SINDROME DE HELLP Menos del 1 % de las pacientes hipertensas no embarazadas presentan encefalopatía hipertensiva. En una revisión reciente de trastornos vasculares como complicación del embarazo en 10 años, sólo se encontraron tres casos de encefalopatía hipertensiva en 79.301 partos. Durante el mismo periodo, hubo más de 250 casos de eclampsia en la misma institución. Es problemática la diferenciación entre mujeres con encefalopatía hipertensiva y aquéllas con eclampsia. Las pacientes con eclampsia y encefalopatía hipertensiva tienen datos neuropatológicos y tomografía computadorizada y resonancia magnética similares. Ha habido controversia durante muchos años acerca de la fisiopatología de la eclampsia. Algunos autores arguyen que es una forma de encefalopatía hipertensiva y otros que casi todas las pacientes con eclampsia no tienen hipertensión grave. Veinte por ciento de las eclámpticas tiene presiones arteriales < 140/90 mm Hg. Es más, rara vez se observan papiledema y hemorragias retinianas (hallazgos comunes en la encefalopatía hipertensiva) en la preeclampsia grave o eclampsia. No obstante, hay un consenso creciente en ambientes fuera de la obstetricia, de que la eclampsia y la encefalopatía hipertensiva tienen mecanismos fisiopatológicos similares. Un mecanismo es la pérdida de autorregulación que produce vasodilatación generalizada. Este "abrirse camino" del riego sanguíneo cerebral, hiperperfunde al cerebro y causa extravasación de líquido al tejido perivascular y edema cerebral vasógeno. El límite superior de la autorregulación del riego sanguíneo cerebral es variable. Las pacientes normotensas autorregulan o mantienen constante el riego sanguíneo cerebral con presiones arteriales promedio de 60 a 140 mm Hg. En hipertensas, hay una desviación a la derecha- por engrosamiento estructural de las arteriolar, con autoregulación entre los 110 y 180 mm Hg. de presión arterial media, lo que explica porqué pacientes antes normotensas, como las niñas con glomerulonefritis aguda o mujeres con eclampsia, se convulsionan con presiones arteriales tan bajas como 150/100 mm Hg. La reactividad vascular alterada a las sustancias presoras circulantes normales, una deficiencia de las prostaglandinas vasodilatadoras, la disfunción de células endoteliales y activación de la cascada de la coagulación pueden contribuir al síndrome de extravasación capilar cerebral de la eclampsia y la encefalopatía hipertensiva. La resonancia magnética del cerebro en la eclampsia suele mostrar focos de señal hiperintensa en imágenes con preponderancia T2 de la materia blanca subcortical de los lóbulos occipitales. La visión borrosa y la ceguera cortical se vinculan con estas lesiones, que se observan menos a menudo en el cerebelo, tallo encefálico, región parietooccipital, ganglios basales y lóbulos frontales. En la encefalopatía hipertensiva se encuentran datos sorprendentemente similares. Tanto la encefalopatía hipertensiva como la eclampsia son parte de un trastorno cerebral cada vez más reconocido como síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible. Descrito por primera vez en 1996, ocurre en pacientes con insuficiencia renal, hipertensión o que recibían tratamiento inmunosupresor. Es curiosa la predilección de aparición de edema cerebral en la circulación posterior. Algunas pruebas sugieren que la inervación simpática de la circulación anterior puede ser protectora, pues permite la vasoconstricción sostenida. Los vasos vertebrobasilares carecen relativamente de inervación simpática, por to que sería de esperar que los aumentos agudos notorios de la presión arterial se transmitieran de preferencia hacia la circulación vertebrobasilar. El mecanismo simpático protector de la circulación anterior puede ser superado, lo que contribuye a la distribución difusa del edema cerebral que ocurre en algunos casos. Momento en que se diagnostica 1. 