27 - Química Orgánica

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Aminas II.
Reacciones
Reacciones
Al igual que el amoniaco, los tres tipos de aminas contienen nitrógeno que posee un par de electrones no
compartido, por lo que son químicamente muy semejantes al amoniaco (Fig. .1). La tendencia del nitrógeno a
compartir este par de electrones es la base de todo el comportamiento químico de las aminas: basicidad, acción
nucleofílica tanto en la sustitución alifática como en la del acilo y alta reactividad de los anillos aromáticos con
grupos amino o amino sustituidos.
Basicidad de aminas. Constante de basicidad
Al igual que el amoniaco, las aminas son convertidas en sus sales por ácidos minerales acuosos y se liberan de
ellas por hidróxidos acuosos. Por consiguiente, al igual que el amoniaco, las aminas son más básicas que el agua
y menos que el ion hidróxido:
Es conveniente comparar acideces de ácidos carboxílicos midiendo el
constante de equilibrio para esta reacción se combina con H 2O para
conveniente comparar las basicidades de aminas para determinar el
agua; al combinar la constante de equilibrio para este proceso con
grado de cesión de iones hidrógeno al agua. La
obtener la constante de acidez, Ka. También es
grado de aceptación de iones hidrógeno del
H 2O se obtiene la constante de basicidad, Kb.
Cada amina tiene su Kb característico: cuanto mayor es su valor, tanto más fuerte es la base.
Tendremos en cuenta el hecho de que la solución acuosa de una amina contiene como base principal a ésta (o al
amoniaco, si se trata de una solución de éste) y no al ion hidróxido. La medición de OH - es un modo
conveniente para comparar basicidades.
En la tabla ) se observa que las aminas alifáticas de los tres tipos tienen valores de K b que fluctúan entre 10-3
y 10-4 (0.001 a 0.0001); por ello, son bases algo más fuertes que el amoniaco (K b= 1.8 x 10-5). En cambio, las
aminas aromáticas son bases considerablemente más débiles que el amoniaco, pues K b vale 10-9 o menos. Los
sustituyentes anulares tienen un efecto muy marcado sobre la basicidad de aminas aromáticas: la p-nitroanilina,
por ejemplo, tiene 1/4000 de la basicidad de la anilina (Tabla .1).
Estructura y basicidad
Estudiemos la relación entre la basicidad de las aminas y sus estructuras. Trataremos la basicidad de la misma
forma que la acidez: comparemos las estabilidades de las aminas con las de sus iones; cuanto más estables sean
éstos en relación con las aminas de las que derivan, tanto más básicas serán aquellas.
En primer lugar, las aminas son más básicas que los alcoholes, éteres, etc., por la misma razón que el amoniaco
es más básico que el agua: el nitrógeno es menos electronegativo que el oxígeno y puede acomodar mejor la
carga positiva del ion.
Una amina alifática es más básica que el amoniaco, porque los grupos alquilo liberadores de electrones tienden a
dispersar la carga positiva del ion amonio sustituido, estabilizándolo de una manera imposible para el ion amonio
no sustituido. Por consiguiente, un ion amonio es estabilizado por liberación de electrones del mismo modo que
un carbocatión También podemos considerar que un grupo alquilo empuja electrones hacia el nitrógeno, dejando
así más disponible al cuarto par para ser compartido con un ácido. (Las diferencias en basicidad entre aminas
alifáticas primarias, secundarias y terciarias se deben a una combinación de factores y de solvatación.)
¿Cómo podemos justificar el hecho de que las aminas aromáticas son bases más débiles que el amoniaco?
Comparemos las estructuras de la anilina y del ion anilinio con las del amoniaco y del ion amonio. Veremos que
tanto el amoniaco como el ion amoniaco pueden representarse satisfactoriamente utilizando una sola estructura:
La anilina y el ion anilinio contienen un anillo bencénico, por lo que son híbridos de las estructuras de Kekulé I
y II, y III y IV, respectivamente. Esta resonancia se supone que
Estabiliza por igual a la amina y su ion. Rebaja el contenido energético de cada uno en la misma cantidad de
kilocalorías por mol, de manera que no afecta a la diferencia de sus contenidos energéticos; es decir, no afecta al
AG de ionización. Si no concurrieran otros factores, supondríamos que la basicidad de la anilina es casi igual a
la del amoniaco.
Sin embargo, hay que considerar estructuras adicionales. Para explicar el poderoso efecto activamente del grupo NH2 en la sustitución electrofílica aromática , supongamos que el carbocatión intermediario es estabilizado por
estructuras que contienen un doble enlace entre el nitrógeno y el anillo; la contribución de estas estructuras
sencillamente indican la tendencia del nitrógeno a compartir su cuarto par de electrones y aceptar una carga
positiva. El grupo NH2 tiende a compartir electrones con el anillo, no sólo en el carbocatión , que es el
intermediario en la sustitución electrofílica aromática, sino también en la molécula de anilina propiamente dicha.
Por consiguiente, la anilina no sólo es un híbrido de las estructuras I y II, sino también de V, VI y VII. No podemos
dibujar estructuras comparables para el ion anilinio. La contribución de las tres estructuras V, VI y VII estabiliza a
la amina de un modo no posible
Para el ion amonio: la resonancia rebaja así el contenido energético de la anilina en mayor grado que el ion
anilinio. El efecto neto es el desplazamiento del equilibrio en la dirección de menor ionización, es decir, hacer
menor el valor de Kb (Fig. .2).
