¿ES LA OZONO TERAPIA TERAPEUTICA? ¿ES LA OZONO TERAPIA TERAPEUTICA? VELIO BOCCI* INTRODUCCIÓN Como todo el mundo sabe, el ozono, está localizado en la estratosfera protegiendo a la tierra del exceso de radiación ultravioleta pero, cuando se presenta en la troposfera, perjudica humanos, animales y plantas. El ozono es una clase de súper oxigeno muy reactivo (la forma triatómica), un fuerte oxidante, cuando es inhalado con otros ácidos contaminantes es tóxico para los pulmones, a menudo porque el fluido de revestimiento de las superficies de las vías respiratorias es incapaz de neutralizar la sucia mezcla que contamina el aire. Así, hay una gran preocupación por una parte en la delgadez de la capa de ozono ó la presencia de agujeros en la estratosfera y por otra parte por el incremento de concentraciones de ozono en ciudades como Los Ángeles y Firenze, incluso inanimadas pero preciosas estatuas expuestas en este cruel ambiente sufren y pierden su antiguo esplendor. En lo concerniente a la salud humana y a la disminución de la selva es muy normal para el lector interesado encontrar cada semana artículos en los medios científicos tratando el problema de la toxicidad del ozono. En contraste, el uso terapéutico del ozono en humanos y en medicina veterinaria es raramente mencionado, si no intencionadamente eludido. Realmente, mucha gente se sorprende al oír que el ozono, si se usa con juicio y en cantidades bien definidas puede ser beneficioso en algunos trastornos donde la medicina ortodoxa puede fallar. Desafortunadamente, en los países del oeste la forma de enfocar la Ozono-Terapia es desacreditarla, porque muy a menudo a sido tratada de forma empírica, a menudo sin escrúpulos, manejada por médicos quienes no conocen los mecanismos básicos de acción y piensan ingenuamente que el cuerpo humano no puede ser tratado como una planta de esterilización de agua. El escepticismo al respecto de los efectos biológicos y clínicos de la ozono terapia no es del todo injustificable, y provienen tanto por la conciencia de la toxicidad del ozono así como de la insuficiente y pobre documentación científica (4). Hay también un incomprensible rechazo a aceptar la terapia, a pesar del echo de que la Ozono-Terapia se realiza cada año a cientos de miles de pacientes alrededor del mundo, principalmente a Rusia, Grecia, Alemania, Suiza, Italia, Austria, Bélgica, Brasil, Cuba, y por ultimo pero no menos, en cinco estados de Norte América. En otros países, la Ozono-Terapia permanece metida en el olvido. Sin embargo, en 1995 la oficina de Medicina alternativa de los institutos nacionales de salud, clasificaron sabiamente la Ozono-Terapia entre la farmacología y los tratamientos biológicos dando llegada a investigaciones serias. Así, como pasa a menudo con la llegada de medicinas complementarias, hay una situación de contraste: por un lado los que creen y consideran la OzonoTerapia como un fantástico remedio y por otra parte la medicina ortodoxa que ni siquiera quiere ver puesta a examen critico su actividad. ¿QUIÉN TIENE RAZON Y QUIEN NO? Creo que ambas escuelas de pensamiento tienen en parte razón y en parte no y con el tiempo a empezado a abrirse el dialogo. Parece importante enfatizar inmediatamente que la ozono terapia debía ser usada solo cuando la medicina ortodoxa era incapaz de ofrecer un tratamiento valido. Por otra parte, algunas reservas sensatas permanecen, y no estoy del todo seguro que la ozono terapia sea capaz de adquirir una posición estable en el armamento médico antes de que las apropiadas investigaciones salgan a la luz. Mis dudas nacen por un número de problemas que necesitan ser resueltos. Primero, pese a las reglas de oro marcadas por la Asociación Internacional de Ozono, permanece la duda de sí la manufacturación de generadores de ozono se ajusta estrictamente a esta, con el resultante riesgo que se deriva de la precisión de las concentraciones de ozono que pueden ser diferentes incluso en el mismo país. El ozono es generado usando oxigeno puro que siempre esta en el volumen de la mezcla de gas. El ozono puede considerarse como la droga activa y como tal debe ser producido y usado de la misma manera que la insulina o la penicilina. Sin embargo por el echo de tener una corta o mediana vida, el ozono no puede ser embotellado o almacenado. Aun así, debido al envejecimiento del generador, la producción de ozono tiende a disminuir con el