borrador protocolo tratamiento de mantenimiento

TRATAMIENTO
DE
CONSOLIDACION-MANTENIMIENTO
CON
LENALIDOMIDA EN PACIENTES DIAGNOSTICADOS DE MIELOMA
MULTIPLE TRAS
TRASPLANTE AUTOLOGO DE PROGENITORES
HEMATOPOYÉTICOS
El mieloma múltiple es la segunda neoplasia hematológica más común y provoca
entre 15-20.000 fallecimientos al año en Europa y América. Hasta el momento ha sido
considerada una enfermedad incurable, aunque los nuevos tratamientos aparecidos en
los últimos años han mejorado de forma significativa las tasas de respuesta y la
supervivencia en estos pacientes. Este hecho ha provocado que diversos grupos de
investigadores se replanteen cuales deben ser los objetivos del tratamiento,
especialmente en pacientes jóvenes. Idealmente, este objetivo debería ser conseguir
supervivencias prologadas, incluso la curación en un subgrupo de enfermos, con la
mejor calidad de vida posible. Para conseguir este objetivo, podemos actuar en tres
frentes:
a) Mejorar el tratamiento de inducción: combinaciones de los nuevos fármacos
pre-TAPH
b) Incluir a los nuevos fármacos en los protocolos de acondicionamiento de
TAPH
c) Controlar la enfermedad residual pos TAPH con tratamientos de
consolidación y/o mantenimiento.
A pesar de la introducción de las nuevas terapias, el trasplante autólogo de
progenitores hematopoyéticos (TAPH) continúa siendo el tratamiento estándar para
pacientes diagnosticados de mieloma múltiple sintomático menores de 65-70 a / sin
comorbilidad asociada. La recaída/progresión de la enfermedad es la primera causa de
fracaso de TAPH Casi todos los pacientes recaerán tras el trasplante, por lo que es muy
atractivo el planteamiento de utilizar terapias de consolidación/mantenimiento que
controlen la enfermedad residual pos trasplante.
Experiencia publicada sobre la eficacia de la terapia de mantenimiento en MM
Durante años se ha utilizado corticoesteroides y/o interferon como tratamiento de
mantenimiento pos-trasplante. Desde hace un tiempo, esta terapia ha sido abandonada
debido a sus efectos secundarios y a su muy discreto beneficio sobre la supervivencia de
los pacientes.
La aparición de los nuevos fármacos (talidomida, lenalidomida y bortezomib), ha
hecho retomar el concepto de mantenimiento para tratar de prolongar la duración de las
respuestas tras el trasplante. No existe apenas experiencia publicada sobre bortezomib o
lenalidomida, aunque hay en marcha varios ensayos clínicos de varios grupos
cooperativos. Existen 4 ensayos randomizados publicados que investigan el papel de la
talidomida1-4 : todos ellos muestran beneficio en términos de tasa de respuesta ( RC+
MBRP) y SLE y tres de ellos también muestran beneficio en SG. En el ensayo francés
IFM-99-02: la talidomida sólo muestra beneficio en pacientes que hayan alcanzado
<MBRP con el trasplante. En el ensayo de Arkansas, donde la talidomida se utilizaba
hasta progresión, se objetivó que el uso prolongado de talidomida provocaba la
1
selección de clones tumorales resistentes lo que disminuía la eficacia de los tratamientos
de rescate tras la progresión. En el ensayo Australiano, donde la talidomida se utilizaba
durante 12 meses, no puedo demostrarse ningún efecto desfavorable sobre el pronóstico
tras la recaída. Tanto en el ensayo de Arkansas como en el Británico, los pacientes con
citogenética adversa no se beneficiaron del mantenimiento con talidomida.
En cuanto a los efectos adversos, la neuropatía periférica (dosis acumulativa)
fue la principal complicación y causa de discontinuación: ( la incidencia es muy baja:
4% si tratamiento < 6 meses y sobrepasa el 27% en el estudio de Arkansas ( > 2 años)
En resumen, talidomida podría recomendarse en pacientes <MBRP, por periodos no
superiores a un año, con control estricto de la aparición de neuropatía.