La baja basicidad de las aminas aromáticas se debe, por tanto, al hecho de que la amina se estabiliza por
resonancia más que el ion.
Además, podemos decir que la anilina es una base más débil que el amoniaco, porque el cuarto par de electrones
se encuentra comprometido parcialmente con el anillo, por lo que está menos disponible para ser compartido con
un ion hidrógeno. La tendencia del grupo NH 2 de liberar electrones hacia el anillo aromático (por resonancia)
hace que éste sea más reactivo ante un ataque electrofílico. Al mismo tiempo, esta tendencia reduce
necesariamente la basicidad de la amina. Consideraciones similares son válidas para otras aminas aromáticas.
Efecto de sustituyentes sobre la basicidad de aminas aromáticas.
¿Cómo afectan los sustituyentes anulares a la basicidad de una amina aromática?
La tabla .1 indica que un sustituyente liberador de electrones, como CH 3, aumenta la basicidad de la anilina,
mientras que uno que los atrae, como -X o NO2, la disminuye. Estos efectos son lógicos: una liberación de
electrones tiende a dispersar la carga positiva del ion anilinio, por lo que éste se estabiliza en relación con la
amina; la atracción de electrones, en cambio, tiende a intensificar la carga positiva del ion anilinio, por lo que
este se desestabiliza en relación con la amina.
Podemos comprender ahora que los sustituyentes que acentúan la basicidad activan un anilloaromático en una
sustitución electrofílica, mientras que aquellos que la debilitan, desactivan un anillo en esas sustituciones ). La
basicidad depende de la posición del equilibrio y, en consecuencia, de las estabilidades relativas de reactivos y
productos. En la sustitución electrofílica aromática, la reactividad depende de la velocidad y, por consiguiente, de
las estabilidades relativas de los reactivos y del estado de transición. Sin embargo, en ambos casos, el efecto de
un sustituyente determinado es el mismo, puesto que el factor de control es el acomodo de una carga positiva.
Un sustituyente determinado afecta a la basicidad de una amina y a la acidez de un ácido carboxílico en sentidos
opuestos (compárese con Sec. 23.14). Esto es correcto, pues la basicidad depende de la posibilidad de acomodar
una carga positiva; la acidez, entonces, depende de la capacidad para acomodar una carga negativa.
Una vez más apreciamos la operación del efecto orto (.Incluso los sustituyentes que liberan electrones debilitan la
basicidad cuando están en posición orto con respecto al grupo amino. Los que atraen electrones lo hacen en
escala mucho mayor desde la posición orto que desde meta o para.
Asimismo, consideramos que un grupo liberador de electrones empuja a estos hacia el nitrógeno y que el cuarto
par queda más disponible para ser compartido con un ácido, mientras que un sustituyente que los atrae ayuda a
alejarnos del nitrógeno y que el cuarto par queda menos accesible para ser compartido.
Sales de amonio cuaternarias. Metilación exhaustiva.
Eliminación de Hofmann.
Al igual que el amoniaco, una amina puede reaccionar con un halogenuro de alquilo; el producto es una amina
del tipo superior siguiente. El halogenuro de alquilo sufre una sustitución nucleofílica; la amina sirve como
reactivo nucleofílico. Podemos observar que uno de los hidrógenos unido al nitrógeno ha sido reemplazado por un
grupo alquilo, por lo que la reacción se describe a menudo como alquilación de aminas. La amina puede ser
alifática o aromática, primaria, secundaria o terciaria; el halogenuro es, por lo general, de alquilo.
Hemos mencionado que la alquilación de aminas es una reacción colateral en la amonólisis de halogenuros de
alquilo para preparar aminas primarias y también un método para obtener aminas secundarias y terciarias ).
Veamos ahora un aspecto adicional de esta reacción: la formación de sales de amonio cuaternarias.
Las sales de amonio cuaternarias son los productos finales de la alquilación del nitrógeno y tienen la fórmula
R4N+X-. Hay cuatro grupos orgánicos unidos covalentemente al nitrógeno, y la carga positiva de este ion queda
neutralizada por algún ion negativo.
Cuando se trata una sal de una amina primaria, secundaria o terciaria con ion hidróxido, el nitrógeno libera un
ion hidrógeno, que queda en forma de amina. El ion de amonio cuaternario, en cambio, no teniendo ningún
protón que entregar, no es a fectado por el hidróxido.
Cuando se trata de una solución de un halogenuro de a monio cuaternario con óxido de plata, se precipita
halogenuro de plata. Al filtrar esta mezcla y luego evaporarla hasta secar, se obtiene un sólido libre de halógeno.
Una solución acuosa de esta sustancia es fuertemente alcalina, y es comparable a una de hidróxido de sodio o
potasio. Este compuesto se llama hidróxido de amonio cuaternario, y tiene la estructura R 4N+OH-. Su solución
acuosa es básica por la misma razón que lo es la de hidróxidos de sodio o potasio: contiene iones hidróxido.
