DISLIPIDEMIA EN EL PACIENTE CON ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

DISLIPIDEMIA EN EL PACIENTE CON ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA
AUTORES DEL CAPÍTULO: Laura Cortés Sanabria, Linda Liliana Muñoz
Hernández, Carlos A. Aguilar Salinas.
Índice del capítulo
Objetivos
Definiciones
Introducción
Fisiopatología de la dislipidemia en la enfermedad renal crónica de acuerdo a la
magnitud del daño renal
Anormalidades específicas de las lipoproteínas en la enfermedad renal
crónica
Anormalidades del metabolismo de las lipoproteínas de alta
densidad
Anormalidades del metabolismo de los triglicéridos
Anormalidades del metabolismo de las lipoproteínas ricas en
triglicéridos
Síntesis y catabolismo del colesterol
Dislipidemia en pacientes con síndrome nefrótico
Dislipidemia en pacientes en hemodiálisis
Dislipidemia en pacientes en diálisis peritoneal
La dislipidemia como factor de riesgo de progresión de daño renal
Asociación entre dislipidemia y enfermedad cardiovascular en la enfermedad
renal crónica
Mortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad renal sin diálisis
Recomendaciones para la evaluación de los niveles de lípidos en enfermedad
renal crónica
Tratamiento de la dislipidemia en la enfermedad renal crónica
Tratamiento no farmacológico
Modificación del estilo de vida
Tratamiento farmacológico
Estatinas
Evidencia para el manejo de dislipidemia en pacientes con
enfermedad renal crónica
Seguridad del tratamiento con estatinas en la enfermedad
renal crónica
Otros fármacos hipolipemiantes
Algoritmo de tratamiento de las dislipidemias en enfermedad renal
crónica
Metas de tratamiento
Puntos clave
Referencias bibliográficas
Objetivos

Describir la fisiopatología de la dislipidemia en la enfermedad renal crónica.

Analizar el papel de la dislipidemia como factor de riesgo de progresión de
daño renal.

Evaluar la asociación entre dislipidemia y enfermedad cardiovascular en la
enfermedad renal crónica.

Analizar las recomendaciones para la evaluación de los niveles de lípidos
en enfermedad renal crónica.

