Preparaciones para inhalación

Preparaciones para inhalación
Inhalanda
DEFINICIÓN
Las preparaciones para inhalación son preparaciones líquidas o sólidas, destinadas a su
administración en los pulmones, como vapores o aerosoles, con objeto de lograr una
acción local o sistémica. Contienen uno o más principios activos que pueden estar
disueltos o dispersados en un vehículo adecuado.
Dependiendo del tipo al que pertenezcan, las preparaciones para inhalación pueden
contener gases propulsores, codisolventes, diluyentes, conservantes antimicrobianos,
agentes solubilizantes y estabilizantes, etc. Estos excipientes no afectan negativamente a
las funciones de la mucosa del tracto respiratorio ni a sus cilios.
Las preparaciones para inhalación se presentan en envases multidosis o unidosis.
Cuando se presentan en envases a presión, satisfacen los requisitos de la monografía
Preparaciones farmacéuticas en envases a presión (0523).
Las preparaciones destinadas a ser administradas en forma de aerosoles (dispersiones de
partículas sólidas o líquidas en un gas) se administran utilizando uno de los siguientes
dispositivos:
—nebulizador,
—inhalador a presión con válvula dosificadora,
—inhalador de polvo.
PRODUCCIÓN
Durante el desarrollo de una preparación para inhalación cuya formulación contenga un
conservante antimicrobiano, debe demostrarse la eficacia del conservante escogido a
satisfacción de la autoridad competente. En el capítulo Eficacia de la conservación
antimicrobiana (5.1.3) se describe un método de ensayo adecuado y se indican los
criterios apropiados para la evaluación de las propiedades conservantes de la
formulación.
El tamaño de las partículas del aerosol que se va a inhalar se controla de manera que
una fracción significativa se deposite en los pulmones. Las características de las
partículas finas de las preparaciones para inhalación se determinan por el método de
Evaluación aerodinámica de partículas finas (2.9.18).
Para evaluar la uniformidad de la dosis emitida de un inhalador multidosis, no es
suficiente analizar un solo inhalador. Los fabricantes deben utilizar otros
procedimientos que tengan en cuenta tanto la uniformidad de dosis entre diferentes
inhaladores como en cada inhalador. Un procedimiento apropiado basado en el ensayo
de uniformidad en cada inhalador consiste en recoger cada una de las dosis
especificadas al comienzo, a la mitad y al final de la recogida del número de dosis
indicado en la etiqueta de cada inhalador.
En los inhaladores a presión con válvula dosificadora se comprueba la ausencia de
fugas. Todos los inhaladores se someten a ensayos para determinar la contaminación
por partículas extrañas.
ETIQUETADO
En el caso de preparaciones con dosis medidas, la etiqueta indica:
—la dosis emitida, excepto para las preparaciones en las que la dosis se ha establecido
como una dosis medida o una dosis preacondicionada,
—cuando proceda, el número de descargas del inhalador necesarias para suministrar
la dosis mínima recomendada,
—el número de descargas del inhalador.
Cuando proceda, la etiqueta indica el nombre de todos los conservantes antimicrobianos
añadidos.
Preparaciones líquidas para inhalación
Se pueden distinguir 3 tipos de preparaciones líquidas para inhalación:
A.preparaciones destinadas a ser convertidas en vapor,
B.preparaciones líquidas para nebulización,
C.preparaciones para inhalación en envases a presión con válvula dosificadora.
Las preparaciones líquidas para inhalación son disoluciones o dispersiones.
Las dispersiones son fácilmente dispersables por agitación y permanecen
suficientemente estables como para permitir la administración de la dosis correcta.
Pueden utilizarse excipientes adecuados.
A.PREPARACIONES DESTINADAS A SER CONVERTIDAS EN VAPOR
DEFINICIÓN
Las preparaciones destinadas a ser convertidas en vapor son disoluciones, dispersiones
o preparaciones sólidas. Normalmente se añaden a agua caliente y se inhala el vapor
generado.
B.PREPARACIONES LÍQUIDAS PARA NEBULIZACIÓN
DEFINICIÓN
Las preparaciones líquidas para inhalación destinadas a ser convertidas en aerosoles por
nebulizadores que funcionan en continuo o nebulizadores provistos de válvula
dosificadora son disoluciones, suspensiones o emulsiones. Pueden utilizarse codisolventes o solubilizantes adecuados para aumentar la solubilidad de los principios
activos.