tiempo y se debe realizar un ajuste cada año o cada cien horas de estar operativo. Recientemente, habiendo encontrado que viejos generadores estaban dando solo vestigios de ozono, curiosamente, en estos casos la ozono terapia actuaba solo como terapia de placebo. Con buena voluntad estos problemas pueden ahora ser superados, porque los modernos generadores van equipados con fotómetros capaces de medir y repartir en tiempo real una precisa y reproducible concentración de ozono. El segundo problema más importante son los mecanismos de acción biológica cuando la sangre humana es expuesta de forma transitoria a la mezcla de gas compuesta por una gran parte de oxigeno, un 95% y una mínima parte de ozono, el 5%. Debe ser aclarado que la administración intravenosa de oxigeno ozono esta prohibida y nunca debería de hacerse incluso repartiendo pequeños volúmenes de gas con una bomba peristáltica. Es un procedimiento de riesgo que desafortunadamente fue llevado a cabo en los Estados Unidos, sin ninguna base racional con serios efectos colaterales. Otra relevante objeción es que, en comparación con el procedimiento de la terapia de autohemotransfusión, consistiendo en exponer “ex vivo“ un conocido peso de sangre con una dosis precisa de ozono (volumen del gas x concentración de ozono), no puede ser establecida “in vivo“ una relación estequiométrica entre el volumen del gas y la circulación de la sangre, porque incluso si el índice de la infusión del gas es conocido, el índice del flujo de la sangre venosa permanece siempre incierto y variable. No hay duda que la autohemoterapia es la forma óptima para el reparto del ozono. Desde que WERHLY y STEINBART propusieron en 1954 (5) innumerables sesiones habían sido realizadas sin efectos nocivos y con la prima que la mayoría de los pacientes reportaron un sentimiento de mejoría durante la terapia. Es un fácil y barato método que dura alrededor de unos 40 minutos si se lleva a cabo cuidadosamente. No hay riesgo de contaminación, y es seguro para el paciente porque la sangre, extraída en una bolsa estéril de 0.5 l, es retornada al donante después de 10 minutos de mezclar cuidadosamente con oxigeno-ozono. La sangre que ha sido expuesta y ha reaccionado con el ozono es retornada y no el oxigeno residual. ¿Qué pasa con la sangre durante la breve exposición al ozono y porque la sangre empieza a dotarse con actividad terapéutica? Como los detalles técnicos se ponen a discusión en una reciente monografía, solo la esencia de varios fenómenos bioquímicos van a ser dados aquí. En la bolsa de autohemotransfusión durante la mezcla, la fase sangre eventualmente se equilibrará con la fase gas. Hay una diferencia significativa entre oxigeno y ozono: ambas parcialmente se disuelven en el agua de la sangre, pero mientras el oxigeno es relativamente estable (y el PO2 alcanza valores suprafisiologicos), el ozono se descompone y reacciona inmediatamente con varios sustratos, llamados ácidos grasos polinsaturados (PUFA), un gran surtido de hidrofílicos (ascórbico y ácido úrico) y lipofílicos (α tocoferol, lycopene, β caroteno, bilirrubina), proteínas sulfhídricas (-SH), y carbohidratos. Significaremos algunas acciones entre el ozono y las moléculas orgánicas. El torrente de especies de oxígenos reactivos (ROS) favorece la formación del peróxido de hidrógeno (H2 O2) que es considerado uno de los centros de acción. De echo, la forma H2 O2 en el plasma es capaz de traspasar la membrana celular y equilibrarse casi instantáneamente con el agua intracelular; La repentina subida de H2 O2 en el citoplasma desencadena diferentes mecanismos de acción bioquímica en diferentes células. Debido al echo de que la sangre es un pequeño universo conteniendo una gran cantidad de células y componentes es posible entender porque ozonizar la sangre desencadena diferentes actividades biológicas y terapéuticas. El ozono puede actuar como un suave inducidor de distintas citoquinas, a saber factores de los tumores necrósicos (TNFα), interferón (IFNβ y γ), distintas Interleucinas (Ils) y trasformando el factor de crecimiento (TGFβ1) (8-11). Recientemente, todas las piezas del puzzle encajan perfectamente cuando se demuestra que el H2 O2 un factor de trascripción denominado factor nuclear KB (NF-KB) por Sen y Baltimore (12,13). El comunicado de la inflamación de las citoquinas ha sido demostrado que ocurre lo mismo en los pulmones tras la inhalación