FUNDACION HECTOR A. BARCELO FACULTAD DE MEDICINA CARRERA DE MEDICINA

FUNDACION HECTOR A. BARCELO
FACULTAD DE MEDICINA
CARRERA DE MEDICINA
PRIMER AÑO
GUIAS DE ESTUDIO DE BIOLOGIA CELULAR
MITOCONDRIAS
PEROXISOMAS
Dr Eduardo Kremenchutzky – Profesor Titular
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MITOCONDRIAS
Microscopia óptica
Las mitocondrias con el microscopio óptico se ven como puntos o pequeños bastones de
acuerdo al corte, ya que tienen forma cilíndrica. Su forma, tamaño y posición, varían de
acuerdo a cada célula. Se sitúan en las zonas del citoplasma con mayor requerimiento
energético, sugiriendo su relación con la producción de energía.
Microscopia electrónica:
La mitocondria es un órganoide de doble membrana, al igual que el cloroplasto de las
células vegetales que efectúan la fotosíntesis. Tiene una membrana externa que es lisa
y una membrana interna plegada formando las crestas mitocondriales. El espacio que
separa las dos membranas se llama cámara externa. El espacio que queda circunscripto
por la membrana interna se denomina cámara interna y contiene una serie de
elementos distribuidos en una sustancia, la matriz mitocondrial. La mitocondria tiene
en la matriz, ADN propio, con genes que codifican proteínas mitocondriales. También
tiene ARN, ribosomas llamados mitorribosomas, que son similares a los bacterianos.
Nótese que la mitocondria tiene todos los elementos para la síntesis (fabricación) de
proteínas, por lo cual se la considera un órganoide semiautónomo, que no depende en
cierta medida de la célula donde se encuentra. No es autónomo completamente porque,
si bien tiene sus propios genes, necesita los del núcleo de la célula también. Podríamos
decir que existe una "cooperación" entre el ADN nuclear y el mitocondrial que
determina el correcto funcionamiento de la mitocondria y por lo tanto de la célula.
La mitocondria es la "central energética " de la célula. Es el sitio donde se produce una
serie de reacciones químicas que liberan energía, la cual se almacena en forma de ATP.
Entre otras muchas reacciones, se produce el ciclo de Krebbs en la matriz mitocondrial
y la cadena respiratoria, en las crestas mitocondriales.
METABOLISMO: CONCEPTOS BÁSICOS:
Las células intercambian continuamente materia y energía con su entorno. La materia y
la energía intercambiadas son transformadas en su interior son el objeto de crear y
mantener las estructuras celulares, proporcionando la energía necesaria para sus
actividades vitales. El conjunto de intercambios y transformaciones que tienen lugar
en el interior de la célula, debidos a procesos químicos catalizados por enzimas,
constituyen el metabolismo. Entonces:
METABOLISMO: Es el conjunto de transformaciones que sufren las sustancias a raíz
de los procesos químicos de los seres vivos. Involucra
también la transferencia
energética concomitante.
OBJETIVOS DEL METABOLISMO:
obtener energía
utilizable por la
célula (ATP)
fabricar los
componentes
celulares
Dr Eduardo Kremenchutzky – Profesor Titular
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!
!
METABOLISMO
!
!
transformar las
fabricar y degradar
sustancias inmoléculas con
corporadas del
funciones especiales
medio en materia
hormonas , etc
prima para la
célula
FASES DEL METABOLISMO:
CATABOLISMO : (desintegración) : es la descomposición de sustancias complejas en
otras más simples con liberación de energía. Estos procesos ocurren dentro de todas las
células. Pueden ser
1- sin oxigeno : se denomina respiración anaeróbica o fermentación
2- con oxigeno : respiración aeróbica
ANABOLISMO : es lo contrario de catabolismo . Es la formación de sustancias
complejas , específicas dentro de cada célula , a partir de otras más simples. Requiere
energía.
Dicho de otro modo :
CATABOLISMO : es la fase destructiva del metabolismo. En ella las moléculas
complejas son degradadas formándose moléculas más simples . Esta degradación va
acompañada por la liberación de energía , que se almacena , como veremos luego , en
forma de ATP.
ANABOLISMO : Es la fase constructiva del metabolismo . En ella se fabrican o
sintetizan moléculas complejas a partir de moléculas más simples, utilizando energía ,
que será aportada como veremos más adelante , por el ATP.
Ambos procesos ocurren simultáneamente , ya que la célula está en un constante trabajo
de autodestrucción y auto regeneracion. El metabolismo debe ser considerado como una
unidad , aunque por motivos didácticos se divida en sus dos fases mencionadas.
PROCESOS EXERGÓNICOS O EXOTÉRMICOS : Son los que liberan energía
PROCESOS ENDERGÓNICOS O ENDOTÉRMICOS : Son los que requieren energía
para producirse.
La energía que necesita un proceso endergónico , es suministrada por uno exergónico .
La energía que liberan los procesos exergónicos se almacena hasta el momento de ser
utilizada por los endergónicos en compuestos químicos denominados compuestos de
alta energía.
Los más comunes son los fosfatos de alta energía , y dentro de ellos el ATP
ESTRUCTURA QUÍMICA DE LOS FOSFATOS DE ALTA ENERGÍA:
El principal fosfato de alta energía es el ATP , nucleótido formado por adenina , ribosa
y tres moléculas de ácido fosfórico.
La adenosina con una molécula de ácido fosfórico forma el AMP. Dicha unión requiere
2.000 a 3.000 calorías para establecerse y las libera si la unión se rompe. El AMP más
una molécula de ácido fosfórico , es el ADP. La unión requiere (o libera) 7.000 calorías.
El ADP más ácido fosfórico es el ATP y la unión del último ácido fosfórico requiere (o
libera) también 7.000 calorías.
Dr Eduardo Kremenchutzky – Profesor Titular
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RESUMIENDO :
Los procesos de catabolismo son exergónicos , liberan energía que es almacenada en las
uniones químicas de los fosfatos de alta energía , como el sistema del ATP; por ejemplo
, puede utilizarse para transformar una molécula de ADP en una de ATP , o cualquiera
de las variantes posibles , según el caso. Dicha molécula de ATP liberara la energía
cuando un proceso endergónico , anabólico , la requiera , quedando transformada en una
molécula de ADP nuevamente.
FUENTES DE CARBONO Y ENERGÍA PARA EL METABOLISMO
Todas las células no utilizan la misma fuente para proveerse del material que necesitan
cuando deben construir sus biomoléculas . Según la fuente de carbono , se las puede
dividir en :
1- AUTOTROFAS : utilizan como fuente de carbono el CO2 atmosférico
2- HETEROTROFAS : utilizan el carbono de compuestos orgánicos.
La energía que utilizan las células proviene de distintos medios . Se pueden clasificar de
acuerdo a la fuente de energía en :
1-FOTOSINTÉTICAS: utilizan como fuente de energía la luz solar
2-QUIMIOSINTÉTICAS : utilizan como fuente de energía la liberada en
reacciones químicas exotérmicas o exergónicas.
Teniendo en cuenta estos dos aspectos , combinando los dos grupos , habría
teóricamente cuatro posibilidades . Efectivamente , se encuentran esas cuatro
posibilidades en la naturaleza. Ellas son las que siguen en el cuadro:
____________________________________________________________
TIPO DE ORGANISMO
FUENTE DE C
FUENTE DE Energía EJEMPLOS
____________________________________________________________
FOTOLITOTROFO
CO2
luz
vegetales
cianobacterias
fotobacterias
____________________________________________________________
FOTOÓRGANOTROFO
compuestos
luz
bacterias
orgánicos
purpureas
____________________________________________________________
QUIMIOLITOTROFO
CO2
reacciones
bacterias
redox
desnitrificantes
____________________________________________________________
QUIMIOÓRGANOTROFO compuestos
reacciones
animales
orgánicos
redox
hongos
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bacterias
______________________________________________________________________
RESPIRACIÓN CELULAR : METABOLISMO INTERMEDIO DE LOS
HIDRATOS DE CARBONO
1- RESPIRACIÓN ANAERÓBICA :
Se denomina también ciclo glucolítico , glucolisis anaeróbica o fermentación.
Se realiza en la matriz citoplasmática , o fase externa del retículo endoplásmico.
Ocurre en todas las células animales y vegetales.
Consiste en que , a partir de una molécula de glucosa se producen 2 de ácido láctico y
se ganan 2 ATP . Si la molécula de glucosa proviene del glucógeno , se ganan 3 ATP ya
que se evita la primera forforilación.
Se obtiene sólo el 5% de la energía potencial de la molécula de glucosa.
La molécula de glucosa origina dos moléculas de ácido pirúvico, por medio de una serie
de pasos intermedios. El ácido pirúvico puede seguir dos caminos : si no hay oxigeno
origina ácido láctico, producto final de la respiración anaeróbica. Este último paso de la
fermentación de la glucosa sólo se produce en ausencia de oxigeno. Si , por el contrario
, hay oxigeno en la célula , el ácido pirúvico no originara ácido láctico , sino que se
transformara en ácido acético , el cual entrara en otro camino metabólico , que es el del
ciclo de Krebs y la cadena respiratoria , que corresponden a la respiración aeróbica.
Dicho de otro modo , la presencia o ausencia de oxigeno "decide" cuál será el camino
que seguirá la molécula de ácido pirúvico. Desde glucosa hasta ácido pirúvico , los
pasos son los mismos , haya o no oxigeno en la célula.
2- RESPIRACIÓN AERÓBICA :
Consume O2
Produce a partir de una molécula de glucosa , CO2 , H2O y 38 ATP .(si se parte de
glucosa derivada del glucógeno se producen 39).
Se efectúa en dos partes :
a-CICLO DE KREBS
RESPIRACIÓN AERÓBICA
b-CADENA RESPIRATORIA
a- CICLO DE KREBS :
También llamado ciclo del ácido cítrico o ciclo de los ácidos tricarboxilicos. Se efectúa
en la matriz mitocondrial. Es la vía final común del catabolismo de los Hidratos de
Carbono , lípidos y proteínas . Esto significa que todas estas sustancias llegan en un
punto de su catabolismo a entrar en este ciclo .
Los hidratos de carbono entran el ciclo de Krebbs formando ácido pirúvico. Los lípidos,
por conversión de los ácidos grasos en acetil coA y succinil coA que luego entra al ciclo
a través del ácido succínico , y por la transformación del glicerol en ácido pirúvico. Los
aminoácidos entran transformándose en acetil coA.
Comienza cuando el ácido pirúvico se transforma en ácido acético. Este se une con la
coenzima A formando acetil-Coa , el cual se une al ácido oxalacetico , formando ácido
cítrico. El ácido cítrico , a través de una serie de pasos vuelve a formar ácido
oxalacético , que queda listo para ser utilizado nuevamente , cuando aparezca de nuevo
ácido acético.
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En la serie de transformaciones que llevan de ácido cítrico a oxalacético , se produce
CO2 , H2O , GTP (guanosin-tri-fosfato) y , esto es lo más importante , se liberan pares
de H de alto nivel energético, que van a ir a la cadena respiratoria ( paso siguiente)
para liberar la energía potencial que contienen.
El ciclo de Krebs es un ciclo metabólico de importancia fundamental en todas las
células que utilizan oxígeno durante el proceso de respiración celular. En estos
organismos aeróbicos, el ciclo de Krebs es el anillo de conjunción de las rutas
metabólicas responsables de la degradación y desasimilación de los carbohidratos, las
grasas y las proteínas en anhídrido carbónico y agua, con la formación de energía
química.
El ciclo de Krebs es una ruta metabólica anfibólica, ya que participa tanto en procesos
catabólicos como anabólicos. Este ciclo proporciona muchos precursores para la
producción de algunos aminoácidos, como por ejemplo el cetoglutarato y el oxalacetato,
así
como
otras
moléculas
fundamentales
para
la
célula.
El ciclo toma su nombre en honor del científico anglo-alemán Hans Adolf Krebs, que
propuso en 1937 los elementos clave de la ruta metabólica. Por este descubrimiento
recibió en 1953 el Premio Nobel de Medicina.
El ciclo de Krebs ocurre en las mitocondrias de las células eucariotas y en el citoplasma
de las células procariotas.
El catabolismo glucídico y lipídico (a través de la glucolisis y la beta oxidación),
produce acetil-CoA, un grupo acetilo enlazado a la coenzima A. El acetil-CoA
constituye el principal sustrato del ciclo. Su entrada consiste en una condensación con
oxalacetato, al generar citrato. Al término del ciclo mismo, los dos átomos de carbono
introducidos por el acetil-CoA serán oxidados en dos moléculas de CO2, regenerando
de nuevo oxalacetato capaz de condensar con acetil-CoA. La producción relevante
desde el punto de vista energético, sin embargo, es a partir de una molécula de GTP
(utilizada inmediatamente para regenerar una molécula de ATP), de tres moléculas de
NADH y una de FADH2.
Los cofactores reducidos, NADH y FADH2, se comportan como intermediarios
óxido/reductores. Cuando están reducidos, son capaces de transportar electrones a
energía relativamente alta (por ejemplo sustraída a los sustratos oxidados en la
glucolisis o en el mismo ciclo de Krebs), hasta la cadena respiratoria mitocondrial.
Cerca de tal cadena, ese reoxidan a NAD+ y a FAD, y ceden los electrones a la cadena
misma, que será así capaz de regenerar moléculas de ADP y ATP.
La reacción neta es la siguiente:
Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + ADP + Pi => CoA-SH + 3 NADH + H+ + FADH2 +
ATP + 2 CO2
La energía que se saca de la ruptura completa de una molécula de glucosa pasa los tres
estadios de la respiración celular (glucolisis, ciclo de Krebs y cadena de transporte de
electrones), es idealmente de 36 moléculas de ATP. En realidad son 38 las moléculas
netas de ATP que se producen, pero dos de ellas se consumen para transportar (
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mediante transporte activo), desde el citoplasma a la matriz mitocondrial las dos
moléculas de NADH + H+ producidas en la glucolisis.
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b- CADENA RESPIRATORIA :
Sería la etapa final del proceso de la respiración, es entonces cuando los electrones
"arrancados" a las moléculas que se respiran y que se "almacenan" en el NADH Y
FADH2, irán pasando por una serie de transportadores, situados en las crestas
mitocondriales formando tres grandes complejos enzimáticos.
La disposición de los transportadores permite que los electrones "salten" de unos a
otros, liberándose una cierta cantidad de energía (son reacciones redox) que sirve para
formar un enlace de alta energía entre el ADP y el P, que da lugar a una molécula de
ATP.
El último aceptor de electrones es el oxígeno molecular y otra consecuencia será la
formación de agua.
Está formada por coenzimas transportadoras de electrones que catalizan la transferencia
de los mismos hacia el oxigeno.
Durante esa transferencia se libera energía que es aprovechada para formar ATP a
través de un sistema llamado fosforilación oxidativa.
Ocurre en las crestas mitocondriales.
El concepto de la cadena respiratoria es que en ella pares de hidrógeno de alto nivel
energético (situados "arriba" en la escalera de la energía) , producidos por el ciclo de
Krebs , se transforman , por decirlo de alguna manera , en hidrógenos de bajo nivel
energético (situados "abajo" en la escalera de la energía) . La energía que sobra en esa
transformación es liberada y utilizada por la fosforilación oxidativa para formar ATP a
partir de ADP. La cadena respiratoria seria como la escalera por la cual descienden los
electrones.
Los peldaños de la escalera son las coenzimas transportadoras de electrones.
El ATP se genera por consecuencia del flujo de electrones a través de transportadores y
componentes como el NAD y FAD DESHIDROGENASA, UBIQUINONA y
CITOCROMO, este último mediador entre el O2 y los sustratos reducidos, estos
compuestos se organizan en la membrana interna de la mitocondria de forma específica
para asegurar el funcionamiento y las propiedades redox de los componentes, siendo la
mitocondria la fuente de poder más importante de las células animales . Entonces para
formar ATP dentro de la cadena respiratoria de las mitocondrias, se producen una serie
de transferencias de electrones por reducción y oxidación de los componentes de la
cadena, tratados de resumir en pequeños complejos mas entendibles, comenzando por la
donación de electrones desde el NADH a la UBIQUINONA, catalizado por la
Ubiquinona reductasa ( complejo I ) . También se transfieren electrones desde el
Succinato a la Ubiquinona ( complejo II ) , nombrándose a este complejo Succinatoreductasa ó Succinato Deshidrogenasa, que ayuda a catalizar la oxidación del Succinato.
Es importante mencionar que la transferencia de 2 electrones desde el Succinato a la
Ubiquinona comprende un grupo proteico FAD y centro Fe-S. Estos pasos del
nombrado complejo II también libera ATP pero en poca cantidad. Los electrones se
pasan del complejo II al III formado por los citocromos.
Estadio ortodoxo y condensado :
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La conformación interna de las mitocondrias varía entre dos estadios extremos : el
ortodoxo , es observado cuando se estudian tejidos intactos.
El condensado consiste en una contracción intensa del compartimiento mitocondrial
interno , con acumulación de líquido en el externo.
En el estadio ortodoxo , la cámara interna es grande , la cámara externa chica. En el
estadio condensado es a la inversa.
Partículas de Racker :
Se denominan también partículas elementales. Miden de 80 a 100 A. Se observan
dilatando la mitocondria con solución hipotónica y sumergiéndola en fosfotungstato.
Consisten en un pedúnculo o partícula F 0 que se encuentra dentro de la membrana
mitocondrial interna , siendo una porción intramembranosa entonces , y una cabeza o
partícula F 1 que se encuentra hacia la cámara interna .
Se considera que son los sitios de acción de la enzima ATP sintetasa que acopla la
cadena respiratoria a la fosforilación oxidativa.
 en la membrana mitocondrial interna se encuentran las enzimas de la cadena
respiratoria transportadoras de electrones como los citocromos que son proteínas
integrales de dicha membrana salvo el citocromo C que es una proteína periférica de
la membrana mitocondrial interna . Las enzimas de la cadena respiratoria son un
grupo de moléculas relacionadas y ubicadas juntas . Hay una enorme cantidad de
estos conjuntos moleculares en la membrana interna .
 también en la membrana mitocondrial interna se encuentra un fosfolípido especial
conocido como cardiolipina o difosfatidilglicerol . Este impermeabiliza la
membrana interna , o sea que impide el pasaje de moléculas hacia o desde la cámara
interna con excepción de algunas como el O2 , CO2 , H2O , grupos amino y ácidos
grasos , que son las únicas moléculas que pueden pasar .
 en la membrana interna se encuentra la creatinfosfoquinasa ó CPK que es una
enzima que fundamentalmente está en el músculo cardíaco y esquelético que actúa
en el transporte de electrones ; es importante conocer esta enzima ya que en el caso
de infarto de músculo cardíaco la destrucción de las células y sus mitocondrias hace
que esta enzima se vuelque al torrente circulatorio y se eleve su concentración en la
sangre siendo un elemento diagnóstico del infarto . Dicho de otro modo el paciente
con infarto de miocardio aumenta en la sangre la CPK porque se le están
destruyendo las mitocondrias en sus células cardíacas .
 en la cámara externa se encuentran las enzimas que catalizan el intercambio de
fosfatos entre nucleótidos por ej. la adenilatoquinasa que cataliza la formación de
ATP ó el intercambio de fosfato entre ATP y ADP
 la membrana mitocondrial externa contiene una proteína llamada porina que
constituye un canal acuoso a través de la membrana ; esto permite el movimiento de
sustratos y productos con pesos moleculares menores que 104 entre el citoplasma y
la cámara externa . O sea que la membrana externa es semipermeable como la
plasmática .
Partículas submitocondriales :
se forman artificialmente destruyendo la mitocondria con ultrasonido con lo cual las
crestas forman vesículas quedando las partículas F1 en la superficie externa de dichas
vesículas las cuales se llaman partículas transportadoras de electrones ó partículas
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submitocondriales ; consisten entonces en un elemento artificial que se hace en el
laboratorio para poder estudiar mejor a la mitocondria
Movimiento de las mitocondrias
Las mitocondrias se mueven de un lado a otro de la célula , siendo transportadas
por las proteínas motoras asociadas a los micro túbulos del citoesqueleto .
Origen de las mitocondrias
Se originan por fisión binaria , a partir de mitocondrias preexistentes , al igual
que las bacterias . Esta división ocurre durante todo el ciclo celular utilizando una base
de bicapa lipídica que le suministra el RE ,.
Destrucción de las mitocondrias
Se realiza por auto fagocitosis
Síntesis de las proteínas mitocondriales
Proteínas importadas :
Las sintetizan los ribosomas libres del citosol . Luego estas proteínas se unen a
chaperonas que las llevan hasta la mitocondria . Entran por un traslocón . Tienen un
péptido señal que les indica que deben ir a la mitocondria .
Proteínas nativas
son sintetizadas por los ribosomas de la misma mitocondria , para lo cual tiene sus
genes , el ARNm y el ARNt necesario . Son 13 las proteínas que fabrica la propia
mitocondria .
Contenido de ácidos nucléicos de la mitocondria :
Son consideradas como organoides semiautónomos pues contienen ADN y ARN y
pueden sintetizar sus propias proteínas.
Pueden autoduplicarse y transmitir información genética , en la llamada herencia
citoplasmática
El ADN mitocondrial es una cadena doble muy enroscada de forma circular con una
longitud de 5 u. Codifica proteínas estructurales mitocondriales , pero muchas otras
proteínas son codificadas por el ADN nuclear. El ADN mitocondrial se duplica en la
etapa G2
En las mitocondrias hay ribosomas 70 s similares a los bacterianos ,llamados
mitorribosomas.
ADN de la mitocondria
Cada mitocondria tiene varios cromosomas iguales , o sea que tiene varias copias de la
misma molécula de ADN . Esta molécula difiere del ADN del núcleo de la célula .
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Las diferencias son
ESTRUCTURA
HISTONAS
ORIGEN
DE
DUPLICACION
TAMAÑO
GENES
PARTES
INFORMACION
GENES PARA ARNt
GENES PARA ARNr
CODIGO GENETICO
SE TRANSCRIBEN
PROCESAMIENTO
COPIAS IGUALES
ADN MITOCONDRIAL
circular
no tiene
LA único
ADN NUCLEAR
lineal
si tiene
múltiple
chico
37
SIN pocas
grande
50 . 000
muchas
22
mas chicos
diferente en 4 codones
las 2 cadenas
simultaneo a la transcripción
varias
31
mas grandes
una cadena
posterior a la transcripción
dos
Homología entre bacterias y mitocondrias :
Las mitocondrias tienen muchos parecidos con las bacterias , los siguientes son algunos
de ellos
1- localización de la cadena respiratoria : en la misma membrana
2- crestas mitocondriales que son equivalentes a los mesosomas
bacterianos
3- Tienen el mismo tipo de ADN
4- Tienen el mismo tipo de ribosomas.
Estos parecidos han hecho pensar a los biólogos que la célula eucarionte se originó por
la asociación de una célula primitiva con una bacteria primitiva que fue fagocitada ,
siendo rodeada por una membrana , debido al proceso de fagocitosis . La bacteria
rodeada por una membrana sería la mitocondria de la célula eucarionte
Casos clínicos
Las enfermedades mitocondriales son un grupo heterogéneo de alteraciones,
caracterizadas por un fenotipo complejo en el que la mayoría de los pacientes presentan
encefalopatía y pueden afectarse los músculos y otros órganos como corazón, hígado,
riñones, retina, médula ósea, nervios periféricos y páncreas. La variación en sus
manifestaciones clínicas puede explicarse no solo por la heterogeneidad en las
mutaciones del ADNmt, sino también por mutaciones en el ADN nuclear que codifica
gran parte de las subunidades proteicas de la cadena respiratoria, y más importante aún,
por alteraciones del funcionamiento de las numerosas etapas que requiere esta cadena,
las cuales están codificadas por ADN nuclear. Su diagnóstico requiere del
reconocimiento previo de la presentación clínica y se apoya fundamentalmente en la
biopsia de músculo y los estudios moleculares para buscar las mutaciones en el ADNmt.
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Representan un reto para los médicos y deben ser tratadas por equipos
multidisciplinarios.
Las células que más energía requieren en el organismo humano, son las neuronas y las
células, tanto musculares como cardíacas; por tanto, ante una disfunción mitocondrial se
verán gravemente afectadas.
Las neuronas son particularmente sensibles a la disfunción mitocondrial porque, de
hecho, la fosforilación oxidativa las provee de ATP y la mitocondria, al participar en la
homeostasis celular del Ca2+, interviene decisivamente en la modulación de la
excitabilidad neural y la transmisión sináptica. La disfunción de las mitocondrias por
estrés oxidativo puede generar convulsiones epilépticas. La epilepsia aparece
comúnmente en las enfermedades mitocondriales, particularmente en los síndromes
MERRF (epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas) y MELAS (encefalomiopatía
mitocondrial, acidosis láctica y episodios parecidos al accidente vascular encefálico)
Como si todo lo anterior fuera poco, la disfunción mitocondrial ocasionada por estrés
oxidativo ha sido implicada en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas
como el síndrome de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la ataxia de Friedreich.
Las manifestaciones clínicas de estas afecciones son muy variadas, de modo que pueden
consistir en: deterioro de las funciones mentales, trastornos motores, cansancio,
intolerancia al ejercicio, epilepsia, accidentes vasculares encefálicos, oftalmoplejía,
ptosis palpebral, retinosis pigmentaria, hipoacusia/sordera, ceguera, cardiopatía,
insuficiencia hepática y pancreática, anemia sideroblástica, seudoobstrucción intestinal,
acidosis metabólica y otras.
Seguidamente se mencionan las enfermedades asociadas a los defectos de los diferentes
complejos enzimáticos genéticamente determinadas por fallas en los genes nucleares.
Defectos enzimáticos
Presentación
• Deficiencia del complejo I
(NADH ubiquinona
oxidorreductasa)
1. Forma neonatal severa, con muerte en los
primeros días de vida
2. Síndrome de Leigh con miocardiopatía (el más
frecuente) o sin ella
3. Presentación con hepatopatía y tubulopatía renal,
cardiomiopatía, catarata y lactacidemia (menos
común)
• Deficiencia del complejo II
(succinato-uquinona
oxidorreductasa)
1. Casos asociados con síndrome de Leigh para
glanglioma autonómico dominante y
feocromocitoma (familiar y esporádico)
• Deficiencia del complejo III
(succionato-citocromo C
oxidorreductasa) y del V (ATP
sintetasa)

No se han informado casos relacionados con su
deficiencia aislada.
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• