Inflamación Crónica

Inflamación
Inflamación
La inflamación es una reacción del tejido vivo vascularizado frente a un daño local; se caracteriza por una serie de cambios en los vasos sanguíneos que
provocan la acumulación de líquido y leucocitos en el intersticio, con el objetivo
de eliminar el agente causal y reparar el tejido lesionado.
Los signos cardinales de la inflamación, descritos por Cornelius Celsus en el
primer siglo DC son: calor, rubor, tumor y dolor; todos se atribuyen a las alteraciones vasculares.
En el ciclo XIX R. Virchow describió la inflamación como pérdida de funcionalidad del tejido.
Conceptos generales de la inflamación
La inflamación es básicamente una reacción de defensa del organismo en
frente un daño inicial. Únicamente se puede dar en tejidos vivos – no se puede
dar en tejidos muertos. Involucra muchos componentes, la mayoría de los cuales se encuentran a la sangre (mediadores de inflamación y células leucocitarias). La inflamación es un proceso esteriotipado y redundante, es decir, el proceso infamatorio desencadenado por diferentes lesiones es igual. La inflamación
es un fenómeno de superficies – se da sobre la superficie celular y no puede darse sin este soporte.
En la inflamación participan diferentes elementos:
 Células del tejido conjuntivo
o Mastocitos
o Fibroblastos
o Macrófagos
 Componentes de la matriz extracelular
 Componentes intravasculares
o Leucocitos
cleares
polimorfonu-
o Linfocitos
o Plaquetas
o Monócitos
o Membrana basal del endotelio
o Eosinófilos
o Fibras elásticas
o Endotelio
o Basófilos
o Fibras de colágeno
o Proteoglicanos
La inflamación tiene dos etapas fundamentales:
 Cambios vasculares. Alteraciones hemodinámicas y de la permeabilidad
vascular
 Cambios celulares. Exudación celular.
Estas dos etapas son responsables de la neutralización y eliminación del
agente agresor y la curación de la lesión; estos cambios son modulados por sustancias especiales que sirven de mediadores de la inflamación.
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Inflamación
Inflamación aguda
Cambios vasculares
Los cambios vasculares producidos durante la inflamación se dividen en alteraciones hemodinámicas y alteración de la permeabilidad vascular; ambos se
dan a nivel de a la circulación arteriolar-capilar-venular, y son los responsables
de los signos visibles de la inflamación.
Alteraciones hemodinámicas
1. Vasoconstricción transitoria.
2. Vasodilatación arteriolar desencadenada por la histamina, óxido nítrico
(NO), prostaglandinas (PG) etc.
3. Incremento local del riego sanguíneo – hiperemia activa.
4. Incremento de la presión hidrostática capilar – salida de líquido plasmático; se produce concentración e incremento de viscosidad de la sangre a
consecuencia.
5. Alentamiento o estasis de la circulación sanguínea debido a la elevada viscosidad. El alentamiento de la circulación sanguínea permite el contacto
entre células sanguíneas y el endotelio vascular.
Alteración de la permeabilidad vascular
La alteración de la permeabilidad vascular permite la salida y acumulación
de plasma y células inflamatorias en la zona lesionada, provocando edema o
exudado inflamatorio.
Cuanto más grave es la lesión, mayor es el peso molecular y la concentración
de proteínas plasmáticas y la cantidad de leucocitos presentes en el exudado inflamatorio.
La alteración de la permeabilidad vascular se produce por dos mecanismos:
 Directo. Efecto del agente agresor sobre el endotelio (rotura mecánica)
 Indirecto. Acción de los mediadores de la inflamación.
o Fase dependiente de histamina. Formación de poros intracelulares.
Mediada por histamina, bradicinina y leucotrienos. Respuesta reversible y de corta duración, que se da en las venúlas.
o Fase no dependiente de histamina. Modulada por otros mediadores
de la inflamación. Reorganización de citoesqueleto de células endoteliales; mediada por citoquinas (IL-1, TNF, IFN-γ). Respuesta más tardía y de larga duración.
Los mediadores de la permeabilidad vascular son variados:
 Aminas vasoactivas: histamina, serotonina
 Cininas plasmáticas: bradicinina
 Fragmentos del complemento: C5a, C3a. Provocan la liberación de histamina por los mastocitos.
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Inflamación
 Leucotrienos
 Prostaglandinas
 Citoquinas: IL-1, TNF, IFN-γ
 Factor de activación plaquetaria
Cambios celulares
 Marginación de leucocitos
 Adhesión o pavimento
 Trasmigración de leucocitos
 Migración o quimiotaxis
 Fagocitosis y liberación de enzimas
Marginación de leucocitos
Los cambios hemodinámicas modifican implican alteración en el flujo sanguíneo (estasis sanguínea) que permite el contacto entre los leucocitos y el endotelio, que normalmente no se da en el flujo laminar.