Al calentar un hidróxido de amonio cuaternario fuertemente (a 125ºC o más), se descompone para generar agua, a
una amina terciaria y un alqueno. Por ejemplo, el hidróxido de trimetil-n-propilamonio da trimetilamina y
propileno:
Esta reacción, conocida como eliminación de Hofmann, es semejante a la deshidrohalogenación de un halogenuro
de alquilo (Sec. 7.12). Lo más común es que la reacción sea E2: el ion hidróxido abstrae un protón de un
carbono; expulsa una molécula de amina terciaria y genera un doble enalce. También puede usarse otras bases que
no sean iones hidróxido.
Se conocen también aliminaciones E1 en sales de amonio cuaternarias. Como es usual, las reacciones E1 y E2
compiten con las de sustitución, que pueden ser SN2 o SN1. (Problema: ¿Qué productos resultarían de la
sustitución?)
La formación de sales de amonio cuaternarias, seguida de una eliminación como la recién descrita, es muy útil en
la determinación de la estructura de ciertas sustancias complejas que contienen nitrógeno. El compuesto, que
puede ser una amina primaria, secundaria o terciaria, se convierte en hidróxido de amonio cuaternario por
tratamiento con un exceso de yoduro de metilo y óxido de plata. El número de grupos metilo absorbidos por el
nitrógeno depende del tipo de amina: una primaria se combinará con tres de ellos; una secundaria con dos, y una
terciaria, con sólo uno. Este proceso se conoce como metilación exhaustiva de aminas.
Al ser calentado, un hidróxido de amonio cuaternario sufre una eliminación, convirtiéndose en un alqueno y una
amina terciaria. A partir de las estructuras de estos productos a menudo es posible deducir la estructura de la
amina original. Como ejemplo sencillo, compárense los productos (I y II) obtenidos de las aminas cíclicas isómeras
siguientes:
Eliminación E2: orientación de Hofmann.
El estado de transición E2 variable
Donde la estructura lo permite, la eliminación E2 puede generar una mezcla de isómeros; el que predomina está
determinado por la orientación de la eliminación. Vimosque en la deshidrohalogenación la orientación es Saytzeff :
el producto preferente es el alqueno más ramificado, que es el más estable. Dijimos que la orientación es controlada
por el carácter alquénico del estado de transición.
¿Cual es la orientación de la eliminación de Hofmann? Un ejemplo basta para ilustrar el tipo de sucesos que
tiene lugar:
Podemos apreciar que el producto preferente, en este caso, es el alqueno menos ramificado, 1-penteno. Este tipo
de orientación se conoce como la orientación de Hofmann, ya que fue observada por primera vez por Hofmann
durante un estudio de este tipo de reacción en particular.
¿Cómo explicamos esta orientación? Para reconocer los factores que operan en este caso, volvamos a la
deshidrohalogenación y tomemos como ejemplo la eliminación en los halogenuros de 2-hexilo mediante la base
fuerte metóxido de sodio. El yoduro, bromuro y cloruro reaccionan con orientación de Saytzeff, pero el fluoruro da
predominantemente el alqueno menos sustituido, 1-hexeno; esto es, reacciona con la orientación de Hofmann.
Podemos observar, además, un aumento sostenido de la cantidad de 1-hexeno en la serie I, Br, CI, F.
Como mejor se comprenden estas observaciones es a partir de lo que Bunnett denominó la teoría del estado de
transición variable en la eliminación E2. Recordemos que estamos hablando de una eliminación de un solo paso:
tanto la unión C-H como la C-X, se rompen en el mismo estado de transición. Pero hay todo un espectro de
estados de transición E2 que difieren en el grado de ruptura relativo de estos dos enlaces.
En el centro del espectro se halla el estado de transición descrito antes para la eliminación en halogenuros de
alquilo: ambas uniones, C-H y C-X, se han roto en grado considerable, el estado de transición tiene un carácter
alquénico considerable y la orientación es de Saytzeff.
Sin embargo, si la ruptura de la unión C-H excede considerablemente a la de la unión C-X, el estado de
transición tiene poco carácter de alqueno. En cambio, se ha desarrollado una carga negativa sobre el carbono que
está perdiendo el protón. En este caso, el estado de transición tiene carácter carbaniónico; su estabilidad se
controla, como es de suponer, por la dispersión o concentración de la carga negativa: grupos que atraen
electrones estabilizan, y los que los liberan, desestabilizan. Por consiguiente, tenemos el estado de transición
semejante a un carbanión en uno de los extremos del espectro.
En el otro extremo del espectro tenemos el estado de transición donde la ruptura de la unión C-X excede
considerablemente a la de la unión C-H. Se desarrolla una carga positiva sobre el carbono que está perdiendo el
grupo saliente, confiriéndole al estado de transición un carácter carbocatiónico. El carácter alquénico disminuye,
con lo que podemos anticipar una orientación de Saytzeff menos marcada.