de ozono. Por otra parte, cuando el H2 O2 aumenta repentinamente dentro de los eritrocitos, el gen marcado lo puede seguir. Pero nosotros y otros hemos observado una activación de la glicólisis y el monofosfato hexosa cambia de vía. Esto conduce a un incremento del trifosfato de adenosina(ATP) intracelularmente – de aquí la energía cargada y 2-3 difosfogricerato (2-3 DPG) que, después se une con la hemoglobina (HB), cambia la curva de la disociación con la importante implicación del incremento de aporte de O2 al tejido hipóxico. Según pasa el tiempo, lo que ocurre en los neutrófilos y trombocitos, desemboca en un tema de especulación, pero nuestra hipótesis de trabajo apunta a verificar la posible relación entre los ácidos icosapentaenoicos y el factor de crecimiento que puede explicar el efecto de vosodilatación persistente y la curación acelerada de ulceras letárgicas en las ramas de las isquemias limbicas. No dejaremos pasar por alto el papel del endotelio (posible liberador del oxido nítrico NO) que pudiera ser activado cuando la sangre ozonizada, después de la transfusión, circula en los vasos sanguíneos. Otro aspecto importante es el papel de los mediadores hipídicos (fosfolípidos, hidroperoxidos, 4-hidroxiindolacético, isoprostanicos y parecidos), originados durante el transitorio proceso perioxidativo. Estos productos actúan probablemente como moléculas señal en diferentes sitios después de la transfusión de sangre. El repentino crecimiento de H2 O2 en el citoplasma debe alcanzar un cierto umbral para poder activar los senderos bioquímicos, y esto implica, que si la dosis de ozono (expresada en microgramo por ml por gramo de sangre) es muy baja, ninguna activación será realizada y nos llevará hacia el efecto placebo. Por otro lado si el nivel H2 O2 es muy alto, a causa de una excesiva e inapropiada dosis de ozono, el espectro de oxidación y el daño a componentes vitales intracelulares surgen tanto directamente ó, si marcadores de Fe++ están presentes, bajo la forma de radicales hidróxidos (OH) generados por la vía de la bien conocida reacción de Fenton. Debe ser añadido que las células normales están impotentes frente al peligro oxidativo desde hace millones de años de evolución en un medio aeróbico un potente y articulado sistema antioxidante formado por compuestos solubles antioxidantes, y un numero de enzimas antioxidantes han sido desarrolladas para neutralizar el estrés oxidativo. En efecto, los niveles intracitoplásmicos de H2 O2, debido a un extremadamente dinámico proceso, son rápidamente aplastados por reducción glutación, catálisis, y glutación de la peroxidasa. Esto puede ser un paso para aclarar como el ozono puede ejercer tanto un efecto beneficioso como perjudicial para la sangre: probando diferentes parámetros, a saber el índice de hemólisis, la reducción intracelular y los niveles de oxidación glutación ( GSH y GSSG) el limite de peroxidación, la total condición de los antioxidantes y la viabilidad celular, seremos capaces de definir con una buena aproximación la ventana terapéutica del ozono (entre 30-80 μg/ml de ozono por gramo de sangre)(6.10.23.) Con el tiempo se han llegado a abandonar las ideas empíricas de que las dosis de ozono podrían ser juzgadas, después de añadir el gas contemplando el cambio de color de la sangre de azul a rojo, o que el ozono transfiriera una pequeña energía vital a la sangre para combatir trastornos. No debemos desestimar la potencial toxicidad del ozono pero sentimos que podemos aprender como controlarla. Nos gustaría imaginar al ozono como una droga real la cual, como cualquier otra droga, tiene una inefectividad, una efectividad y un nivel de toxicidad. Volviendo a aspectos prácticos, estamos empezando a aprender que cada paciente, dependiendo de variables diferentes como la edad, género, alimentación, estatura y tipo de dieta pueden ser más o menos sensibles. En los extremos, la sangre considerada como un individuo con un potente sistema antioxidante apenas puede ser activado por una dosis efectiva ocasional porque el ozono puede ser completamente apagado por los componentes de reducción, de la misma manera una dosis baja inefectiva de ozono puede causar una significativa hemólisis en el paciente (cuando el ozono no debe ser usado) careciendo de glucosa 6-fosfato dehidrogenasa (G6PD). Sería útil enfatizar que, en un orden de efectividad, el nivel de H2 O2 tiene que