Adhesión o pavimento
Endotelio
Leucocitos
Función
Selectinas – proteínas
Receptores – polisacáridos
Adhesión transitoria o rolling
P-selectina
PSGL-1
E-selectina
ESGL-1
Inmunoglobulinas
PECAM
Integrinas
ICAM-1
LFA-1, Mac-1
VCAM-1
VLA-4
PECAM
Adhesión firme o definitiva
Trasmigración
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Inflamación
La adhesión transitoria es importante
en las primeras horas tras la lesión, mientras que la adhesión firme es importante en
las fases tardías. La adhesión transitoria,
modulada por mediadores preformados se
puede dar muy rápidamente, mientras que
la adhesión firme requiere la activación de
las integrinas y las inmunoglobulinas por
las citoquinas, que son mediadores de la
inflamación sintetizados de novo, y por
tanto se da más tarde.
Adhesión transitoria o rolling
Los mediadores de inflamación (PAF, histamina y trombina) inducen la activación endotelial, es decir la redistribucion y síntesis de novo de moléculas de
adhesión hacia la superficie de células endoteliales. Las moléculas expresadas,
las selectinas, permiten la adhesión transitoria de células endoteliales y células
leucocitarias.
Adhesión firme
Los mediadores de inflamación (IL-1 y TNF) inducen la activación leucocitaria y endotelial incrementando el número y afinidad de moléculas de adhesión
mediante síntesis de novo y activación de integrinas existentes; la expresión de
las inmunoglobulinas e integrinas permite la adhesión firme célula endotelialleucocito (pavimento).
Trasmigración
Para permitir la trasmigración, se requiere los siguientes cambios:
 Incremento de espacio entre células endoteliales
 Expresión de moléculas de adhesión que permiten el contacto entre endotelio y células leucocitarias
 Capacidad de secretar enzimas que destruyen la membrana basal
La trasmigración también requiere la expresión de las proteínas PECAM por
ambas células (leucocito y célula endotelial).
Imagen histológica de pavimentación.
Vaso dilatado con muchos neutrófilos enganchados a la pared vascular.
Migración y quimiotaxis
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Inflamación
La quimiotaxis es el desplazamiento de la célula en dirección de una gradiente de concentraciones; es importante que la lesión produzca este gradiente
de concentraciones para atraer a los leucocitos. Los factores quimiotácticos son
variables:
 Factores derivados del plasma: C5a, fibrinopéptidos (degradación de fibrina).
 Factores derivados de células inflamatorias: LTB4, PAF y quimioquinas
 Factores derivados de bacterias
 Células muertas
Quimioquinas
Célula
Quimioquinas
Neutrófilos
IL-8
Macrófagos
MIP-1α, RANTES, MCP-1, a-5
Eosinófilos
MIP-1α, RANTES, MCP-1, a-5, eotaxina
Linfocitos T
MIP-1α, RANTES, MCP-1, a-5 IP-10
Eritrocitos
IL-8, RANTES, MCP-1
Los factores quimiotácticos se unen a su receptor en la célula leucocitaria;
esta unión induce un incremento de la concentración citoplasmática de calcio,
que activa los elementos contráctiles de la célula (actina-miosina) y provocan la
formación de seudópodos.
Colonia bacteriana rodeada por
corona de leucocitos extravasados.
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Inflamación
Fagocitosis y liberación de enzimas
Fagocitosis
La fagocitosis se da en macrófagos y neutrófilos; consta de tres etapas:
 Reconocimiento específico de la partícula
 Internalización
 Digestión y degradaron del material fagocitado
El reconocimiento específico de la partícula se da mediante las opsoninas,
que cubren la partícula y son reconocidas por receptores específicos en la célula
fagocítica. Las opsoninas incluyen los anticuerpos y el complemento.
Durante la internalización, los seudópodos de la célula fagocítica engloban la
partícula y forman el fagosoma.
La digestión y degradación del material fagocitado se dan por dos mecanismos:
 Mecanismo independiente de oxígeno: enzimas digestivas como lisozima,
lactoferrina, catepsina G, defensinas etc.
 Mecanismo dependiente de oxígeno:
o NADPH oxidasa – macrófagos
o NADPH oxidasa-MPO (mieloperoxidasa) – neutrófilos
Los heterófilos de las aves no tienen MPO – las inflamaciones tienden ser
muy granulomatosas (con macrófagos) porque los heterófilos no son capaces de
resolver problemas que los neutrófilos resuelven en los mamíferos.