Consideremos la eliminación en los halogenuros de 2-hexilo. Con el yoduro hay una ruptura considerable de
ambas uniones en el estado de transición, mucho carácter de alqueno y formación preferida del alqueno más
estable: orientación de Saytzeff. A medida que nos desplazamos en la serie I, Br, CI, F, la unión C-X se hace
más fuerte, por lo que disminuye el grado de ruptura en el estado de transición. Al mismo tiempo, aumenta el
efecto de atracción de electrones de X, favoreciendo con esto el desarrollo de una carga negativa. Tenemos
ruptura C-H predominante en el fluoruro, con poco carácter de alqueno, pero carácter carbaniónico considerable
en el estado de transición. Un hidrógeno primario es separado preferencialmente por una base, puesto que esto
permite el desarrollo de una carga negativa sobre un carbono primario, al cual sólo se halla ligado un grupo
alquilo liberador de electrones. La orientación es de Hofmann.
Bunnett sostiene que la ruptura de una unión C-F se atrasa con respecto a la de una C-H principalmente a causa
de la fuerza de la unión C-F. Ingold , que fuera el primero en sugerir el carácter carbaniónico como motivo de
la orientación de Hofmann, pensaba que la atracción de electrones por parte del flúor era el factor principal.
Basándonos en esto, ¿cómo explicamos la orientación de Hofmann en la eliminación E2 de sales de amonio
cuaternarias? Aquí, el estado de transición tiene un carácter carbaniónico considerable, al menos en parte, porque
la atracción de electrones poderosa del nitrógeno cargado positivamente favorece el desarrollo de una carga
negativa. Hay separación preferente de un protón del carbono que mejor puede acomodar la carga negativa
parcial: en el ejemplo citado, del carbono primario en lugar del secundario.
Los iones sulfonio, R3S+, reaccionan como los de amoniaco cuaternarios.
La estereoquímica de una eliminación de Hofmann suele ser anti, pero menos pronunciada de lo que se suponía
hasta hace poco. La eliminación syn es importante para ciertos compuestos cíclicos, y puede hacerse importante,
incluso para compuestos de cadena abierta, mediante la elección adecuada de la base y del disolvente. Los iones
de amonio cuaternarios son más propensos a la eliminación syn que los halogenuros y sulfonatos de alquilo.
Electrónicamente, la formación anti del doble enlace es favorecida en eliminaciones, pero cuando el carácter de
alqueno es sólo leve en el estado de transición, como es el caso aquí, entran en juego otros factores: se ha
postulado, factores conformacionales.
Conversión de aminas a amidas sustituidas
Hemos visto que el amoniaco reaccciona con cloruros de ácidos para dar amidas , compuestos en los que se ha
reemplazado -CI por el grupo -NH2. No debe extrañar que
Los cloruros de ácidos sulfónicos reaccionen de forma análoga. En estas reacciones, el amoniaco hace las veces
de reactivo nucleofílico, atacando al carbono carbonílico o al azufre
Y desplazando un ion cloruro. Durante el proceso, el nitrógeno pierde un protón, que pasa a una segunda molécula
de amoniaco u otra base.
Las aminas primarias y secundarias pueden reaccionar de manera similar con cloruros de ácidos para formar
amidas sustituidas, que son compuestos donde se ha reemplazado -CI por el grupo -NHR o –NR2:
Aunque básicas, y por tanto nucleofílicas, las aminas terciarias no dan amidas, probablemente porque no puedan
perder un protón (para estabilizar el producto), luego de unirse a un carbono o azufre. He aquí una reacción que
no sólo requiere que las aminas sean nucleofílicas, sino también que tengan un átomo de hidrógeno unido al
nitrógeno.
Las amidas sustituidas generalmente se nombran como derivados de las no sustituidas.
Por ejemplo:
En muchos casos, en especial cuando se trata de aminas aromáticas, interesa más la amina de la que deriva la
amida que el grupo acilo. En estos casos, la amida sustituida se nombra como un acilderivado de la amina. Por
ejemplo:
Las amidas sustituidas de ácidos carboxílicos o sulfónicos se preparan por el método de Schotten-Baumann: el
cloruro de ácido se agrega a la amina en presencia de una base, que puede ser hidróxido de sodio acuoso o
piridina. Por ejemplo:
En general, una acetilación se hace con anhídrido acético y no con cloruro de acetilo.
Por ejemplo:
Al igual que las amidas simples, las sustituidas también sufren hidrólisis; los productos son el ácido y la amina,
aunque se obtiene uno o otro como sal, según la acidez o alcalinidad del medio.
Las sulfonamidas se hidrolizan con más lentitud que las amidas de ácidos carboxílicos.
Un examen de sus estructuras revela las posibles causas de esta diferencia. El ataque nucleofílico a un carbono
acílico trigonal sufre un impedimento relativamente escaso (Sección 24.4) y comprende una unión temporal de un
cuarto grupo, el reactivo nucleofílico. En cambio, el ataque a un azufre sulfonílico tetraédrico se ve relativamente
impedido, ya que implica la unión temporal de un quinto grupo. El carbono tetraédrico del intermediario
Acílico emplea el octeto de electrones permitido. A pesar de que el azufre es capaz de usar más de ocho
electrones para enlaces covalentes, este sistema es menos estable que el del octeto. Como resultado, tanto los
factores estéricos como los electrónicos tienden a reducir la reactividad de los compuestos sulfonílicos, comparada
con la de los derivados de acilo.