Las preparaciones líquidas para nebulización en forma concentrada para uso en
nebulizadores que funcionan en continuo se diluyen antes de su uso hasta el volumen
prescrito con el líquido prescrito. Los líquidos para nebulización pueden prepararse
también a partir de polvos.
El pH de las preparaciones líquidas que se utilizan en nebulizadores que funcionan en
continuo no es inferior a 3 ni superior a 8,5.
Las suspensiones y emulsiones son fácilmente dispersables por agitación y permanecen
suficientemente estables como para permitir la administración de la dosis correcta.
Las preparaciones acuosas para nebulización que se presentan en envases multidosis
pueden contener un conservante antimicrobiano apropiado en una concentración
adecuada, excepto si la preparación posee de por sí propiedades antimicrobianas
adecuadas.
Los nebulizadores que funcionan en continuo son dispositivos que transforman los
líquidos en aerosoles por medio de gases a alta presión, vibración ultrasónica u otros
medios. Permiten que la dosis sea inhalada a una velocidad adecuada y con un tamaño
de partícula que garantiza la deposición de la preparación en los pulmones.
Los nebulizadores con válvula dosificadora son dispositivos que transforman los
líquidos en aerosoles por medio de gases a alta presión, vibración ultrasónica u otros
métodos. El volumen del líquido a nebulizar está dosificado, de manera que la dosis
pueda inhalarse con una sola inspiración.
C.PREPARACIONES PARA INHALACIÓN EN ENVASES A PRESIÓN CON
VÁLVULA DOSIFICADORA
DEFINICIÓN
Las preparaciones para inhalación en envases a presión con válvula dosificadora son
disoluciones, suspensiones o emulsiones que se suministran en envases provistos de una
válvula dosificadora y que se mantienen bajo presión con gases propulsores adecuados
o mezclas adecuadas de gases propulsores licuados, que pueden actuar también como
disolventes. Pueden añadirse co-disolventes, solubilizantes y estabilizantes adecuados.
La dosis emitida es la dosis que el inhalador proporciona al paciente. En algunas
preparaciones, la dosis se establece como una dosis medida. Esta dosis se determina
sumando la cantidad que queda en el inhalador a la dosis emitida. También puede
determinarse directamente.
ENSAYOS
Para los inhaladores a presión con válvula dosificadora que funcionan por inspiración,
puede ser necesario modificar las condiciones de ensayo descritas a continuación para
garantizar que se produce correctamente la acción de inspiración con el inhalador
ensayado.
Uniformidad de la dosis emitida. Los envases funcionan normalmente con la válvula
hacia abajo. Para los que funcionan con la válvula hacia arriba, se aplica un ensayo
equivalente utilizando métodos que garanticen la recogida completa de la dosis emitida.
En todos los casos, preparar el inhalador siguiendo las instrucciones que se dan al
paciente.
El aparato utilizado para recoger la dosis debe ser capaz de capturar cuantitativamente
la dosis emitida.
Se puede utilizar el siguiente aparato (Figura 0671.-1.) y procedimiento.
Figura 0671.-1. – Aparato utilizado para recogida de la dosis en el caso de inhaladores a
presión con válvula dosificadora
Dimensiones en milímetros
El aparato consta de una base para portafiltros con un portafiltro de mallas abiertas, tal
como un tamiz de acero inoxidable, un tubo de recogida fijado o atornillado a la base
del portafiltros y un adaptador de boquilla que garantice un cierre hermético entre el
tubo de recogida y la boquilla. Utilizar un adaptador de boquilla que permita que la cara
frontal de la boquilla del inhalador esté al mismo nivel que la cara frontal o el reborde
dentado de 2,5 mm del tubo de recogida de muestras, según proceda. El conector de
vacío se une a un sistema que consta de una fuente de vacío y un regulador de caudal.
La fuente de vacío debe estar regulada de modo que aspire el aire a través de todo el
dispositivo, incluyendo el filtro y el inhalador a examinar, con un caudal de
28,3 litros/min (± 5 por ciento). El aire debe ser aspirado a través del aparato de forma
continua, para evitar que haya pérdidas del principio activo a la atmósfera. La base del
portafiltros está diseñada para acomodar discos filtrantes de 25 mm de diámetro. El
disco filtrante y las demás piezas del aparato deben ser de materiales compatibles con el
principio activo y los disolventes utilizados para extraer el principio activo retenido en
el filtro. Uno de los extremos del tubo de recogida está diseñado para fijar el disco de
filtración a la base del portafiltros. Cuando se ensambla el aparato, las uniones entre sus
componentes son herméticas, de tal forma que, al aplicar el vacío a la base del filtro,
todo el aire impulsado hacia el tubo de recogida sea el que sale del inhalador.