Liberación de enzimas
Además de la fagocitosis, las células fagocitarias a veces liberan al medio enzimas lisosomales que destruyen el tejido; este proceso es importante porque es
responsable de la liberación de sustancias quimiotácticas y mediadores de inflamación.
 Suicidio lisosomal – autodigestión celular; la célula digiere a sí misma.
 Regurgitación durante la ingestión – durante el proceso de internalización
salen enzimas al medio.
 Fagocitosis frustrada – intento de fagocitosis que no tiene éxito; cuando la
célula intenta fagocitar macromoléculas demasiado grandes (por ejemplo,
inmunocomplejos depositados en la membrana basal del glomérulo en casos de glomerulonefritis).
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Inflamación
Células implicadas en la inflamación
Células inflamatorias:
 Tejidos
 Sangre
o Mastocitos
o Neutrófilos
o Células plasmáticas
o Eosinófilos
o Macrófagos residentes
o Basófilos
o Linfocitos
o Monócitos – macrófagos
Polimorfonuclear neutrófilo (PMNN)
El neutrófilo es el primer leucocito en llegar al daño; existe un compartimiento de reserva en la médula ósea, que permite su reacción rápida. Los neutrófilos maduran en la médula ósea, de la cual salen y circulan en sangre menos
de 24 horas. En el tejido pasan 1-2 días hasta que se mueren. Si salen muchos
neutrófilos de la médula ósea, en sangre se observa gran proporción de células
con núcleo en banda. Los neutrófilos funcionan en el tiempo que los macrófagos
tardan en activarse.
Funciones del neutrófilo
La fagocitosis es la función más importante del neutrófilo en las infecciones
bacterianas. Los neutrófilos tienen enzimas que les permiten atacar las bacterias
en sus gránulos citoplasmáticos.
La mieloperoxidasa es una enzima hidrolítica muy importante dependiente
del oxígeno molecular. No existe en los heterófilos de las aves, que tienen menos
capacidad fagocítica. Las defensinas están relacionadas con inflamaciones bacterianas.
Gránulos azurófilos
Granos específicos
Gránulos terciarios
Mieloperoxidasa
Colaegasa
Gelatinasa
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Inflamación
Elastasa
Gelatinasa
Lisozima
Lisozima
Lisozima
Citocromo B
Catepsina G
Histaminasa
Integrinas
Proteinasa 3
Heparinasa
Receptor de uPA
Glucuronidasa
Citocromo B
Manosidasa
Lactoferrina
Defensinas
Receptor de TNF
BPI (proteína bactericida por
incremento de permeabilidad)
Activador del plasminógeno uroquinasa (uPA)
Integrinas
Otra función importante es el incremento de la permeabilidad vascular, mediante activación del complemento que da la formación de C5a y C3a, que provocan desgranulación de los mastocitos y liberación de histamina.
Finalmente, los neutrófilos son responsables de la generación de factores
quimiotácticos, que desencadenan la activación del complemento y la formación
de C5a.
Polimorfonuclear eosinófilo (PMNE)
Los eosinófilos son leucocitos importantes en respuestas inflamatorias frente parásitos, sobretodo helmintos. También participan en reacciones alérgicas.
Funciones del eosinófilo
El eosinófilo tiene acción parasiticida: en sus gránulos tiene enzimas hidrolíticas que atacan los helmintos. Además, es responsable de la regulación de los
procesos inflamatorios:
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Constituyentes de los gránulos del eosinófilo
Función
Proteína básica mayor
Degradación del parasito,
inducción de la liberación de histamina
Proteína catiónica eosinofílica
Degradación del parásito,
disminución del tiempo de coagulación
Arilsulfatasa B
Inactiva leucotrienos
Histaminasa
Inactiva la histamina
Fosfolipasa D
Inactiva el PAF
Inflamación
Polimorfonuclear basófilo (PMNB) y mastocito
El basófilo cumple una función similar al mastocito. Son células muy similares en cuanto a su estructura – ambos tienen gránulos citoplasmáticos y presentan receptores de la fracción constante de las inmunoglobulinas. Comparten su
función: ambos potencian la inflamación.
Función del basófilo y del mastocito
Los basófilos y los mastocitos son promotores de la respuesta infamatoria.
Sus gránulos contienen mediadores de la inflamación vasoactivos, como prostaglandinas, histamina, PAF etc., además de factores quimiotácticos (LTB4, quimioquinas etc.) y citoquinas.