66% Preparto a. 70% entre las 27 y 37 semanas b. 10% antes de las 27 semanas c. 20% después de las 37 semanas 2. 33% puerperio Riesgo Materno-perinatal 1. Mortalidad materna: hasta 24% 2. Mortalidad perinatal: 30 a 40% Incluso con la intervención obstétrica oportuna y el tratamiento especializado por equipos diestros en el diagnóstico y la atención de pacientes con este síndrome, puede haber mortalidad y morbilidad materna y perinatal. DIAGNOSTICO 1. Clínica de preeclampsia severa (o eclampsia). Aunque se considera al síndrome de HELLP una variante o forma atípica de la preeclampsia grave, su intensidad se manifiesta en los parámetros de laboratorio y no en los clínicos usuales de presión arterial y proteinuria, que indican la intensidad de la preeclampsia. Varias mujeres tratadas (<10%)nunca tuvieron cifras de PA > 140/90 mm Hg.. Aún más, la ausencia ocasional de hipertensión, especialmente en etapas tempranas de la enfermedad, y la ausencia de proteinuria para detectar de manera confiable mujeres con el síndrome de HELLP, confunde el diagnóstico y tratamiento tempranos de este trastorno que pone en peligro la vida. 2. Laboratorio a. Anemia hemolítica (microangiopática) b. Elevación de enzimas hepáticas (disfunción hepática) c. Trombocitopenia: principal y más temprano trastorno de la coagulación. CLASIFICACION Se ha estructurado en Mississippi un sistema de clasificación basado en la cifra más baja de plaquetas como indicador principal, fácilmente cuantificable, de la gravedad de la enfermedad. Se formuló un sistema de tres clases porque la cifra normal de plaquetas y la concentración sérica de LDH parecen reflejar mejor la gravedad de la enfermedad conforme avanza y la rapidez de la recuperación del síndrome. Las pacientes con el síndrome HELLP de clase 1 tienen un nadir <=50000 000 plaquetas/ul además de datos de laboratorio de anemia hemolítica microangiopática y alteración de enzimas hepáticas. Aquéllas con HELLP de clase 2 tienen una cifra mínima >50.000 plaquetas pero <=100 000/ul, y las de clase 3 una > 100 000 pero <=150 000/l. Las embarazadas que presentan dicho síndrome de clase 1 tienen la mayor incidencia de morbilidad y mortalidad perinatales y los periodos de recuperación posparto más prolongados. En un estudio del sistema triple de clasificación, se compararon 777 mujeres afectadas por el síndrome HELLP de clases 1, 2 o 3 con 193 de preeclampsia grave (Martin JN Jr., datos no publicados). El análisis de procesos mórbidos maternos mayores experimentados por estas pacientes refleja una tendencia hacia problemas crecientes conforme empeora el síndrome HELLP. Todos los grupos con este síndrome mostraron morbilidad global materna y perinatal mayor que el grupo testigo de pacientes con preeclampsia grave no complicada. Los investigadores de Memphis han propuesto un sistema de clasificación basado en la expresión parcial o completa de dicho síndrome (fig. 1). El síndrome completo tendría además de la anemia hemolítica microangiopática en mujeres con preeclampsia, una concentración sérica de lactato deshidrogenasa 600 UI/L, cifras plaquetarias < 100 000/ul y de aspartato aminotransferasa sérica 70 UI/L. En el síndrome HELLP parcial habría sólo una a dos de las alteraciones de LDH, AST o plaquetas. Estos investigadores consideran que la mayor incidencia de complicaciones maternas en mujeres con el síndrome completo, en comparación con aquéllas con el síndrome parcial, recalca la importancia de los criterios estrictos para definir el síndrome. Aunque se considera al síndrome HELLP una variante o forma atípica de la preeclampsia grave, su intensidad se manifiesta en los parámetros de laboratorio y no en los clínicos usuales de presión arterial y proteinuria, que indican la intensidad de la preeclampsia. Unas cuantas mujeres con el síndrome tratadas en Mississippi (menos de 10%) nunca tuvieron un aumento de presión arterial sistólica o diastólica de 140/90 mm Hg. La proteinuria tampoco se considera reflejo de la intensidad