Hay otra diferencia adicional entre las amidas de los dos tipos de ácidos. La amida sustituida correspondiente a
una amina primaria tiene aún un hidrógeno unido al nitrógeno, que como resultado, es ácido: esta acidez es
apreciable en el caso de una sulfonamida y es mucho mayor que en una amida de un ácido carboxílico. Una
sulfonamida monosustituida es menos ácida que un ácido carboxílico, pero casi igual que un fenol (Sec. 24.9);
reacciona con hidróxidos acuosos para dar sales.
Esta diferencia de acidez también es comprensible. Un ácido sulfónico resulta más ácido que uno carboxílico,
porque la carga negativa del anión se dispersa sobre tres oxígenos en lugar de sólo dos. Del mismo modo, una
sulfonamida resulta más ácida que una de un ácido carboxílico, porque la carga negativa se dispersa sobre dos
oxígenos y un nitrógeno, en vez de sólo un oxígeno y un nitrógeno.
La conversión de una amina en sulfonamida se emplea para determinar el tipo de amina; esto se tratará en la
sección correspondiente al análisis (Sec. .19).
Sustitución anular en las aminas aromáticas
Sabemos que los grupos -NH2, -NHR y -NR2 actúan como activadores poderosos y directores orto, para en la
sustitución electrofílica aromática, efectos que se explicaron con la suposición de que el carbocatión intermediario
se estabiliza mediante estructuras como I y II, en las que el nitrógeno tiene una carga positiva y está unido al
anillo con un doble enlace. Estas estructuras son muy estables debido a que en ellas todos los átomos (excepto
el
Hidrógeno) tienen un octeto de electrones completo. De hecho, es posible que la estructura I, o II, por sí misma
represente al intermediario.
En dichas estructuras el nitrógeno comparte más de un par de electrones con el anillo, por lo que es portador de
la carga del <<carbocatión>>. Así, la basicidad del nitrógeno justifica una característica más de las aminas
aromáticas.
El grupo acetamido, NHCOCH3, también es activamente y director orto, para, pero menos poderoso que un grupo
amino libre. La atracción de electornes por parte del oxígeno carbonílico convierte al nitrógeno amídico en una
fuente de electrones mucho más pobre que el nitrógeno de una amina. Hay menos electornes disponibles para ser
compartidos con un ion hidrógeno, de modo que las amidas son bases mucho más débiles que als aminas: las
amidas de ácidos carboxílicos no se disuelven en ácidos acuosos diluidos. Los electrones se encuentran menos
disponibles para ser compartidos con el anillo aromático, y por eso el grupo acetamido activa menos a este anillo
que el grupo amino.
Expresado en forma más precisa, la atracción de electrones que ejerce el oxígeno carbonílico desestabiliza la
carga positiva sobre el nitrógeno, auqnue esat carga se a dquiere por protonación o por ataque electrofílico sobre
el anillo.
[Hemos visto que el grupo -NR3+ es un desactivante poderoso y un director meta (Sec. 14.5). El nitrógeno de una
sal de amonio cuaternaria no tiene electrones para compartir con el anillo. Por el contrario, la carga neta efectiva
del nitrógeno convierte al grupo en poderoso atractor de electrones].
El principal problema de la sustitución electrofílica aromática de aminas es que son demasiado reactivas. Por
ejemplo, en la halogenación, la sustitución tiende a suceder en todas las posiciones orto o para disponibles:
El ácido nítrico no sólo nitra, sino también oxida al anillo altamente reactivo, con una pérdida considerable de
material en forma de alquitrán. Además, la amina se convierte en el ion anilinio en el medio fuertemente ácido
de la nitración, de modo que la sustitución no la controla el grupo -NH2, sino el -NH3+, que dirige gran parte de
la sustitución a meta, debido a su carga positiva.
Hay, por fortuna, una vía sencilla para evitar estas dificultades. Protegemos el grupo amino: acetilamos la amina,
luego procedemos a la sustitución y, por último, hidrolizamos la amida para obtener la amina sustituida deseada.
Por ejemplo:
Sulfonación de aminas aromáticas. Iones dipolares
La anilina por lo general se sulfona por <<cocción>> de su sal, el bisulfato de anilinio, a unos 180-200ºC,
siendo el producto principal el isómero para. No podemos tratar la orientación en este caso de la amnera usual,
teniendo en cuanta la velocidad de formación relativa de cada isómero. Se sabe que la sulfonación es reversible y
que el p-isómero es el más estable; puede ser que el producto obtenido, el p-isómero, quede determinado por la
posición de un equilibrio y no por la velocidad relativa de formación También parece probable, al menos en
algunos casos, que la sulfonación de aminas proceda por medio de un mecanismo enteramente diferente al de la
sustitución aromática corriente.
Cualquiera que sea el mecanismo de su formación, el producto principal de esta reacción es el ácido paminobencenosulfónico, conocido como ácido sulfanílico, un compuesto importante e interesante.
Ante todo, sus propiedades no corresponden a las de un cmpuesto con un grupo amino y uno sulfónico. Tanto las
aminas como los ácidos sulfónicos aromáticos tienen puntos de fusión bajos. Por ejemplo, el ácido
bencenosulfónico se funde a 66ºC, y la anilina, a -6ºC. Sin embargo, el ácido sulfanílico tiene un punto de fusión
tan elevado que se descompone al calentarlo ( a 280-300ºC) antes de poder alcanzar su punto de fusión. Por lo
general, los ácidos sulfónicos son muy solubles en agua.Vimos de hecho que a menudo se introduce el grupo
sulfónico en una molécula para hacerlo soluble en agua. No obstante, el ácido sulfanílico no sólo es insoluble en
disolventes orgánicos, sino que además es casi insoluble en agua. Las aminas se disuelven en ácidos minerales
acuosos, porque se convierten en sales solubles. El ácido sulfanílico es soluble en bases acuosas, pero insoluble
en ácidos acuosos.
