Actualización del Tratamiento de la Enfermedad de Hansen
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CARRERA DE POSTGRADO EN DERMATOLOGIA UNIVERSIDAD NACIONAL DE ROSARIO FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS Actualización del Tratamiento de la Enfermedad de Hansen Junio de 2010 Rosario, Santa Fe. Argentina. Autora: María Valentina Fernández Tutora: Dra. Mónica Recarte 1 Índice Introducción …………………………………………………… 2 Marco Teórico …………………………………………………… 3 Definición ………………………………………………….... 3 Etiología ………………………………………………….... 3 Patogenia …………………………………………………… 3 Epidemiología ……………………………………………………. 4 Clasificación ……………………………………………………. 5 Formas Clínicas Infrecuentes …………………………………. 9 Diagnóstico ……………………………………………………. 10 Episodios Reaccionales ……………………………………… 12 Tratamiento ……………………………………………………. 16 Breve reseña histórica ………………………………………. 16 Tratamientos Actuales ………………………………………. 17 Esquemas de Tratamiento OMS ……………………………… 19 Rifampicina ……………………………………………………. 20 Clofazimina ……………………………………………………. 21 Dapsona ……………………………………………………. 22 Esquema ROM ………………………………………………… 23 Fluorquinolonas ………………………………………………… 24 Minociclina ………………………………………………… 25 Claritromicina ………………………………………………… 25 Algunas consideraciones importantes ………………………. 25 Esquemas Alternativos ……………………………………… 26 Resistencia a las distintas drogas ……………………………… 27 Recaída – Reinfección ………………………………………. 29 Vacunación con BCG. Quimioprofilaxis con Rifampicina ………………………………………………… 32 Investigaciones en curso y nuevas drogas a nivel experimental ………………………………………………… 34 Conclusión ………………………………………………… 36 Anexo ………………………………………………… 38 Bibliografía ………………………………………………… 39 2 Introducción: La lepra, aun hoy en el siglo XXI, sigue siendo un problema sanitario en los países en vía de desarrollo. Si bien en los últimos años, se han producido importantes descubrimientos en lo que a inmunidad y genética se refiere, la clínica de la lepra, concebida como tal hacia los años 50, no ha sufrido modificaciones significativas. Por otro lado, es posible que no haya en el extenso campo de la patología, enfermedad que haya sido objeto de tan frecuentes experiencias terapéuticas como la lepra. Podríamos dividir la historia de su tratamiento en tres grandes periodos: incurabilidad, monoterapia y poliquimioterapia. Si tenemos en cuenta que desde la época medieval, además del estricto aislamiento del individuo, los tratamientos consistían en aplicación de sanguijuelas, cauterización, flebotomía, mercurio, aceite de hidnocarpo (Chaulmoogra); ya la aparición de un precursor de la Dapsona (Promin) hacia el año 1941, significó un antes y un después en el tratamiento de la enfermedad. La instauración de la poliquimioterapia, propuesta por la OMS en el año 1982, constituye un nuevo hito en la terapéutica de la lepra. Debido a un interés personal, “heredado”, y a que tuve la posibilidad de ver un número importante de pacientes con lepra durante mi formación académica en el Hospital Intendente Carrasco, sumado a lo interesante que resulta el tópico de la terapéutica de la enfermedad, es que decido abordar este tema para realizar una actualización. Espero poder aportar con este trabajo datos claros y útiles, basando mi búsqueda bibliográfica en literatura de elevada calidad y rigor científico, contando además con la asesoría y supervisión de la Dra. Mónica Recarte, destacada profesional especializada en Leprología. 3 Marco Teórico: Definición La enfermedad de Hansen o lepra, es una afección infecto-contagiosa crónica producida por el Mycobacterium leprae o Bacilo de Hansen (descubierto por este médico noruego en 1873). Afecta preferentemente piel, mucosas y sistema nervioso periférico, pudiendo comprometer a lo largo de su evolución otros órganos como hígado, bazo, riñones, ganglios, ojos, genitales, laringe, músculos y huesos. (1)(2) Etiología El Mycobacterium leprae pertenece a la familia Micobacteriaceae, orden Actinomicetales. Se trata de un bacilo pleomórfico, Gram (+), ácidoalcohol resistente a la tinción (BAAR), de reproducción intracelular obligada, que tiende a agruparse adoptando una disposición en paquete de cigarrillos o “globis”. No ha podido cultivarse pero sí inocularse en animales de experimentación (almohadilla plantar de ratón, armadillo de nueve bandas y algunos primates) reproduciendo la enfermedad y obteniéndose el bacilo de las lesiones. (1)(2)(3)(4) Patogenia La lepra se transmite en forma directa (contagio interhumano). El contagio se efectúa cuando hay un contacto frecuente y prolongado entre un enfermo bacilífero y un huésped susceptible. Por lo tanto, son tres las condiciones necesarias para que se produzca el contagio: 1- Paciente bacilífero: es aquel que presenta bacilos infectantes en sus fosas nasales y en piel. Es casi siempre una forma clínica cercana al polo lepromatoso. Al instaurarse el tratamiento poliquimioterápico indicado según la forma clínica, el paciente deja de ser fuente de contagio en alrededor de tres meses. 2- Huésped susceptible: íntimamente relacionado con la inmunidad del individuo, principalmente la inmunidad mediada por células (IMC) 3- Contacto íntimo y prolongado: la definición operativa de contacto es: “la persona que convive bajo un mismo techo y efectúa por lo menos una comida en común”, o “la persona que convive no menos de cuarenta horas semanales” (Ej.: en su ambiente laboral). A esto se le tiene que agregar un 4 periodo prolongado (los contactos ocasionales no deberían ser tenidos en cuenta). Es por esto que se dice que la lepra es la menos contagiosa de las enfermedades infecciosas. La vía de transmisión es aérea y discutida la cutánea. La primera estación del bacilo en el nuevo huésped es la ganglionar, donde se cumple la primera etapa de la infección (periodo de incubación) que dura desde meses hasta cinco o más años. A partir de allí, puede suceder: Destrucción total del bacilo (90 %), es decir, no hay enfermedad. Destrucción parcial con desarrollo de inmunidad celular (aunque disminuida) (9 %). Son las formas cercanas al polo tuberculoide. No hay destrucción bacilar por falla en la inmunidad celular (1 %). Son las formas cercanas al polo lepromatoso. Cuando el bacilo vence la resistencia biológica, se produce la diseminación hematógena y linfática invadiendo piel, nervios periféricos y, en algunas formas clínicas, el resto del organismo (ojos, hígado, testículos, etc.) (3)(4)(5) Epidemiología En 1991 la Organización Mundial de la Salud (OMS) promulgó la meta global de eliminación de la lepra como problema de salud pública, al definir que para el año 2000 la enfermedad debería alcanzar una prevalencia global menor de 1 caso por cada 10.000 habitantes. En 1999 surgió la Alianza Mundial contra la lepra en la cual participaron entidades que auspiciaron y financiaron este proyecto, tales como la Fundación Japonesa Sosakawa, la Federación Internacional de Asociaciones contra la Lepra, Novartis y las Instituciones de Salud de cada país. El dinero donado por las entidades mencionadas, logró llevar la prevalencia mundial de la enfermedad a 1,4 por cada 10.000 habitantes, eliminarla en 98 países y reducir notablemente el número de discapacitados. Brasil, India y varios países del África no alcanzaron la meta deseada, por lo cual la eliminación de la enfermedad se pospuso para el año 2005. En el mundo, el número de casos nuevos detectados cada año no ha variado mucho en los últimos 10 años. A principios del año 2007, existían cuatro países donde la prevalencia era mayor a 1 x 10.000. Estos eran Brasil, República Democrática del Congo, Mozambique y Nepal. En Argentina, desde 1996, la tasa de prevalencia de todo el país es menor a 1/10.000 habitantes. Sin embargo, en algunas provincias como Chaco y Formosa persisten áreas hiperendémicas, con tasas de prevalencia que 5 superan 1 caso por 10.000 habitantes. Es importante tener presente que, si bien los pacientes en registro de tratamiento (prevalencia) descendieron en forma importante, la tasa de detección de casos nuevos (incidencia) ha permanecido en general estable en la última década, a un promedio constante de 400-500 nuevos casos por año. También hay que recalcar, que la mayoría de los casos nuevos son adultos, presentan bajo grado o ninguna discapacidad física, y se trata de formas multibacilares (80 %). (3)(4)(5) Clasificación Debido a la amplia gama de manifestaciones clínicas de la lepra se intentaron, desde tiempos lejanos, diferentes clasificaciones basadas en criterios clínicos, baciloscópicos, histopatológicos e inmunológicos. Las tres clasificaciones más usadas y actuales son: Clasificación de Madrid (1953) Divide a la lepra en 4 formas clínicas: Dos Tipos: con caracteres esenciales clínicos y biológicos bien definidos, con estabilidad y mutua incompatibilidad: Lepra Lepromatosa y Lepra Tuberculoide. Dos Grupos: con caracteres comunes menos definidos, menos estables y evolución incierta: Lepra Indeterminada y Lepra Dimorfa o Borderline. Clasificación de Ridley y Jopling (Escuela Inglesa 1962) Se basa en la correlación entre las características inmunológicas y clínicas de la lepra. Distingue las formas: LL (Lepromatoso) BL (Borderline lepromatoso) BB (Borderline) BT (Borderline tuberculoide) TT (Tuberculoide) Esta clasificación fue posteriormente modificada por la escuela argentina, quedando de la siguiente forma: LLp LLs BL BB BT TTs I CURAR 90% PERSISTIR TTp 6 LLp: Lepromatoso polar/ LLs: Lepromatoso subpolar/ BL: BorderlineLepromatoso/ BB: Borderline-Borderline/ BT: Borderline-Tuberculoide/ TTs: Tuberculoide subpolar/ TTp: Tuberculoide Polar/ I: Incaracterística La forma Incaracterística está fuera del espectro por considerarse una forma de comienzo que puede persistir como tal, evolucionar hacia cualquier otra forma clínica, o curar ad integrum. El diagnóstico de LL subpolar o TT subpolar es retrospectivo (cuando un paciente previamente clasificado en una de estas formas clínicas presenta lesiones de tipo borderline). Clasificación de la OMS (1981) La OMS, con fines terapéuticos, sugiere la utilización de una clasificación sencilla, para ser aplicada por los agentes sanitarios de los programas de control de lepra en