Describir los tratamientos actuales de la dislipidemia en la enfermedad renal
crónica temprana.
Definiciones
Dislipidemias: son una serie de condiciones patológicas cuyo elemento común
es la alteración del metabolismo de los lípidos, con su consecuente alteración
de las concentraciones de lípidos y lipoproteínas en la sangre.
Introducción
La dislipidemia es un factor de riesgo cardiovascular común en la
población general. Su contribución en la fisiopatología de las complicaciones
cardiovasculares en la población con insuficiencia renal crónica terminal
(IRCT), en diálisis peritoneal o hemodiálisis se encuentra suficientemente
sustentada.1-4
La ERC se asocia con aterosclerosis prematura y con una incidencia
incrementada de mortalidad y morbilidad cardiovascular. Varios factores
contribuyen a la aterogénesis y enfermedad cardiovascular (ECV) en pacientes
con ERC, entre los que se encuentran las alteraciones de los lípidos, estrés
oxidativo, inflamación, inactividad física, anemia, hipertensión, calcificación
vascular, disfunción endotelial y disponibilidad disminuida del óxido nítrico.5,6
Los determinantes principales del metabolismo anormal de las
lipoproteínas en la ERC son la intensidad en la disminución de la tasa de
filtración glomerular (TFG) y la proteinuria. El colesterol total, el colesterol
presente en las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y el colesterol de las
lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) se reducen conforme declina la TFG y
en promedio son similares en personas con estadios K-DOQI 3-5, comparados
con la población general.7 La anormalidad más común en la insuficiencia renal
es la hipertrigliceridemia, resultante del acúmulo de las lipoproteínas ricas en
triglicéridos (TG), es decir, las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y las
lipoproteínas de densidad intermedia (IDL). Las causas de tal anormalidad son
múltiples, incluyendo la disminución de la actividad de la lipasa lipoproteica
(causada por la resistencia a la insulina secundaria a la uremia), el
hiperparatiroidismo secundario, la elevación de la Apo C-III (que actúa como
inhibidor directo de la lipasa) o un inhibidor circulante putativo detectado en el
plasma urémico. Aunque el C-LDL no es una característica de la insuficiencia
renal, sus concentraciones pueden subestimar el efecto aterogénico de las
LDL, ya que en esta condición existe el acúmulo de las subclases pequeñas y
densas, las cuales tienen un contenido menor de colesterol y, por ende, su
acumulación tiene poco impacto en la concentración de colesterol y C-LDL.
Otra anormalidad común en la insuficiencia renal es la concentración anormal
de la lipoproteína(a) [Lp(a)], la cual aumenta el riesgo de trombosis y de
progresión de la aterosclerosis. Finalmente, las concentraciones bajas de C-
HDL en la ERC exacerban los efectos patogénicos de las lipoproteínas de baja
densidad a cualquier concentración de C-LDL.7
En los últimos años, la ERC ha sido considerada como un estado con
riesgo equivalente al de la cardiopatía isquémica, debido a que la probabilidad
de sufrir un episodio cardiovascular grave es superior al 20% en 10 años. Las
razones para la elevada incidencia de complicaciones cardiovasculares
incluyen la coexistencia de estrés oxidativo, inflamación crónica de bajo grado,
disfunción endotelial, hipertensión arterial y resistencia a la insulina.8 Por otra
parte, la ERC probablemente sea uno de los predictores de riesgo
cardiovascular más sensibles, sobre todo en pacientes de alto riesgo.9 El JNC7
y la National Kidney Foundation (NKF) han considerado a la ERC como un
factor de riesgo cardiovascular equivalente a la enfermedad coronaria, lo cual
implica objetivos de control más enérgicos de los otros factores de riesgo en
estos pacientes.9,10 El cuadro 10-1 resume las características del perfil de
lípidos de pacientes con insuficiencia renal prediálisis (con y sin síndrome
nefrótico), así como las de los pacientes con IRCT en tratamiento con diálisis
peritoneal y hemodiálisis.
Fisiopatología de la dislipidemia en la enfermedad renal crónica de
acuerdo a la magnitud del daño renal
Anormalidades específicas de las lipoproteínas en la enfermedad renal
crónica
El Cuadro 10-2 resume los principales cambios de enzimas clave y
receptores, así como su impacto en las lipoproteínas y lípidos.
Anormalidades del metabolismo de las lipoproteínas de alta densidad
La ERC se asocia de forma constante con concentraciones bajas de C-HDL.
Se ha identificado una maduración alterada de la forma HDL-3, deficiente en
ésteres de colesterol, hacia la forma HDL-2, rica en ésteres de colesterol,
además de una cantidad incrementada de TG y una disminución en la principal
proteína de la HDL (conocida como Apo A-I).11 Estas alteraciones se deben a
una regulación alterada de varias proteínas importantes para el metabolismo de
las HDL, inducida por la insuficiencia renal, que se describirán brevemente a
continuación.
Lecitina-colesterol-aciltransferasa (LCAT). La LCAT desempeña un papel
importante en la captura de colesterol de tejidos extrahepáticos, por lo que
sirve como el principal determinante de la maduración de las HDL y la
concentración de C-HDL en el plasma. La deficiencia de LCAT puede ser
responsable de la disminución de C-HDL y de la falta de maduración de las
HDL en la insuficiencia renal. De hecho, se ha identificado una disminución en
la actividad de la LCAT en pacientes con ERC, lo que se acompaña de un
descenso significativo del colesterol libre plasmático y de una reducción
marcada en el colesterol esterificado. Lo anterior representa evidencia
funcional de una esterificación disminuida del colesterol dependiente de la
LCAT.12 Hasta hace poco no estaba claro si el declive en la actividad de la
LCAT era causado por una reducción en su producción hepática o era
consecuencia de su inhibición por una toxina urémica desconocida. Diversos
estudios demostraron que la menor actividad de la LCAT en ratas urémicas
está asociada con una disminución paralela de la concentración de LCAT
detectable y una menor expresión hepática del gen de LCAT.13
Proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP). La CETP media
el intercambio de ésteres de colesterol por TG de las HDL a las IDL. De tal
forma, un incremento en la actividad de la CETP puede contribuir a la
reducción del contenido de ésteres de colesterol y al aumento del contenido de
TG observado en las HDL en la ERC. Un estudio reciente encontró que más
del 34% de los pacientes en hemodiálisis tienen concentraciones elevadas de
CETP. El mecanismo responsable es desconocido.14 Este efecto en la
insuficiencia renal es amplificado por la proteinuria, la cual se ha comprobado
que aumenta la síntesis y la concentración plasmática de CETP.15
Cambios en la concentración de las apolipoproteínas Apo A-I y Apo A-II.
Éstas son las apolipoproteínas estructurales principales de las HDL. La Apo A-I
sirve como activador de la LCAT, así como de ligando para el receptor
scavenger tipo B1 (SRB-1) y ABCA1, mientras que la Apo A-II sirve como
activador de la lipasa hepática. La concentración de ambas apolipoproteínas
está disminuida de forma significativa en la ERC.16 Se ha mostrado en estudios
en animales con ERC que la reducción de Apo A-I se debe a una regulación
negativa de la expresión del gen hepático de la Apo A-I.17 Por lo tanto, la
reducción
en
la
concentración
plasmática
de
estas
importantes
apolipoproteínas puede contribuir a la concentración disminuida de HDL y a su
función alterada en los pacientes con ERC.
Receptor scavenger (recolector) tipo B1. El SRB-1 hepático es la vía
principal de eliminación de ésteres de colesterol y TG de las HDL. Por lo tanto,
una alteración en la regulación de esta proteína puede tener impacto en el
metabolismo de las HDL. La proteinuria glomerular grave ha mostrado
disminuir la expresión de SRB-1 en modelos animales experimentales.18 En
contraste, la insuficiencia renal sin proteinuria no cambia de manera
significativa el RNAm o la abundancia de proteína en el hígado. Sin embargo,
la proteinuria grave concomitante con ERC puede afectar la expresión del SRB1 y, con ello, el transporte inverso de colesterol dependiente de las HDL.17
Anormalidades del metabolismo de los triglicéridos
La hipertrigliceridemia es una característica común en la insuficiencia renal
crónica. Las causas posibles incluyen una síntesis incrementada, una
depuración disminuida o ambas. La insuficiencia renal produce varias
alteraciones que trabajan en conjunto para afectar de forma grave la
depuración
de
lipoproteínas
ricas
en
TG
y,
por
lo
tanto,
causar
hipertrigliceridemia. Sin embargo, la contribución de la síntesis alterada de TG
para dar lugar a una hipertrigliceridemia urémica sigue sin conocerse del todo.
Inicialmente se consideraron varios factores que incrementaban la lipogénesis
en la ERC; por ejemplo, como la ERC provoca resistencia a la insulina, la cual
puede promover la producción hepática de VLDL, se planteó que ésta podía
ser la causa del aumento en las VLDL. También se pensó que el influjo de
acetato a partir de los dializados de hemodiálisis (actualmente ya no utilizados)
proporcionaba un sustrato para la síntesis de ácidos grasos. No obstante, pese
al abandono de los dializados con base en acetato y su sustitución por
dializados con base en bicarbonato, la hipertrigliceridemia sigue siendo un
problema en esta población.