Estas propiedades del ácido sulfanílico pueden comprenderse si aceptamos que tiene la estructura I, que contiene
los grupos -NH3+ y -SO3-. El ácido sulfanílico es una sal, pero de un tipo bastante especial, llamada ion dipolar
(también denominada a veces zwitterión, del alemán Zwitter, <<hermafrodita>>). Es el producto de la reacción
entre un grupo ácido y otro básico que forman parte de la misma molécula. El hidrógeno prefiere unirse al
nitrógeno y
No al oxígeno sencillamente porque el grupo -NH2 es una base más fuerte que el -SO3-.
Un punto de fusión elevado y la insolubilidad en disolventes orgánicos son propiedades típicas de una sal; la
insolubilidad en agua no es de sorprender, pues muchas de ellas lo son. En una solución alcalina, el muy básico
ion hidróxido arranca un ion hidrógeno al
Débilmente básico grupo -NH2 para generar el ion p-aminobencenosulfonato (II), soluble en agua, como lo son la
mayoría de las sales sódicas. En solución ácida, en cambio, la estructura del ácido sulfanílico no cambia, por lo
que el compuesto permanece insoluble; los ácidos sulfónicos son ácidos fuertes, y sus aniones (bases muy débiles)
tienen poca tendencia a aceptar un ion hidrógeno del H 3O+.
Siempre que la amina sea más básica que el anión del ácido, podemos esperar iones dipolares de moléculas que
contienen un grupo amino y otro ácido.
Sulfanilamida. Las drogas sulfa
La amida del ácido sulfanílico (sulfanilamida) y ciertas amidas sustituidas relacionadas con ella son de importancia
medicinal considerable y se conocen como drogas sulfa. A pesar de haber sido reemplazadas en gran parte por
los antibióticos (como penicilina, terramicina, cloromicetina y aureomicina), las drogas sulfa aún tienen usos
medicinales y ocupan un lugar importante de la producción de la industria farmacéutica.
Las sulfonamidas se prepararn por reacción de un cloruro de sulfonilo con amoniaco o una amina. Sin embargo,
la presencia de un gurpo amino en la molécula del ácido sulfónico presenta un problema especial: si se
convirtiera el ácido sulfanílico en el cloruro correspondiente, el grupo sulfonilo de una molécula podría atacar al
grupo amino de otra para generar una unión amídica. Este problema se resuelve al proteger el grupo amino por
una acetilación, operación previa a la preparación del cloruro de sulfonilo. La sulfanilamida y sustancias similares
se preparan generalmente de la manera siguiente:
La eliminación selectiva del grupo en la etapa final concuerda con la observación general de que las amidas de
ácidos carboxílicos se hidrolizan con mayor facilidad que las de ácidos sulfónicos.
La actividad antibacteriana y la toxicidad de una sulfanilamida tiene su origen en un hecho bastante simple: las
enzimas de las bacterias ( y las del paciente) la confunden con el ácido p-aminobenzoico, un metaboliyo esencial.
En lo que se conoce como antagonismo metabolito, la sulfanilamida compite con el ácido p-aminobenzoico por
los sitios reactivos en las enzimas. Al verse privadas del metabolito esencial, el organismo deja de reproducirse y
muere.
La bondad de la sulfanilamida como medicamento depende de la naturaleza del grupo R unido al nitrógeno
amídico. Este grupo debe conferir al hidrógeno amídico el grado justo de acidez (Sec. .7). Sin embargo, éste es
sólo uno de los factores implicados. De los cientos de compuestos sintetizados, sólo alrededor de seis tienen la
combinación apropiada de actividad antibacteriana elevada y baja toxicidad para el ser humano que necesita de
una droga efectiva. En casi todos estos compuestos efectivos, el grupo R contiene un anillo heterocíclico
Reacciones de las aminas con el ácido nitroso
Cada tipo de amina genera un producto diferente al reaccionar con ácido nitroso, HONO.
Este reactivo inestable se genera en presencia de la amina por acción de un ácido mineral sobre nitrito de sodio.
Las aminas primarias aromáticas reaccionan con ácido nitroso para dar sales de diazoniol, lo que constituye una de
las reacciones más importantes de la química orgánica.
Las siguientes secciones están dedicadas a la preparación y propiedades de las sales de diazonio aromáticas.
Las aminas primarias alifáticas también reaccionan con ácido nitroso y dan sales de diazonio, pero al ser estas
últimas muy inestables y descomponerse para generar una mezcla compleja de productos orgánicos (véase Problema
.12), el valor sintético de esta reacción
Es prácticamente nulo. Sin embargo, dado que se desprende cuantitativamente el nitrógeno, es de cierta
importancia analítica, en papara aminoácidos y proteínas.
Las aminas secundarias, tanto las alifáticas como las aromáticas, reaccionan con ácido nitroso generando Nnitrosoaminas.