Macrófago
El macrófago pertenece al sistema mononuclear fagocítico, que incluye los
macrófagos residentes en tejidos (macrófagos alveolares, células de Kupfer, células mesangiales etc.) además de los monócitos, que se transforman en macrófagos al salir a los tejidos periféricos.
Los macrófagos son las células fagocíticas por excelencia – tienen elevada
capacidad fagocítica, pero tardan en activarse; la presencia de opsoninas favorece su acción. Además, sirven de nexo de unión entre la inmunidad inespecífica y
específica – el macrófago tiene mecanismos de presentación de antígenos, y por
tanto es capcz de activar la inmunidad específica.
Funciones del macrófago
La fagocitosis es la función más importante del macrófago. El macrófago fagocita agentes patógenos vivos, como los virus, bacterias y parásitos, además de
partículas extrañas, como el carbón y partículas vegetales. También fagocita
macromoléculas endógenas (lipoproteínas) y células del propio organismo en
degeneración.
El macrófago también presenta actividad proinflamatoria por diferentes
actividades que presenta, además de la secreción de mediadores de inflamación:
 Factores quimiotácticos (acción directa)
 Metabolitos del ácido araquidónico y PAF (acción indirecta)
 Factores estimulantes de la hematopoyesis
 Factores del complemento
 Actividad fibrinolítica
 Actividad procoagulante
El macrófago tiene actividad en la inmunidad específica. Forma parte de las
células presentadoras de antígeno, capaces de activar los linfocitos T. Además
secreta citoquinas (IL-1, IFN, TNF e interleucinas) que inducen la activación de
la inmunidad específica.
Linfocitos y células plasmáticas
Los linfocitos son responsables de la inmunidad específica. Tienen una vida
media larga (células de memoria) y recirculan entre los diversos tejidos. Una vez
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Inflamación
maduros, los linfocitos salen de los órganos linfoides primarios y pasan a la circulación sanguínea, a través de la cual llegan a los órganos linfoides secundarios
(bazo, linfonodos etc.). Los linfocitos entran a los linfonodos por la sangre o por
vasos linfáticos aferentes, pero salen por vasos eferentes y son recuperados a la
circulación general a través del conducto toráxico.
Funciones de los linfocitos y de las células plasmáticas
Los linfocitos B y las células plasmáticas son responsables de la producción
de inmunoglobulinas. Los linfocitos T se dividen en dos grupos:
 Linfocitos citotóxicos (CD8) – eliminan células alteradas
 Linfocitos helper – reguladores de la respuesta inmunitaria por secreción
de citoquinas.
Mediadores de la inflamación
Los mediadores de la inflamación forman un grupo muy heterogéneo de
moléculas que actúan como mensajeros y tienen efecto básicamente sobre los
vasos sanguíneos y las células que participan en la respuesta inflamatoria.
 Aminas vasoactivas: histamina y serotonina
 Metabolitos del ácido araquidónico
 Facto de activación plaquetaria (PAF)
 Óxido nítrico
 Sistema del complemento
 Sistema de las cininas
 Citoquinas
Los mediadores pueden dividirse en grupos según su origen:
 Preformados en gránulos: histamina, serotonina
 Sintetizados de novo: prostaglandinas, leucotrienos, PAF, óxido nítrico, citoquinas
 Factores presentes en el plasma: factor XII (Hageman), complemento, cininas.
Aminas vasoactivas
Las aminas vasoactivas son la histamina y la serotonina. Son las primeras
moléculas liberadas durante la respuesta inflamatoria. Se encuentran en granulos preformados en el citoplasma de mastocitos y basófilos (histamina) y en plaquetas y células enterocromafinas (serotonina).
Histamina
La histamina se secreta tras estímulos que provocan la desgranulación de
mastocitos y basófilos:
 Daño físico
 Reacciones inmunitarias (unión anticuerpo-receptor de membrana)
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Anatomía Patológica
Inflamación
Inflamación Crónica
 Anafilotoxinas (C5a)
 Citoquinas (IL-1, IL-1)
Las acciones de la histamina son vasodilatación arteriolar e incremento de la
permeabilidad durante la fase inmediata.
Serotonina
La serotonina se libera tras estímulos que provocan la desgranulación de
plaquetas:
 Agregación plaquetaria
 PAF
 Trombina
 ADP
 Complejos antígeno-anticuerpo
Sus acciones son similares a las de la histamina.
Metabolitos del ácido araquidónico
Los metabolitos del ácido araquidónico pertenecen a un grupo amplio de
moléculas denominadas autocoides, que actúan localmente y se inactivan rápidamente. Los autocoides son sintetizados por plaquetas, leucocitos, mastocitos y
células endoteliales. Todos los autocoides provienen del ácido araquidónico, que
se obtiene por la acción de las fosfolipasas sobre fosfolípidos de membrana. Las
fosfolipasas se activan por estímulos proinflamatorios (citoquinas, factores
quimiotácticos etc.).