países endémicos. Basada en la bacteriología, establece dos formas clínicas: Paucibacilar (PB) Hasta 5 lesiones y baciloscopía negativa. Incluye las formas TT - I pre T - BT Multibacilar (MB) Más de 5 lesiones y/o baciloscopía positiva. I pre L BT - BB - BL - LL Diagnosticado un caso de lepra, es fundamental realizar una correcta clasificación, lo que nos permitirá emitir un pronóstico, así como elegir el esquema y la duración del tratamiento a implementar. (3)(4) Lepra Indeterminada Es la variedad clínica más difícil de diagnosticar. Es la forma de inicio de la enfermedad y se caracteriza por ser maculoanestésica. Las lesiones son, en el niño y en el adulto, máculas hipo o anestésicas, hipocrómicas, eritematosas o eritemato-hipocrómicas. Variables en cuanto al número, tamaño y localización. Los bordes netos o difusos. No hay engrosamiento de nervios periféricos, así como tampoco afectación de mucosas ni órganos internos. La baciloscopía, y la intradermoreacción pueden ser positivas o negativas. La histopatología evidencia un infiltrado linfocitario perivascular, perianexial y perineural. Con la coloración de Ziehl-Neelsen (ZN) pueden visualizarse o no bacilos ácido- alcohol resistentes (BAAR). Lepra Tuberculoide Es una forma clínica de alta resistencia, con afectación sólo de piel y de SNP. Las lesiones cutáneas son escasas en número, 1 a 5 placas de color definido, eritematosas o eritemato-hipocrómicas, con limite neto, expresión de la capacidad inmunológica de respuesta del huésped. Se 7 distribuyen en cualquier parte del tegumento, a veces siguiendo el territorio del nervio comprometido. La afectación del SNP, con tendencia a la unilateralidad, se traduce por el engrosamiento de algún tronco nervioso periférico, con alteración de la sensibilidad termoalgésica en la zona cutánea correspondiente al territorio del nervio comprometido. Los nervios más frecuentemente afectados son: el cubital, el mediano, el radial, el ciático poplíteo externo, el tibial posterior, colaterales de los dedos, el facial, ramas auricular y transversa del plexo cervical superficial, el supraorbitario, el supraclavicular. El compromiso neural nunca es tan severo como en la lepra Dimorfa. No hay afectación de mucosas u órganos internos. La baciloscopía es negativa. La reacción de Fernández- Mitsuda es altamente positiva. La histopatología muestra un granuloma tuberculoide que rodea vasos, anexos y filetes nerviosos. La coloración de ZN es negativa. Lepra Lepromatosa Es una forma clínica de baja resistencia. Se caracteriza por el compromiso generalizado de piel, mucosas, SNP y órganos internos. A nivel cutáneo las lesiones son de color impreciso, ferruginoso, color “hoja seca”, de limites difusos, respetando algunos sitios como cuello, pliegues y gotera vertebral. Dichas lesiones alternan con tubérculos o “lepromas” de diferentes tamaños, aislados o agminados formando placas, distribuidos en cualquier parte del tegumento. La infiltración cutánea de la cara da la “facies leonina”, con acentuación de los pliegues, caída de la pirámide nasal (por perforación del tabique), madarosis, alopecia de la cola de las cejas y en claros de la barba, e infiltración de los lóbulos de las orejas en “badajo de campana”. El compromiso de las mucosas es tardío y de inicio en mucosa nasal. Precedido por rinorrea y epistaxis que finalmente progresan a la perforación del tabique (en su porción antero-inferior). Se afectan también la mucosa orofaríngea y laríngea, con destrucción de cartílagos laríngeos, fibrosis y/o estenosis. La alteración del SNP siempre esta presente con marcada tendencia a la bilateralidad. Son frecuentes los trastornos tróficos, secuelares a la pérdida de la sensibilidad: mal perforante plantar, úlceras de pierna y atrofias musculares, más evidentes en manos. Los órganos internos están comprometidos por diferentes mecanismos: a) por el proceso infeccioso, b) por fenómenos inflamatorios vinculables a episodios reaccionales y c) por amiloidosis secundaria al cuadro infeccioso crónico. Los órganos más frecuentemente afectados son: ganglios, hígado, bazo, riñón, testículos y ojos (cámara anterior del ojo). 8 La baciloscopía es siempre positiva. La intradermoreacción siempre es negativa. La histología evidencia un infiltrado dérmico constituido, predominantemente, por histiocitos vacuolados o células de Virchow, que se disponen de forma perivascular, perianexial y perineural. Con coloración de ZN se ven numerosos BAAR, dispersos y/o formando globis. Lepra Dimorfa o Borderline Ubicada en el medio del espectro entre los polos de alta y baja resistencia de la enfermedad, es una modalidad inmunológicamente inestable que da unidad nosológica a la enfermedad. Abarca un amplio grupo de pacientes quienes, según reciban o no tratamiento, padezcan o no un episodio reaccional, podrán moverse, acercándose hacia un polo u otro del espectro. A nivel cutáneo se caracteriza por lesiones anulares que tienden a encerrar sectores de piel sana, dando lugar al aspecto en “recorte de hostia”. En algunos sitios, las lesiones tienen un color y un limite bien definido, mientras que en otros, son más difusos (lepra BB). Cuanto más cerca están del polo de mayor resistencia, las lesiones se parecen más a las de la lepra tuberculoide, son más eritematosas, de contornos más netos, aunque más numerosas y de mayor tamaño (lepra BT). Por el contrario, cuanto más cerca del polo de menor resistencia, las lesiones se parecen más a las de la lepra lepromatosa, de color y límites imprecisos, pero aquí no aparecen los elementos clínicos: lepromas, perforación del tabique, alopecia de cejas, que caracterizan al polo lepromatoso. El compromiso neural es severo, generalmente vinculado con la frecuencia y/o intensidad de los episodios reaccionales (neuritis agudas) y con importante riesgo de desarrollar discapacidades. No hay afectación de mucosas ni de órganos internos. La baciloscopía generalmente es positiva, pero en algunos pacientes BT, muy próximos al polo tuberculoide, puede ser negativa. La reacción de Fernández- Mitsuda es generalmente negativa, excepto en los BT que puede ser levemente positiva. La histopatología evidencia infiltrados linfohistiocitarios dérmicos perivasculares, perianexiales y perineurales. A veces, en el mismo preparado, otras veces en otros sitios biopsiados, pueden verse sectores con tendencia a formar granulomas tuberculoides que coexisten con infiltrados compuestos principalmente por histiocitos vacuolados. Con técnica de ZN suelen visualizarse BAAR. (1)(2)(3)(4) 9 Formas Clínicas Infrecuentes Lepra Nodular Infantil Es exclusiva del niño, con mayor incidencia en la primera infancia, pero también se la encuentra en niños de mayor edad. Es equivalente a la primoinfección en un huésped competente (forma de alta resistencia). La fuente de contagio son los familiares directos (madre o padre con lepra multibacilar). Asienta en sitios expuestos (en donde ha habido más contacto con el familiar bacilífero). Son lesiones aisladas, escasas en número. No hay afectación del SNP, ni desarrollo de episodios reaccionales, ni evolución a otras formas clínicas. La baciloscopía es negativa y la histopatología pone en evidencia un granuloma tuberculoide. La coloración de ZN es negativa. Tiene un pronóstico muy favorable, no requiriendo tratamiento. Al diagnóstico se arriba fácilmente por la correlación de los hallazgos clínico-histológicos y el antecedente familiar. Lepra Histioide o Lepra de Wade Descripta inicialmente en pacientes LL y BL que recibieron monoterapia con DAPS. Clínicamente se caracteriza por la presencia de lepromas de gran tamaño, de aspecto fibromatoso. La baciloscopía es positiva. La histopatología evidencia un denso infiltrado dérmico compuesto por histiocitos que adoptan un aspecto fusiforme, con citoplasma débilmente teñido, con una disposición arremolinada y numerosos BAAR en su interior. Lepra Neural Pura Modalidad infrecuente, bien reconocida en países como la India. Se caracteriza por signos neurológicos consistentes en pérdida de la sensibilidad a lo largo del territorio de distribución de un nervio engrosado, con o sin déficit motor y ausencia de cualquier lesión cutánea. El diagnóstico por biopsia generalmente no es fácil de realizar y tiene limitaciones. La electromiografía, la citología por aspiración con aguja fina, la biopsia del nervio (rama superficial) son recursos que pueden ayudar al diagnóstico. (3)(4) 10 Diagnóstico Los pilares fundamentales del diagnóstico son: 1) Anamnesis y examen físico: Es importante no olvidar al interrogar al paciente: Lugar de residencia los últimos diez años Tiempo de evolución de las lesiones y síntomas subjetivos de las mismas Parestesias en miembros Rinitis o epistaxis de larga data. El examen físico debe abarcar la piel, las mucosas, y los nervios periféricos. Siempre se debe evaluar la sensibilidad térmica, táctil, dolorosa y profunda a nivel de las lesiones, así como también realizar una cuidadosa palpación de los troncos nerviosos a nivel de miembros. 2) Baciloscopía: Es el examen directo del material extraído de mucus nasal o de la piel, coloreado con la técnica de Ziehl- Neelsen. La baciloscopía es positiva en las formas multibacilares, es decir lepromatosas o próximas a este polo. Es negativa en las formas tuberculoides polares. Los bacilos pueden teñirse en forma completa en toda su longitud, denominándose “sólidos”, o bien de modo parcial: bacilos “fragmentados” y bacilos “granulosos”. Estos últimos se consideran poco o nada viables y aparecen, por lo general, luego de la instauración del tratamiento. Para cuantificar la baciloscopía, se utilizan dos índices: Índice Bacteriológico (IB): Cuenta la cantidad de bacilos encontrados por campo microscópico. Se mide en cruces. Va desde 0 (ningún bacilo en 100 campos de inmersión) a 6 + (más de 1000 bacilos por campo de inmersión). Cuando el I.B. es alto, los bacilos se agrupan en “paquetes de cigarrillos” o “globis”. Índice Morfológico (IM): Mide la relación entre bacilos sólidos y fragmentados respecto del total de bacilos acido-alcohol resistentes. Se expresa en porcentajes de 0 a 100 %. Con el tratamiento, el Índice Morfológico disminuye rápidamente (es decir los bacilos pasan de viables a no viables), pero el Índice Bacteriológico lo hace más lentamente, ya que es el organismo del huésped el que debe efectuar el “clearence” de los bacilos. 