alcanzar justo el nivel umbral para la activación de un sendero particular tanto en eritrocitos como en linfocitos. Esto quiere decir que si el ozono tiene que ser efectivo, debemos transitoriamente (como rutina de vez en cuando) llevar a cabo un “calculo de stress oxidativo” rápidamente corregido por el sistema antioxidativo. El ambicioso propósito es ahora definir para cualquier paciente un varemo y la dosis precisa de ozono para cada trastorno. El esfuerzo es justificado primero para anular cualquier efecto de toxicidad, y segundo para optimizar el efecto terapéutico en las diferentes patologías. En conjunto, percibimos que la creencia de que el ozono es siempre tóxico podía no ser vista como si fuera la espada de Damocles por más tiempo. De echo en muchos de los sistemas biológicos hay un lado bueno y un lado oscuro y no deberíamos temer por los radicales libres, ahora indicados como ROS. Actualmente, la reciente opinión de que cantidades moderadas de antioxidantes actúan como activadores de la reacciones biológicas, es aceptado (24,25) y la vida en el medio ambiente terrestre es posible solo porque las células producen continuamente O2ˉ,H2 O2 HOCI y .NO que afortunadamente nos protege de los agentes patógenos. El problema aparece cuando se producen por defecto o en exceso, o cuando nuestro sistema antioxidante esta debilitado y no puede con ellos, de ahí que el extremo de la balanza este inclinado a favor de Ros. Deberíamos entonces de equilibrar el otro lado de la balanza-i.e., el aumentar el poder del sistema antioxidante – y, paradójicamente, la OZONO-TERAPIA, si se utiliza correctamente puede hacer justamente esto. LA ADAPTACIÓN AL ESTRÉS OXIDATIVO En 1986 Murry, et al.. Describió un fenómeno interesante (llamado “predisposición isquemica” ischemic preconditioning) que el daño al miocardio resultante por una oclusión coronaria podía ser minimizado si el corazón del perro estaba bajo condición previa con distintos ciclos de una mínima y breve oclusión coronaria (26). Concluyeron que, por algunos mecanismos desconocidos, periodos pasajeros de isquemia podrían ser beneficiosos por desencadenar una serie de respuestas adaptadas. Aproximadamente hace dos años, también fue encontrado que series premeditadas de estrés oxidativo dadas pasajeramente dentro de un tiempo adecuado pueden también llevar a un estado de tolerancia, caracterizado por un simultaneo crecimiento de la superoxidismutasa (SOD), G6PD, y una reducción de los productos peroxidantes del plasma (6,27,28). Con el beneficio de la retrospectiva, no es una sorpresa que experimentando un pequeño estrés de ozono respondieran positivamente e incrementaran la maquinaria enzimatica oxidante. También es verdad que las plantas pueden producir una respuesta de protección contra el ozono (29-31), sugiriendo que células vivas u organismos expuestos crónicamente al ozono tienen dos opciones: tanto sufrir la toxicidad y morir, o reaccionar y sobrevivir por la defensa del sistema antioxidante para normalizar el balance Redox.. Estas conclusiones pueden tener una implicación practica importante porque tanto, infecciones virales crónicas, cáncer, autoinmunodeficiencias y trastornos neurodegenerativos están acompañados por un estado pro-oxidante con un progresivo deterioro de destoxificación intracelular así que el sistema Redox comienza a desequilibrarse. (32-35) Puede ser muy importante el comprender como la tolerancia al ozono puede ser activada además de la demostración de una menor inducción selectiva de enzimas antioxidantes, seria útil entender los mecanismos moleculares de adaptación a la inducción de ozono, particularmente el papel protector de la proteína 72Kda (19,36). Un programa terapéutico de ozono es humanamente evaluado con relación a la edad de degeneración del paciente para lograr y posiblemente corregir la falta de equilibrio del sistema reductivo que acompaña esta enfermedad. La sangre es expuesta a concentraciones progresivamente mayores de ozono (40,50,60,65,y 70µg/ml por gramo de sangre) durante las primeras dos semanas; durante las cuales la adaptación del estrés oxidativo coge su sitio. Después la ozono terapia es continuada dos veces por semana con una concentración estable de 70µg/ml por un total de dos meses y después la terapia puede ser mantenida indefinidamente con tres sesiones al mes. Este planteamiento debería ser más efectivo que la administración