Lenalidomida es menos tóxica y mas potente que talidomida: evita el principal motivo
de discontinuación de tratamiento en mantenimiento con talidomida: la neuropatía.
Existe escasa experiencia de uso en mantenimiento, aunque hay varios ensayos en
marcha con resultados preliminares:
1.- IFM-2005 02: Abstract 529 ASH 2009:
Número de pacientes
614 pacientes.
Período de inclusión
Julio-06 a Agosto-08
Criterios de inclusión
Enfermedad no progresiva
Dentro de los 6 meses posTASPE
Esquema de
tratamiento
2 ciclos consolidación: lenalidomida 25 mg/ x 21 d c/mes
Resultados
435 pacientes ( 80%) pudieron recibir los 2 ciclos de
consolidación
64 ptes( 12%): recibieron los 2 ciclos con reducción de dosis
43 ptes( 8%): tuvieron que abandonar el tto.
Mantenimiento: 10-15 mg/d vs placebo hasta recaída/
progresión
60 ptes( 15%) mejoraron su respuesta tras la
consolidación ( 29 MBRP pasaron a RC)
No publicados datos de SLE, TTP
Seguridad
SAEs grados 3-4: 74 ptes: 46 hematológicos; 19 alérgicos, 7
infecciosos, 5 por fatiga, 1 TVP y 19 por “ otros motivos”
2.- CALGB 100104: Abstract 3416 ASH 2009: Tratamiento de inducción / TASPE y
a los 100-110 días randomización si respuesta > ES: lenalidomida versus placebo.
Inician con una dosis diaria de 10 mg y escalan a los 3 meses a 15 mg si buena
tolerancia.
568 ptes de Diciembre-2004 a marzo-09. Hasta el momento han randomizado 424
ptes . Sólo reportan efectos adversos: hematológicos: 16% SAE grado 3 y 9% grado 4;
no hematológicos: 27% grado 3 y 3% GRADO 4: infección, fiebre, rash y fatiga.
2
3.- Grupo Italiano: Palumbo et al: ENSAYO FASE 2: Bortezomib as induction
before Autologous Transplantation, followed by lenalidomide as consolidationmaintenance in untreated multiple myeloma patients: ( JCO 2009, 22; 7561)
Nº de pacientes
102 ptes
Período de inclusión
Octubre 2005-Julio-2007
Criterios de inclusión
Pacientes Nuevo dgco 65-75 a
Consolid: 2-4 meses pos TPH si no EP
Esquema de tratamiento
Inducción: 4 ciclos PAD.
Movilización CFM+ G-CSF
TASPE: tandem M-100
Consolidación: 4 ciclos LP: lenalidomida 25 mg/d x21
d c/ 28 d + prednisona 50 mg c/ 48 horas
Mantenimiento: lenalidomida 10 mg/d x21d c/ 28 días
hasta progresión.
Resultados
80 ptes ha iniciado LP (78%) y 50 ptes ( 49%) evaluables
para mantenimiento L.
4 ptes progresaron ( 2 en consolidación y 2 en
mantenimiento)
6 ptes no completaron e tratamiento por toxicidad( 4
por pancitopenia persistente) .
66% ptes alcanzaron RC ( 38% pos TPH)
PFS a 2 años: 69% ( 87% en los que alcanzaron RC; 43%
si PR)
OS a 2 años: 86%.
No diferencias entre subgrupos citogenéticos. Ni por
edad.
12% progresaron o recayeron y 11% murieron.