11 3) Reacción a la Lepromina: Es una intradermoreacción. La lepromina se prepara con antígenos obtenidos de lepromas humanos vírgenes de tratamiento (lepromina H), o de armadillos con infección experimental (lepromina A). Esta prueba traduce el grado de resistencia del organismo ante la infección. No tiene valor diagnóstico, sino pronóstico, ya que es un elemento más que nos permite tipificar el perfil inmunológico del enfermo y controlar a los pacientes sanos. La técnica consiste en la inyección de lepromina a través de una aguja corta y fina, en forma intradérmica, a una dosis de 0,1 ml, en la cara anterointerna del antebrazo derecho o en la zona interescapular. Lectura de las reacciones: Reacción (lectura) Precoz o de Fernández: es a las 48 hs. Se considera positiva si expresa una mácula eritematosa de entre 10 y 20 mm. Es negativa cuando no produce ninguna reacción o sólo provoca eritema menor de 5 mm. Reacción (lectura) tardía o de Mitsuda: se realiza a los 21 días y es positiva si aparece un nódulo mayor de 5 mm de diámetro; se la clasifica como intensamente positiva cuando se ulcera. Se considera negativa si no hay reacción local al cabo de 21 días. Las formas multibacilares arrojan resultados negativos (formas LL, BL, BB). Las formas paucibacilares son positivas (TT, BT). Las formas indeterminadas o incaracterísticas tiene reacción variable a la lepromina, pueden ser positivas o negativas, lo que indica una tendencia a evolucionar hacia el polo tuberculoide o lepromatoso respectivamente. En los contactos de enfermos, una reacción a la lepromina negativa identifica a quienes deberán seguirse con más atención ya que, de enfermar, lo harán en una forma clínica multibacilar. 4) Histopatología: Lepra Indeterminada (I): Infiltrado linfocitario y macrofágico alrededor de vasos sanguíneos, filetes nerviosos y anexos cutáneos. Los bacilos son difíciles de encontrar. Lepra Tuberculoide (LT): Granulomas no necrotizantes constituidos por células epitelioides, células de Langhans y linfocitos que erosionan y destruyen plexos nerviosos. Bacilos en menos del 50 % de los casos. Lepra Borderline Tuberculoide (BT): Granulomas no muy evidentes con linfocitos en plexos neurovasculares. Las células gigantes de Langhans y linfocitos no son tan numerosos como en la LT. La destrucción neural no es completa. 12 Lepra Borderline (BB): Colecciones de células epitelioides sin formar granulomas definidos. No hay células gigantes y los linfocitos son escasos. Ocasionalmente se observan bacilos. Lepra Borderline Lepromatosa (BL): Infiltrado linfocitario a veces prominente, con escasa tendencia a formar granulomas. Pequeñas colecciones de macrófagos. Zona de respeto (muro de contención o banda de Unna) Lepra lepromatosa (LL): Infiltrado inflamatorio macrofágico, de aspecto espumoso (células de Virchow) que destruye anexos. Gran cantidad de bacilos. Respeta zona de colágeno normal subepidérmico (muro de contención o banda de Unna). En la Lepra Histioide (de Wade) se ven células fusiformes que pueden simular un tumor fibrohistiocítico. (1)(3)(4)(5) Otras posibles técnicas diagnósticas: La secuencia completa del genoma del Mycobacterium leprae se conoció en el año 2001. Sólo la mitad de la secuencia contiene genes funcionales, codificadores de proteínas (49,5 %), siendo el resto, pseudogenes inactivos. (Importante diferencia en comparación con el genoma del Mycobacterium tuberculosis que posee el 91 % de genes codificadores de proteínas). Esto indica que M. leprae experimentó una importante evolución reductiva, perdiendo genes para enzimas catabólicas y respiratorias y otros sistemas, dejando un conjunto mínimo de genes funcionales para la supervivencia; hecho que explica la característica de parásito intracelular obligado. (6)(7) Tanto la técnica de Reacción en cadena de la Polimerasa (PCR), como las de Transcripción Inversa de PCR pueden utilizarse para detectar el ADN del M. leprae a partir de la piel de los pacientes. Pero, a pesar de tener una especificidad del 100 %, se demostró que dichas pruebas no son más sensibles que el estudio histopatológico para confirmar el diagnóstico de lepra (dado su alto costo, no se realizan en la práctica diaria). (13) Episodios Reaccionales Son afecciones agudas o subagudas que se producen a lo largo de la evolución crónica de la lepra. Responden a alteraciones del estado inmunológico. Si bien son más frecuentes durante el transcurso de la enfermedad, pueden ser la manifestación inicial de un caso de lepra o incluso presentarse luego de finalizado el tratamiento. Los episodios reaccionales pueden desencadenarse como consecuencia de un tratamiento eficaz (con una reducción del IB), ocurrir espontáneamente, o ser 13 precipitados por infecciones intercurrentes: estrés mental y físico, embarazo, parto y puerperio, intervenciones quirúrgicas, etc. Los cambios rápidos y dinámicos en la reactividad inmune, se traducen en daño tisular con el consiguiente riesgo de lesiones destructivas. Reacciones tipo 1: Se deben a cambios en la inmunidad mediada por células (IMC). Constituyen, desde el punto de vista etiopatogénico, un ejemplo de reacción de hipersensibilidad retardada (mecanismo IV de Gell-Cooms) Pueden ser: Reacciones de Upgrading: Incremento de la IMC frente a los antígenos del M. leprae, con intensificación de la actividad citotóxica y una transitoria reducción de la carga bacilar. Puede decirse que revierte la tendencia natural de la lepra de dirigirse hacia el polo lepromatoso, ubicando al paciente en un punto de mayor resistencia en el espectro, más cercano al polo tuberculoide. Ocurren por lo general durante el primer año de tratamiento, pero pueden presentarse hasta dos años luego de finalizado el mismo. Las presentan entre un 20 a un 40 % de los pacientes Borderline. Reacciones de Downgrading: Se producen por un deterioro en la IMC. Generalmente ocurren en pacientes vírgenes de tratamiento, que realizan el tratamiento en forma irregular o en los que presentan una resistencia bacteriana. Significan un desplazamiento en el espectro hacia el polo de menor resistencia. Clínicamente son indistinguibles de las reacciones de upgrading, pero el conocimiento de los antecedentes del paciente, los parámetros inmunológicos y su ubicación comparativa en el espectro permiten diferenciarlas. Manifestaciones clínicas de las reacciones tipo 1: Eritema y tumefacción de las lesiones preexistentes (aspecto erisipelatoide con descamación cuando regresan). Aparición de nuevas lesiones inflamatorias (pueden presentar dolor e hipersensibilidad, y en casos graves, necrosis y ulceración). Edemas de pies y manos. Inflamación de nervios periféricos y dolores neuríticos. (Puede producirse deterioro funcional progresivo y, en los casos más graves, alteraciones motoras de rápida instauración con parálisis). Buen estado general. 14 Reacciones tipo 2: Mediadas por la inmunidad humoral. Son menos frecuentes que las reacciones tipo 1. Afectan a las formas Lepromatosas Polares y Subpolares y, con menor frecuencia, a la Borderline Lepromatosa. En su fisiopatogenia intervienen Ac de tipo Ig G (que reaccionan contra los Ag bacilares) con activación de C5, C6 y C7. Participan: Interferón gama, IL1, IL2 e IL6 y el TNF alfa, que actúa como molécula proinflamatoria e inicia el daño tisular. Generalmente se presentan luego de comenzado el tratamiento (desde el sexto mes hasta incluso uno o dos años), aunque con los actuales regímenes poliquimioterápicos, también son frecuentes una vez concluidos éstos. Comprenden una amplia gama de manifestaciones clínicas que afectan la piel y otros órganos. Eritema Nudoso Leproso (ENL): Es un típico ejemplo de enfermedad por inmunocomplejos. Estos afectan los vasos de la hipodermis. Clínicamente se presenta con un síndrome febril y múltiples nódulos eritematosos, dolorosos, generalmente pequeños, aislados, o confluyendo en lesiones de mayor tamaño. Se distribuyen por todo el tegumento, hecho que lo diferencia del eritema nudoso de otras etiologías. Eritema Polimorfo: Los inmunocomplejos se depositan en la dermis profunda. Puede haber máculas, vesículas o ampollas, pero por lo general se presenta con lesiones eritemato-papulosas y afectación del estado general. Fenómeno de Lucio: Es una vasculitis leucocitoclástica con necrosis fibrinoide de los vasos subpapilares. Poco frecuente en nuestro medio, se observa en las formas infiltrativas difusas con una elevada colonización bacilar en el endotelio de los vasos de la dermis. Clínicamente se caracteriza por la aparición de máculas eritematosas, livedoides, que se tornan purpúricas y se necrosan en el centro, cubriéndose con una costra, que al desprenderse deja una ulcera y posteriormente, una cicatriz estrellada típica. Habitualmente asienta en miembros inferiores. Se acompaña de fiebre, decaimiento, poliartralgias y poliadenopatías con hepatoesplenomegalia. Manifestaciones clínicas de las reacciones tipo 2: Importante compromiso del estado general (fiebre, decaimiento). Artralgias y mialgias. 15 Adenopatías, hepatoesplenomegalia (a veces, cuadros de hepatitis reaccional). Compromiso ocular con iridociclitis (puede terminar en ceguera). Orquitis y orquiepididimitis. Glomerulonefritis por depósito de inmunocomplejos, que puede llevar a la insuficiencia renal. En la investigación laboratorial puede haber anemia, leucocitosis con neutrofilia y eritrosedimentación acelerada. Los episodios reaccionales son considerados urgencias dermatológicas. Debe hacerse un diagnóstico precoz e instaurar el tratamiento adecuado a la brevedad (y a dosis suficientes) para evitar el desarrollo de una discapacidad. No debe interrumpirse la poliquimioterapia, si el paciente se encuentra bajo tratamiento al presentar la reacción. Tampoco debe reiniciarse el tratamiento si fue completado. En este último caso, hay que evaluar cuidadosamente si se trata de un episodio reaccional o de una recaída. (1)(2)(3)(4) Considero que los episodios reaccionales conforman un capítulo aparte dentro de la enfermedad de Hansen, el que debería abordarse en un trabajo independiente detallando, no solo los progresos en cuanto al conocimiento de su fisiopatología e inmunología, sino la gran cantidad de ensayos terapéuticos e investigaciones en curso que pueden encontrarse actualmente en la bibliografía. 