Las aminas terciarias aromáticas sufren sustitución en el anillo para dar sustancias con un grupo nitroso, -N=O,
unido a un carbono. Así, N,N-dimetilanilina da principalmente p-nitroso-N,N-dimetilanilina.
La nitrosación anular es una sustitución electrofílica aromática, en la que el reactivo atacante es el ion nitrosonio,
+
NO, o alguna especie (como H2O-NO o NOCI) que puede transferir +NO al anillo con facilidad. Comparados
con los reactivos empleados en la nitración, la sulfonación, halogenación o en la reacción de Friedel-Crafts, el ion
nitrosonio es sólo débilmente electrofílico. Por lo común, la nitrosación sólo sucede en anillos que tienen un
grupo muy activante, como dialquilamino (-NR2) o hidroxilo (-OH) (véase Fig. .3).
A pesar de las diferencias en cuanto al producto final, la reacción del ácido nitroso con todas esats aminas
comprende el mismo paso inicial: un ataque electrofílico del +NO con desplazamiento de H+. En las aminas
primarias y secundarias este ataque sucede en el sitio de mayor disponibilidad de electrones: en el nitrógeno. Las a
minas terciarias aromáticas son atacadas en el anillo altamente reactivo.
Sales de diazonio. Preparación y reacciones
Cuando se trata una amina primaria, disuelta o suspendida en un ácido mineral acuoso con nitrito de sodio, se
genera una sal de diazonio. Puesto que éstas se descomponen lentamente aun a temperaturas de un baño de hielo,
sus soluciones, una vez preparadas, se emplean de inmediato.
Las sales de diazonio dan gran número de reacciones y pueden agruparse en dos clases: reemplazo, en la que se
pierde nitrógeno como N2 y en su lugar anular queda otro átomo o grupo, y copulación, en la que el nitrógeno
queda retenido.
La mejor manera de introducir en el anillo aromático F, CI, Br, I, CN, OH y H es mediante el reemplazo de un
grupo diazonio. Las sales de diazonio son valiosas en síntesis, no sólo porque dan tantos tipos de compuestos,
sino también porque pueden prepararse con casi todas las aminas primarias aromáticas. Hay pocos grupos cuya
presencia en la molécula interfiere con la diazotación; en este aspecto, las sales de diazonio son diferentes de los
reactivos de Grignard Las aminas de las que se preparan sales de diazonio se obtienen sin problemas a partir de
los correspondientes nitrocompuestos, que se preparan, a su vez, por nitración directa. Por consiguiente, las sales
de diazonio son el eslabón más importante de la cadena:
Además de los átomos y grupos señalados, hay docenas de otros que pueden unirse a un anillo aromático por
reemplazo del nitrógeno diazoico, como: -Ar, -NO2, -OR, -SH, -SR, -NCS, -NCO, -PO3H2, AsO3H2, -SbO3H2. El
mejor modo de introducir la mayoría de ellos es por diazotación.
El acoplamiento de sales de diazonio con fenoles y aminas aromáticas genera azocompuestos, que son de enorme
importancia para la industria de colorantes.
Sales d e diazonio. Reemplazo por halógeno.
Reacción de Sandmeyer
El reemplazo del grupo diazonio por -CI o -Br se realiza mezclando la solución de la sal de diazonio recién
preparada con cloruro o bromuro cuproso. Se desprende nitrógeno en forma constante a temperatura ambiente u,
ocasionalmente, a temperaturas elevadas. Después de varias horas puede aislarse de la mezcla reaccionada el
cloruro o bromuro de arilo. Este procedimiento, que utiliza los halogenuros cuprosos, generalmente se denomina
reacción de Sandmeyer.
A veces, la síntesis se hace mediante una modificación denominada reacción de Gattermann, en la que se emplea
cobre e polvo y halogenuro de hidrógeno, en lugar del halogenuro cuproso.
El reemplazo del grupo diazonio por I no requiere el uso de un halogenuro cuproso o de cobre: simplemente se
mezcla la sal de diazonio con yoduro de potasio para que reaccionen.
El reemplazo del grupo diazonio por -F se hace de una manera algo diferente. Al agregar ácido fluorobórico,
HBF4, a la solución de sal de diazonio, se precipita el fluoroborato de diazonio, ArN 2 +BF4-, que puede recogerse
por filtración para luego lavarlo y secarlo. Los fluoroboratos de diazonio son excepcionales entre las sales de
diazonio por ser relativamente estables. El fluoroborato de diazonio seco se descompone por calentamiento,
convirtiéndose en el fluoruro de arilo, trifluoruro de boro y nitrógeno. Un procedimiento análogo comprende el
hexafluorofosfato de diazonio, ArN2 +PF6-.
Por lo general no es posible preparar fluoruros y yoduros de arilo por halogenación directa. Los cloruros y
bromuros de arilo pueden obtenerse por halogenación directa. Pero cuando s e obtienen mezclas de isómeros orto y
para, es difícil aislarlos en forma pura, porque tienen puntos de ebullición muy similares. Las sales de diazonio
tienen su origen en nitrocompuestos, que normalmente pueden obtenerse puros.
Sales de diazonio. Reemplazo por -CN.