Seguridad
Fase de consolidación mantenimiento: los SAEs grados
3-4 más frecuentes: neutropenia ( 13), trombopenia ( 5)
neumonia ( 4), rash cutáneo ( 3). 3 pacientes precisaron
G-CSF, 1 paciente precisó transfusión de hematíes y
ninguno precisó plaquetas. 10 pacientes sufrieron retrasos
en el tratamiento st por neutropenia o trombocitopenia. 2
episodios de TVP durante los 4 primeros meses de
tratamiento ( LP). Rash cutáneo moderado y bien
manejable con modificación de dosis de lenalidomida y
medidas sintomáticas
3
En conclusión: la consolidación-mantenimiento pos TASPE es una aproximación
atractiva y prometedora en los pacientes con mieloma múltiple. Por el momento no
puede considerarse como estándar ningún tratamiento de mantenimiento, ni se conoce
cual es la duración óptima de la terapia y ni si se consigue beneficio en los pacientes
que ya han alcanzado RC con el TASPE No hay datos suficientes publicados que
aconsejen , fuera de ensayos clínicos el uso de una u otra terapia.
Talidomida puede ser útil en pacientes < MBRP y durante 1 año. Tratamientos más
prolongados: alto porcentaje de neuropatía y posibilidad de seleccionar clones
resistentes que dificulten el tratamiento a la progresión. Datos discordantes en cuanto a
SG y no claro beneficio en subgrupos citogenéticos de mal pronóstico
Lenalidomida presenta un mejor perfil tóxico. Menos experiencia en mantenimiento.
Pocos datos publicados y de seguimiento corto (no permiten sacar conclusiones sobre
OS, SLE y selección de clones resistentes), pero resultados muy prometedores en
cuanto a tasas de respuesta
1.- OBJETIVO DEL PROTOCOLO:
Se trata de un protocolo asistencial que pretende valorar el tiempo hasta
progresión (TTP) con tratamiento de consolidación –mantenimiento con lenalidomida
tras trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos ( TAPH) en pacientes
diagnosticado de mieloma múltiple.
2.- SELECCIÓN DE PACIENTES:
2.1.-Criterios de inclusión:
1.- Edad 18-70 años
2.- Pacientes diagnosticado de MM sintomático a los que se les ha realizado un TAPH
< 6 meses y que han alcanzado al menos ES según criterios IMWG
3.- Enfermedad medible en suero ( > 500 mg/dl) u orina ( > 200 mg/24 horas) o por
cadenas ligeras libres: c K/L libre alterado al diagnóstico y nivel > 50 mg/L en suero.
4.- Se recomienda que el régimen de inducción previo a TAPH, consista en un
esquema con bortezomib
Ciclos 1-4: velcade: 1,3 mg/m2 día 1,4, 8 y 11 + DXM: 40 mg días 1-4 y 8-11
Si tras 4to ciclo < RP: añadir caelix: 2 ciclos Velcade+Adriamicina
liposomal+DXM
Recogida de progenitores tras 4to ciclo.
5.- ECOG > ó = 2
6.- Neutrófilos > 1000/microl y plaquetas > 75.000/microl.
7.- GOT y GPT< 3 veces su valor normal. Bilirrubina < 2 mg/dl.
8.- Pacientes con insuficiencia renal pueden incluirse con ajuste de dosis.
9.- Programa de gestión de riesgos.
4
2.2. Criterios de exclusión:
1.. Cualquier co morbilidad médica o alteración analítica severa
2.- Enfermedad psiquiátrica que impida entender el tratamiento y firmar el
consentimiento/ uso compasivo
3.- Embarazo o lactancia.
4.- Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquier compuesto del tratamiento.
5.- Alteración dermatologica previa > grado 3 con tratamiento con talidomida.
6.- HIV, infección activa por VHB o VHC.
7.- Pacientes en los que esté contraindicado o no quieran someterse a terapia
antitrombótica.