16 Tratamiento Breve reseña histórica La lepra ya era conocida por las antiguas civilizaciones de China, Egipto e India. La primera referencia escrita sobre la lepra se remonta aproximadamente al año 600 a.C. A lo largo de la historia, los individuos afectados por la enfermedad se han visto condenados al ostracismo por sus comunidades y familias. (8) En los primeros tiempos se hablaba del empleo de los remedios más extraños como grasa de pantera, veneno de serpiente, orina de burro, jugos de plantas exóticas, pero quizá el más antiguo sea el aceite de Chaulmoogra, pues en antiguas leyendas indias y birmanas se hablaba ya de este producto con el que se curó Rama, Rey de Benares, y su prometida. Este aceite se extrae de la semilla de un arbusto, el Hydnocarpus whigtiana, que se encuentra en la India. Se importó también a la China y en el siglo XVIII se utilizó en Japón. (11) Desde fines del 1700 hasta principios de 1900, se realizaron infinidad de pruebas terapéuticas. Entre los tratamientos que se utilizaron por vía oral, podemos nombrar, además del aceite de Chaulmoogra: mercurio, antimonio, romero silvestre, azafrán, purgantes, tintura de iodo, bromuro potásico, hierro, aceite de bacalao, etc. Dentro de los tratamientos tópicos, se emplearon: tintura de alcíbar, mirra y succino, baños sulfúreos, sales amoniacales, cloruro de zinc, suero de animales, etc. El dolor se calmaba con morfina, estricnina, cantáridas, etc. Los episodios reaccionales (“Fiebre Leprosa”) se trataban con cornezuelo de centeno y sulfato de quinina. El Chaulmoogra se continuaba utilizando a principios del siglo XX en inyección de ésteres etílicos (“Antileprol”, de Bayer). Otros tratamientos locales a finales del siglo XIX y principios del XX eran la electricidad estática, el termocauterio, el galvanocauterio, la radioterapia y el radium en los lepromas, la nieve carbónica, fórmulas de ictiol, ácido salicílico y resorcina y muchos más. (8)(9)(11) La actividad antibacteriana de la sulfona fue confirmada en 1937. En el año 1940 se demostró que protegía al conejo contra la infección por Mycobacterium avium. La síntesis de derivados sulfónicos obtenidos por sustituciones en los grupos amino, llevó al hallazgo del 4:4 diaminodifenil-sulfona NN-didextrosa sulfonato sódico (“Promin” o “Pronamida”), que en el año 1941 se aplicó por vía intravenosa para el tratamiento de la lepra en el Leprosario Nacional de Carville, Louisiana. En 1946, Cochrane utilizó la sulfona base o madre (diamino-difenilsulfona, conocida como Dapsona o DDS), en suspensión oleosa, por vía 17 intramuscular, para tratar enfermos de lepra en la India. En 1947, Lowe fue el primero en utilizar la Dapsona por vía oral en Nigeria. La notable eficacia de esta droga revolucionó el enfoque del control de la lepra, terminó con el aislamiento de los enfermos y los pacientes pasaron a ser controlados de forma ambulatoria. La Clofazimina es un colorante químico parecido al azul de metileno, del grupo de compuestos rimino-fenacínicos. En 1948, Barry y colaboradores demostraron la actividad antituberculosa de los productos de oxidación de las fenilenediaminas. En 1958 se comprobó su acción en la tuberculosis animal, utilizándose contra otras micobacterias hacia 1960, y en 1962, se utilizó por primera vez en pacientes con lepra, en Nigeria. En 1957 se aisló el Streptomyces mediterranei, hongo del cual se obtuvieron varias sustancias con propiedades antibióticas. La primera fue la Rifamicina; a continuación, por oxidación, se obtuvieron otras, entre ellas la Rifampicina, derivado piperazínico que se destacó por obtener elevados niveles sanguíneos, prolongada vida media en el organismo, así como mayor actividad en las enfermedades por gérmenes Gram negativos y contra el bacilo de la Tuberculosis. Fue presentada en 1963 en el VIII Congreso de Leprología de Río de Janeiro. En 1970, Leiker y Rees, la introdujeron con éxito en el tratamiento de la lepra, demostrando que ejercía un efecto muy rápido sobre la morfología de M. leprae, originando fragmentación y producción de formas granulares. La aparición cada vez más frecuente de resistencias medicamentosas y recaídas, sobre todo con las sulfonas, condujo, como en la tuberculosis, a administrar varias drogas simultáneamente, siendo las primeras experiencias en 1974. En 1981 la OMS recomendó oficialmente los primeros esquemas poliquimioterápicos, que se implementaron a nivel mundial a partir de 1982. (9)(10)(11)(12) Tratamientos Actuales Antes de comenzar, es oportuno recordar algunas características del agente causal y su comportamiento, que dificultan la instauración de un esquema de tratamiento eficiente. El Mycobacterium leprae presenta un crecimiento lento, que determina un largo periodo de incubación, con lo cual se dificulta enormemente la posibilidad de un adecuado “rastreo epidemiológico”. 18 La localización intracelular, sea dentro de la célula de Schwann o en el interior de los macrófagos, le permite evadir al sistema inmunitario, pudiendo permanecer quiescente durante años sin ser perturbado; precisándose por ello para su tratamiento medicamentos con actividad intracelular, en condiciones especiales de pH y oxigenación. Por tratarse de un agente con bajísima actividad metabólica, surge la necesidad de tratamientos prolongados (varios meses), con la consiguiente dificultad de cumplimiento para los enfermos. Dado que hablamos de millones de mycobacterias con crecimiento lento y de difícil acceso para los fármacos, otro problema que se presenta, es la posibilidad de aparición de resistencias primarias y secundarias. La primaria, es la que aparece en enfermos que nunca han recibido quimioterapia, como consecuencia de haberse infectado con microorganismos resistentes, originarios de un paciente con resistencia secundaria; y la secundaria o adquirida se da como consecuencia de una quimioterapia inadecuada. El arsenal terapéutico es ciertamente limitado, de modo que sólo restan alternativas de eficacia más “dudosa” y de difícil instauración por su elevado costo. Un fenómeno importante es el de la persistencia bacteriana. Los medicamentos bactericidas eliminan los microorganismos que se encuentran en fase metabólica activa. Cuando el crecimiento bacteriano cesa y los bacilos están en fase de latencia, los medicamentos no pueden eliminarlos. Estos microorganismos se denominan persistentes y pueden sobrevivir durante la quimioterapia, comportándose como si fueran resistentes aunque de hecho sean sensibles a las drogas. Si estos bacilos recuperan su capacidad de multiplicarse podrán ser destruidos por los medicamentos; pero si en ese momento ya no se recibe quimioterapia, dará lugar a una recaída o recidiva de la enfermedad. (14) Drogas de Primera línea: Rifampicina Dapsona Clofazimina 19 Drogas de segunda línea: Quinolonas Minociclina Claritromicina Esquemas de tratamiento propuestos por la OMS: Esquema Multibacilar (MB) Se aplica a pacientes con formas LL, BL, BB, I pre L y BT. Se considera MB todo paciente con baciloscopía positiva o más de 5 lesiones. En caso de dudas en la clasificación, el paciente deberá tratarse como MB. Dosis Mensual Supervisada: Rifampicicna 600 mg Clofazimina 300 mg Dapsona 100 mg Dosis Diaria Autoadministrada: Clofazimina Dapsona 50 mg 100 mg Duración del tratamiento: 12 tomas en un periodo máximo de 18 meses. Puede prolongarse a 24 tomas en pacientes con IB mayor a 4 cruces o IM de más de 2 %, según normas del Programa Nacional de Lepra. Esquema Paucibacilar (PB) Se aplica a pacientes TT, BT e I pre T. Se considera PB a todo paciente con menos de 5 lesiones cutáneas y baciloscopía negativa. Dosis Mensual Supervisada: Rifampicina 600 mg Dapsona 100 mg Dosis Diaria Autoadministrada: Dapsona 100 mg Duración del tratamiento: 6 tomas en un periodo máximo de 9 meses. Una vez concluido el tratamiento, el paciente permanece en vigilancia post terapéutica (VPT), por cinco años en los MB y dos años en los PB, con controles clínicos cada seis meses y exámenes baciloscópicos cada año. (1)(4) 20 Dosis Pediátricas: Rifampicina: Dosis Mensual: 450 mg (si es menor de 10 años: 10 mg/kg/mes) Dapsona: Dosis diaria: 50 mg/ día (si es menor de 10 años: 2 mg/kg/día) Clofazimina: Dosis Mensual: 150 mg (si es menor de 10 años: 6 mg/kg/mes) Dosis Diaria: 50 mg/día (si es menor de 10 años: 1 mg/kg/día) En EEUU, el tratamiento se rige por las recomendaciones de la National Hansen Disease Program (NHDP). A diferencia del esquema OMS, la Rifampicina se utiliza diariamente, y la cantidad de tomas es mayor. ANEXO, Cuadro (1) (15) Rifampicina La Rifampicina es la droga más bactericida para el tratamiento de la lepra. The National Hansen's Disease Program (NHDP) recomienda una dosis de 600 mg al día, pero incluso una dosis única mensual de 600 mg, tal como se utiliza en los esquemas de la OMS, es altamente bactericida. (13) El índice morfológico desciende más rápidamente que con el uso de Dapsona, habiéndose determinado que una dosis de 600 mg diarios no es más eficaz que la administración mensual. (La dosis mensual tiene su fundamento en que el bacilo tarda aproximadamente catorce días en reproducirse, y necesita otros catorce días para ser viable y cada dosis de Rifampicina fragmenta el 99 % de los bacilos viables). (14) La administración continuada de Rifampicina hace descender el índice morfológico a 0 en unos 6 meses de tratamiento. Por ser liposoluble es rápidamente absorbida, principalmente cuando se ingiere en ayunas. Presenta muy buena distribución tisular y su mayor parte se elimina por el intestino. También hay eliminación de la droga por bilis y orina, tiñendo ésta, así como las lágrimas y el esputo, de una coloración rojiza. Inhibe la síntesis de ARN bacteriano uniéndose a la