Cada tipo celular sintetiza algunos metabolitos del ácido araquidónico:
 Tromboxano A2 – plaquetas (sintasa de tromboxano)
 PGI2 – células endoteliales (sintasa de prostaciclina)
 LTB4 – PMNN (enzima 5-lipoxigenasa)
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Anatomía Patológica
Inflamación
Inflamación Crónica
Cada uno de los metabolitos tiene efecto distinto, y muchas veces los efectos
son antagónicos:
 Leucotrieno B4 – quimiotaxis
 Leucotrienos C4, D4 y E4 – vasodilatación, incremento de permeabilidad y
broncospasmos
 Prostaglandina PGI2 – vasodilatación, disminución de la agregación plaquetaria
 Prostaglandinas PGD2, PGE2, PGF2α – vasodilatación, edema y dolor
 Tromboxano TXA2 – vasoconstricción, incremento de la agregación plaquetaria
Factor de activación plaquetaria (PAF)
El PAF es un fosfolípido sintetizado por plaquetas, neutrófilos, basófilos,
mastocitos, macrófagos-monócitos y células endoteliales. Sus acciones son:
 Incremento de la permeabilidad
 Incremento en la adhesión, quimiotaxis y activación leucocitaria
 Incremento en la actividad plaquetaria
 Incremento en la síntesis de otras moléculas
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Anatomía Patológica
Inflamación
Inflamación Crónica
Óxido nítrico
El óxido nítrico es una molécula muy pequeña de gas soluble que tiene una
actividad local y muy corta, sintetizada a partir de L-arginina por la enzima sintasa de óxido nítrico (NOS). Existen tres tipos de NOS:
 De expresión constitutiva; se activa por entrada de calcio.
o Endotelio (eNOS)
o Neuronas (nNOS)
 De expresión y activación inducida por citoquinas (TNF-α y IFN-γ)
o Macrófagos (iNOS)
El NO es un vasodilatador potente ya que induce la relajación del músculo
liso de los vasos. También es regulador de la respuesta inflamatoria:
 Inhibe la agregación y la adhesión de plaquetas
 Inhibe la acción de los mastocitos
 Disminuye la capacidad de adhesión y migración leucocitaria
Además, el NO tiene actividad bactericida, fungicida y parasiticida por combinación con radicales libres del oxígeno.
Sistema del complemento
El sistema del complemento está formado por unas 20 proteínas plasmáticas. Su objetivo final es lisar agentes microbianos por medio del complejo de
ataque de membrana (MAC), pero muchos de sus componentes tienen otras
funciones, como la opsonización, quimiotaxis etc. Hay dos vías de activación del
complemento:
 Clásica. Activación de C1 por la el complejo antígeno-anticuerpo.
 Alternativa o vía properdina: activación del C3b por unión a moléculas microbianas, anticuerpos, polisacáridos complejos etc.
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Anatomía Patológica
Inflamación
Inflamación Crónica
El sistema del complemento tiene tres moléculas altamente activas: C3a, C5a
y MAC. Las dos primeras son anafilotoxinas, mientras que el último es el responsable de la lisis de la bacteria por desequilibrio osmótico (permite la penetración de iones y moléculas pequeñas).
El complemento también tiene otras funciones:
 C3a, C5a – anafilotoxinas. Estimulan la liberación de histamina por parte de
los mastocitos.
 C3b – opsonización de moléculas ajenas.
 C5a – quimiotaxis y activación leucocitarios
Estos componentes del complemento son producen los cambios típicos de la
inflamación, tanto a nivel celular como a nivel vascular.
Sistema de las cininas
El sistema de las cininas es una cascada de reacciones en la cual se forman
péptidos vasoactivos (bradicinina) a partir de proteínas plasmáticas (cininógenos) mediante proteasas específicas (calicreínas).
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Anatomía Patológica
Inflamación
Inflamación Crónica
La cascada de las cininas, la cascada de coagulación y el complemento están
relacionados entre sí:
Citoquinas
Las citoquinas son proteínas solubles secretadas por células (básicamente
linfocitos y macrófagos) que actúan como mediadores intercelulares y que producen crecimiento, diferenciación y/o activación en ellas mismas o en otras células, dando respuestas inflamatorias e inmunitarias.
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Anatomía Patológica
Inflamación
Inflamación Crónica
Existen las linfoquinas (secretadas por los linfocitos), las monoquinas (secretadas por macrófagos y monócitos), las quimioquinas (secretadas por diferentes células pero con acción quimiotáctica) y otras proteínas solubles, como
algunos factores estimuladores de colonias (CSFs) o factores de crecimiento,
que son citoquinas.