8.- Paciente en remisión completa pos TPH según criterios IMWG
5
3.- PRUEBAS DE EVALUACION ANTES y DURANTE EL TRATAMIENTO
Procedimiento
Selección
-28-Día 0
Día +1 de
cada ciclo
Día +15
Fin de protocolo
ciclos 1-4
Criterios de
eligibilidad
x
Historia medica
x
x
x
ECOG
x
x
x
Examen físico (
signos vitales,
neurológico)
x
x
x
Pba embarazo en
mujer fértil
x
x
Hemograma
x
x
x
x
Bioquimica
x
x
x
x
Aclaram. creatinina
x
x
Análisis de orina
x
Pruebas de función
tiroidea**
x
x
ECG**
x
x
Electroforesis de
proteinas séricas
suero y/o orina 24
horas
x
Inmunofij s/o***
x
x
Cadenas ligeras libres
en suero***
x
x
Cuantificación de Igs
séricas
x
B2microglobulina
x
Serie osea
x
Apirado medula
ósea+ FISH *
x
Gestión de riesgos
x
x
Acontecimientos
adversos
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
6
* y para documentar RC a criterio del investigador.** recomendable ECG y
hormonas tiroideas c/ 3 meses *** inmunofijacino y cadenas ligeras libres : al final de
la consolidación y c/ 3 meses
4.- ESQUEMA DE TRATAMIENTO:
Se iniciará el tratamiento de consolidación entre los días 100-120 pos TAPH: si
reevaluación a mes +3 muestra que la respuesta es > ES y no se ha alcanzado RC
Consolidación
4 ciclos
lenalidomida: 25 mg/d x21d c/28 d
Dexametasona 40 mg d 1, 8, 15 y 22
Mantenimiento
lenalidomida: 10 mg/d 1-21 c/28 días hasta completar 24
meses
La duración total del tratamiento, incluyendo los 4 ciclos d econsolidación y la
fase de mantenimiento será de 24 meses.
Profilaxis antitrombótica:
a)
Pacientes con antecedentes de TVP/TEP en los 5 años anteriores o factores
de riesgo trombótico: HBPM o cumarínicos desde el inicio del tratamiento,
al menos durante 4 meses ( fase consolidación) y luego pasar, a discreción
del médico a AAS.
b)
Pacientes de bajo riesgo trombótico: AAS a dosis de 100 mg/d
Se admite el tratamiento con bisfosfonatos en los pacientes que los precisen a
criterio de cada centro, el día +1 de cada ciclo.
5.- MODIFICACIONES DE DOSIS
a) Lenalidomida y aclaramiento de creatinina
Función renal ( AclCr)
Dosis
IR leve ( AclCr>50 ml/min)
25 mg/d x 21 d
IR moderada ( AclCr 30-50 ml/min)
15 mg/d x21 d
IR severa ( AclCr < 30 ml/min)
10 mg c/ 48 h x 21 d
Dialisis
5 mg tras la dialisis
b) Lenalidomida y toxicidad hematológica: para iniciar un nuevo ciclo de
tratamiento: neutrófilos > 1000/microl y plaquetas > 50.000/microl
Neutropenia grado 4 ( <500)
Parar la dosis de lenalidomida durante el resto
7
Ó
del ciclo
Neutropenia febril ( fiebre y neutrófilos <
1000/microl)
Iniciar G-CSF
Trombocitopenia grado 4 ( plaquetas <
30.000/microl)
Parar la dosis de lenalidomida durante el resto
del ciclo
Iniciar el siguiente ciclo a dosis total pero
pautar G-CSF.
Reducir en un nivel de dosis al reiniciar el
siguiente ciclo
c) Lenalidomida y toxicidad extrahematológica
Erupcion grado 3
Parar la dosis de lenalidomida durante el resto
del ciclo
Reducir en un nivel de dosis al reiniciar el
siguiente ciclo ( se debe resolver la erupción a
>ó = grado 1)
Erupción grado 4 o ampollosa
Interrumpir lenalidomida
Estreñimiento > ó = grado3
Parar la dosis de lenalidomida durante el resto
del ciclo
Pautar tratamiento sintomático ( laxantes)
Reducir en un nivel de dosis al reiniciar el
siguiente ciclo ( se debe resolver el
estreñimiento a < grado 2)
Trombosis/embolismo > ó = grado 3
Si ocurrió durante la terapia con aspirina o
durante período d eanticoagulación
inadecuada, iniciar HBPM/cumarinicos
La dosis de lenalidomida debe continuar sin
interrupción ( a criterio del médico) y el nivel
de dosis mantenerse
Si ocurre durante un tratamiento
antiacoagulante adecuado: interrumpir
lenalidomida
Hipo/hipertiroidimo >ó= grado 2
Iniciar terapia médica adecuada
Mantener dosis y nivel de dosis
Neuropatía periférica = grado 3
Parar la dosis durante el resto del ciclo
Reducir en un nivel de dosis cuando se
reanude al ciclo siguiente ( se debe resolver la
neuropatía a < ó = grado 1)
Neuropatía grado 4
Interrumpir lenalidomida
8
d) DXM
Dispepsia grado 1-2
Mantener dosis y tratar con IBPs / antiH2
Reducir en un nivel de dosis si los síntomas
persisten
Dispepsia > ó= grado 3
Suspender la dosis hasta que los síntomas
esten controlados.