Cabe notar que los estudios iniciales en humanos y modelos animales
experimentales sobre la producción de VLDL y TG mostraron resultados
contradictorios. Mientras unos estudios detectaban un incremento en la
producción de TG, otros no lo encontraron. Por otro lado, la producción de
ácidos grasos y la expresión de enzimas implicadas en la síntesis de ácidos
grasos están incrementadas en el tejido adiposo de ratas con ERC. Este
fenómeno parece constituir una respuesta compensatoria a la entrada
disminuida de ácidos grasos al tejido adiposo, ocasionada por deficiencias de
la lipasa lipoproteica (LPL) y el receptor de VLDL, como se observa en los
ratones deficientes de LPL.11
Diacilglicerol-aciltransferasa (DGAT) hepática. La DGAT se encarga del
paso final en la biosíntesis de los TG. Un estudio reciente mostró regulación
negativa de la expresión hepática de DGAT en la ERC.19 Esta observación iría
en contra de una producción incrementada de TG como un factor que
contribuye a la hipertrigliceridemia urémica y proporciona una explicación para
la reducción en el contenido de TG en las VLDL en la uremia. La proteinuria
grave lleva a una regulación positiva de la DGAT y, por lo tanto, a una
capacidad de síntesis incrementada de TG.20 De ahí que la insuficiencia renal y
la proteinuria grave podrían causar influencias opuestas en animales afectados
y posiblemente en humanos.
Anormalidades en el metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos
La ERC está asociada a una depuración alterada de VLDL y quilomicrones,
así como a una acumulación de sus remanentes aterogénicos. Lo anterior
coexiste
con
colesterol
VLDL
elevado,
TG-VLDL
reducidos,
LDL-TG
incrementados y C-LDL disminuido. Estas anormalidades se deben a una
alteración en la regulación de la LPL, la lipasa hepática, el receptor de VLDL y
la expresión/actividad de la acil coenzima A colesterol aciltransferasa (ACAT) y
la proteína relacionada al receptor LDL (LRP), así como a un metabolismo
alterado de las HDL.11
Lipasa lipoproteica. Esta enzima es miembro de la familia de las lipasas que
incluye la lipasa pancreática y la hepática. Es producida de forma abundante
por miocitos, adipocitos y otros tipos celulares como una enzima inactiva.
Requiere una glicación secuencial y escisión en el aminoácido 27 para ser
funcionalmente activa. La enzima es almacenada en las vesículas de Golgi.
Cuando se secreta, se une a proteoglicanos en la superficie de la célula y el
endotelio capilar adyacente. La unión al endotelio es importante para la lipólisis
de quilomicrones y VLDL. La heparina soluble puede desplazar y liberar de los
sitios de unión en el endotelio a la LPL, por lo cual la actividad lipolítica de la
LPL se puede medir después de la inyección intravenosa de heparina. Varios
estudios han mostrado una reducción marcada de la actividad lipolítica
posheparina en pacientes con ERC.21 Además, el tejido adiposo obtenido de
pacientes con ERC presenta una actividad disminuida de la LPL.22 La
reducción en la actividad lipolítica posheparina en pacientes en hemodiálisis
fue atribuida de forma inicial a la administración intermitente crónica de
heparina (como anticoagulante durante la diálisis), que ocasionaba depleción
del pool endotelial de LPL.
Otro factor que participa en la deficiencia de acción de la LPL es la resistencia
a la insulina, la cual es una característica de la ERC. Por otro lado, existen
estudios que sugieren que el hiperparatiroidismo secundario disminuye la
actividad de la LPL y que la paratiroidectomía puede mejorar su actividad.23
Factores adicionales que contribuyen a una actividad menor de esta enzima en
la ERC incluyen reducciones en la Apo C-II (cofactor de la LPL) y Apo E
(ligando para la unión endotelial), contenidos en los quilomicrones y VLDL.
Estas anormalidades a su vez son causadas por la falta de maduración de las
HDL-3 hacia HDL-2, que sirven como un donador de Apo C y Apo E a los
quilomicrones y VLDL nacientes.
Lipasa hepática. La lipasa hepática (LH) tiene una homología estructural
considerable con la LPL. Se produce y libera exclusivamente en los
hepatocitos. A diferencia de la LPL, su actividad es independiente de la Apo CII y, como tal, puede catalizar la hidrólisis de TG en partículas IDL (que están
desprovistas de Apo C-II) y su conversión a LDL. La LH es responsable de la
hidrólisis de TG y fosfolípidos en HDL y remanentes de quilomicrones. La ERC
está asociada con una depuración alterada y concentraciones elevadas de IDL,
además de un acúmulo de TG en IDL, LDL, quilomicrones y HDL, lo cual es
indicativo de deficiencia de la actividad de LH. Se sabe que la insuficiencia
renal disminuye marcadamente la regulación de la expresión y actividad de la
LH en modelos animales. La deficiencia de LH asociada a ERC parece estar
mediada, por lo menos en parte, por el hiperparatiroidismo secundario y la
alteración en la regulación del calcio citosólico.24
Proteína relacionada al receptor LDL (LRP). Esta familia de receptores se
expresa en forma abundante en el hígado y reconoce 30 diferentes ligandos,
incluyendo remanentes de quilomicrones, IDL, Apo B-48 y Apo E. Las proteínas
LRP1 y LRP6 participan en el metabolismo de las lipoproteínas. La ERC está
asociada con una depuración alterada y concentraciones elevadas de IDL y
remanentes de quilomicrones. En virtud del papel crítico de la LRP1 en la
remoción de estas lipoproteínas, su depuración alterada pudiera explicarse por
una deficiencia de este receptor. La expresión hepática y la abundancia
proteica del gen LRP están disminuidas en ratas con ERC.25 Así, la deficiencia
de la LH (la cual restringe la conversión de IDL a LDL) más la regulación
negativa de LRP (que limita la remoción hepática de IDL y remanentes de
quilomicrones) trabajan en conjunto para incrementar estos remanentes
aterogénicos en la ERC.
Receptor de VLDL. Es otro miembro de la familia del receptor LDL. Se
expresa en el músculo esquelético, miocardio, cerebro y tejido adiposo. Tiene
una afinidad específica y sólo reconoce a las VLDL en el miocardio y a la Lp(a)
en el resto de los tejidos. El receptor se une vía Apo E a las VLDL, participando
de esta forma en su depuración. Como se mencionó anteriormente, la
depuración de las VLDL está alterada y la deficiencia del receptor de VLDL
potencialmente podría contribuir a esta anormalidad. De hecho, el RNAm y la
abundancia proteica del receptor de VLDL en el tejido adiposo, músculo
esquelético y miocardio, están gravemente disminuidos en modelos animales.
Síntesis y catabolismo del colesterol
El determinante principal de la concentración de colesterol en la ERC es la
magnitud de la albuminuria. En contraste, en sujetos con uremia, su valor es
determinado por el estado nutricional. Por ende, existe una dispersión notable
en los valores de colesterol en los estudios sobre ERC.
Hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa. La HMG-CoA reductasa
es la enzima limitante en la biosíntesis del colesterol. La proteinuria grave
conduce a una regulación positiva de esta enzima y sería uno de los
mecanismos para explicar la hipercolesterolemia.26 El mismo mecanismo
explicaría la hipercolesterolemia de pacientes en diálisis peritoneal, ya que
presentan una pérdida importante de proteínas a través del peritoneo.
Receptor LDL. Media la captura de colesterol y tiene un papel importante en la
homeostasis del colesterol. En ausencia de proteinuria grave, la insuficiencia
renal crónica no altera la expresión del gen de LDL, pero si se encuentra
presente, ya sea sola o en combinación con ERC, provoca deficiencia del
receptor LDL, lo cual desempeña un papel central en la génesis de la
hipercolesterolemia asociada.27
Dislipidemia en pacientes con síndrome nefrótico
La dislipidemia en pacientes con síndrome nefrótico es distinta de la que
presentan los pacientes con ERC. Desde un punto de vista cuantitativo, tanto la
hipercolesterolemia como la hipertrigliceridemia son comunes en el síndrome
nefrótico. De forma habitual, los pacientes con síndrome nefrótico muestran
concentraciones elevadas de lipoproteínas que contienen Apo B, como VLDL,
IDL y LDL, así como una concentración normal y ligeramente disminuida de
HDL. Sin embargo, los mecanismos de este fenotipo no se han comprendido
por completo. Algunos estudios iniciales sugerían un incremento en la síntesis
de proteínas como el mecanismo principal; en cambio, los estudios más
recientes apoyan un papel más importante de un catabolismo disminuido. La
deslipidación de lipoproteínas ricas en TG está alterada (la magnitud de la
alteración correlaciona con la cantidad de proteinuria), con tendencia hacia una
producción hepática mayor de Apo B. La deslipidación se lleva a cabo por vía
de las LPL y hepática, y se ha considerado la pérdida a través de la orina de
una proteína que sirve como cofactor activador de las lipasas. Las
concentraciones bajas de C-HDL se pueden explicar por una actividad
aumentada de la CETP, ya que esta enzima facilita la depuración de C-HDL al
transferir ésteres de colesterol de las HDL a lipoproteínas que contienen la Apo
B, que posteriormente son capturadas en el hígado. Además, los pacientes con
síndrome nefrótico parecen tener una depuración disminuida de LDL, gracias al
declive de la función del receptor de LDL.28-30 Las concentraciones de Lp(a)
parecen estar elevadas de forma uniforme. Un estudio encontró una elevación
de la Lp(a) de siete veces al compararla con controles sanos, y de cinco veces