ARN-polimerasa dependiente del ADN. Evita la unión de esta enzima al ADN y bloquea así la iniciación de la trascripción del ARN. Posee una vida media de 3 horas. Sus efectos colaterales más graves aparecen con la administración intermitente. Pueden presentarse efectos adversos cutáneos (rubor de cara 21 y cuello, prurito, “rash” generalizado, lesiones acneiformes, urticaria, dermatitis exfoliativa hasta reacción anafiláctica y síndrome de Steven Johnson); efectos gastrointestinales (hepatitis, diarrea, vómitos, anorexia, dolor abdominal) y hematológicos (trombocitopenia, anemia hemolítica, coagulación intravascular diseminada). Cuando se administra 1-2 veces por semana (como es el caso de algunos regímenes para la Tuberculosis) es posible la aparición de un síndrome gripal, con fiebre, rinorrea, artromialgias e insuficiencia respiratoria; shock e insuficiencia renal por necrosis tubular aguda. Además la Rifampicina puede interferir en el efecto de otras drogas (es un potente inductor de la CYP34a hepática), como los corticosteroides, anticoagulantes, anticonceptivos orales, carbamazepina, macrólidos, etc. (14)(15) Clofazimina La Clofazimina es una droga bacteriostática, o débilmente bactericida, contra el M. leprae. La combinación con Dapsona es mucho más efectiva que el uso de ambas drogas por separado, destruyendo al 99 % de los bacilos luego de la administración continuada durante tres meses. (13) La Clofazimina se une a la guanidina del ADN bacteriano, modificación molecular que inhibe el crecimiento de la bacteria. Es poco hidrosoluble y su absorción alcanza el 70%. Una vez absorbida es captada y almacenada por el sistema de macrófagos, depositándose en forma de cristales en el citoplasma de estas células. Se elimina lentamente por la orina (la menor parte), heces y sudor. Su vida media es larga, aproximadamente de 70 días. Pasa a la leche materna y se demostró, en animales de experimentación, su paso a través de la barrera placentaria, no observándose efecto teratogénico. Sí se observa una mayor pigmentación cutánea en los lactantes cuya madre sigue un esquema terapéutico que incluye Clofazimina, recuperándose la tonalidad normal de la piel tras finalizar el tratamiento. La biodisponibilidad de la Clofazimina aumenta considerablemente cuando es ingerida junto con comidas grasas, y tanto el jugo de naranja como los antiácidos disminuyen su absorción. Posee un efecto antiinflamatorio de moderada intensidad, relacionado con la inhibición de la liberación de enzimas lisosómicas de los macrófagos. Dentro de sus efectos adversos cutáneos se incluye la coloración pardonegruzca de la piel y las mucosas, más intensa en las zonas de infiltración. Este cambio de color se debe al acúmulo de la droga en forma de gránulos PAS (+) dentro de los lisosomas de los macrófagos. Se trata de una lipofuscinosis reversible que sucede en todos los macrófagos del sistema retículo-endotelial. Dicho efecto va disminuyendo hasta desaparecer al suspender la medicación, pudiendo demorar hasta uno o dos años. Puede producir xerodermia o desecamiento cutáneo, tornándose la piel 22 ictiosiforme, especialmente a nivel de los miembros inferiores. También se ha descripto la disminución en la secreción de lágrimas, debiéndose muchas veces complementar el tratamiento con la aplicación de lágrimas artificiales o solución salina, en especial en aquellos pacientes que presenten hipoestesia corneal. Ocasionalmente produce cólicos, diarrea y vómitos, sobre todo si se administra a dosis altas (por encima de 100 mg/día), hecho que puede ocurrir durante las reacciones de tipo 2. (13)(14)(15) Dapsona La Dapsona (DDS o Daps) compite y sustituye al ácido paraaminobenzoico (PABA) de la bacteria, impidiendo la formación de ácido fólico. Interfiere así con la síntesis de los ácidos nucleicos, lo que inhibe el crecimiento y la multiplicación del M. leprae. Es un medicamento bacteriostático. Es una droga relativamente poco tóxica en la dosis utilizada para el tratamiento de lepra, y si bien comúnmente acorta la vida media del glóbulo rojo, la anemia hemolítica grave es rara, excepto en los casos de un severo déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) (13)(14) La Dapsona es insoluble en agua, absorbiéndose de forma lenta, pero total, por vía oral. Una vez en el organismo es acetilada, habiendo individuos que son genéticamente acetiladores rápidos o lentos. Presenta una amplia distribución tisular, con una vida media de 28-30 horas. Se elimina mayormente por orina en forma glucuronada, pudiéndose encontrar una pequeña parte en las heces, el sudor, la saliva, el esputo y la leche materna. Tras una única dosis de 100 mg se pueden encontrar trazos del medicamento en sangre hasta por trece días y tras la administración prolongada, hasta por 33 días. La concentración de Dapsona es diez veces mayor en la piel infiltrada por la lepra que en la piel normal. No hay contraindicación alguna para iniciar o continuar el tratamiento con Dapsona durante el embarazo. Entre sus efectos secundarios se incluyen los cutáneos (fotosensibilidad, urticaria, erupción fija por drogas, eritema polimorfo, necrólisis epidérmica tóxica) los gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas, vómitos, pancreatitis, hepatitis tóxica); menos frecuentemente se describen: neuropatía periférica, síndrome nefrótico, colestasis, psicosis, vasculitis por hipersensibilidad. Merecen especial mención los efectos adversos hematológicos: agranulocitosis (rara pero potencialmente fatal), metahemoglobinemia y anemia hemolítica. Esta última, por lo general es discreta, con tendencia a la normalización durante el curso del tratamiento, pero en los casos de déficit de G6PD puede ser grave e incluso fatal. Dado que es una anemia que ocurre precozmente, es aconsejable repetir los 23 exámenes hematológicos frecuentemente al inicio del esquema, suspendiéndolo en el caso de alcanzar la hemoglobina un nivel inferior a 9,0 mg/dl o el hematocrito inferior a 32-34 %. En el año 1984, se llevó a cabo un estudio en el que, mediante la administración de altas dosis de vitamina E (800 UI/ día) conjuntamente con la de Dapsona, se buscaba lograr un efecto protector contra la hemólisis (ya que ésta se debe principalmente al daño oxidativo sobre la membrana de los glóbulos rojos), pero los resultados no fueron los esperados (17). En el año 1997, un nuevo estudio concluyó que la vitamina E por vía oral confería sólo un efecto protector parcial y no corregía los parámetros de hemólisis. (18) También constituye un problema, no infrecuente en nuestros días, el “síndrome sulfónico” (descripto por primera vez en la década de los 40 por Lowe, e inicialmente relacionado con el uso de altas dosis de Dapsona) que se caracteriza por fiebre, prurito, rush, acompañado por linfadenopatías y linfocitosis, hepatoesplenomegalia con ictericia y elevación de las enzimas hepáticas. Este síndrome simula el de la mononucleosis infecciosa y la erupción dérmica se asemeja a una eritrodermia exfoliativa. Son escasos los reportes fatales y lo que se recomienda es discontinuar la droga. No existe un claro mecanismo para explicar la patogenia, pero la teoría mas aceptada, es que se trata de un fenómeno de hipersensibilidad, ya que puede existir un intervalo de hasta 7 semanas desde el inicio del tratamiento hasta la aparición de estos síntomas, por lo que debe sospecharse la posibilidad de este cuadro, con alta mortalidad, incluso tras haber tomado el paciente la Dapsona sin problemas durante los dos primeros meses del tratamiento poliquimioterápico y a dosis bajas. (14)(15)(16)(19) Esquema ROM En 1998 la OMS, basándose en ensayos de campo y estudios clínicos, recomienda el tratamiento de una única dosis, consistente en Rifampicina 600 mg, Ofloxacina 400 mg y Minociclina 100 mg (ROM), en los pacientes paucibacilares que presenten una única lesión cutánea (20). En este esquema se asume que la respuesta del propio huésped eliminará cualquier bacteria viable residual. Sin embargo, siempre que sea posible, es mejor realizar un tratamiento más extendido ya que no todas las lesiones únicas corresponden a paucibacilares, y no todos los organismos de la lesión son bacterias metabólicamente activas, estado en el cual serían susceptibles a estos fármacos, en una única dosis. (15) La OMS recomienda que este régimen de dosis única sea adoptado solamente por programas que detectan un gran número de pacientes 24 paucibacilares con lesión única de piel por año (1.000 o mas). Tal es el caso de India. (21) Si bien las ventajas de un régimen de una sola dosis ROM son obvias, algunos problemas operacionales no deben ser subestimados. Es imprescindible asegurarse de la confiabilidad del diagnóstico mediante: Examen de la superficie corporal completo y exhaustivo (de lo contrario, existe el peligro de que algunos pacientes con más de una lesión de piel puedan ser considerados como casos de lesión única y en consecuencia reciban un tratamiento insuficiente). Apropiado examen de los nervios (procurando reconocer el compromiso de nervios periféricos, si lo hubiera, mediante signos de engrosamiento, pérdida de la sensibilidad o pérdida de la función motora en extremidades). Realizar baciloscopías de piel con el fin de excluir pacientes positivos (raros aunque no excepcionales) del tratamiento con dosis única. El esquema ROM esta contraindicado en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, así como también en niños menores de 5 años de edad. En estos pacientes se debe realizar el tratamiento Poliquimioterápico (PQT) indicado para paucibacilares de 6 meses de duración. Los pacientes con una nueva lesión que aparece después del tratamiento con dosis única ROM, deben recibir tratamiento standard PQT por 6 meses. Asimismo, si un paciente con lesión única presenta signos clínicos de actividad de la enfermedad después de un año de haber sido tratado, debe ser considerado como un fracaso del tratamiento y debe recibir los 6 meses de terapia multidroga del esquema convencional de la OMS para lepra paucibacilar. (21) En Argentina no se implementó el esquema ROM como única dosis, pero es importante recalcar que ese mismo año, el comité de expertos de la OMS modificó la duración del tratamiento de los pacientes MB, reduciéndolo de 24 a 12 meses. (22)(23) Fluorquinolonas De las fluorquinolonas disponibles, muchas no son activas frente a M. leprae, como por ejemplo la Ciprofloxacina. Sin embargo, en las últimas décadas, múltiples ensayos han probado que distintas quinolonas presentan actividad bactericida contra M. leprae. Es el caso de Pefloxacina, Temafloxacina, Sparfloxacina. 