Tipos y funciones de citoquinas
 Citoquinas que regulan la función de los linfocitos. IL-2, IL-4, IL-7 e
IL-9. Facilitan la activación, diferenciación y crecimiento de leucocitos.
 Citoquinas implicadas en la inmunidad natural: TNF-α, IFN-α, IFN-β, IL1 e IL-6.
 Citoquinas que activan células inflamatorias: IFN-γ, TNF-α, TNF-β,
IL-5, IL-10 e IL-12.
 Quimioquinas: IL-8, eotaxina, RANTES (Regulada por Activación Normal
T Expresada y Secretada) etc. Las diferentes quimioquinas tienen actividad
sobre diferentes células.
 Citoquinas implicadas en la hematopoyesis: IL-3, IL-5, G-CSF (granulócitos), M-CSF (monócitos), GM-CSF (granulócitos y monócitos).
Efectos sistémicos de la inflamación
 Fiebre – la acción de IL-I, TNF e IL-6 sobre el hipotálamo provoca la activación del centro vasomotor y nervios del sistema simpático, que desencadenan vasoconstricción cutánea. La vasoconstricción reduce la pérdida de
calor e incremento de la temperatura corporal – fiebre.
Resumen mediadores de la inflamación
 Cambios vasculares
o Vasodilatación: prostaglandinas y NO
o Incremento de permeabilidad: aminas vasoactivas, anafilotoxinas,
bradicinina, PAF y leucotrienos C4,, D4 y E4.
 Quimiotaxis y activación leucocitaria: C5a, leucotrieno B4, quimioquinas y
productos de bacterias.
 Signos sistémicos:
o Fiebre: IL-1, IL-6 y TNF
o Dolor: prostaglandinas y bradicinina
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Anatomía Patológica
Inflamación
Inflamación Crónica
Inflamación Crónica
La inflamación crónica es una respuesta inflamatoria de larga duración
(semanas, meses o años) en la cual se observan fenómenos de inflamación activa, destrucción tisular y reparación. Las inflamaciones crónicas son causadas
por:
 Infecciones persistentes, provocadas por microorganismos difíciles de
eliminar como micobacterias y hongos.
 Partículas extrañas. Partículas extrañas de sílice (silicosis), carbón (antracosis) o cristales de colesterol depositados en la íntima de los vasos (aterosclerosis) pueden provocar inflamación crónica.
 Reacciones autoinmunes. El sistema inmune del individuo reconoce estructuras propias como ajenas y las ataca constantemente provocando inflamaciones; ejemplos: artritis reumatoide, esclerosis múltiple.
 Virus. La mayoría de los virus no desencadenan inflamaciones crónicas
sino agudas; sin embargo, algunos virus que no son letales para la célula
pueden desencadenar inflamaciones crónicas.
Características histológicas
La inflamación crónica se caracteriza por el abundante infiltrado inflamatorio mononuclear, formado por macrófagos, linfocitos y células plasmáticas (los
linfocitos sirven de células de memoria); en algunas inflamaciones crónicas,
además de las células mononucleares se pueden observar eosinófilos (infección
parasitaria) y mastocitos (hipersensibilidad). Se observa la destrucción tisular,
causada por la respuesta inflamatoria, e indicios de reparación por cicatrización
(depósito de tejido conjuntivo, fibrosis y angiogénesis) del tejido dañado.
Macrófago: la célula central de la inflamación crónica
El macrófago es la célula característica de las inflamaciones crónicas. Se origina por células madres que se transforman en monoblastos, la célula precursora que reside en médula ósea. Los monoblastos maduran y se transforman en
monócitos, que son los precursores de los macrófagos tisulares presentes en circulación sanguínea.
Una vez extravasados, los monócitos se activan, dando macrófagos activados, células epitelioides o bien células gigantes; también pueden diferenciarse
en macrófagos residentes en tejidos, como la microglia (SNC), células de Kupfer
(hígado), macrófagos alveolares (pulmón) y osteoclastos (hueso).
Los macrófagos pueden adquirir formas especiales, en función del agente
etiológico:
 Las células epitelioides son macrófagos que se aplanan juntándose con la
intención de eliminar el agente etiológico.
 Las células gigantes de cuerpo extraño se forman tras la fusión de unos
cuantos macrófagos que son incapaces de fagocitar una partícula extraña;
se observan en forma de células gigantes multinucleadas, en las cuales los
núcleos se distribuyen de forma aleatoria.