Síntesis de los ácidos carboxílicos
El reemplazo del grupo diazonio por -CN se efectúa al permitir la reacción entre la sal de diazonio y el cianuro
cuproso. Para evitar la pérdida de cianuro en forma de HCN, se neutraliza la solución de diazonio con carbonato
de sodio antes de mezclarla con cianuro cuproso.
La hidrólisis de nitrilos genera ácidos carboxílicos. La síntesis de nitrilos con sales de diazonio proporciona así
una vía excelente desde nitrocompuestos hasta ácidos carboxílicos.
Por ejemplo:
Este modo de obtener ácidos carboxílicos aromáticos es de utilidad más general que la carbonatación de un
reactivo de Grignard o la oxidación de cadenas laterales. Acabamos de ver que los bromocompuestos puros,
necesarios para la preparación y empleo del reactivo de Grignard, se preparan muchas veces por medio de sales
de diazonio; además, hay muchos grupos que interfieren en la preparación y empleo del reactivo de Grignard
(Sec. 17.17). Generalmente es más fácil introducir un grupo nitro en una molécula que una cadena lateral
alquílica. Es más, si la molécula contiene otros sensibles a la oxidación, no es posible convertir una cadena
lateral en un carboxilo.
27.3
Sales de diazonio. Reemplazo por -OH.
Síntesis de fenoles
Las sales de diazonio reaccionan con agua para generar fenoles. Esta reacción procede lentamente en soluciones
muy frías de dichas sales, razón por la que se usan de inmediato una vez preparadas; a temperaturas elevadas, el
proceso recién descrito puede convertirse en la reacción principal.
Estudiaremos cómo pueden acoplarse los fenoles con sales de diazonio para formar azocompuestos Sin embargo,
cuanto más ácida es la solución, más lento será este acoplamiento. Para reducirlo al mínimo en el transcurso de
la síntesis de un fenol, es decir, para evitar el acoplamiento del fenol recién generado con el ion diazonio aún no
reaccionado, se agrega la solución de diazonio lentamente a un volumen grande de ácido sulfúrico diluido e
hirviente.
Este es el método general más adecuado para sintetizar un tipo importante de compuestos: los fenoles.
Sales de diazonio. Reemplazo por -H
El reemplazo del grupo diazonio por -H puede lograrse por medio de varuios agentes reductores; probablemente
el más útil de éstos sea el ácido hipofosforoso, H 3PO2. Sencillamente se deja en contacto con este ácido la
solución de la sal de diazonio; se pierde nitrógeno y el ácido hipofosforoso se oxida a fosforoso:
Un modo muy elegante de hacer este reemplazo es utilizar ácido hipofosforoso como ácido diazotante. La amina
se disuelve en dicho ácido y se agrega nitrito de sodio; la sal se reduce con la misma velocidad con que se
forma.
Esta reacción proporciona un método para eliminar un grupo -NH2 o -NO2 de un anillo aromático, proceso que
puede ser de gran utilidad en síntesis, como se ilustra en algunos ejemplos de la sección siguiente.
Síntesis con sales de diazonio
Consideremos algunos ejemplos de aplicación de sales de diazonio a la síntesis de compuestos orgánicos.
Para comenzar, estudiaremos la obtención de algunos compuestos sencillos, como los tres bromotoluenos isómeros,
por ejemplo. Para cada uno de ellos, la síntesis más adecuada utilizada la diazotación, pero no con el mismo fin
en cada caso. Los o- y p-bromotoluenos se preparan con los nitrotoluenos correspondientes:
La ventaja de estas síntesis de muchos pasos sobre la bromación directa está en que, como ya habíamos dicho, se
obtienen productos puros. No es posible separar los o- y p-bromotoluenos obtenidos por bromación directa.
La síntesis del m-bromotolueno es algo más difícil. Aquí, el problema está en preparar un compuesto con dos
grupos directores orto, para que tienen una posición meta entre sí.
La bromación del tolueno o la metilación del bromobenceno no daría el isómero correcto. El m-bromotolueno se
obtiene por la siguiente serie de reacciones:
La clave de la síntesis está en la introducción de un grupo orientador orto, para que sea mucho más poderoso
que -CH3, y que sea fácil de eliminar una vez realizada su labor de dirigir al bromo a la posición correcta.
Dicho grupo es -NHCOCH3; se introduce en la posición para del tolueno por nitración, reducción y acetilación;
se elimina con facilidad por hidrólisis, diazotación y reducción.
En la síntesis del m-bromotolueno se aprovechó la circunstancia de que el grupo diazonio se prepara con un
grupo que es un director orto, para poderoso. Sin embargo, el grupo diazonio se obtiene de un grupo -NO2, que
es un director meta fuerte. También puede sacarse provecho de esta circunstancia, como en la preparación del mbromofenol:
También aquí se encuentra el problema de preparar un compuesto con dos directores orto, para en posiciones meta
entre sí. La orientación meta necesaria la proporciona la bromación en la etapa nitro.
Como ejemplo final, consideremos la preparación del 1,2,3-tribromobenceno:
En esta síntesis se aprovecha el hecho de que el grupo -NO2 es un director meta, de que el grupo -NH2 es un
director orto, para, y de que cada uno de ellos puede convertirse en un grupo diazonio. Uno de ellos se
reemplaza por -Br, y el otro, por -H.