaleza IgM.
Recientemente se han introducido técnicas cuantitativas para medir la antigenemia circulante.
Tratamiento. Los dos únicos fármacos antivíricos con actividad frente al CMV son el ganciclovir
y el foscarnet. El aciclovir, muy activo frente a los virus del herpes simple y herpes Zoster,
cuando se administra a dosis altas puede tener cierta utilidad para reducir la frecuencia y la
gravedad de las infecciones por CMV en los receptores de trasplantes de órganos sólidos y de
médula ósea, pero no en los pacientes con SIDA. El ganciclovir, (en dosis de 5 mg/kg/12 h) por
vía intravenosa durante 3 semanas, ha demostrado ser eficaz, sobre todo en pacientes con
SIDA, para el tratamiento de la fase aguda de la coriorretinitis por CMV. No obstante, casi el
100% recidivará en forma más o menos temprana dependiendo de si se efectúa o no
tratamiento de mantenimiento. La administración intravítrea (200-400 µg) se ha utilizado con
éxito en algún caso aislado. También ha sido eficaz para controlar la colitis por CMV en los
pacientes con SIDA, pero también aquí la tasa de recidivas es muy alta. En los pacientes con
trasplantes de médula ósea con una neumonía por CMV, con viremia o sin ella, la eficacia del
ganciclovir es limitada. La asociación con gammaglobulina anti-CMV ha mejorado los
resultados en alguna serie no controlada. Recientemente se han descrito cepas de CMV
resistentes al ganciclovir, y el fármaco es capaz de generar la aparición de resistencias durante
el tratamiento y de seleccionar mutantes resistentes. Con el foscarnet en dosis de 60 mg/kg/8
h por vía intravenosa durante 3 semanas, se han conseguido mejorías, transitorias o
permanentes, en algunos casos de infección grave por CMV. Podría estar indicado cuando la
leucopenia constituya una contraindicación para la administración de ganciclovir.
Prevención. Una de las mejores maneras de prevenir la infección por CMV es que los
individuos seronegativos no reciban sangre, derivados hemáticos u órganos de donantes
seropositivos. En la práctica, debido a la escasez de donantes y también por dificultades de
organización, ello ha sido virtualmente imposible. En receptores de trasplantes renales y de
médula ósea el aciclovir (dosis aproximadas de 3 g/día), que habitualmente se administra para
prevenir las infecciones por el virus del herpes simple y zoster-varicela, es capaz de reducir la
tasa de infecciones por CMV sintomáticas y su intensidad, particularmente en receptores
seronegativos de donantes seropositivos. Lo mismo cabría decir de la gammaglobulina
administrada con fines profilácticos, a dosis de 0,15-1 g/kg por semana. El título de anticuerpos
anti-CMV (por el método de ELISA) y el título de anticuerpos neutralizantes, no obstante, son
muy variables de unos lotes a otros. Para preparar vacunas anti-CMV suele utilizarse la cepa
Towne, que es una cepa atenuada que no presenta problemas de persistencia ni de
oncogenicidad. Los candidatos ideales para recibir la vacuna serían las mujeres seronegativas
que deseen quedar embarazadas y los receptores potenciales de trasplantes que sean
seronegativos. Datos preliminares de una serie de 172 receptores de trasplantes renales (88 de
los cuales recibieron la vacuna) revelaron una mejor supervivencia y menos manifestaciones
clínicas atribuibles al CMV en los vacunados.