Salvo indicación contraria en las instrucciones al paciente, agitar el inhalador durante
5 s y realizar una descarga desechándola. Descargar el inhalador invertido en el aparato,
oprimiendo la válvula un tiempo suficiente para garantizar la descarga completa.
Repetir el proceso hasta efectuar el número de descargas necesario para obtener una
muestra correspondiente a la dosis mínima recomendada. Recoger cuantitativamente el
contenido del aparato y determinar la cantidad de principio activo recogida.
Repetir el proceso con 2 dosis más.
Descargar el dispositivo desechando la cantidad expulsada, esperando no menos de 5 s
entre las descargas, hasta que queden (n/2)+1 descargas, siendo n el número de
descargas indicado en la etiqueta. Recoger 4 dosis utilizando el procedimiento descrito
anteriormente.
Descargar el dispositivo desechando la cantidad expulsada, esperando no menos de 5 s
entre las descargas, hasta que queden 3 dosis. Recoger estas 3 dosis utilizando el
procedimiento descrito anteriormente.
Para preparaciones que contengan más de un principio activo, efectuar el ensayo de
uniformidad de la dosis emitida para cada principio activo.
Salvo excepciones justificadas y autorizadas, la preparación satisface el ensayo si 9 de
cada 10 resultados están comprendidos entre el 75 por ciento y el 125 por ciento del
valor medio, y todos ellos están entre el 65 por ciento y el 135 por ciento. Si 2 ó
3 valores están fuera del intervalo entre el 75 por ciento y el 125 por ciento, repetir el
ensayo con 2 inhaladores más. No más de 3 de los 30 valores deben estar fuera del
intervalo entre el 75 por ciento y el 125 por ciento, y ningún valor debe estar fuera del
intervalo entre el 65 por ciento y el 135 por ciento.
Dosis de partículas finas. Calcular la dosis de partículas finas utilizando el aparato y el
procedimiento descritos en Evaluación aerodinámica de partículas finas (2.9.18 –
Aparato C, D o E).
Número de descargas por inhalador. Tomar un inhalador y descargar todo su contenido
desechándolo, haciendo funcionar la válvula a intervalos de no menos de 5 s. El número
total de descargas del inhalador no debe ser inferior al número indicado en la etiqueta
(este ensayo puede combinarse con el ensayo de uniformidad de la dosis emitida).
Polvos para inhalación
DEFINICIÓN
Los polvos para inhalación se presentan como polvos unidosis o multidosis. Para
facilitar su uso, los principios activos pueden combinarse con un excipiente adecuado.
Se administran generalmente utilizando inhaladores de polvo. En el caso de inhaladores
con dosis previamente medidas, el inhalador se carga con polvos dispuestos
previamente en cápsulas o alguna otra forma farmacéutica adecuada. En el caso de
inhaladores que llevan un depósito de polvos, la dosis es creada dentro del inhalador por
acción de un mecanismo dosificador.
La dosis emitida es la dosis que expulsa el inhalador. En algunas preparaciones, la dosis
se establece como una dosis medida o una dosis pre-dosificada. Esta dosis se determina
sumando la cantidad que queda en el inhalador a la dosis emitida. También puede
determinarse directamente.
ENSAYOS
Uniformidad de la dosis emitida. En todos los casos, preparar el inhalador como se
indica en las instrucciones al paciente. El aparato de recogida de dosis debe poder
capturar cuantitativamente la dosis emitida. Puede utilizarse un aparato similar al que se
describe para la evaluación de inhaladores a presión con válvula dosificadora, siempre
que las dimensiones del tubo y del filtro se adapten al caudal medido. En la
Tabla 0671.-1. se define un tubo apropiado. Conectar el tubo a un sistema de flujo, de
acuerdo con el esquema especificado en la Figura 0671.-2. y en la Tabla 0671.-1.