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Anatomía Patológica
Inflamación
Inflamación Crónica
 Las células gigantes de Langhans se forman de forma similar a las células
gigantes de cuerpo extraño – por fusión; a diferencia de las primeras, sus
núcleos se distribuyen en la periferia de la célula. Son características de infecciones por micobacterias.
Activación de los macrófagos
Los macrófagos se pueden activar por dos vías: activación inmunomediada y
no inmunomediada. La activación inmunomediada es la que requiere la liberación de citoquinas (IFN-γ) liberadas por un linfocito T activado, mientras que la
activación no inmunomediada sólo requiere elementos liberados por el mismo
daño células, como endotoxinas, fibronectina etc. Una vez activado el macrófago, éste es capaz de activar el linfocito T, mediante la liberación de TNF e IL-1.
De este modo, se mantiene la activación del macrófago.
El macrófago activado provoca daño tisular y fibrosis a la vez: libera radicales libres de oxígeno, proteasas, metabolitos de ácido araquidónico y NO (daño
tisular) así como factores de crecimiento, citoquinas fibrogénicas, factores angiogénicos y colagenasas (favorecen la fibrosis).
Inflamación granulomatosa
La inflamación granulomatosa es un tipo específico de inflamación crónica
que se caracteriza por el acumulo de macrófagos modificados (células epitelioides) y que se inicia tanto por el efecto de agentes infecciosos (micobacterias)
como no infecciosos (partículas extrañas no digeribles).
Las inflamaciones granulomatosas pueden ser constituidas por infiltrado
granulomatoso difuso, o bien por granulomas. La inflamación granulomatosa
difusa se caracteriza por el acumulo de macrófagos sin ninguna disposición concreta; ejemplo: enteritis granulomatosa difusa causada por M. paratuberculosis). La inflamación granulomatosa localizada en granulomas es característica
de neumonías de origen fúngico (Aspergillus spp.) o bien en tuberculosis pulmonar, pero también pueden ser provocadas por cuerpos extraños.
Los granulomas se dividen en granulomas de cuerpo extraño y granulomas
inmunitarios. Los granulomas de cuerpo extraño son causados por material
inerte (hilos de sutura, material inyectado etc.); se observan células epitelioides
y células gigantes de cuerpo extraño en la superficie. Los granulomas inmunitarios son causados por agentes difíciles de eliminar, y que incitan una respuesta
inmunitaria mediada por células, por el proceso de activación macrófagolinfocito T.
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Anatomía Patológica
Inflamación
Inflamación Crónica
Enteritis granulomatosa difusa (paratuberculosis)
Imagen histológica
neumonía granulomatosa multifocal (Aspergilosis)
Neumonía granulomatosa multifocal (tuberculosis)
Neumonía granulomatosa multifocal (tuberculosis)
– imagen histológica.
Nota la zona necrótica central y la presencia del halo
de células inflamatorias (más claro) alrededor.
Inflamación: etapas fundamentales
La inflamación consta de tres etapas reguladas por los mediadores inflamatorios:
 Cambios vasculares: alteraciones hemodinámicas y de permeabilidad vascular.
 Cambios celulares: exudación celular.
 Curación de la lesión
Los cambios vasculares y celulares son responsables de la eliminación del
agente agresor, lo que permite la curación del a lesión.
La curación, o reparación, puede producirse por la regeneración (lesión pequeña) o bien por cicatrización – reemplazar el tejido dañado por tejido conjuntivo (proceso mediado por factores de crecimiento), lo que implica pérdida de
funcionalidad.
Curación por regeneración
La curación por regeneración requiere que el estroma del órgano no esté
afectado, y que el tejido donde se ha producido el daño esté formado por células
lábiles o estables.
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Anatomía Patológica
Inflamación
Inflamación Crónica
Las células lábiles están en constante proceso de división (epitelios, médula
ósea) mientras que las células estables se dividen frente un estímulo específico
(hepatocito, fibroblasto); las células permanentes no se dividen nunca (neuronas, células musculares, cardíacas).
Curación
La curación es la respuesta fibroproliferativa que consigue la formación de
una cicatriz. Se da cuando hay mucha destrucción de tejidos, en tejidos con poca
capacidad de regeneración, cuando hay mucho exudado fibrinoso o bien en la
formación de abscesos.
La curación es un fenómeno complejo pero ordenado:
 Proceso inflamatorio en respuesta al daño inicial para eliminar el tejido
dañado o muerto.
 Proliferación y migración de células parenquimatosas.
 Proliferación de fibroblastos y formación de vasos sanguíneos, que dan tejido de granulación.
 Síntesis de matriz extracelular y depósito de colágeno.