farmacológica del SOD (heterologous SOD), porque una proteína exogena es rápidamente absorbida por la circulación, induciendo la formación de anticuerpos, y no alcanza el espacio intracelular que es donde se necesita. De la misma manera una dieta suplementaria de compuestos anti-oxidantes puede no ser suficiente, y su exceso puede impedir la eficacia de la ozonoterapia. Hay claramente una considerable cantidad de trabajo experimental y clínico por hacer; pero podía ser provechoso estar seguros que, paradójicamente, y administrada de forma juiciosa la ozono-terapia puede aumentar la defensa de antioxidantes. Será también necesario averiguar por cuanto tiempo el incremento de las enzimas antioxidantes es mantenido, porque los resultados preliminares indican que estas desaparecen después de tres o cuatro meses; es posible que durante el periodo de acondicionamiento, los eritoblastos en la medula de los huesos regula genes específicos para adaptarse con el nuevo ambiente. Si esta hipótesis se sostiene como verdadera, eritrocitos súper-dotados aparecerían y se incrementarían en la circulación y por ello se explicaría el mejoramiento del metabolismo. Sin embargo, debido a su tiempo de vida finito parece necesario mantener el pasajero y calculado estrés oxidativo de la ozono-terapia. ¿ES LA OZONO TERAPIA UN TIPO DE PANACEA? Médicos escépticos dicen irónicamente que la ozono terapia parece ser un tipo de “omnia Sanans” o panacea. De hecho si uno considera seriamente el número de objetivos presentes en la sangre estimulados por ROS y la posible activación de extensos y diferentes funciones biológicas, parece razonable imaginarse una respuesta clínica en innumerables patologías. Un único aspecto de la ozono terapia es que esta actúa a un nivel básico que es poco probable que produzca resistencia bacteriana; Además si son usadas concentraciones juiciosas, no sobraran residuos tóxicos, pues serán rápidamente eliminados por el sistema antioxidante. Como una ráfaga de viento el ozono actúa y desaparece totalmente. La definición de las enfermedades en las que la aplicación de la ozono terapia puede ser beneficiosa, particularmente cuando terapias ortodoxas no son viables o son inefectivas, es un asunto importante. La prioridad es sobre las infecciones. El ozono fue usado por primera vez el la I Guerra Mundial cuando salvo la vida de soldados heridos afectados por la gangrena gaseosa (gaseous grangrene). Además de bacteria anaeróbica, la cual es extremadamente sensible incluso al oxigeno a causa de difundir bacterias resistentes a los antibióticos, hoy el ozono es utilizado con provecho tanto en soluciones ozonizadas como en aceite para uso tópico de heridos de guerra, bacteriales, virales, infección de hongos(4,37), flemones, fisuras anales, gingivitis, oteomelitis empedernida, ulceras decúbitos, fístulas, peritonitis, sinusitis, estomatitis, volvovaginitis y preocupantes cicatrices son dadas a mejorar con el tratamiento porque las soluciones ozonizadas dispensan un efecto limpiante y actúan como un potente desinfectante. Además, las autohemotransfusiones ozonizadas, activan el metabolismo celular y la producción de citoquinas en el sistema inmunológico, ayuda a luchar contra la infección, jugando un papel mayor la estimulación del proceso de cicatrización, otra citoquina, como es TGFβ1, es probablemente la que acelera la cicatrización de la herida. (11,38) Aparte, hay distintos estados patológicos donde el agente infeccioso, normalmente un virus, permanece más o menos activo porque el sistema inmunológico es incapaz de eliminarlo. La hepatitis crónica B y C constituye un serio problema por su extensa difusión y tendencia a evolucionar dentro de dos o tres décadas hacia la cirrosis y/o hepatocarcinoma. No hay dudas de que la droga de elección ha sido IFNα, pero desafortunadamente algunos pacientes no obedecen a ella por efectos colaterales, particularmente a pacientes ancianos problemáticos. A causa de varias razones ( genotipo vírico, formación de anti-IFN-anticuerpos, coinfección vírica, etc.), algunos pacientes responden pobremente o no del todo, y el rango de respuesta completa esta entre el 25 y el 33 por ciento. También porque los tratamientos son caros; hay millones de personas en el mundo las cuales no reciben ninguna terapia . ¿Hay una base significativa para usar la autohemo terapia con ozono? No hay duda que el ozono tiene una actividad vírica, porque a trabes de la peroxidación de los fofolipídos y lipoproteínas, la integridad vírica esta comprometida. La oxidación de las ligaduras virales puede debilitar en el tiempo su compromiso con receptores específicos celulares. En la practica, sin embargo, los efectos víricos directos permanecen en una relación dudosa: durante la ozonización de la sangre “ ex vivo”, la concentración de ROS generados puede inactivar las partículas libres víricas en el plasma, pero después de la reinfusión, debido a la consiguiente disolución e inactivación por los antioxidantes, ¿Cuánto tiempo permanecerá ROS activo? Por otra parte, la mayoría de la carga viral esta localizada intracelularmente y paradójicamente protegida por un sistema antioxidante “en vivo”. Así otros mecanismos pueden ser operativos, y probablemente el más relevante es la estimulación humoral y células mediadoras de inducción a la vía inmunitaria de citoquinas como son IL2,4,6,12 TNFα, y IFNγ . Células infectadas se hacen más propensas a ser reconocidas y matadas por diversos efectos citotóxicos de las células. En conjunción con la muerte de los hepatocitos, mejora el metabolismo del hígado y la liberación del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) puede estimular la regeneración del hígado y acelerar la recuperación de las funciones hepáticas. Además, mientras hepatocitos normales pueden lanzar encimas como respuesta defensiva, células infectadas víricamente las cuales están en un estado de hiperoxidación pueden ser como una perdida e incapaces de incrementar niveles SOD y GSH Px. Si esto ocurre “en vivo”, estas células pueden encender el mecanismo “apoptotico”. Así la autohemoterapia, lejos de llevar a cabo estudios descontrolados, puede reducir diagnósticos severos o la duración de hepatitis crónicas y agudas, igual de bien que cualquier otra infección viral. Tercero, no viene como una sorpresa de que el ozono inhibe el crecimiento de las células cancerigenas in Vitro, pero permanece la duda si se pudiese obtener un efecto directo “en vivo”. (39); Una probabilidad razonable es que el cáncer de las células humanas tiene el sistema antioxidante dañado y es incapaz de ejercer una inacctivación perioxidativa efectiva. Además, si la (upregulation) glutatión de enzimas antioxidantes ocurre solo en células normales, puede interrumpir el circulo vicioso descrito por Toyokuni el al. Como un persistente estrés oxidativo capaz de amplificar el proceso oncogénico (34). La inmunomoduladora actividad de la autohemoterapia ozonizada puede representar una ventaja tanto en el tratamiento de mínimas enfermedades residuales o incluso en lentos procesos metastáticos de cáncer en pacientes ancianos, donde una monoquimioterapia paliativa parece inútil y empeora la calidad de vida, la mejorada oxigenación del tejido neoplásico debería de inhibir la liberación del factor de crecimiento vasculoendotelial (VEGF), así controlando la neoangiogenesis y el crecimiento tumoral mientras no hayan sido aplicados datos controlados para probar que la ozono-terapia es beneficiosa en tumores sólidos, permanece la atormentadora posibilidad de que podría ser usado en muchos pacientes que se sienten abandonados de haber llevado a cabo sin éxito terapias ortodoxas.(40) Finalmente, debido a diferentes agentes causantes, como la diabetes, arterosclesoris, tabaquismo, o particularmente un intenso daño oxidativo durante su vida, diferentes problemas circulatorios (isquemia en los miembros, isquemia de corazón, cerebro y retina) desarrollados con el común denominador tanto en isquemias agudas como crónicas. La autohemoterapia ozonizada puede tener efectos beneficiosos porque, como se ha mencionado, favorece la vasodilatación, incrementa el suministro de oxigeno en los tejidos de la hipoxia., y posiblemente liberar factores de curación de las heridas. Los resultados clínicos en trastornos agudos cerebrovasculares., isquemias crónicas cardiopaticas y particularmente en la isquemia de los miembros (III.IV) han sido impresionantes, particularmente, cuando combinamos la metódica con un tratamiento tópico (41,42), pero randomizando estudios ciegos dobles quedan por ser hechos. A pesar de todas estas dificultades , la ozono-terapia mantiene un fascinante problema porque la activación de diferentes mecanismos biológicos puede beneficiar un efecto sinérgico terapéutico. En contraste, la moda de la