Figura 0671.-2. – Aparato adecuado para medir la uniformidad de la dosis emitida por
inhaladores de polvo
Salvo indicación contraria, determinar el caudal y la duración del ensayo utilizando el
tubo de recogida de dosis, el sistema de flujo asociado a éste, un manómetro diferencial
adecuado y un caudalímetro volumétrico adecuado, calibrado para el caudal que sale del
medidor, de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Preparar el inhalador para su uso y conectarlo a la entrada del aparato utilizando un
adaptador de boquilla para asegurar un cierre hermético. Utilizar un adaptador de
boquilla que garantice que la cara frontal de la boquilla del inhalador está alineada con
la cara frontal del tubo de recogida de muestras. Conectar una de las ramas del
manómetro diferencial al punto de lectura de presión, P1, en la Figura 0671.-2., y dejar
la otra abierta a la atmósfera. Poner en marcha la bomba, abrir la válvula solenoide de
2 vías y ajustar la válvula de control de caudal hasta que la caída de presión de un
extremo a otro del inhalador, indicada por el manómetro diferencial, sea 4,0 kPa
(40,8 cm H2O). Retirar el inhalador del adaptador de boquilla y, sin tocar la válvula de
control de caudal, conectar un caudalímetro a la entrada del aparato de toma de
muestras. Utilizar un caudalímetro calibrado para el caudal volumétrico que sale del
medidor, o calcular el caudal volumétrico que sale del medidor (Qsalida) aplicando la
ley de los gases perfectos. Para un medidor calibrado para el caudal volumétrico de
entrada (Qentrada), utilizar la siguiente expresión:
P0 = presión atmosférica,
ΔP = pérdida de carga en el medidor.
Si el caudal es superior a 100 litros/min, ajustar la válvula reguladora del caudal hasta
obtener un caudal de 100 litros/min (± 5 por ciento). Anotar el valor del caudal
volumétrico obtenido y definir este valor como el caudal de ensayo, Qsalida, en litros
por minuto. Definir la duración del ensayo, T, en segundos, como el tiempo
correspondiente al paso de un volumen de aire de 4 litros a través de la boquilla del
inhalador al caudal de ensayo Qsalida.
Verificar que en la válvula de control del caudal se mantiene un caudal crítico por el
siguiente procedimiento; con el inhalador instalado y establecido el caudal de ensayo,
Qsalida, medir la presión absoluta a ambos lados de la válvula de control (puntos de
medida de la presión P2 y P3 en la Figura 0671.-2.). Una relación P3/P2 inferior o igual
a 0,5 indica la existencia de un caudal crítico. Si no se alcanza el caudal crítico, sustituir
la bomba por otra más potente y volver a realizar la medición del caudal de ensayo.
Tabla 0671.-1. – Especificaciones de los componentes del aparato utilizado para los
inhaladores de polvo descritos en la Figura 0671.-2.
Código Elemento
Descripción
Capaz de capturar cuantitativamente la dosis emitida, por
ejemplo, un tubo de recogida de dosis similar al descrito en la
Figura 0671.-1., con las siguientes dimensiones: 34,85 mm de
Tubo de
diámetro interno × 12 cm de longitud (por ejemplo, el elemento
A
recogida de
número XX40 047 00 de Millipore Corporation, Bedford, MA
muestras
01732, con un tubo de salida modificado de diámetro
interno ≥ 8 mm, acoplado al elemento Gelman número 61631),
o equivalente.
Filtro de 47 mm, por ejemplo, filtro de fibra de vidrio A/E
B
Filtro
(Gelman Sciences, Ann Arbor, MI 48106), o equivalente.
Diámetro interno ≥ 8 mm, por ejemplo, manguito metálico
C
Conector
corto, con una ramificación de pequeño diámetro hacia P3.
Tubería de
Tubería de longitud adecuada, con un diámetro interno ≥ 8 mm
D
vacío
y un volumen interno de 25 ± 5 mL.
Válvula
Válvula solenoide de 2 orificios y 2 vías, con un orificio con
E
solenoide de 2 resistencia mínima al flujo del aire, un diámetro interno ≥ 8 mm
vías
y un tiempo de apertura ≤ 100 ms (por ejemplo, tipo 256-A08,
Tabla 0671.-1. – Especificaciones de los componentes del aparato utilizado para los
inhaladores de polvo descritos en la Figura 0671.-2.
Código Elemento
Descripción
Bürkert GmbH, D-74653 Ingelfingen), o equivalente.