 Remodelación tisular.
 Contracción de la herida.
 Adquisición de resistencia.
En todos los casos de reparación, no se dan todos los procesos; la secuencia
de procesos de reparación depende de varios parámetros, como el entorno del
daño, su extensión, trastornos que inhiben la reparación (falta de riego sanguíneo), enfermedades que inhiben la reparación (diabetes) o bien tratamientos
farmacológicos inhibitorios (corticoides). Además, no siempre se produce la cicatrización de la herida, lo que conlleva fibrosis.
Proceso de curación
En frente de una lesión, se desencadena el proceso de reparación:
 Eliminación del estímulo – lesión aguda
o Regeneración – restitución de la estructura normal
o Curación – cicatrización (infarto de miocardio)
 El estímulo persiste – lesión crónica
o Fibrosis (cirrosis)
Cicatrización
Si no hay regeneración, la reparación empieza rápidamente (a las 24 horas).
Proliferan los fibroblastos y las células endoteliales, formando el tejido de granulación. Macroscópicamente, el tejido de granulación se observa granular, rosado y blando; microscópicamente, se observa la formación de vasos sanguíneos
(angiogénesis) y la proliferación de fibroblastos.
Moduladores de la cicatrización
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Inflamación
Inflamación Crónica
El tejido de granulación se forma a consecuencia de tres procesos: la migración y proliferación de fibroblastos, depósitos de matriz extracelular y formación de la cicatriz y la remodelación tisular. Estos tres procesos son modulados
por factores de crecimiento y metaloproteinasas.
 Migración y proliferaron de fibroblastos
o GF – proliferan los fibroblastos y se forman vasos
 Depósito de matriz extracelular y formación de la cicatriz
o GF – disminución en la formación de vasos y proliferación de fibroblastos; los fibroblastos incrementan el depósito de matriz extracelular, especialmente colágeno fibrilar; disminuye la degradación de la
matriz extracelular.
 Remodelación tisular – tejido granular se transforma en cicatriz
o GF y MMP – cambios en la matriz extracelular; equilibrio entre síntesis y degradación que provoca la remodelación; activación de las metaloproteinasas – MMP
Durante la cicatrización participan citoquinas que estimulan la proliferación
y diferenciación del tejido, además de factores de crecimiento como la PDGF,
EGF, FGF, y TGF-β. Estas moléculas son sintetizadas por plaquetas, macrófagos
y células endoteliales.
 PDGF: migración y proliferación de fibroblastos, quimiotaxis de monócitos.
 EGF: mitógeno de células epiteliales y fibroblastos, angiogénesis
 FGF: quimiotaxis de monócitos y fibroblastos, angiogénesis, activación de
la colagenasa
 TGF - efectos variados y contradictorios: fibrogénesis e inhibición de la degradación de matriz extracelular
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Inflamación
Inflamación Crónica
Metaloproteinasas
Las metaloproteinasas forman un grupo de 20 metaloenzimas dependientes
del zinc para su funcionamiento adecuado. Este grupo incluye las colagenasas,
gelatinasas, estromelisinas y metaloproteinasas unidas a membranas. Estas enzimas son sintetizadas por fibroblastos, macrófagos, neutrófilos, células endoteliales y células que secretan sinovia.
La síntesis de metaloproteinasas es inducida por PDGF, citoquinas IL-1
TNF; también se puede inhibir su síntesis, mediante corticoides-esteroides y
TGF-β. Las metaloproteinasas se activan mediante la escisión de péptidos precursores; la inactivación es muy rápida por una familia enzimática. Los TIMP
son inhibidores tisulares específicos de los MMP.
Fibroblastos, macr ófagos,
PMN , endotelio, sinovia
Estím ulo
Inhibición
PD GF, FG F,
IL-1, T N F
Corticoides,
TG F-β
Procolagenasas
Proe stromelisinas
Plasmin a
Radicales libres
Activación
Colagenasas
Estromelisinas
M EC degradada
Remodelacion M EC
Inactivacion
T IM P
Reparación de heridas cutáneas – ejemplo de reparación
 Regeneración – migración de células epiteliales y su proliferación
 Curación con mecanismos de angiogénesis, fibrogénesis y remodelación
La herida provoca hemorragia, y a consecuencia se forma un coágulo que
sirve de cubierta superficial. La fibronectina estabiliza la herida y actúa opsonizando restos de células y tejidos. A continuación, se produce reacción inflamatoria aguda con neutrófilos, seguidos por infiltrado de macrófagos que limpian la
zona.
La regeneración es la reepitelización; la curación implica la formación de tejido de granulación, la contracción de la herida y su remodelación.
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