Añadir IBPs /antiH2
Disminuir en un nivel cuando se reanude la
dosis
Edema > ó = grado 3
Utilizar diuréticos según sea necesario
Disminuir la dosis en un nivel
Confusión o alteración del humor > ó = grado
2
Suspender la dosis hasta que los síntomas
estén controlados.
Disminuir la dosis en un nivel
Miopatía esteroidea > ó = grado 2
Suspender hasta < ó = grado 1
Reducir 1 nivel de dosis
Hiperglucemia > ó = grado 3
Reducir 1 nivel de dosis
Tto hipoglucemiante/insulina
Pancreatitis aguda
Interrumpir la DXM
NIVELES DE DOSIS LENALIDOMIDA
Nivel de dosis
Dosis lenalidomida
Dosis inicial
25 mg/d d 1-21 ( CONSOLIDACION)
Nivel de dosis -1
20 mg/ d d1-21
Nivel de dosis -2
15 mg/d d1-21
Nivel de dosis -3
10 mg/d d1-21
Nivel de dosis -4
5 mg/d d 1-21
Nivel de dosis -5
5 mg a dias alternos
NIVEL DE DOSIS DXM
Nivel de dosis
Dosis DXM
Nivel de dosis inicial
40 mg
Nivel de dosis -1
20 mg
Nivel de dosis -2
12 mg
Nivel de dosis -3
8 mg
Nivel de dosis -4
4 mg
9
6.- CRITERIOS DE VALORACIÓN DEL PROTOCOLO:
Se utilizará para valoración de respuesta los CRITERIOS DEL IMWG
Categoría de respuesta
Criterio de respuesta
RC estricta
1.- Relación k/L libres normal
2.- Ausencia de clonalidad en mo por inmunohistoquímica
o inmunofluorescencia ( mínimo 100 células estudiadas
3.- Como RC
RC
Ausencia de banda monoclonal en suero y en orina por IF al
menos durante 6 semanas ( 2 determinaciones)
< 5% de células plasmáticas en mo
No aumento de lesiones líticas. Desaparición de los
plasmocitomas
MBRP: Muy buena
respuesta parcial
Paraproteina en suero o en orina detectable por IFE pero no
por electroforesis ó reducción de un 90% en los niveles de
paraproteína en suero, junto con <100 mg/24 h de
praraproteína en orina
RP: respuesta parcial
Reducción >ó = 50% en el nivel de paraproteína al menos
durante 6 semanas ( 2 determinaciones)
Reducción de la excreción de cadenas ligeras/24 horas > ó
= 90% o hasta 200 mg/24 horas
ES: enfm estable
No cumple los criterios de RC, MBRP o RP
Recidiva desde RC
Reaparición de la banda monoclonal en EEF o IFE
>5% plasmáticas en mo.
Nuevas lesiones líticas, nuevos plasmocitomas o
incremento de los existentes
Progresión
Aumento >25% del nivel de banda monoclonal o un
incremento absoluto superior a 0,5 g/dl.
Incremento >25% de la excreción/24 h de cadenas ligeras
en orina o superior a 200 mg/24 horas
Incremento >35% de la infiltración plasmática en mo.
Aumento de las lesiones líticas o de plasmocitomas
extraoseos o aparición de nuevos.
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