La bomba debe ser capaz de proporcionar el caudal requerido a
través del aparato montado, con el inhalador de polvo colocado
en el adaptador de la boquilla (por ejemplo, producto tipo 1023,
1423 ó 2565, Gast Manufacturing Inc., Benton Harbor, MI
F
Bomba de vacío
49022), o equivalente. Conectar la bomba a la válvula
solenoide de 2 vías mediante tubería de vacío corta y/o ancha
(diámetro interno≥ 10 mm) y conectores que minimicen los
requisitos de capacidad de la bomba.
Temporizador capaz de accionar la válvula solenoide de 2 vías
durante el tiempo necesario (por ejemplo, tipo G814, RS
G
Temporizador
Components International, Corby, NN17 9RS,UK), o
equivalente.
2,2 mm de diámetro interno, 3,1 mm de diámetro externo,
alineada con la superficie interna del tubo de recogida de
Toma de
P1
muestras, centrada y sin rebabas, instalada a 59 mm de la
presión
entrada. La toma de presión P1 nunca debe estar abierta a la
atmósfera.
P1
Diferencia de presión con relación a la atmósfera (P1), o
P2
Manómetros
presión absoluta (P2 y P3).
P3
Válvula de
Válvula reguladora ajustable con un valor máximo de Cv ≥ 1,
H
control de
(por ejemplo, tipo 8FV12LNSS, Parker Hannifin plc.,
caudal
Barnstaple, EX31 1NP, UK), o equivalente.
Sistemas pre-dosificados. Preparar el inhalador como se indica en las instrucciones al
paciente y conectarlo al aparato, utilizando un adaptador que garantice un buen cierre.
Crear un flujo de aire a través del inhalador en las condiciones previamente
determinadas. Repetir el procedimiento hasta que se haya realizado el número de
descargas del dispositivo que constituyen la dosis mínima recomendada. Recoger
cuantitativamente el contenido del aparato y determinar la cantidad de principio activo.
Repetir el proceso con otras 9 dosis.
Sistemas con depósito. Preparar el inhalador como se indica en las instrucciones al
paciente y conectarlo al aparato, utilizando un adaptador que garantice un buen cierre.
Crear un flujo de aire a través del inhalador en las condiciones previamente
determinadas. Repetir el procedimiento hasta que se haya realizado el número de
descargas del dispositivo que constituyen la dosis mínima recomendada. Recoger
cuantitativamente el contenido del aparato y determinar la cantidad de principio activo.
Repetir el proceso con otras 2 dosis.
Descargar el dispositivo desechando la cantidad expulsada hasta que queden (n/2)+1
descargas, siendo n el número de descargas indicado en la etiqueta. Si es necesario,
dejar reposar el inhalador para que se descargue la electricidad estática. Recoger 4 dosis
utilizando el procedimiento descrito anteriormente.
Descargar el dispositivo desechando la cantidad expulsada hasta que queden 3 dosis. Si
es necesario, dejar reposar el inhalador para que se descargue la electricidad estática.
Recoger 3 dosis utilizando el procedimiento descrito anteriormente.
Para preparaciones que contengan más de un principio activo, llevar a cabo el ensayo de
uniformidad de la dosis emitida para cada principio activo.
Resultados. La preparación satisface el ensayo si 9 de cada 10 resultados están
comprendidos entre el 75 por ciento y el 125 por ciento del valor medio, y todos ellos
están entre el 65 por ciento y el 135 por ciento. Si 2 o 3 valores están fuera del intervalo
entre el 75 por ciento y el 125 por ciento, repetir el ensayo con 2 inhaladores más. No
más de 3 de los 30 valores deben estar fuera del intervalo entre el 75 por ciento y el
125 por ciento, y ningún valor debe estar fuera del intervalo entre el 65 por ciento y el
135 por ciento.
En casos justificados y autorizados, pueden ampliarse estos intervalos, pero ningún
valor debe ser superior al 150 por ciento o inferior al 50 por ciento del valor medio.
Dosis de partículas finas. Calcular la dosis de partículas finas utilizando el aparato y el
procedimiento descritos en Evaluación aerodinámica de partículas finas (2.9.18 –
Aparato C, D o E).
Número de descargas por envase para inhaladores multidosis. Descargar dosis del
inhalador hasta vaciarlo, al caudal predeterminado. Anotar el número de descargas
realizadas. El número total de dosis descargadas no es inferior al número indicado en la
etiqueta (este ensayo puede combinarse con el ensayo de uniformidad de la dosis
emitida).