del síndrome mencionado. La ausencia ocasional de hipertensión, en particular en etapas tempranas de la enfermedad, y la ausencia de proteinuria para detectar de manera confiable mujeres con el síndrome HELLP, confunde el diagnóstico y tratamiento tempranos de este trastorno que pone en peligro la vida. La cifra plaquetaria en casi todas las parturientas con el síndrome HELLP continúa disminuyendo inmediatamente después del parto, con una tendencia creciente qua por lo general se observa en el tercer día y el alcance de un recuento plaquetario > 100.000/pl para el sexto, incluso en la paciente más grave sin tratamiento con dexametasona o un corticosteroide comparable en dosis alta. El qua la cifra de plaquetas no aumente en las 96 horas qua siguen al parto indica un trastorno muy grave y no compensado, con posible disfunción multiorgánica. El tratamiento por recambio plasmático puede ser eficaz en esas raras pacientes cuya enfermedad no responde al parto a otro tratamiento. Fisiopatología El embarazo normal se caracteriza por ser un estado de hipercoagulabilidad con vasodilatación, disminución de la reactividad y el tono vasculares y aumento de prostaciclinas. En embarazos destinados a presentar preeclampsia, hay datos de vasoconstricción, aumento del tono vascular, agregación plaquetaria y una alteración de la razón tromboxano/prostaciclina. Esos cambios pueden explicarse al menos en parte por la secreción de sustancias bioactivas inducidas por el complemento en leucocitos activados. Se cree qua esas sustancias activas producen lesión microvascular de la misma forma qua se ha observado en pacientes con septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS) y traumatismos. Los signos y síntomas de la preeclampsia con o sin el síndrome HELLP se creen debidos a lesión microvascular. La menor actividad antioxidante y el aumento del factor alfa de necrosis tumoral bioactivo se creen mediadores del daño endotelial observado en la preeclampsia. Se desconocen los motivos por los que ciertas pacientes presentan el síndrome HELLP en tanto que otras no. Morfología eritrocítica Hay fragmentación de eritrocitos en mujeres con el síndrome HELLP, pero su cantidad no suele correlacionarse con el grado de afección multiorgánica, qua se refleja en otras pruebas de laboratorio. El grado de anemia hemolítica microangiopática parece representar el correspondiente de afección de pequeños vasos y disfunción endotelial. El endotelio vascular se lesiona por vasoespasmo segmentario y se forma una matriz de fibrina en el sitio de la lesión. La fragmentación de los eritrocitos es producto de su peso a gran velocidad a través de este endotelio dañado. Se desconocen los motivos por los que la microvasculatura hepática parece afectada selectivamente, si bien se ha sugerido qua pudiera participar un estado inflamatorio de los hepatocitos. Plaquetas La vide media normal de una plaqueta es de 8 a 10 días, y en embarazos complicados pot preeclampsia disminuye hasta tres a cinco días. En mujeres con el síndrome HELLP se observe una mayor reducción en la vide media plaquetaria y su integridad estructural, qua cause mayor agregación y destrucción de los trombocitos. La membrana plaquetaria alterada en dicho síndrome libera ácido araquidónico y aminas vasoactivas, qua producen mayor vasoconstricción y vasoespasmo y aceleran la agregación y destrucción plaquetarias. El factor de activación plaquetaria (PAF), un potente estimulante de la agregación plaquetaria, no parece alterado en la preeclampsia. No obstante, uno de los inhibidores séricos de PAF está disminuido, lo qua conduce a mayor agregación plaquetaria en todo el sistema. La mayor destrucción de plaquetas se compensa por un incremento en la producción y liberación de ellas por la médula ósea. La presencia de plaquetas más jóvenes por la reposición por la médula ósea puede alcanzar un punto en el cual no puede compensar la agregación y consumo por el proceso patológico y ocurre declinación en su cifra. Aunque durante el embarazo normal el recuento plaquetario por lo general muestra un decremento gradual hasta el término, esta tendencia decreciente no se acompaña de una mayor producción por la médula ósea. El patrón normal de declinación plaquetaria sugiere que hay un efecto dilucional en proceso, sin respuesta trombopoyética compensadora. La observación de que las concentraciones antigénicas del activador de plasminógeno de tipo tisular y de inhibidores del activador de plasminógeno de tipo 1 son mucho mayores en pacientes con el síndrome HELLP que en testigos lleva a la posible conclusión de que la activación plaquetaria y alteraciones en la activación del plasminógeno participan en la patogenia del trastorno. La beta-trombomodulina es una proteína específica de plaquetas cuya concentración se incrementa cuando éstas se agregan. La cifra alta que se observa en mujeres con preeclampsia se debe a agregación y consumo plaquetarios, así como a una menor depuración renal. Afección renal Un pequeño porcentaje de pacientes con el síndrome HELLP presenta afección renal significativa, que va desde aumentos transitorios de la concentración de creatinina sérica a insuficiencia renal aguda con necrosis tubular aguda (ATN) temporal y reversible hasta insuficiencia renal permanente e irreversible, con necrosis cortical. Las lesiones renales observadas en mujeres con preeclampsia incluyen crecimiento glomerular, gotas hialinas en células epiteliales, engrosamiento del mesangio y edema de células endoteliales con estenosis capilar. Se observa incremento de la concentración sérica de nitrógeno de urea sanguínea (BUN) y creatinina transitoriamente en algunas pacientes con el síndrome HELLP avanzado, que suele retornar rápidamente a lo normal después del parto. Es problemático el pequeño subgrupo de pacientes que continúa con deterioro de la función renal después del parto. No han tenido éxito los intentos por detectar a este grupo de mujeres según el nivel de hipertensión diastólica, presión arterial media y grado de anemia hemolítica microangiopática. Estas pacientes en un momento dado pueden requerir tratamiento por hemodiálisis, temporal o permanente. Hígado La afección hepática en mujeres con preeclampsia sin el síndrome HELLP suele ser subclínica, sin aumento de LDH o transaminasas. En mujeres con tal síndrome, el hígado puede verse muy afectado con hemorragia subcapsular en un momento dado y, rara vez, rotura hepática catastrófica. El depósito de fibrina en los sinusoides hepáticos puede llevar a necrosis periportal que coalesce y diseca dentro de la cápsula hepática. Si se rompe un hematoma subcapsular, se requiere embolización arterial o intervención quirúrgica rápida para prevenir la muerte materna. En el momento de la rotura hepática, el dolor de cuadrante superior derecho que suele observarse en pacientes con el síndrome se intensifica y a menudo se irradia al dorso, acompañado por hipotensión intensa. El sitio más frecuente de rotura hepática es la cara anterosuperior del lóbulo derecho y se ha comunicado desde etapas tan tempranas como las 16 semanas de gestación hasta los tres días posparto. Se ha utilizado una diversidad de técnicas de imagen para detectar mujeres con hemorragia subcapsular, que incluyen tomografía computadorizada (CT), ultrasonografía y gammagrafía hepatobiliar. Se ha recomendado hacer estudios de imagen del hígado con base tan sólo en los síntomas de mujeres con el síndrome HELLP que manifiestan dolor en cuadrante superior derecho, homalgia o hipotensión repetida, porque las anomalías de la función hepática solas no reflejan con precisión la presencia de un hallazgo anormal por imágenes. Variedad del cuadro clínico El síndrome HELLP muestra una amplia variación de manifestaciones, pero otros padecimientos pueden simularlo. Las enfermedades como el síndrome HELLP, preeclampsia-eclampsia con afección hepática a hígado graso agudo comparten muchas de las anomalías de laboratorio y pudieran ser entidades patológicas diferentes o manifestaciones similares del mismo proceso patológico. El conocimiento de cifras de laboratorio seleccionadas durante la evolución de la paciente facilita la discriminación entre ellas. En etapas tempranas de la enfermedad, las pacientes con hígado graso agudo (AFLP) por lo general presentan aumento de la concentración de bilirrubina directa y conjugada, hipoglucemia y prolongación del tiempo de protrombina y el parcial de tromboplastina (PT/PTT), con lave disminución de las plaquetas (100. 000 a 150.000/1L1). Las anomalías evidentes en el perfil de coagulación son proporcionalmente más intensas qua el grado de trombocitopenia y comparables con los perfiles de coagulación de pacientes con desprendimiento prematuro de placenta normoinserta. Por el contrario, las mujeres con el síndrome HELLP suelen tener trombocitopenia intensa y aumento de la cifra de LDH qua preceden a cualquier anomalía significativa de la coagulación, aumento de las cifras de bilirrubina a otros datos de laboratorio de disfunción hepática. Puede o no haber datos de preeclampsia en la paciente con hígado graso agudo. En una revisión reciente de nueve pacientes con este problema durante el embarazo, los investigadores consideraron qua también había preeclampsia. La observación de qua ambas enfermedades pueden recurrir en embarazos consecutivos da apoyo a la posibilidad de qua el hígado graso agudo y la preeclampsia pudieran tener al menos una relación distante. Se ha descrito hipoglucemia intensa qua acompaña al síndrome HELLP y es similar a la observada en el hígado graso agudo del embarazo. Otros trastornos qua pueden semejar el síndrome HELLP son la púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) y el síndrome urémico hemolítico (HUS). Las pacientes con TTP pueden mostrar características del síndrome HELLP, como anemia hemolítica microangiopática, proteinuria, aumento de la concentración sérica de LDH y cal vez afección renal. Sin embargo, no suelen mostrar pruebas de laboratorio de disfunción hepática (transaminasas) o hipertensión. Pueden ocurrir exacerbaciones de TTP en algún momento antes o después del embarazo y persistir durante mucho tiempo. La tasa de mortalidad, qua puede superar 50% , mejora con el recambio del plasma. El HUS también se caracteriza por hemólisis microangiopática, hipertensión, proteinuria a insuficiencia renal, pero a diferencia del síndrome HELLP, la concentración de creatinina sérica suele estar alta fuera de proporción con los datos de disfunción hepática o sin ellos. El HUS también se trata mejor con recambio plasmático. La anemia hemolítica microangiopática presente parece afectar principalmente al hígado en el síndrome HELLP, al riñón en HUS y al sistema nervioso central en TTP. A pesar de las diferencias en estas tres entidades patológicas, sus similitudes las hacen parecer interrelacionadas. Más adelante, en etapas tardías de evolución de la enfermedad del síndrome HELLP complicado, parecen indistinguibles HELLP, HUS y TTP. Morbilidad y mortalidad materna y perinatal Se ha informado de morbilidad materna hasta en el 24 % de un grupo de pacientes y debe ser rara en un ambiente médico y obstétrico óptimo. Las muertes maternas no ocurren por una vía común sino, en su lugar, por diversos mecanismos. En una revisión de 34 muertes vinculadas con el síndrome HELLP, los autores descubrieron qua el síntoma de presentación del 90 % de ellas fue náusea, vómito y dolor del cuadrante superior derecho, la edad gestacional promedio fue de 31 semanas y la muerte ocurrió por una diversidad de procesos patológicos, qua incluyeron septicemia, choque hemorrágico, hemorragia intracerebral a insuficiencia cardiopulmonar. Casi una de cada seis (16 % ) muertes maternas se atribuyeron a complicaciones hepáticas. Un gran porcentaje de las muertes maternas relacionadas con el síndrome HELLP pueden atribuirse a sucesos catastróficos del sistema nervioso central, que incluyen grandes hemorragias del tallo encefálico y el cerebro, trombosis a infarto extensos, edema cerebral grave con hemiación y trombosis de la carótida vinculada con trombosis reactiva. Se observa morbilidad materna grave en relación con casos avanzados del síndrome HELLP, que incluyen coagulación intravascular diseminada (DIC), desprendimiento prematuro de placenta normoinserta, insuficiencia renal aguda, edema pulmonar, hematoma subcapsular hepático y desprendimiento de retina. Las pacientes con enfermedad de clase 1 tienen el máximo riesgo de morbilidad concomitante y aquéllas con el síndrome HELLP de clase 2 tienen proporcionalmente menos riesgo. La morbilidad y mortalidad perinatales están aumentadas en mujeres con el síndrome HELLP, principalmente por premadurez. Hay una tendencia significativa a las formas avanzadas de dicho síndrome (clases 1 y 2) y a aparecer a edades gestacionales más tempranas. El impacto neonatal se demuestra por la salvación neonatal en recién nacidos con pesos menores de 700 g y mayores. Antes de las 25 semanas o con menos de 700 g, el resultado neonatal es malo, en tanto que después de las 26 o con peso > 700 g es mucho mejor, particularmente si se da a tiempo para la administración de corticosteroides para acelerar la maduración pulmonar fetal, disminuir la hemorragia intraventricular y aminorar el riesgo de enterocolitis necrosante, así como el envío de la paciente a un servicio maternoperinatal adecuado para hacer óptimos los cuidados intensivos del recién nacido. En un estudio que incluyó los factores vinculados con la supervivencia neonatal en embarazos muy pretérmino con el síndrome HELLP, las intervenciones con mayores probabilidades de lograr una diferencia fueron: alcanzar un peso al nacer de 600 g, un periodo de 48 horas posterior al tratamiento materno con corticosteroides, y la cesárea. Hasta 30 % de las mujeres con eclampsia presentará el síndrome HELLP. La combinación de ambos produce mayor número de lactantes pretérmino con bajo peso al nacer y mayor mortalidad que la eclampsia sola. Inmunología del y síndrome HELLP La preeclampsia ha sido considerada por muchos investigadores durante varios años como producto, al menos parcial, de una alteración de procesos inmunitarios. Los estudios que apoyan esta creencia incluyen la mayor incidencia en primigestas, mayor riesgo en embarazos con mayor volumen de tejido trofoblástico, embarazo con un nuevo compañero, use previo de anticoncepción de barrera y el embarazo después de donación de oocitos. Puesto que el síndrome HELLP parece una forma atípica de preeclampsia, pudiera también ser producto de trastornos de la inmunidad. Se han demostrado cifras plasmáticas aumentadas de las anafilotoxinas C3a y C5a en pacientes con preeclampsia y el síndrome HELLP, en comparación con testigos. Un grupo de investigadores comunicó depresión del potencial de células T y B y alteración del manejo de patógenos intracelulares por los monocitos en embarazos complicados por dicho síndrome. Esta disfunción inmunitaria precedió al diagnóstico de preeclampsia por el laboratorio por 7 a 14 días. Otra prueba de una posible causa inmunitaria de HELLP es el hallazgo de anticuerpos plaquetarios en un pequeño número de pacientes, la aparición de destrucción periférica de plaquetas en la madre con el síndrome HELLP y la aseveración de que puede ocurrir transferencia pasiva de la enfermedad al feto. La trombocitopenia fetal y la anemia hemolítica microangiopática que se observan en el síndrome mencionado, son muy similares a las que ocurren en otras enfermedades autoinmunitarias. El síndrome pudiera en parte ser un proceso inflamatorio, según sugiere la correlación entre la leucocitosis y la intensidad del síndrome. TRATAMIENTO El manejo de estas pacientes debe ser realizado en unidades de cuidados intensivos.