PATOLOGÍA LISOSOMAL

BQ 21. PATOLOGÍA LISOSOMAL
A) INTRODUCCIÓN
La fosfatasa ácida (FA) de un homogenado hepático era mayor en condiciones
hipotónicas. Si se dejaba envejecer a –4ºC aparecería, al centrifugar sedimentaba, cuando la
organela estaba rota y se centrifugaba no sedimenta... todo ello lleva a decir que FA estaba en un
elemento subcelular.
La FA tiene 40 hidrolasas(=glicoproteínas) que rompen ácidos nucleícos, hidratos de
carbono, lípidos... El PH optimo es 5.5 y cuando se rompen los lisosomas a 7.4 (PH citosólico)
disminuye su actividad.
1. La membrana lisosomal es semipermeable, permite la salida de los compuestos
degradados. Tiene transportadores para todos los productos del lisosoma.
2. Existe 1 H+-ATPasa, generando un gradiante iónico, acidificando al lisosoma.
3. En la parte interna de la membrana lisosomal existen unos receptores que reconocen
las enzimas lisosomales: Proteínas aceptoras de anclajes, permitiendo la fusión de las
membranas entre sí( son glicoproteínas con una “antena común” que es la manosa6P)
4. Son organelas heterogéneas variando de tamaño según cumplan funciones digestivas
intra o extra celulares o participen en el metabolismo lipídico, metabolismo de mielina
en el cerebro,morfogénesis,apoptosis...
Se distinguen :
- Lisosomas 1arios: recien formado en el Golgi, solo contenido enzimático sin material de
deshecho.
- Lisosoma 2ario: con componente de digestión.
. Autofagosoma + lisosoma.
. Enodocitosis por receptores: Endosoma tardío + lisosoma.
B) ORIGEN DEL LISOSOMA
Los enzimas lisosomales se sintetizan en el retículo sarcoplasmico liso como
preproenzima. El péptido es eliminado en el retículo liso por una proteasa y el nuevo péptido
sufre una glicosilación básica. Este paso se hace por un Dolicol de la membrana (un lípido
complejo con un núcleo de dos NAG, 9 manosas y 3 glucosas).
Una asparragina recibe al oligosacarido por acción de la oligosacaridoproteintransferasa,
que es inhibida por la tunicamicina, inhibiendo así toda la síntesis de proteínas glicosiladas, pues
el porceso de glicosilacion es el mismo para todas las proteínas lisosomales. Reconoce Asn-X-Ser
y Asn-X-Thr, siendo X cualquier aminoácido .
Posteriormente existen hasta 11 enzimas que actuan sobre la glicoproteína: eliminando
glucosas, manosas, añadiendo NAG y galactosas... Con ello se consigue dar estabilidad y mayor
resistencia al producto que va a ser excretado.
Existen 3 tipos de glicosilaciones:
a) A oligosacaridos complejos: cuando el proceso llega hasta el final
b) A proteínas ricas en manosa: que es lo que ocurre en el caso de los enzimas
lisosomales.
c) Lípidos-oligosacaridos híbridos: que es un estadio entre el anterior pero sin
llegar a finalizar el proceso.
A continuación adquieren residuos manosa P que es la señal para dirigir los enzimas
lisosomales a los lisosomas. Actuan 2 enzimas:
a) N-acetilglucosamina fosfotransferasa (en cis golgi), liberándose UMP.
b) Fosfodiesterasa (PDE) rompe el enlace ester y queda el residuo manosa
6P+oligosacarido+enzimalisosomal.
1
UDP + Nacetilglucosamina+manosa-oligosacarido-enz lisosomal.
UMP
Fosfato de acetilglucosamina-manosa-oligosacarido-enzlisosomal.
GlcNac(=NAG)
Manosa.- Oligosacarido-Enzlisosomal.
En el trans golgi, las enzimas lisosomales se unen a unos receptores que reconoce
específicamente los residuos manosa 6P formando una vesícula protegida por clatrina. Después
se pierde la clatrina y se une a un endosoma con PH ácido formando CURL (compartment of
uncompling of receptor and ligand). El PH 5.5 del CURL hace que el enzima fosforilado se
desuna del receptor, que se recicla volviendo al golgi y el enzima se incorpora a diferentes
vesiculas de transporte. En estas pierde los grupos fosfato y se fusiona con el lisosoma.
Los receptores de manosa6P también se encuentran en la membrana plasmática donde
recoge los enzimas lisosomales fosforilados que ocasionalmente son secretados. Son introducidos
en vesículas de clatrina y fusionados con el CURL.
C) PATOLOGÍA
1955: Descubrimiento del lisosoma.
1961: Hers descubre la primera enfermedad lisosomal (enfermedad de Pompe), cree que
existe la posibilidad de que otras enzimas fallen:






Fucosidosis (Alfa-f.ucosidasa)
Fabrick (Beta-galactosidasa)
Gaucher (Beta-glucosidasa)
Nieman Pick (Esfingomielinasa)
Wolman (Esterasa)
Farber (Ceramidasa)
Las enfermedades lisosomales son enfermedades de acúmulo: de lípidos, ésteres de
colesterol... (No existe, sin embargo patología de acúmulo de proteínas). Afectan a múltiples
órganos, principalmente aquellos con un menor recambio (vida media celular mayor) Ej. Hígado,
músculo, cerebro...
El acúmulo de material puede que inhiba la acción de otras hidrolasas, pej. el acúmulo de
dermatán sulfato inhibe la hialuronidasa.
Son enfermedades heterogéneas, generalizadas que dependen:
1. Del enzima que se afecte.
2. De la cantidad residual de enzima. Con un 0% es típico que se produzca en
niños recién nacidos o en la infancia, de un 5-10% en jovenes.
Afecta a todas las células del organismo porque todos los tejidos tienen lisosomas, salvo
la mieloperosidasa (su déficit solo afecta a leucocitos). Al microscopio se ve el acúmulo:
 Glucogeno en rosetas
 Lípidos bipolares en bicapas lipídicas
 Cistina en cristales
 Metacromasia en mucopolisacaridosis
2
El diagnostico se hace midiendo la actividad enzimática. Puesto que los lisosomas están
en todas las células podemos coger una muestra de fibroblastos de la piel, pej. También es posible
el diagnóstico prenatal con células amnióticas o células de las microvellosidades.
Experimentalmente se pueden simular estas enfermadades dando una sobrecarga de
dextrano, que se acumula en los lisosomas y produce:
- En el músculo distrofia muscular
- En el hepatocito hepatomegalia pero no se altera la función.
- En el cerebro hipertensión intracraneal, alteración funcional, alteración del desarrollo
cerebral, desmielinización por afectación de las células de Schwan.
La terapeútica es complicada: reponer el enzima deficiente. Ej. Maltasa ácida de
Aspergillus o purificada de placenta en el caso de la enfermedad de Pompe. Esto es posible por la
existencia de los receptores de manosa 6P de la membrana que podrían reconocer a los enzimas
lisosomales que nosotros introducimos. Problemas: hay que darlo frecuentemente, es caro y no es
posible en las células con baja capacidad endocítica como el músculo o el cerebro. Son
candidatos a terapia génica.
D) ENFERMEDADES LISOSOMALES
1. ENFERMEDAD DE POMPE.
Explicada en la clase anterior, lo único que dijo nuevo fue: la enzimoterapia en la
enfermedad de Pompe consigue disminuir el glucógeno de los lisosomas en el hígado, pero no en
el músculo y corazón y no pasa la barrera hematoencefálica.
2. I CELL DISEASE (Enfermedad de las células de inclusión)
En 1967 se observo un niño con una mucopolisacaridosis con cuerpos de inclusión sin
mucopolisacaridos en orina. En 1970 se observa que los pacientes tienen actividad enzimatica en
plasma, pero no en los tejidos. Al aplicar un homogenado de fibroblastos normales en un medio
de cultivo enfermo, los enzimas eran captados. Es decir, falta la dirección de las enzimas
lisosomales al carecer de las manosa 6P, de forma que se pierden en vesículas al medio de cultivo
(aumentan las enzimas en plasma) y no pueden ser recaptadas. El enzima deficiente es Nacetilglucosaminafosfotransferasa. Son AR.
a) Mucolipidosis II (pseudohurler) Clínicamente es parecido a la enf de Hurler.
 Aparición precoz (actividad residual < del 2%)
 No MPS en orina.
 Retraso psicomotor severo.
 Muerte en la primera década.
 Retraso mental.
 Hepatoesplenomegalia.
 Cardiomegalia.
 Hiperplasia gingival.
 Hernias umbilicales, diastasis de rectos abdominales.
 Alteraciones respiratorias recurrentes de tracto superior.
 Alteración cartilaginosa.
b) Mucolipidosis III (queda algo de enzima residual)
 clínica más leve (2-4 a)
 endurecimiento articular: muñecas y hombros
 escoliosis
 poca estatura
 soplos
 insuficiencia auditiva
 ligero retraso mental
3


enfermedad lentamente progresiva (actividad residual del 2-20%, por eso
aparece más tarde).
no mucopolisacariduria
La causa no es solo la deficiencia enzimática, sino que existe un fallo en el
reconocimiento de la enzima lisosomal (defecto del reconocimiento del dominio proteíco). La
deficiencia de acción catalítica absoluta da lugar a mucolipidosis II, pero la afectación de la
afinidad es lo que sucede en la mucolipidosis III.
3. DEFICIENCIA LIPASA ÁCIDA (AR)
a) Grave o absoluta: enfermedad de Wolman
b) Leve o parcial: CESD o enfermedad por acúmulo de colesterol.
a) Wolman:
 Vómitos, diarreas en la primera semana de vida
 Hepatoesplenomegalia y distensión abdominal
 Anemia y muerte antes de 3-6meses.
 Desorientación mental.
 Calcificación de las gls adrenales (casi patognomónico). Las gls adrenales son
ricas en R-LDL para captar colesterol y producir las hormonas esteroideas.
 Malabsorción y malnutrición.
 Colesterol y trigliceridos en plasma son normales
b) CESD:
 Fenotipo variable
 Hepatomegalia en la segunda década
 No malnutrición ni malabsorción
 A veces calcificación de las adrenales
 Colesterol y TG en plasma  (aumento de LDL, VLDL y aterosclerosis).

Xantomatosis generalizada
LDL interactua con su receptor LDL y esto hace que se forme un endosoma, penetra en la
célula y se fusiona al lisosoma. La lipasa ácida rompe el enlace éster del colesterol. Los
quilomicrones residuales endocitados en el hígado también sufren el mismo proceso por la lipasa
ácida que hidroliza los trigliceridos. De este modo cuando falta la lipasa ácida se produce
acúmulo de colesterol y trigliceridos.
Cuando existe un exceso de colesterol, la ACAT (ácido graso colesterolacetiltransferasa),
lo acumula en forma de gotitas en el citosol. Como el colesterol plasmático es abundante, inhibe
la expresión de receptores de LDL y disminuye la expresión de HMGCOAreductasa, enzima que
activa su síntesis de novo.
En Wolman existe endocitosis, pero en los lisosomas no existe la lipasa ácida y los
ésteres no se hidrolizan y se quedan en los lisosomas. Como el colesterol plasmático está
disminuido hace que aumente los R-LDL y aumenta la captación de LDL y el colesterol
circulante está normal o disminuido. Al no haber colesterol libre se expresa la
HMGCOAreductasa produciendo el “suicidio celular” porque se fabrica y se capta mucho
colesterol que termina encharcando la célula.
En CESD existe algo de lipasa ácida y existe endocitosis, siendo algún éster de colesterol
hidrolizado. Existe, por tanto, un colesterol plasmático que inhibe a los R-LDL y se acumulan
esteres de colesterol en el plasma. Sin embargo la HMGCOAreductasa sigue funcionando (es
menos sensible que R-LDL ) y produce un acúmulo de colesterol menor que en el Wolman con
unos niveles plasmáticos elevados de colesterol y TG y con síntomas de hipercolesterolemia e
hipertrigliceridemia.
Tratamiento: ninguno, salvo intento de reducir la síntesis de colesterol endógeno en
CESD con lavastatina, sinvastatina o resinas (para eliminar ac biliares).
NOTA: en las trasparencias vienen dibujos para entender mejor la teoria.
FIN
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