administración de dosis farmacológicas de la recombinación IFNα o IL-2 en el cáncer aparece como un reducido acercamiento con escasos beneficios clínicos y marcados efectos secundarios. CONCLUSIONES Después de una larga e infructuosa búsqueda de un inducidor ideal del interferón para que esta citoquina pueda ser producida endogenamente y actúe en el terreno fisiológico, por mera coincidencia fue encontrado que el ozono puede inducir una ligera producción de citoquinas sin dejar salir ningún bioproducto residual. También nos dimos cuenta que: primero, entre los acercamientos médicos complementarios, la ozono terapia en uno de los pocos susceptibles para un escrutinio experimental, segundo, trabajar en la ozono terapia ha sido además empírico; tercero, escepticismos y perjuicios son malos enemigos de cualquier intento científico. Parece difícil aclarar mientas sin vías los mecanismos biológicos, la posible eficacia clínica, y cualquier posible toxicidad. Hoy en día el ozono no parece ser una molécula más horrible que el O2ˉ,H2 O2, NO y HOCL, producidas por nuestras células fagocitarias cada minuto durante nuestra vida. Hemos aprendido que el ozono puede ser usado como una droga y, dependiendo de su concentración, puede ser inútil, activo o tóxico. A pesar de un mínimo respaldo, estoy seguro que gradualmente seremos capaces de aclarar otros efectos cruciales del ozono en los neutrófilos, plaquetas y en las células endoteliales. Productos lípidos oxidativos, generados después de la acción del ozono en los lípidos del plasma, son probablemente importantes mensajeros y pueden ser la llave para entender como los receptores celulares en diferentes órganos actúan como sensores capaces de encender en expresión genética siendo ventajoso en la adaptación del huésped. Sobre esta base el ozono podría llegar a ser la droga capaz de potenciar el sistema antioxidante y corregir el desequilibrio en el sistema Redox. Mientras la oxigenación hiperbárica es una terapia ideal en la intoxicación por el monóxido de carbono, embolismo, mionecrosis costridial, es un tanto inusual y a la larga más caro que la ozono terapia para otras patologías (43). Hoy en día el más serio escollo permanece en la evaluación de la eficacia clínica y es imperativo llevar a cabo randomizando, procesos clínicos dobles ciegos para los trastornos que en líneas generales es usado el oxigeno como un control. En orden de definir el tratamiento óptimo, primero debemos analizar la menos dos concentraciones de ozono y diferentes programas. Si un beneficio clínico real puede ser demostrado en el grupo tratado, uno debe además evaluar si la mejoría es tanto estable como pasajera y si la recaída puede ser vuelta a tratar con éxito. Esto es fácil de decir pero es muy difícil de hacer; para mí desanimo, universidades médicas en Italia, Alemania y Suiza por diferentes razones son reacias a evaluar la ozono terapia. También cada tratamiento cuesta solo unos 10$ U.S.A, esto implica también el costoso tiempo del personal medico. Una de las barreras es que los procesos clínicos son caros y consumen tiempo, y obviamente las industrias farmacológicas no están interesadas en financiar estos estudio. En nuestra época de enormes costes médicos esta la sorpresa que las autoridades medicas y las aseguradoras de salud privadas no han abrazado todavía la posibilidad de aprovechar un tratamiento terapéutico muy barato. Desdichadamente, la validez de la ozono terapia, como es estimada por los médicos, permanece en el reino de la ficción tanto porque los resultados son anecdóticos, o posiblemente debido al efecto placebo o porque, muy a menudo, la ozono terapia es parte de dos, si no tres, tratamientos complementarios usados simultáneamente. Según nos acercamos al tercer milenio y moviéndonos hacia la medicina molecular, la velocidad de increíbles descubrimientos tiende a acelerarse. Sin embargo, significativos logros terapéuticos, como ha sido notable en genética, vienen despacio, y normalmente se toman aproximadamente una década para transferir una droga del banco de laboratorio a la utilización en los pacientes. El progreso en la ozono terapia ha sido muy lento, y el peligro es permanecer impasibles. Por lo tanto, debemos rápida e inequívocamente definir su eficacia clínica si deseamos ayudar a los pacientes, los cuales no responde o no obedecen con los tratamientos suministrados por la medicina ortodoxa.