25 La Levofloxacina presenta una actividad algo superior que la Ofloxacina, y, si bien, en muchos lugares de EEUU se utiliza en reemplazo de la Ofloxacina, no forma parte de los esquemas oficialmente recomendados por la OMS. La Moxifloxacina, es una de las últimas quinolonas que se demostró presenta una potente actividad bactericida frente al M. leprae. (Ver más adelante). Ofloxacina: Quinolona de acción bactericida contra M. leprae. Actúa por inhibición de la síntesis de ADN. Entre sus efectos adversos se incluyen los gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea), afectación del sistema nervioso (mareos, insomnio, cefaleas y alucinaciones) y cutáneos, dentro de los cuales la fotosensibilidad es el más descripto. La dosis empleada es de 400 mg/día. (2)(13) Minociclina De todas las tetraciclinas, es la única que presenta actividad sobre el M. leprae, probablemente debido a su liposolubilidad, que le permite penetrar las paredes celulares. Actúa inhibiendo la síntesis de proteínas bacterianas a nivel de la subunidad ribosomal 30S. Los efectos secundarios incluyen la decoloración de los dientes en los bebés o niños, la pigmentación ocasional de la piel y las membranas mucosas, diversas afecciones gastrointestinales, y la toxicidad del sistema nervioso central, incluyendo mareos e inestabilidad. La dosis empleada es de 100 mg/día. (2)(13) Claritromicina Macrólido derivado de la Eritromicina. Actúa inhibiendo la síntesis de proteínas bacterianas a nivel de la subunidad ribosomal 50S. Dentro de los efectos adversos, los gastrointestinales son los más frecuentes (nauseas, vómitos, diarrea), pero por lo general no requieren discontinuar la droga. La dosis empleada es de 500 mg/día. (2)(13) Algunas consideraciones importantes: o Las drogas utilizadas en los distintos tratamientos, clasificadas por orden decreciente según su poder bactericida: 26 1. 2. 3. 4. 5. 6. Rifampicina (RMP) Ofloxacina (OFL) Minociclina (MIN) Claritromicina (CLA) Clofazimina (CLO) Dapsona (DDS o Daps) o Debido a que la droga bactericida por excelencia es la RMP, se recomienda que sea uno de los componentes de los distintos esquemas. o Si bien el Daps sólo es bacteriostático, al combinarlo con CLO (bactericida débil), destruye los mutantes resistentes a la RMP. o Una sola toma de MIN más CLA tendría un efecto similar a un mes de CLO más Daps. o La combinación de OFL y MIN tiene un poder bactericida similar al de la RMP. Esquemas Alternativos Si bien el tratamiento poliquimioterápico (PQT) recomendado por la OMS e implementado mundialmente desde 1982 demostró ser altamente efectivo, surgió la necesidad de buscar nuevas propuestas, ya sea en reemplazo de alguno de sus componentes en el caso de intolerancias medicamentosas, ante el eventual desarrollo de resistencias bacterianas, o bien con el objetivo de lograr nuevos esquemas con mayor efectividad en menor tiempo y, fundamentalmente, mejor cumplimiento del tratamiento. Según el Acta de Consenso: Normas Técnicas de la República Argentina (Buenos Aires 2-3 de Julio de 2003), los esquemas alternativos se reservarán para: a) Toxicidad severa de los esquemas convencionales. b) Falta de respuesta a un esquema convencional extendido. c) Discontinuidad en la provisión por la OMS de las drogas del esquema convencional. Frente a la intolerancia medicamentosa de alguno de los componentes del PQT (OMS 1997): 1) Ante intolerancia a RMP, se reemplaza el esquema por: 27 CLO 50mg/día+OFL 400mg/día+MIN 100mg/día durante 6 meses, seguido de 18 meses de CLO + OFL o MIN (dosis anteriormente citadas) O bien: CLO 50mg/día+OFL 400 mg/día+CLA 500 mg/día durante 6 meses, seguido de 18 meses de CLO + OFL o CLA (dosis anteriormente citadas) 2) Intolerancia o rechazo a la CLO se reemplaza por: OFL 400 mg/día o MIN 100 mg/día o CLA 500 mg/día Otra alternativa seria el esquema ROM en pulsos mensuales durante 24 meses: RMP 600 mg + OFL 400 mg + MIN 100 mg 3) Por toxicidad al Daps: En PB se suple por CLO 50 mg/día En MB se reemplaza por OFL o MIN o CLA en las dosis anteriormente indicadas. El esquema ROM puede ser utilizado en pulsos, en forma de una sola toma mensual supervisada, evitando así la irregularidad en la ingesta autoadministrada. Para PB: ROM toma mensual durante 6 meses. Para MB: ROM toma mensual durante 24 meses. (21)(22) Resistencia a las distintas drogas Hasta 1982, el tratamiento de la lepra se basó en la monoterapia con Dapsona. La aparición de cepas de M. leprae resistentes a este antimicrobiano (el primer caso de resistencia fue en 1964), llevó a que la OMS recomendara el uso de la poliquimioterapia (PQT). (24)(25)(26) Posteriormente se documentó la presencia de cepas de M. leprae resistentes a las drogas empleadas en la PQT, entre ellas la Rifampicina (el primer reporte de resistencia es de 1976). (24)(25) También hay informes de posibles cepas de M. leprae resistentes a múltiples antimicrobianos, que podrían ser responsables de la recurrencia de la enfermedad en casos tratados con monoterapia y PQT (26) La OMS ha planteado la necesidad de vigilar la emergencia de resistencia a los antimicrobianos, principalmente a la Rifampicina, ya que esto puede reducir significativamente la eficacia del tratamiento (27) Para prevenir la aparición y transmisión de lepra multiresistente, así como para identificar y tratar los casos existentes de resistencia, es necesario establecer métodos rápidos de detección de resistencia a drogas. (26). La 28 prueba estándar para determinar la sensibilidad antimicrobiana de M. leprae es la técnica de la almohadilla plantar del ratón. Esta técnica, que data de 1960, además de ser de difícil realización y costosa, demora entre 6 y 12 meses en dar resultados y está disponible en pocos laboratorios. (24)(25) Las primeras pruebas rápidas de detección de drogas efectivas contra el M. leprae se desarrollaron en base a técnicas de radioespirometría (BACTEC y Buddemeyer) y se han utilizado con éxito para identificar los nuevos antimicrobianos. Sin embargo, el uso de estas técnicas para las pruebas de sensibilidad, está limitado por el requerimiento estricto de un gran número de microorganismos viables (107) por cada paciente. (28) Los recientes avances en biología molecular, permitieron el desarrollo de diferentes técnicas que, basadas en la detección de mutaciones puntuales en los genes del M. leprae, permiten predecir la resistencia antimicrobiana a las diferentes drogas que componen la PQT, en menor tiempo y reduciendo al mínimo el número requerido de bacilos viables. Estas técnicas se basan en la amplificación de fragmentos específicos de ADN de muestras biológicas (por ejemplo, biopsias de piel de pacientes con lepra) mediante la amplificación de PCR, y la detección de mutaciones asociadas con resistencia a los medicamentos dentro de esos fragmentos de ADN. (28) Así se conoce, por ejemplo, mediante la secuencialización directa del ADN, que el mecanismo molecular de resistencia a la Rifampicina esta íntimamente relacionado con mutaciones a nivel del gen rpoB, y las mutaciones a nivel del gen folP1 son responsables de la resistencia a la Dapsona. Se ha probado, del mismo modo, la correlación entre la resistencia a las fluorquinolonas, y mutaciones en el gen gyrA, que codifica la subunidad A de la ADN girasa del M. leprae. (25)(26)(29) A pesar de que la Clofazimina se utiliza para tratar la enfermedad de Hansen desde hace casi cuatro décadas, son muy raros los casos de resistencia a este antimicrobiano. Algo similar ocurre con la Minociclina, no hay en la actualidad reportes conocidos de resistencia. (25) Si bien la secuencialización directa del PCR es un método rápido y seguro para detectar los casos de resistencia, tiene la desventaja de ser muy costoso, por lo cual no es aplicable en la mayoría de los países en desarrollo. En los últimos años, se probaron nuevas técnicas, como el HAD (heteroduplex method) y el SSCP (PCR- single-strand conformation polymorphism method) para la detección de mutaciones (29); sin embargo ninguno de estos métodos cumple con las condiciones requeridas para ser aplicado en los países donde la lepra continúa siendo un problema de salud pública. Uno de los últimos estudios realizados, tuvo como objetivo la aplicación de una nueva prueba de sensibilidad a drogas, rápida y sencilla, basada en 29 la hibridación del ADN, utilizando micromatrices de ADN. Este novedoso método, denominado LDS-DA, permite la identificación simultánea de mutaciones en tres genes, responsables de la resistencia a la Dapsona, la Rifampicina y las quinolonas. Dicho estudio se llevó a cabo en dos países en vía de desarrollo (Myanmar y Philippines) y demostró ser accesible y fácilmente aplicable. “Este estudio parece ser una herramienta sencilla y fuerte para evaluar la sensibilidad del M. leprae a los medicamentos en los países en desarrollo, donde las pruebas de sensibilidad a drogas raramente se realizan”. La indicación para aplicar este método, serían los casos difíciles, ante la sospecha de recaída o reinfección, para examinar la susceptibilidad a los antimicrobianos y asegurar la instauración de un tratamiento efectivo. (29) Las principales causas de resistencia a drogas radican en la monoterapia y en el tratamiento discontinuado (afortunadamente, en el presente, son contados los casos de pacientes que fueron tratados con monoterapia con Dapsona, teniendo en cuenta que hace más de 20 años que la OMS implementó la PQT). Recaída – Reinfección El tratamiento de la lepra, en comparación con otras enfermedades infecciosas, es único, tanto porque es a dosis y duración fijas, como en términos de la definición de “curación”. A menudo, el tratamiento finaliza luego de la duración recomendada, y no con la desaparición de los signos y síntomas clínicos que dieron lugar a iniciarlo. La definición de “recaída” sólo puede entenderse en el contexto de la definición de “curación”. En la era de la monoterapia con Dapsona, un paciente MB, se consideraba “libre de enfermedad” cuando las lesiones resolvían y tres frotis de piel consecutivos y mensuales eran negativos para bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR), tras lo cual el tratamiento se continuaba durante 5-10 años más, o incluso toda la vida. Un paciente PB era declarado “libre de enfermedad” cuando todas las lesiones de piel resolvían, junto con la ausencia de infiltración y eritema, y los nervios dejaban de ser dolorosos, luego de lo cual el tratamiento continuaba durante 3-5 años. Con el advenimiento de la poliquimioterapia, tales criterios han perdido importancia. En la actualidad, por razones operativas, una vez que el paciente recibe la quimioterapia adecuada, es considerado “curado”. La resolución completa de las lesiones, en lo que se refiere a la clínica y la histopatología, puede demorar meses, o incluso años, luego de finalizado el tratamiento. (30) El principal modo de evaluar la eficacia de los regímenes terapéuticos en la lepra, es la “Tasa de Recaída”. Hay amplias variaciones en las 30 estimaciones de las Tasas de Recaída desde la implementación de la PQT por la OMS, en diferentes regiones. (31)(32) Las recidivas, luego de la instauración del régimen PQT recomendado por la OMS, son, en general, raras. Una encuesta de la OMS reportó que el riesgo acumulativo de recurrencia fue de 0,77 % para pacientes MB con un seguimiento de 9 años post- tratamiento. Otros estudios han informado tasas de recaídas que varían desde menos del 1 % al 20 %. (33). Las recidivas observadas ocurren entre el tercer y el octavo año luego de haber concluido la PQT y se relacionan, por lo general, con una carga bacilar alta (IB de 4 cruces o mayor) al comienzo del tratamiento, y también con IB alto, aunque menor, al finalizar el mismo. (34) En Argentina no hay en la actualidad información sobre la tasa de recaída, aunque es observada por los profesionales y las instituciones dedicados al manejo de la lepra. Los factores predisponentes para la recidiva incluyen: Presencia de bacilos “persistentes”: Bacilos que persisten latentes ya que tienen la capacidad de sobrevivir en el huésped a pesar de la quimioterapia adecuada. Han sido identificados en sitios inmunológicamente favorables, como los nervios, el músculo liso, los ganglios linfáticos, el iris, la médula ósea y el hígado. Estos microorganismos están presentes en aproximadamente el 10 % de los pacientes MB, y su proporción puede ser mayor en los casos con un IB alto. Monoterapia: La tasa de recaída es alta en los pacientes que recibieron monoterapia con Dapsona y no recibieron posteriormente tratamiento poliquimioterápico. Esto responde al desarrollo de microorganismos resistentes. (30) Si un paciente ha sido previamente tratado con Dapsona como monoterapia, el re-tratamiento con un régimen de PQT modificado de Rifampicina, Clofazimina y Dapsona puede reducir o retrasar el riesgo de recaída. (35) Tratamiento inadecuado: Suele ocurrir cuando se clasifica erróneamente como PB un caso MB. Al recibir 6 meses de tratamiento, en lugar de 12, hay buena respuesta al inicio, pero luego puede sobrevenir una recaída. Terapia irregular: La irregularidad en la ingestión de las dosis autoadministradas de Clofazimina y Dapsona, ya sea debido a suministro irregular de medicamentos o incumplimiento por parte del paciente. 31 IB alto al inicio del tratamiento: Los pacientes que tienen un IB alto inicialmente, presentan mayor riesgo de recaída luego de completado el tratamiento poliquimioterápico, en comparación con los pacientes con baciloscopía negativa o con un IB bajo. Presencia de múltiples lesiones de piel y engrosamiento de los nervios: El número y la extensión de las lesiones, incluidas las lesiones de los nervios, cuando son múltiples, es decir más de cinco, y abarcan tres o más áreas del cuerpo, se correlacionan con una mayor tasa de recaída. Negatividad del test de lepromina: Los pacientes Borderline que presentan pruebas de lepromina negativas, tienen una tasa de recaída más alta que los que tienen pruebas positivas. (30) Los métodos convencionales para confirmar la actividad o la recaída en una enfermedad infecciosa (de demostración y / o cultivo del agente etiológico) tienen una utilidad limitada en lepra debido a la dificultad para demostrar la presencia de bacilos en los casos de lepra paucibacilar (PB) y la ausencia de un método de cultivo in vitro del M. leprae. Los parámetros bacteriológicos son útiles en la lepra multibacilar (MB), mientras que en la lepra PB, los criterios para la recidiva dependen principalmente de las características clínicas. (31)(34) Los principales diagnósticos diferenciales de recaída son los episodios reaccionales, el eritema nodoso leproso y la reactivación / resistencia / reinfección. (30) Criterios diagnósticos de recaída: Clínicos: a) Aumento del tamaño y/o extensión de lesiones preexistentes b) Aparición de nueva/s lesión/es c) Infiltración y/o eritema de lesiones previamente resueltas d) Compromiso de nervios (engrosamiento o alteración de la sensibilidad) Bacteriológicos: La positividad (en un paciente con baciloscopía negativa) para BAAR en dos frotis de piel, tomados de cualquier sitio, durante el período de vigilancia, es diagnóstico de recidiva. En pacientes con IB positivo, el aumento de 2 cruces en comparación con el frotis del alta, se diagnostica como recidiva. (La sola positividad no es suficiente, ya que algunos enfermos presentan baciloscopía positiva al término del tratamiento PQT). 32 Histopatológicos: Se refiere a la reaparición de granulomas en los casos PB y a la infiltración por macrófagos, junto a la visualización de bacilos sólidos, y aumento del IB en los casos MB. Terapéuticos: Es útil cuando se sospecha un episodio reaccional. El paciente puede ser tratado con prednisona (dosis recomendada: 0,75- 1 mg/kg/día) y si se trata de un episodio reaccional, éste remitirá en dos meses. Si los síntomas persisten, o empeoran, debe sospecharse una recaída. Serológicos: En los casos LL, la medición de anticuerpos Ig M PGL-1 es un buen indicador de recaída. Los tres primeros criterios son suficientes para hacer un diagnóstico de recidiva. Los dos últimos criterios pueden utilizarse en caso de que persistan dudas y siempre y cuando las instalaciones lo permitan. (30)(34) En caso de confirmarse un caso de recaída, debe instaurarse tan pronto sea posible un nuevo tratamiento PQT, teniendo en cuenta para la elección del mismo, el tipo de lepra (PB o MB), el tratamiento previo, y la resistencia a drogas. En ocasiones, los profesionales a cargo pueden necesitar apelar a su juicio para modificar los regímenes estándar de tratamiento de la OMS, de acuerdo con la situación de cada paciente. (30)(33)(34) Vacunación con BCG. Quimioprofilaxis con Rifampicina Un metanálisis de todos los datos publicados en la literatura médica desde el 01 de Enero de 1960 hasta el 01 de Junio del 2009 fue llevado a cabo para determinar la eficacia de la vacuna BCG como protección contra el M. leprae. Se sabe que la lepra no es una enfermedad inmunoprevenible, en el sentido que no puede controlarse con la vacunación de BCG solamente, sin embargo, a la luz de los resultados de dicho metanálisis, es innegable que la BCG confiere protección contra la lepra. La magnitud de dicha protección varía mucho en los diferentes estudios, estimándose en un 41 % para los ensayos clínicos y un 60 % para los estudios observacionales. Al estudiar las razones de dicha heterogeneidad, no se encontró evidencia estadísticamente significativa en relación con la latitud de la zona del estudio, el número de dosis de BCG recibido o el año de publicación del estudio. Sí se encontró una diferencia estadísticamente significativa en relación con un mayor efecto protector de la vacunación con BCG en los contactos (familiares cercanos) de pacientes de lepra, en 33 comparación con la población general. No hubo diferencias en cuanto a las formas clínicas paucibacilares o multibacilares, así como tampoco pudo evaluarse si difiere la protección de la vacuna aplicada antes de los 15 años de edad, o a posteriori. (36) Queda a criterio de cada programa nacional evaluar el grado de beneficio potencial de protección que puede esperarse mediante la vacunación con BCG en su área o país. No hay duda de que el diagnóstico y tratamiento precoces son una necesidad, pero la vacunación con BCG debería considerarse como otra posible intervención clave en la estrategia global de la lucha contra la lepra. En cuanto a la quimioprofilaxis, hay quienes sostienen que podría reducir la incidencia de lepra e incluso también ayudaría al tratamiento de la enfermedad subclínica. La evidencia que refiere a quimioprofilaxis con una única dosis de Rifampicina, proviene de un estudio realizado en Bangladesh desde 2001 al 2007 (Chemoprophylaxis in the Prevention of Leprosy: COLEP). En dicho estudio se reclutó a más de 21.000 contactos de 1037 pacientes de lepra paucibacilar y multibacilar. Se les administró una única dosis de Rifampicina (300-600 mg) a los contactos, luego de la segunda toma de PQT del paciente índice (seis semanas). El estudio encontró una reducción global de lepra del 57 % al cabo de dos años. No se comprobó mayor reducción de la incidencia al cabo de cuatro años. Los grupos de riesgo para contraer la enfermedad serían los contactos del paciente de lepra, ya sean convivientes, vecinos o contactos sociales. En un programa de control, ellos conformarían el objetivo potencial para la quimioprofilaxis. Se necesita, sin embargo, mucha más investigación para poder desarrollar: a) Herramientas prácticas de diagnóstico que permitan detectar la lepra subclínica y guiar el tratamiento quimioprofiláctico en los contactos con (muy) alto riesgo. b) Regímenes de tratamiento profiláctico para contactos de (muy) alto riesgo. c) Herramientas epidemiológicas (por ejemplo: modelos matemáticos) para evaluar el efecto potencial de la intervención quimioprofiláctica a nivel de la población. También sería necesario rever los sistemas operacionales de salud para poder implementar exitosamente la quimioterapia, tanto a nivel individual como poblacional, bajo las condiciones de los programas de control de la lepra. (37) Recientemente se llevo a cabo, también en Bangladesh, un ensayo doble ciego, aleatorizado, y controlado con placebo en el que se demostró un efecto adicional de la inmunoprofilaxis de BCG cuando se asocia con el tratamiento quimioprofiláctico de Rifampicina, en los contactos cercanos de pacientes con lepra. La protección de la Rifampicina, que se estima en aproximadamente un 58 %, aumentó al 80 % al asociarse la vacunación 34 con BCG. Ésta es la primera vez que se demuestra un efecto aditivo entre dos estrategias de prevención. Es necesario sin embargo, investigar mucho más, en los diferentes países donde la lepra es endémica, para poder confirmar estos resultados. (36)(38). Investigaciones en curso y nuevas drogas a nivel experimental Un importante número de investigaciones son llevadas acabo en la actualidad, en busca de mejorar los actuales esquemas de tratamiento, tanto de la enfermedad como de los episodios reaccionales: En cuanto al papel de la inmunoterapia, la presencia de bacilos persistentes tras la finalización de la PQT, ha llevado al intento de aplicar medicamentos inmunorreguladores que estimulen la respuesta celular para reducir dicho remanente. Como ejemplo, el levamisol y el zinc juntamente con la Dapsona han demostrado reducir considerablemente la incidencia y la severidad de las reacciones. (Se supone que actúan como potenciadores de la respuesta inmune celular, pero el mecanismo no está totalmente dilucidado). Por otro lado, se ha observado que antígenos de varias micobacterias presentan reacción cruzada con M. leprae, como el BCG (ya desarrollado), mezclas de BCG + M. leprae muertos, Mycobacterium W. (Welchii), Indian Cancer Research Centre (ICRC) Bacillus, M. Habana o el M. Vaccae. Cuando cualquiera de estos preparados se añade a la PQT convencional (por ejemplo cada seis meses) los resultados demuestran una rápida disminución del índice bacilar. (39) Otros mediadores de la respuesta inmune, como la Interleucina 2 (IL-2) o el Interferón gamma (IFN-gamma) han sido estudiados para ser incluidos en el tratamiento de la lepra. La administración intralesional del Interferón, por ejemplo, resulta en el acúmulo de linfocitos y monocitos en el lugar de la inyección, con formación de granulomas (señal de buen funcionamiento de la respuesta celular). La administración de IL-2 promueve un rápido aclaramiento bacilar. (40)(41) Nuevos derivados de la Clofazimina (riminofenacínicos) están siendo estudiados, como el B746 y el B4157, que además de mostrar mayor actividad contra la micobacteria producen una menor pigmentación de piel y mucosas. (39) 35 Nuevos derivados de la Rifampicina, con vida media mas prolongada, como la Rifabutina y la Rifapentina. La Rifapentina (RP) fue sintetizada en el año 1965 y aprobada por la FDA en 1998. Se utiliza en el tratamiento de la Tuberculosis. Sus propiedades farmacocinéticas superan a la Rifampicina, logrando una mayor concentración sérica máxima en menor tiempo y con una vida media mucho más prolongada. Por medio de la técnica de la almohadilla plantar de ratón, la Rifapentina demostró ser más efectiva que una única dosis de Rifampicicna, e incluso que la combinación ROM, frente al M. leprae. (42) Nuevas quinolonas como la Moxifloxacina (MX). Esta flourquinolona de amplio espectro, se considera la más eficaz, dentro de las quinolonas, frente al M. tuberculosis en ratones. Ha demostrado ser más efectiva que la Ofloxacina frente al M. leprae. También la combinación de MX + MIN demostró ser más bactericida que la combinación OFL + MIN. Su poder bactericida es idéntico al de una única dosis de Rifampicina. (43)(44) Una única dosis de la combinación Rifapentina + Moxifloxacina + Minociclina destruye el 99,9 % de M. leprae viables, y demostró ser 50 veces más bactericida que una dosis de ROM. (45) La Telitromicina (HMR 3647) es un ketólido, una nueva familia de antibióticos del grupo de los macrólidos, con un espectro de acción contra cocos Gram positivos, Bacterias Gram negativas y microorganismos atípicos e intracelulares. Demostró una gran actividad bactericida contra M. leprae, igual o superior a la Claritromicina. (42) R207910 (Diarylquinoline o TMC207) antibiótico que mostró, (mediante técnica de almohadilla plantar de ratón) una importante actividad bactericida frente al M. leprae, comparable a la de Rifapentina o Moxifloxacina, y significativamente mayor que la de Minociclina. La demostración de su poder bactericida a bajas dosis y en una única toma mensual, sugiere que este antibiótico puede desempeñar un papel importante en el tratamiento de la lepra. (46)(47) . 36 Conclusión La enfermedad de Hansen sigue planteando importantes desafíos a nuestra comprensión en cuanto a su microbiología, inmunología, patogenia, tratamiento y prevención, por lo que es necesario continuar poniendo énfasis en la investigación básica y la gestión clínica sobre el terreno. La biología molecular ha permitido secuencializar el genoma del Mycobacterium leprae, lo que demostró su habilidad para sintetizar y transcribir varias proteínas en respuesta a diferentes cambios en su medio ambiente, y probablemente proporcione valiosa información sobre sus mecanismos de patogenicidad en un futuro próximo. El análisis de los tejidos, mediante la técnica de PCR, permite identificar el ADN del M. leprae y se han descubierto mutaciones en el genoma del bacilo, asociadas con la resistencia a varios de los medicamentos utilizados en el tratamiento actual. Probablemente, esta técnica termine por reemplazar a la de la almohadilla plantar del ratón. Eliminar mundialmente la lepra ha sido el objetivo fundamental tanto de las políticas de salud de la OMS, como de la investigación de laboratorio, en los últimos veinte años. Esta meta no se alcanzó en el 2000, ni en el 2005, y es probable que no pueda cumplirse en breve, debido a una compleja mezcla de factores sociales, económicos y biológicos que no pueden ser resueltos simplemente en el laboratorio. Hay en la actualidad, varios agentes antimicrobianos disponibles para el tratamiento de la lepra y podemos decir que es una enfermedad curable. Si bien, el enfoque médico más conservador opta por el uso de poliquimioterapia durante varios meses o años, dependiendo de la forma clínica de la enfermedad, la OMS tiende, en el último tiempo, a recomendar protocolos de tratamiento cada vez más cortos, lo que innegablemente ha sido motivo de controversia entre los profesionales abocados al tratamiento de la lepra. En muchos países las actividades de control y tratamiento de la lepra están siendo integradas en el sistema general de atención de salud, lo que, si bien reduce el estigma asociado a la lepra, muchas veces muestra falencias a la hora de enfrentar las complicaciones inmunológicas, y la rehabilitación de discapacidades y deformidades, tan propias de esta enfermedad. Al ser una enfermedad infecciosa, podría decirse que para eliminarla se requiere del desarrollo de una vacuna eficaz. Este fue el tema central de la 37 investigación en la década del 80 y principios de 1990, y, si bien no se ha tenido éxito hasta ahora, los esfuerzos continúan. Hay quienes sostienen que sería más apropiado clasificar la lepra como una enfermedad crónica estable, y no como una enfermedad infecciosa sensible a las estrategias de eliminación. Esta teoría, fundamentándose en el alto costo y la aparente futilidad de las campañas de erradicación en las regiones de mayor endemia del mundo, propone mejorar las herramientas de gestión para el manejo de la infección, sus complicaciones, la prevención y el tratamiento de la lesión neural. En mi opinión, para que la Enfermedad de Hansen deje de ser un problema de salud pública, los esfuerzos deben centrarse en el diagnóstico temprano, para lo cual, como siempre se recalca, hay que pensar en lepra para poder diagnosticarla. A partir de la confirmación de un caso, hay que instaurar sin demoras el tratamiento apropiado para cortar la cadena epidemiológica. Cumpliendo estos simples pasos, es posible que con el tiempo, se logre el objetivo de erradicar la enfermedad. ANEXO Cuadro 1: Guía de Tratamiento US NHDP Clasificación Adultos Niños Tuberculoide (TT y BT) (OMS Paucibacilar, PB) Dapsona (100 mg) diarios, y Rifampicina (600 mg) diarios, durante 12 meses. Dapsona (1mg/kg) diarios, y Rifampicina (1-2 mg/Kg) diarios, durante 12 meses Lepromatosa (LL, BL, BB) (OMS Multibacilar, MB) Dapsona (100 mg) diarios, y Rifampicina (600 mg) diarios, mas Clofazimina (a) (50 mg) diarios, durante 24 meses. Dapsona (1mg/kg) diarios, y Rifampicina (1-2 mg/Kg) diarios, mas Claritromicina (b) (7,5 mg/Kg) diarios, durante 24 meses. (a) Solo disponible como nueva droga en investigación (IND), a través del NHDP, que solo permite su uso en EEUU, como tratamiento para la enfermedad de Hansen. Para poder utilizar esta droga, los profesionales deben registrarse como investigadores en el NHDP IND. (b) En reemplazo de la Clofazimina, la cual esta prohibida para niños en EEUU. (15) Sophie M. Worobec. Treatment of leprosy/Hansen’s disease in the early 21 st century. Dermatologic Therapy, Vol. 22, 2009: 518–537. 38 39 BIBLIOGRAFIA: 1- 23- 4- 5- 6- 789- 10- 111213- 14- 15- Fernández Bussy, R.A.; Porta Guardia, C.A. Enfermedades de la Piel. Bases para su atención primaria. 3a ed. Rosario: Universidad Nacional de Rosario, 2006. 440 p. ISBN 950-673-541-7. Cabrera, H.N.; Gatti, C.F. Dermatología de Gatti-Cardama. 12a ed. Buenos Aires: El Ateneo, 2003. 518 p. ISBN 950-02-0388-X. Varios. Curso de Leprología Básica. Ministerio de Salud y Ambiente de la Nación. Hospital Nacional “Dr. Baldomero Sommer”, Área Programática. Enero 2006. Buenos Aires, Argentina. Varios. Curso Nacional de Lepra Sociedad Argentina de Leprología “Cura Brochero”. 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