al compararla con pacientes con enfermedad renal y proteinuria leve.31
Dislipidemia en pacientes en hemodiálisis
De manera característica, los pacientes tratados con hemodiálisis tienen
colesterol total y C-LDL relativamente normales, acompañado de una
concentración alta de TG y baja de C-HDL, similar a lo que ocurre en pacientes
sin diálisis.32 En un estudio transversal de 1 047 pacientes en hemodiálisis del
Sistema de Datos Renales de Estados Unidos (USRDS, por sus siglas en
inglés), el estudio Wave II, el 28% de los pacientes tuvieron triglicéridos
> 2,26 mmol/L y el 57% tuvieron colesterol no-HDL > 3,36 mmol/L.33 El perfil de
apolipoproteínas es similar al de los pacientes sin hemodiálisis, es decir, Apo B
y Apo E moderadamente incrementadas y Apo C-III con aumento intenso, así
como Apo A-II y Apo A-I disminuidas. La elevación en la Apo B se explica por
las lipoproteínas ricas en TG en el rango de VLDL e IDL, lo cual probablemente
se debe a una menor actividad de la LPL, como sucede en los pacientes que
no dependen de diálisis. En un estudio de 183 pacientes en hemodiálisis sin
medicamentos hipolipemiantes, aproximadamente un tercio presentó una
actividad incrementada de CETP, lo cual puede contribuir a la concentración
baja de C-HDL encontrada en esta población.34 Adicionalmente, los pacientes
en hemodiálisis pueden tener un perfil aterogénico de lípidos en ausencia de
hiperlipidemia, lo cual se ha observado en estudios de casos y controles, en los
que los pacientes en hemodiálisis tuvieron colesterol más bajo que los
controles (4,44 contra 5,33 mmol/L, p < 0,001) y TG más altos (1,30 contra
1,10 mmol/L, p < 0,0006). Comparados con controles, los pacientes con IRCT
tuvieron C-VLDL (2,12 contra 2,81 mmol/L) y C-IDL (0,4 contra 0,18 mmol/L)
más alto y C-HDL (1,01 contra 1,39 mmol/L) más bajo.35 Estas diferencias
permanecieron significativas cuando los grupos se separaron en base a
concentraciones similares de CT y TG. A pesar de una concentración menor de
C-LDL en los pacientes en hemodiálisis, su índice de colesterol/triglicéridos
estuvo significativamente disminuido (2,8 contra 4,10 mmol/L, p < 0,0001), lo
que refleja un predominio de partículas pequeñas y densas. Otros estudios han
mostrado que los pacientes en diálisis tienden a tener Lp(a) y C-LDL oxidado
mayores, incluso a concentraciones normales de C-LDL.36 En resumen, la
dislipidemia de los pacientes en hemodiálisis es similar a la de los pacientes
con ERC que aún no están en hemodiálisis, es decir, es una dislipidemia
caracterizada por concentraciones relativamente normales de colesterol total y
C-LDL, TG elevados y C-HDL bajo. Estas anormalidades cuantitativas pueden
contribuir a la aterosclerosis y mortalidad cardiovascular, pero también las
alteraciones cualitativas pueden tener un papel importante.
Dislipidemia en pacientes con diálisis peritoneal
El perfil de lípidos en estos pacientes es más anormal que en los
pacientes con hemodiálisis y exhibe una forma de “dislipidemia urémica”.
Múltiples estudios transversales muestran que los pacientes en diálisis
peritoneal tienen colesterol total, C-LDL y TG más elevados que los pacientes
en hemodiálisis.37-39 En un estudio transversal multicéntrico que comparó a 564
pacientes en hemodiálisis contra 168 pacientes en diálisis peritoneal,40 estos
últimos tuvieron colesterol total, C-LDL, índice de colesterol total/C-HDL, TG y
Lp(a) significativamente más altos que los de hemodiálisis, aunque el C-HDL
fue similar entre ambos grupos; aproximadamente la mitad de los sujetos en
diálisis peritoneal, en comparación con un cuarto de aquellos con hemodiálisis,
presentaban tres o más alteraciones del perfil de lípidos, aunque había un
mayor número de pacientes con diabetes en el grupo de diálisis peritoneal.40
Los casos tratados con diálisis peritoneal, al igual que los de hemodiálisis,
tienen una actividad incrementada de la CETP, lo cual puede contribuir a las
concentraciones bajas de C-HDL y al incremento de las lipoproteínas que
contienen Apo B. Existe otra anormalidad cualitativa que puede aumentar el
riesgo cardiovascular de los pacientes con diálisis peritoneal: la Lp(a) está aún
más elevada que en los pacientes con hemodiálisis.40
Finalmente, las partículas LDL pequeñas densas y las LDL oxidadas
están incrementadas en mayor proporción en pacientes en diálisis peritoneal en
comparación con aquellos en hemodiálisis. Se han propuesto varios
mecanismos para explicar el perfil de lípidos más aterogénico de los individuos
en diálisis peritoneal, entre los que se sugiere que la absorción de glucosa del
dializado puede estimular la síntesis de lipoproteínas hepáticas o aumentar las
concentraciones de insulina, y con esto la síntesis de TG.
Congruente con esta teoría es la observación de que el perfil de lípidos
mejora cuando se sustituye la solución de diálisis peritoneal a base de glucosa
con soluciones con icodextrina en el recambio nocturno. La pérdida diaria de
proteínas a través del peritoneo puede promover dislipidemia por mecanismos
similares a los relacionados a la pérdida de proteínas en el síndrome nefrótico.
Las proteínas de tamaño más pequeño, como varias lipoproteínas, son
eliminadas durante la diálisis; por ejemplo, las HDL se pierden a una tasa
equivalente al 34% de su producción diaria, mientras que la pérdida de
lipoproteínas que contienen a la Apo B es insignificante. En resumen, los
pacientes con diálisis peritoneal, de forma característica, tienen una
dislipidemia más grave que aquellos en hemodiálisis, lo cual se refleja en
concentraciones más elevadas de lipoproteínas que contienen Apo B.
La dislipidemia como factor de riesgo de progresión de daño renal
La hiperlipidemia puede acelerar la progresión de la enfermedad renal
mediante varios mecanismos. Primero, la reabsorción de ácidos grasos,
fosfolípidos y el colesterol contenido en las proteínas filtradas (albúmina y
lipoproteínas) por las células del epitelio tubular puede estimular la inflamación
tubulointersticial, la formación de células espumosas y la lesión tisular.
Segundo, la acumulación de lipoproteínas en el mesangio glomerular (mediante
los receptores cubulina, megalina y receptor LDL) puede promover la
producción de matriz y glomerulosclerosis. En este contexto, las lipoproteínas
oxidadas y nativas, particularmente la LDL, estimulan la producción de
proteínas de matriz por las células mesangiales y fomentan la generación de
citocinas proinflamatorias, las cuales conducen al reclutamiento y activación de
macrófagos circulantes y residentes. Además, el transporte inverso del
colesterol puede contribuir a la lesión tisular por limitar el eflujo del colesterol
celular. De hecho, el colesterol HDL bajo se ha identificado como un factor de
riesgo independiente para el avance de la enfermedad renal. La ERC y el
síndrome nefrótico conducen a una deficiencia adquirida de la LCAT y a un
metabolismo alterado de las HDL. La administración de un inhibidor de la ACAT
reduce estas anormalidades y ha mostrado limitar la proteinuria y retrasar la
progresión del daño renal en modelos animales experimentales.11
La ERC está asociada a anormalidades específicas del metabolismo de
las lipoproteínas, tanto en estadios iniciales como avanzados del daño renal. La
relación de la dislipidemia con la ERC se fundamenta en dos hechos
principales: la filtración de lípidos condiciona cambios en la permeabilidad de la
membrana glomerular y, asimismo, induce o acelera procesos proliferativos o
escleróticos en el mesangio glomerular que conducen a ERC.41-44
En los últimos años se ha tendido a considerar a la ERC como un estado
pro-oxidativo, y existen evidencias experimentales y clínicas de que el estrés
oxidativo está implicado en la aterosclerosis de la ERC. Por otra parte, los
niveles de C-HDL (inversamente relacionados con riesgo cardiovascular) son
parcialmente determinados de forma genética, pero también dependen de la
resistencia a la insulina. A medida que la TFG disminuye, la sensibilidad a la
insulina declina, de manera que esto último puede contribuir a la dislipidemia
en la ERC. Existen algunas evidencias que sugieren que a nivel de glomérulos
y túbulos intersticiales renales tiene lugar la oxidación de las lipoproteínas por
parte de macrófagos y células mesangiales, lo que a su vez estimula la
inflamación y la producción de citocinas fibrogénicas, así como disfunción
endotelial con superproducción de endotelina y tromboxano, además de activar
el sistema renina-angiotensina.43 Las lipoproteínas oxidadas tienen capacidad
inmunogénica y recientemente se han descrito inmunocomplejos de LDL
oxidadas-LDL antioxidadas en pacientes con daño renal, lo que sugiere que los
lípidos pueden contribuir al avance de la ERC a través de daño por
inmunocomplejos. Además, la dislipoproteinemia puede contribuir no sólo a la
progresión de la ERC, sino también al desarrollo acelerado de aterosclerosis.4144
En las dos décadas anteriores, algunos estudios han intentado explorar
los efectos de la dislipidemia y de los tratamientos hipolipemiantes en la
progresión de la ERC y la proteinuria en animales y humanos. Por ejemplo, una
alimentación con ingesta elevada de grasa exacerba la gravedad de la
glomerulosclerosis y fibrosis tubulointersticial; en cambio, la corrección de la
hiperlipidemia disminuye estos procesos. En ratas con ERC, las intervenciones
farmacológicas dirigidas a mejorar el metabolismo de las HDL, sin cambio en el
colesterol total, han mostrado retrasar el avance de la enfermedad renal.
Además de los estudios animales, algunos estudios clínicos han proporcionado
evidencia de la posible contribución de la dislipidemia a la progresión del daño
renal.45,46 Tal es el caso del PHS (Physicians Health Study), que demostró un
incremento significativo en el riesgo de deterioro de la función renal en
individuos con concentraciones ligeramente elevadas de creatinina sérica, que
tenían concentraciones cuantiosas de colesterol total o concentraciones
reducidas de C-HDL.47 De igual forma, el estudio MDRD (Modification of Diet in
Renal Disease) identificó a las concentraciones bajas de C-HDL como un factor
de riesgo independiente para la evolución de la enfermedad renal.48 Estas
observaciones han promovido la realización de ensayos clínicos con el fin de
explorar el efecto de los agentes hipolipemiantes en humanos con ERC. Un
número
limitado
de
estudios
prospectivos
ha
revelado
reducciones
significativas en la proteinuria y en la tasa de declinación de la función renal
con el uso de estatinas en pacientes diabéticos y no diabéticos con ERC.49,50
Adicionalmente, un metanálisis de 13 estudios prospectivos pequeños
comunicó una reducción significativamente menos marcada de la TFG y
disminuciones marginales en proteinuria y progresión hacia IRCT con el uso de
diversas estatinas.51 De igual forma, el HPS (Heart Protection Study) mostró
una tasa significativamente menor de incremento en la creatinina sérica en el
grupo tratado con estatinas en comparación con placebo.52 En contraste, un
análisis post hoc de los datos del Cholesterol and Recurrent Event Study no
mostró diferencias significativas en la declinación de la TFG entre pacientes
tratados con estatinas en comparación con placebo.53 Sin embargo, entre
individuos con TFG menor de 40 mL/min, la administración de estatinas se
asoció con una disminución de la TFG significativamente menos marcada. Los
efectos benéficos de las estatinas han sido atribuidos tanto a la acción
hipolipemiante como a sus funciones antiinflamatorias.7,54 El uso de otras
clases de hipolipemiantes ha sido escasamente estudiado. Por ejemplo, una
investigación concluyó que no existían diferencias en la disminución de la TFG
entre pacientes con insuficiencia renal moderada tratados por 5 años con
gemfibrozilo en comparación con placebo.
Asociación entre dislipidemias y enfermedad cardiovascular en la
enfermedad renal crónica
El riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular está incrementado
de manera importante en pacientes con ERC. La mayoría de estos individuos
mueren por ECV antes de alcanzar la IRCT.55 Más aún, la mortalidad
cardiovascular entre pacientes con IRCT en diálisis es 10 a 20 veces mayor
que en la población general, aun después de estratificar por género, edad, raza
y diabetes. Numerosos factores contribuyen a la diátesis aterogénica y el
mayor riesgo de ECV en estos pacientes, incluyendo estrés oxidativo,
inflamación, hipertensión y metabolismo alterado de los lípidos, carbohidratos,
óxido nítrico, calcio y fosfato, entre otros. Mientras que las concentraciones de
colesterol están elevadas en pacientes con proteinuria nefrótica e insuficiencia
renal leve a moderada, en la IRCT son normales o bajas y muy raras veces
están aumentadas. De acuerdo con esto, el alto riesgo de padecer ECV en la
población con IRCT no puede ser atribuido a hipercolesterolemia. Al contrario,
una reducción en el colesterol plasmático (que podría asociarse con
inflamación intensa) predice episodios cardiovasculares, en contraste a lo que
ocurre en la población general.56 La información anterior resalta lo
contradictorio que pueden resultar los estudios de asociación entre dislipidemia
y muerte en pacientes con diálisis. Por ejemplo, estudios transversales grandes
no han encontrado vínculo entre el colesterol o TG y la ECV en pacientes con
diálisis,57 y dos estudios prospectivos en pacientes con hemodiálisis no
mostraron asociación entre TG, colesterol total, C-LDL o C-HDL y episodios
ateroscleróticos futuros.58,59 En contraste, varios estudios transversales de
pacientes en hemodiálisis han mostrado que la dislipidemia es un factor de
riesgo para enfermedad arterial coronaria o muerte,60 como un estudio
prospectivo que siguió 412 pacientes (317 en hemodiálisis y 95 en diálisis
peritoneal) por 9 años.61 Finalmente, algunos estudios han mostrado una
relación paradójica entre las concentraciones de colesterol y mortalidad en
pacientes con hemodiálisis o diálisis peritoneal. Para que estos datos tengan
sentido, uno debe considerar el papel potencial que tienen la malnutrición y la
inflamación en la mortalidad. En un estudio retrospectivo de 12 000 pacientes
en hemodiálisis, la relación entre mortalidad y colesterol mostró un patrón en
“U”, que adopta una forma más linear después de ajustar por concentración de
albúmina sérica.62 Esta aparente relación paradójica puede ser explicada por la
mayor mortalidad en pacientes con evidencia de malnutrición-inflamación,
condiciones que suelen llevar a niveles reducidos de colesterol. Otra
explicación alternativa resultaría de una “causalidad inversa” en la que la ECV
coexistente conduce a inflamación/malnutrición, y esto a su vez disminuye las
concentraciones de colesterol.
La ERC debe ser considerada como un factor de riesgo cardiovascular
equivalente a la enfermedad coronaria, tanto en pacientes diabéticos como no
diabéticos.9 Lo anterior implica que en sujetos con ERC se debe buscar un
control estricto de otros factores de riesgo.
La prevalencia de ECV en estadios tempranos de la ERC es de 18-20%,
mientras que en la IRCT llega hasta 40 a 75%, y el riesgo de muerte prematura
por ECV es hasta 100 veces mayor que el de desarrollar IRCT.63,64 Por lo tanto,
es obligado tratar y controlar la dislipidemia, independientemente del estadio de
daño renal.
Las Guías K/DOQI han establecido que se debe considerar a los
pacientes con ERC dentro de la categoría de mayor riesgo para ECV
(equivalente al riesgo que se tiene con la enfermedad coronaria establecida),
es decir, estos pacientes tienen un riesgo absoluto de padecer una
complicación vascular en 10 años superior al 20%. La ECV constituye la
primera causa de muerte en los pacientes con ERC, en los que el riesgo de
ECV es elevado desde las fases tempranas de la enfermedad, probablemente
debido a la presencia de otros factores de riesgo cardiovascular (p. ej.,
diabetes, hipertensión y dislipidemia). El aumento de la creatinina sérica, así
como la presencia de microalbuminuria y proteinuria son factores de riesgo
cardiovascular independientes, tanto en pacientes diabéticos como en no
diabéticos.65
La prevalencia de algunos factores “no tradicionales” de riesgo
cardiovascular fue estudiada en un análisis transversal de 16 471 participantes
del NHANES, estratificados de acuerdo a una TFG > 90, de 60-89 y de 1559 mL/min, y se encontró que después de ajustar para edad, sexo y raza, el
promedio de Apo A-I fue menor y el de Apo B mayor conforme menor fue la
TFG. Este fenotipo, es decir, C-HDL bajo con Apo B y Lp(a) elevados, es
característico de un perfil de lípidos más aterogénico. Estos hallazgos indican
que, en los pacientes con enfermedad renal, las concentraciones de colesterol
tienen una correlación deficiente con las concentraciones de lipoproteínas
potencialmente aterogénicas, como las que contienen las Apo B; por lo tanto,
es de suma importancia considerar estos aspectos cuando se valora el perfil de
lípidos de un paciente con ERC.7
Mortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad renal sin diálisis
Existen pocos datos que definan la contribución de la dislipidemia en la
mortalidad y morbilidad cardiovascular en pacientes sin diálisis. Si bien se
podrían extrapolar los datos de la población general, la fisiopatología de la ECV
en la ERC puede verse influida por otros factores, tales como anemia, toxinas
urémicas, metabolismo mineral anormal, malnutrición, inflamación y proteinuria.
De tal forma, es plausible que la dislipidemia contribuya de manera distinta en
el contexto de la enfermedad renal, particularmente a niveles más bajos de
TFG. Un estudio reciente con 14 856 participantes sin enfermedad coronaria
examinó la contribución de varios factores de riesgo a la mortalidad
cardiovascular de una población de pacientes con ERC sin diálisis.66 En esta
cohorte prospectiva con un seguimiento promedio de 10,5 años, la presencia y
gravedad
de
la
dislipidemia
fue
asociada
con
futuros
episodios
cardiovasculares de magnitud similar entre los participantes con una TFG
superior a 90 mL/min y aquellos con una TFG disminuida de forma leve o grave
(60-89 y 15-59 mL/min, respectivamente). De acuerdo a estos resultados, por
cada 1,1 mmol/L (1 DE) de reducción en el colesterol total, se obtendría una
reducción del 19,7% de los episodios cardiovasculares.
Recomendaciones para la evaluación de los niveles de lípidos en la
enfermedad renal crónica
El espectro de la dislipidemia en la ERC es diferente al de la población
general y varía dependiendo del estadio de la enfermedad renal, así como de la
presencia de diabetes, síndrome nefrótico o ambos. Evidentemente, también
pueden
coexistir
otras
causas
secundarias
de
dislipidemia
(p.
ej.,
hipotiroidismo, alcoholismo, hepatopatías, medicamentos) con la ERC.9,43,67,68
Los objetivos de la evaluación de los niveles de lípidos en el paciente
con ERC son los siguientes:

Determinar la presencia y magnitud de la dislipidemia.

Identificar en pacientes con dislipidemia, malos hábitos de estilo de vida,
otros factores de riesgo cardiovascular o presencia de comorbilidad
(especialmente diabetes e hipertensión) que puedan incrementar la
progresión de la ERC y el desarrollo de ECV.

Establecer un plan de manejo para la reducción de la dislipidemia de
acuerdo al estadio de la ERC para alcanzar al menos una reducción del CLDL en un 30-40% sobre el valor inicial.
La alteración de lípidos más característica asociada a la ERC es el
incremento de lipoproteínas que contienen la Apo B (LDL, VLDL e IDL), niveles
reducidos de Apo A (HDL) y una elevada proporción de TG.42 La dislipidemia
es común en todos los tipos de enfermedad renal y está habitualmente
presente en pacientes con diabetes, hipertensión arterial, o ambas, que por
otro lado son las principales causas de ERC. Por lo tanto, estos pacientes
deben ser considerados como candidatos a tratamiento intensivo.69
La clasificación de las alteraciones en los niveles de lípidos propuestas
por el ATP III (Adult Treatment Panel) puede ser aplicada a los pacientes con
ERC. Dado el elevado riesgo cardiovascular de los pacientes con ERC es
obligado tratar y controlar la dislipidemia independientemente del estadio de
daño renal.
En los pacientes con ERC se recomienda la medición del perfil de lípidos
con 10 horas de ayuno al momento del diagnóstico de la enfermedad renal, a
los 3 y 6 meses, y posteriormente cada año.9,70 Este perfil de lípidos incluye la
determinación de colesterol total, LDL, HDL y TG. Las cifras normales y
anormales de lípidos séricos se muestran en el cuadro 10-3. Si el caso lo
requiere, también se deberá evaluar la presencia de causas secundarias de
dislipidemia de acuerdo a los resultados de la historia clínica, examen físico y
pruebas de laboratorio.9,70
El C-LDL puede ser calculado mediante la fórmula de Fridewald cuando
los TG sean inferiores de 400 mg/dL. En caso de concentraciones de TG entre
400-800 mg/dL, la determinación de C-LDL debe hacerse directamente.71
Fórmula de Fridewald
Colesterol LDL = colesterol total – (colesterol HDL + TG/5)
Tratamiento de la dislipidemia en la enfermedad renal crónica
Tratamiento no farmacológico
Modificación del estilo de vida
Todos los pacientes con ERC y dislipidemia deben recibir asesoría para
mejorar su estilo de vida de manera conjunta con el manejo farmacológico.69,72
La modificación del estilo de vida debe comenzar cuando el C-LDL se
encuentra entre 100-129 mg/dL; si después de 3 meses estas cifras se
mantienen ≥ 100 mg/dL, se debe indicar terapia farmacológica con dosis bajas
de estatinas.9,69,70 Los hábitos positivos del estilo de vida incluyen: dieta baja en
grasas, reducción de peso, incremento de la actividad física, moderar la
ingestión de alcohol y suspender el consumo de tabaco.9,70,73 En el cuadro 104 se muestran las recomendaciones de las Guías KDOQI para la modificación
de los hábitos de estilo de vida en pacientes con ERC.
En el 2012 se publicaron las guías que propone la AACE (American
Association of Clinical Endocrinologists), las cuales refuerzan que la
modificación del estilo de vida hacia una forma más saludable con las
alternativas que se han mencionado son costo-efectivas para reducir la
incidencia de enfermedad cardiovascular.74
Tratamiento farmacológico
Estatinas
Evidencia para el manejo de dislipidemia en pacientes con enfermedad
renal crónica. Algunos análisis post hoc de ensayos clínicos proporcionan
evidencias de un efecto benéfico de la terapia con estatinas en desenlaces
cardiovasculares de pacientes con estadios 2 y 3 de ERC. Los beneficios son
mayores en pacientes que padecen diabetes. El estudio PPP (Pravastatin
Pooling Project), que incluyó a 19 737 pacientes y tuvo un seguimiento
promedio de 64 meses, mostró una reducción en la mortalidad por cualquier
causa (0,81, IC 95%, 0,73-0,89) con el uso de pravastatina.67 En el estudio
HPS (Heart Protection Study), la reducción del riesgo absoluto fue de 11% en
un subgrupo de sujetos con ERC leve, comparado con el 5,4% en la cohorte
total.52 Por otro lado, los resultados son menos claros en pacientes con ERC
estadios 4-5 o en diálisis. Dos estudios observacionales informaron beneficios
con el uso de estatinas en sujetos en hemodiálisis. Sin embargo, en el DDDDS
(Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie), realizado en una cohorte de 1 200
pacientes diabéticos con hemodiálisis, el tratamiento con atorvastatina no tuvo
efectos positivos en el desenlace primario constituido por ECV.75 Los
resultados del estudio AURORA, que incluyó a 2 776 individuos en
hemodiálisis, mostraron que la rosuvastatina disminuyó el C-LDL, como se
esperaba,
pero
no
tuvo
un
efecto
significativo
en
los
desenlaces
cardiovasculares.76 Estos resultados negativos cuestionan los beneficios de las
estatinas en estos pacientes de muy alto riesgo cardiovascular. Por el contrario,
en el estudio SHARP, aplicado en 9 500 pacientes con ERC de alto riesgo para
ECV, los episodios ateroscleróticos graves se redujeron 17% (p = 0,002) y los
episodios cardiovasculares mayores 15,3% (p = 0,001) en sujetos que
recibieron ezetimiba más simvastatina en comparación con placebo.77
Cuando las cifras de C-LDL sean ≥ 130 mg/dL, se debe comenzar de
inmediato la terapia farmacológica.9 En la actualidad existen cinco clases de
fármacos que modifican el metabolismo de las lipoproteínas: las estatinas
(lovastatina,
pravastatina,
simvastatina,
fluvastatina,
atorvastatina
y
cerivastatina), los secuestradores de ácidos biliares (colestiramina, colestipol,
colesevelam), el ácido nicotínico y los derivados del ácido fíbrico (gemfibrozilo,
fenofibratro y clofibrato) y la ezetimiba.70,74
Existen pocos ensayos clínicos que evalúen el efecto de la terapia
hipolipemiante sobre la ECV y los desenlaces renales, especialmente en
estadios 1-3 de la ERC.78 Entre los agentes hipolipemiantes, las estatinas son
las más estudiadas. En algunos estudios en pacientes con ERC, las estatinas
redujeron el riesgo de mortalidad cardiovascular no fatales y coronarios
mayores. No obstante, la mayoría de estos estudios han sido de corta duración
y, por lo tanto, su efecto real sobre la mortalidad permanece aún sin estar
completamente claro.79-87 Las estatinas reducen significativamente el avance
del daño renal y parecen disminuir la excreción urinaria de albúmina.85
Además, se ha sugerido que las estatinas poseen un efecto antiinflamatorio
que podría ser benéfico en estos pacientes.84 En población general, varios
ensayos clínicos controlados han demostrado una disminución de C-LDL y TG
del 18-55% y del 7-30%, respectivamente, así como un incremento del C-HDL
de entre 5-15%, con el uso de estatinas.74 En pacientes en diálisis, las
estatinas reducen el colesterol de forma similar que en la población general y
parecen ser seguras.79 A nivel renal, estos fármacos inhiben el metabolismo
lipídico a cargo de los macrófagos en los glomérulos, evitando la esclerosis
glomerular. También inhiben la proliferación de las células mesangiales y la
activación de citocinas mediada por lípidos y en respuesta a insulina, C-LDL y
factor de crecimiento derivado de plaquetas.86
Seguridad del tratamiento con estatinas en la enfermedad renal crónica.
Algunas guías recomiendan el uso de estatinas en pacientes con ERC estadios
1-3
con
un
riesgo
cardiovascular
pronosticado
≥ 20%
a
10
años,
independientemente de los valores iniciales de lípidos, particularmente en
diabéticos y sujetos con enfermedad aterosclerosa establecida.78 Las estatinas
son generalmente bien toleradas a dosis moderadas en pacientes con ERC
estadios 1 y 2. En estadios más avanzados (3-5), el perfil de seguridad y ajuste
de la dosis son aspectos importantes, ya que los efectos adversos se
relacionan con la dosis y con la mayor concentración de los compuestos. Las
estatinas con mínima excreción renal se deben preferir (atorvastatina,
fluvastatina y pitavastatina).
Las dosis recomendadas de estatinas, de acuerdo a la función renal, se
muestran en el cuadro 10-5. En la población general, la elevación de las
transaminasas hepáticas ocurre entre el 0,5 y 2,0% de los pacientes tratados
con estatinas, quienes también pueden desarrollar miopatía. El riesgo de
miopatía por estatinas se incrementa con la presencia de ERC, edad avanzada
y empleo de medicamentos concomitantes (p. ej., fibratos, ácido nicotínico,
ciclosporina, antifúngicos, antibióticos macrólidos, inhibidores de proteasas,
antagonistas del calcio no dihidropiridina y amiodarona, entre otros). Se
recomienda que las dosis sean reducidas alrededor del 50% en pacientes con
ERC en etapas 4 o 5 (TFG < 30 mL/min/1,73 m2).9
Es importante recordar que el empleo de dosis altas de estatinas se asocia a
albuminuria, reversible con la suspensión del fármaco. La importancia de este
efecto colateral es motivo de estudios prospectivos.
Otros fármacos hipolipemiantes
En los pacientes que persisten con niveles de C-LDL ≥ 100 mg/dL a pesar
de un estilo de vida saludable y dosis óptimas de estatinas, se puede
considerar agregar un secuestrador de ácidos biliares si los TG son
< 400 mg/dL. No obstante, hay pocos estudios acerca de la seguridad y
eficacia de los secuestradores de ácidos biliares en pacientes con ERC. Estos
medicamentos
están
contraindicados
en
pacientes
con
TG
séricos
≥ 400 mg/dL.9
Los fibratos, las resinas y el ácido nicotínico son las otras opciones
terapéuticas disponibles para el tratamiento de las dislipidemias.74 Los fibratos
son
los
hipolipemiantes
de
elección
en
la
enfermedad
renal
con
hipertrigliceridemia moderada-grave asociada o no con niveles bajos de CHDL.9 La acción de los fibratos se centra en reducir el nivel plasmático de TG y
de C-VLDL mediante la activación de la lipoproteína-lipasa, enzima encargada
de la captación de lipoproteínas ricas en TG por el tejido adiposo. En población
general, los fibratos disminuyen los TG 20-50% y el C-LDL 5-20%, y aumentan
el C-HDL 10-35%.73 Son excretadas en un 70% por el riñón, por lo que en
presencia de ERC se debe ajustar la dosis, y si la TFG es < 15 mL/min, se
deben evitar.88 En sujetos con ERC estadios 1-3, el gemfibrozilo puede reducir
significativamente la frecuencia de episodios cardiovasculares. En hombres con
aclaramiento
de
creatinina
≤ 75 mL/min,
el
gemfibrozilo
disminuyó
significativamente el riesgo de infarto al miocardio no fatal o la muerte por
enfermedad coronaria comparado con placebo (RR ajustado 0,74, IC 95%,
0,56-0,96, p = 0,02, NNT = 16).87
Los beneficios y la seguridad de los fibratos en personas con estadios más
avanzados de ERC requieren de mayores estudios. Estos fármacos, al inhibir la
depuración de creatinina, incrementan su concentración sérica 10-20% y
pueden aumentar la concentración de homocisteína. El efecto es reversible con
la suspensión del medicamento, pero su impacto a largo plazo se desconoce.
No se recomienda su asociación con estatinas debido a que los fibratos elevan
los niveles sanguíneos de aquellas, incrementando el riesgo de miopatía y
rabdomiólisis. Los fibratos son los hipolipemiantes de elección en la
enfermedad renal con hipertrigliceridemia moderada-grave asociada o no con
niveles bajos de C-HDL,9,73 pero debe tomarse en cuenta que se ha informado
que varios de ellos podrían asociarse a deterioro de la función renal (cuadro
10-6). Los efectos del fenofibrato son más pronunciados que los del
gemfibrozilo. El fenofibrato es un fármaco no dializable y no debe ser usado en
pacientes con TFG < 50 mL/min/1,73 m2. En cuanto a la dosis de gemfibrozilo,
se
recomienda
que
se
disminuya
a
600 mg/día
si
la
TFG
es
< 60 mL/min/1,73 m2 y evitarlo si la TFG es < 15 mL/min/1,73 m2. Como los
fibratos no tienen efecto en la excreción urinaria de creatinina, el cálculo de la
TFG se hace difícil por el aumento de la creatinina sérica, lo que constituye un
problema en la práctica clínica.
Los ácidos omega 3 constituyen una opción para la disminución de los TG
en pacientes con ERC y dislipidemia mixta.88
El ácido nicotínico se puede utilizar en lugar de los fibratos para los
pacientes con TG elevados. En la población general, el ácido nicotínico reduce
los niveles de C-LDL 5-25% y de TG 20-50%, y aumenta el C-HDL 15-35%;74
sin embargo, casi no hay datos sobre los niveles sanguíneos de ácido
nicotínico en invidivuos con ERC. La incidencia de efectos adversos del ácido
nicotínico (p. ej., hiperglucemia) es alta; la resistencia a la insulina es común en
pacientes con ERC, por lo que podría esperarse una incidencia mayor de
hiperglucemia en aquellos sujetos con ERC que reciben ácido nicotínico.
Recientemente, se ha mostrado la seguridad de la ezetimiba en combinación
con simvastatina para el manejo de las dislipidemias en ERC.77
Algoritmo de tratamiento de la dislipidemia en enfermedad renal crónica
Un esquema de actuación terapéutica se resume en el algoritmo 10-1. El
enfoque terapéutico de las alteraciones de los lípidos se basa en las
recomendaciones del ATP III.70 En el caso de pacientes con marcada elevación
de TG (≥ 500 mg/dL, generalmente debido a alteraciones genéticas del
metabolismo de lipoproteínas), el tratamiento de la hipertrigliceridemia (fibratos
o niacina junto con modificaciones del estilo de vida) para reducir el riesgo de
pancreatitis tiene prioridad sobre el tratamiento del C-LDL. Cuando los TG son
< 500 mg/dL, la atención debe enfocarse a la reducción de C-LDL. Algunos
pacientes con C-LDL de 100-129 mg/dL pueden alcanzar la meta de niveles
< 100 mg/dL únicamente con la modificación del estilo de vida; por lo tanto, es
razonable intentar esta modificación durante 2-3 meses antes de comenzar el
tratamiento farmacológico. En aquellos pacientes en los que no se puede
reducir el C-LDL a < 100 mg/dL por medio de la modificación del estilo de vida,
se debe añadir una estatina. Pese a lo anterior, el uso de una estatina, aun en
casos con C-LDL < 100 mg/dL, ha sido postulado para los casos en prevención
secundaria. La dosis de estatina necesaria para alcanzar la meta de C-LDL
< 100 mg/dL depende de la gravedad de la dislipidemia. Es importante usar
una dosis que tenga la capacidad de disminuir el C-LDL al menos 30%.
Reducciones menores no tienen impacto en la incidencia de episodios
coronarios. Esta medida puede reducir al mínimo la frecuencia y la gravedad de
efectos adversos.9,69,70
Metas del tratamiento
Las guías actuales disponibles para el tratamiento de las dislipidemias
toman como objetivo primario la reducción del C-LDL, incluso en pacientes de
alto riesgo, en los que se sabe que la concentración de C-LDL puede reflejar de
forma equivocada la presencia de partículas potencialmente aterogénicas como
las que contienen la Apo B. Los pacientes con ERC tienen un riesgo de
subdiagnóstico si se toman los objetivos primarios y puntos de corte
establecidos para la población general.
Las guías proponen la reducción de las concentraciones de C-LDL como
blanco primario; sin embargo, en individuos con TG muy altos (≥ 500 mg/dL), el
objetivo principal es reducirlos para disminuir el riesgo de pancreatitis. En
pacientes con ERC se debe alcanzar un nivel de colesterol total < 175 mg/dL,
C-LDL < 100 mg/dL, C-HDL > 40 mg/dL y TG < 150 mg/dL.73,74,88
Puntos clave

Las anomalías de los lípidos pueden estar presentes desde las fases
iniciales de la ERC, pero en general son más frecuentemente detectadas
cuando la TFG < 50 mL/min.

Las alteraciones más comunes de la dislipidemia urémica se caracterizan
por niveles altos de VLDL, TG, lipoproteína(a) y LDL, y por niveles bajos de
HDL.

La clasificación de las alteraciones de los lípidos propuesta por el ATP III
puede ser aplicada a los pacientes con ERC.

La meta del tratamiento es alcanzar niveles de colesterol total < 175 mg/dL,
LDL < 100 mg/dL, HDL > 40 mg/dL y TG < 150 mg/dL.

Todos los pacientes con ERC y dislipidemia deben recibir asesoría para
mejorar su estilo de vida conjuntamente con el manejo farmacológico.

La dosis de estatinas (excepto atorvastatina y pravastatina) debe reducirse
alrededor de 50% en pacientes con ERC etapas 4 o 5 (TFG
< 30 mL/min/1,73 m2).

Hasta el 70% de los fibratos se excretan por el riñón, por lo que en la ERC
avanzada se debe ajustar la dosis o evitar su uso (excepto gemfibrozilo).

No se recomienda la asociación de fibratos con estatinas en pacientes con
ERC, debido a que los primeros aumentan los niveles sanguíneos de las
segundas, incrementando así el riesgo de miopatía y rabdomiólisis.
Referencias bibliográficas
1. Foley R, Parfrey P, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular
disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis. 2008; 32 (Suppl 55):
S112-S119.
2. Go A, Chertow GM, Fan D, McCulloch, Hsu C. Chronic kidney disease and
the risk of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med.
2004; 351: 1296-1305.
3. Hyre AD, Fox CS, Astor BC, Cohen AJ, Muntner P. The impact of
reclassifying moderate CKD as a coronary heart disease risk equivalent on
the number of US adults recommended lipid-lowering treatment. Am J
Kidney Dis. 2007; 49: 37-45.
4. De Jager, Grootendorst DC, Jager KJ, et al. Cardiovascular and
noncardiovascular mortality among patients starting dialysis. JAMA. 2009;
302: 1782-1789.
5. Himmelfarb J, Stenvinkel, Ikizler T, Hakim RM. The elephant in uremia:
oxidant stress as a unifying concept of cardiovascular disease in uremia.
Kidney Int. 2002; 62: 1524-1538.
6. Vaziri ND. Oxidative stress in chronic renal failure. The nature, mechanism
and consequences. Semin Nephrol. 2004; 24: 469-473.
7. Shurraw S, Tonelli M. Statins for treatment of dyslipidemia in chronic kidney
disease. Perit Dial Int. 2006; 26: 523-539.
8. Boltom CH, Downs LG, Victory JGG, et al. Endothelial dysfunction in chronic
renal failure: roles of lipoprotein oxidation and pro-inflammatory cytokines.
Nephrol Dial Transplant. 2001; 16: 1189-1197.
9. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative. K/DOQI clinical practice
guidelines for managing dyslipidemias in chronic kidney disease. Am J
Kidney Dis. 2003; 41 (Suppl 3): S1-S91.
10. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The seventh report of joint
committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood
pressure (JNC 7 Report). JAMA. 2003; 289: 2560-2772.
11. Vaziri ND. Dyslipidemia of chronic renal failure: the nature, mechanism, and
potential consequences. Am J P-Renal Physiol. 2006; 290: F262-272.
12. Shoji N, Nishitani H, Billheimer J, Sturley S. Impaired metabolism of high
density lipoprotein in uremic patients. Kidney Int. 1992; 41: 1653-1661.
13. Liang K, Kim C, Vaziri ND. HMG-CoA reductase inhibition reverses LCAT
and LDL receptor deficiencies and improves HDL in rats with chronic renal
failure. Am J Physiol Renal Physiol. 2005; 288: F539-544.
14. Kimura H, Miyazaki R, Imura T, et al. Hepatic lipase mutation may reduce
vascular disease prevalence in hemodialysis patients with high CETP levels.
Kidney Int. 2003; 64: 1829-1837.
15. De Sain-van der Velden M, Rabelink T, Reijngoud D, et al. Plasma α2
macroglobulin is increased in nephrotic patients as a result of increased
synthesis alone. Kidney Int. 1998; 54: 530-535.
16. Attman P, Samuelsson O, Alaupovic P. Lipoprotein metabolism and renal
failure. Am J Kidney Dis. 1993; 21: 573-592.
17. Vaziri ND, Deng G, Liank K. Hepatic HDL receptor, SR-B1 and apo A-I
expression in chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant. 1999; 14: 14621466.
18. Liang K, Vaziri ND. Downregulation of hepatic high-density lipoprotein
receptor SR-B1 in nephrotic syndrome. Kidney Int. 1999; 56: 621-626.
19. Vaziri ND, Dang B, Zhan CD, Liang K. Downregulation of hepatic aycl-CoAdiglycerol acyltransferase (DGAT) in chronic renal failure. Am J Physiol
Renal Physiol. 2004; 287: F90-94.
20. Vaziri ND, Kim CH, Phan D, Liang K. Upregulation of acyl-CoA:
diacylglycerol acyltransferase (DGAT) expression in nephrotic syndrome.
Kidney Int. 2004; 66: 262-267.
21. Chan MK, Persand J, Varghese Z, Moorhead JF. Pathogenic roles of postheparin lipases in lipid abnormalities in hemodialysis patients. Kidney Int.
1984: 812-818.
22. Goldberg A, Sherrard D, Brunzell J. Adipose tissue lipoprotein lipase in
chronic hemodialysis: roles in plasma triglyceride metabolism. J Clin
Endocrinol Metab. 1978; 47: 1173-1182.
23. Akmal M, Kasim S, Soliman AR, Massry S. Excess parathyroid hormone
adversely affects lipid metabolism in chronic renal failure. Kidney Int. 1990;
37: 854-858.
24. Klin M, Smogorzewski M, Zhang G, Massry S. Abnormalities in hepatic
lipase in chronic renal failure; role of excess parathyroid hormone. J Clin
Invest. 1996; 97: 2167-2173.
25. Kim C, Vaziri ND. Downregulation of hepatic LDL receptor-related protein
(LRP) in chronic renal failure. Kidney Int. 2005; 67: 1028-1032.
26. Vaziri ND, Liang KH. Hepatic HMG-CoA reductase gene expression during
the course of puromycin-induced nephrosis. Kidney Int. 1995; 48: 19791985.
27. Liang K, Vaziri ND. Gene expression of LDL receptor, HMG-CoA reductase
and cholesterol 7α-hydroxylase in chronic renal failure. Nephrol Dial
Transplant. 1997; 12: 1381-1386.
28. Demant T, Mathes C, Gutlich K, et al. A simultaneous study of the
metabolism of apolipoprotein B and albumin in nephrotic patients. Kidney
Int. 1998; 54: 2064-2080.
29. Strapans I, Felts J, Couser W. Glycosaminoglycans and chylomicron
metabolism in control and nephrotic rats. Metabolism. 1987; 36: 496-501.
30. Subbaiah P, Rodby R. Abnormal acyltransferase activities and accelerated
cholesteryl ester transfer in patients with nephrotic syndrome. Metabolism.
1994; 43: 1126-1133.
31. Stenvinkel P, Berglund L, Heimburger O, et al. Lipoprotein (a) in nephrotic
syndrome. Kidney Int. 1993; 44: 1116-1123.
32. Attman PO, Samuelsson O, Johansson AC, Moberly JB, Alaupovic P.
Dialysys modalities and dyslipidemia. Kidney Int Suppl. 2003; 84: S110S112.
33. The USRDS Dialysis Morbidity and Mortality Study: Wave 2. United States
Renal Data System. Am J Kidney Dis. 1997; 30 (Suppl 1): S67-S85.
34. Kimura H, Miyazaki R, Imura T, et al. Hepatic lipase mutation may reduce
vascular disease prevalence in hemodialysis patients with high CETP.
Kidney Int. 2003; 64: 1829-1837.
35. Shoji T, Nishizawa Y, Kawagishi T, et al. Atherogenic lipoprotein changes in
the absence of hyperlipidemia in patients with chronic renal failure treated by
hemodialysis. Atherosclerosis. 1997; 131: 229-236.
36. Coresh J, Kwiterovich P, Smith H, Bachorik P. Association of plasma
triglyceride concentration and LDL particle diameter, density, and chemical
composition with premature coronary artery disease in men and women. J
Lipid Res. 1993; 34: 1687-1697.
37. Attman P, Samuelsson O, Moberly J, et al. Apolipoprotein B-containing
lipoproteins in renal failure: the relation to mode of dialysis. Kidney Int. 1999;
55: 1536-1542.
38. Shoji T, Nishizawa Y, Nishitani H, Yamakawa M, Morii H. Roles of
hypoalbuminemia
and
lipoprotein
lipase on
hyperlipoproteinemia
in
continuous ambulatory peritoneal dialysis. Metabolism. 1991; 40: 10021008.
39. Moberly J, Attman P, Samuelsson O, Johansson A, Knight-Gibson C,
Alaupovic P. Alterations in lipoprotein composition in peritoneal dialysis
patients. Perit Dial Int. 2002; 22: 220-228.
40. Kronenberg F, Lingenhel A, Neyer U, Lhotta K, Konig, Auinger M.
Prevalence of dyslipidemic risk factors in hemodialysis and CAPD patients.
Kidney Int Suppl. 2003; 84: S113-S116.
41. Samuelsson O, Mulec H, Knight-Gibson C, et al. Lipoprotein abnormalities
are associated with increased rate of progression of human chronic renal
insufficiency. Nephrol Dial Transplant. 1997; 12: 1908-1915.
42. Attman P-O, Alaupovic P, Samuelsson O. Lipoprotein abnormalities as a risk
factor for progressive non diabetic renal disease. Kidney Int. 1999; 56 (Suppl
71): S14-S17.
43. Kaysen GA. Dyslipidemia in chronic kidney disease: causes and
consequences. Kidney Int. 2006; 70 (Suppl 104): S55-S58.
44. Hao CM, Breyer MD. Physiologic and pathophysiologic roles of lipid
mediators in the kidney. Kidney Int. 2007; 71: 1105-1115.
45. Kasiske B, O’Donell M, Schmitz P, Keane W. The roles of lipid abnormalities
in the pathogenesis of chronic, progressive renal disease. Adv Nephrol
Necker Hosp. 1991; 20: 109-125.
46. Keane WF. Lipids and progressive renal failure. Wien Klin Wochenschr.
1996; 108: 420-424.
47. Schaeffner E, Kurth T, Curhan G, et al. Cholesterol and the risk of renal
dysfunction in apparently healthy men. J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 20842091.
48. Hunsicker L, Adler S, Caggiula A, et al. Predictors of the progression of
renal disease in the Modification of diet in Renal Disease Study. Kidney Int.
1997; 51: 1908-1919.
49. Bianchi S, Bigazzi R, Caiazza A, Campese V. A controlled, prospective
study of the effects of atorvastatin on proteinuria and progression of kidney
disease. Am J Kidney Dis. 2003; 41: 565-570.
50. Tonolo G, Melis M, Formato M, et al. Additive effects of simvastatin beyond
its effects on LDL cholesterol in hypertensive type 2 diabetic patients. Eur J
Clin Invest. 2000; 30: 980-987.
51. Fielding C, Fielding P. Cellular cholesterol efflux. Biochim Biophys Acta.
2001; 1533: 175-189.
52. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection
Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals:
a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002; 360: 7-22.
53. Pehlivanidis A, Bouloukos V, Mikhailidis D. Effect of statins versus untreated
dyslipidemia on serum uric acid levels in patients with coronary heart
disease: a subgroup analysis of the Greek Atorvastatin and Coronary-HeartDisease Evaluation (GREACE) study. Am J Kidney Dis. 2004; 43: 589-599.
54. Tonelli M, Moye L, Sacks F, Curhan G. Effect of pravastatin on loss of renal
function
in
people
with
moderate
chronic
renal
insufficiency and
cardiovascular disease. J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 1605-1613.
55. Keith D, Nichols G, Brown J, Smith D. Longitudinal follow-up and outcomes
among a population with chronic kidney disease in a large managed care
organization. Arch Inter Med. 2004; 164: 659-663.
56. Kalantar-Zadeh, Fouque D, Kopple J. Outcome research, nutrition and
reverse epidemiology in maintenance dialysis patients. J Ren Nutr. 2004;
14: 64-71.
57. Stack A, Bloembergen W. Prevalence and clinical correlates of coronary
artery disease among new dialysis patients in the United States: a crosssectional study. J Am Soc Nephrol. 2001; 12: 1516-1523.
58. Cressman M, Heyka R, Paganini E, Skibinski C. Lipoprotein (a) in an
independent risk factor for cardiovascular disease in hemodialysis patients.
Circulation. 1992; 86: 475-482.
59. Kronenberg F, Neyer U, Lhotta K, et al. The low molecular weight apo(a)
phenotype is an independent predictor for coronary artery disease in
hemodialysis patients: a prospective follow-up. J Am Nephrol. 1999; 10:
1027-1036.
60. Nishizawa Y, Shoji T, Kakiya R, et al. Non-high-density lipoprotein
cholesterol as a predictor of cardiovascular mortality in patients with endstage renal disease. Kidney Int Suppl. 2003; 84: S117-S120.
61. Koch M, Kutkuhn B, Grabensee B, Ritz E. Apolipoprotein A, fibrinogen, age,
and history of stroke are predictors of death in dialyzed diabetic patients: a
prospective study in 412 subjects. Nephrol Dial Transplant. 1997; 12: 26032011.
62. Lowrie E, Lew NL. Death risk in hemodialysis patients: the predictive value
of commonly measured variables and an evaluation of death rate differences
between facilities. Am J Kidney Dis. 1990; 15: 458-482.
63. Keith DS, Nicholls GA, Gullion CM, Brown JB, Smith DH. Longitudinal follow
up and outcomes among a population with chronic kidney disease in a large
managed care organization. Arch Inter Med. 2004; 164: 659-663.
64. Levey A, Beto JA, Coronado BE, et al. Controlling the epidemic of
cardiovascular disease in chronic renal disease: What do we know? What
do we need to learn? Where do we go from here? Am J Kidney Dis. 1998;
32: 853-906.
65. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative. K/DOQI clinical practice
guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and
stratification. Am J Kidney Dis. 2002; 39 (Suppl 1): S1-S266.
66. Muntner P, He J, Astor B, Folsom A, Coresh J. Traditional and no traditional
risk factors predict coronary heart disease in chronic kidney disease: Results
from the atherosclerosis Risk in Communities Study. J Am Soc Nephrol.
2005; 16: 529-538.
67. Wanner C. Importance of hyperlipidaemia and therapy in renal patients.
Nephrol Dial Transplant. 2000; 15 (Suppl 5): 92-96.
68. Kasiske BL. Hyperlipidemia en patients with chronic renal disease. Am J
Kidney Dis. 1998; 32 (Suppl 3): S142-S156.
69. Cortés Sanabria L, Cueto Manzano AM, De Santillana Hernández SP,
Guarneros Bonilla JA, Martínez Ramírez HR, Torres Arreola LP. Guías de
práctica clínica prevención, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad
renal crónica temprana. México: Secretaría de Salud; 2009. Disponible en:
http://www.cenetec.salud.gob.mx/descargas/gpc/CatalogoMaestro/335_IMS
S_09_Enfermedad_Renal_Cronica_Temprana/EyR_IMSS_335_09.pdf
(acceso: julio 2012).
70. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education
Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of
high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2003;
285: 2486-2497.
71. Fernández VF. Terapéutica hipolipemiante en pacientes con enfermedad
renal crónica en Guías SEN riñón y enfermedad cardiovascular.
Coordinador general Rafael Marin. Nefrología. 2004; 24 (Suppl 6): S1-S235.
72. Lichtenstein
AH,
Appel
LJ,
Brands M,
et
al.
Diet
and
lifestyle
recommendations. Revision 2006. Circulation. 2006; 114: 82-96.
73. Standards of medical care in diabetes 2012. Diabetes Care. 2012; 35 (Suppl
1): S12-S63.
74. American
Association
of
Clinical
Endocrinologists
Guidelines
for
management of dyslipidemia and prevention of atherosclerosis. Endoc Prac.
2012; 18 (Suppl 1): 3-78.
75. Wanner C, Krane V, Marz W, et al. Atorvastatin in patients with type 2
diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2005; 353: 238248.
76. Fellstrom BC, Jardine AG, Schmieder RE, et al. Rosuvastatin and
cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med.
2009; 360: 1395-1407.
77. SHARP Collaborative Group. Study of Heart and Renal Protection (SHARP):
randomized trial to assess the effects of lowering low-density lipoprotein
cholesterol among 9,438 patients with chronic kidney disease. Am Heart J.
2010; 160: 785-794.
78. SIGN
Scottish
Intercollegiate
Guidelines
Network.
Diagnosis
and
management of chronic kidney disease. UK; 2008.
79. Navaneethan SD, Nigwekar SU, Perkovic V, Johnson DW, Craig JC,
Strippoli GFM. HMG CoA reductase inhibitors (statins) for dialysis patients.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2009. In: The Cochrane Library
2009,
Issue
3,
Art.
No.
CD004289.
DOI:
10.1002/14651858.CD004289.pub4.
80. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, et al, for the Pravastatin or Atorvastatin
Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22
(PROVE IT-TIMI 22) Investigators. C-reactive protein levels and outcomes
after statin therapy. N Engl J Med. 2005; 352: 20-28.
81. Sandhu S, Wiebe N, Fried LF, Tonelli M. Statins for improving renal
outcomes: A meta-analysis. J Am Soc Nephrol. 2006; 17: 2006-2016.
82. Strippoli GFM, Navaneethan SD, Johnson DW, et al. Effects of statins in
patients with chronic kidney disease: meta-analysis and meta-regression in
randomized controlled trials. BMJ. 2008; 336: 645-651.
83. Tonelli M, Isles C, Craven T, et al. Effect of pravastatin on rate of kidney
function loss in people with or at risk for coronary disease. Circulation. 2005;
112: 171-178.
84. Blanco-Colio LM, Tuñón J, Martín-Ventura JL, Egido J. Anti-inflammatory
and immunomodulatory effects of statins. Kidney Int. 2003; 63: 12-23.
85. Douglas K, O’Malley PGO, Jackson JL. Meta-analysis: The effect of statins
on albuminuria. Ann Intern Med. 2006; 145: 117-124.
86. Campese VM, Park J. HMG-CoA reductase inhibitors and the kidney.
Kidney Int. 2007; 71: 1215-1222.
87. Tonelli M, Collins D, Robins S, et al. Gemfibrozil for secondary prevention of
cardiovascular events in mild to moderate chronic renal insufficiency. Kidney
Int. 2004; 66: 1123-1130.
88. ESC/EAS. Guidelines for the management of dyslipidaemias. The Task
Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of
Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS).
Atherosclerosis. 2011; 217S: S1-S44.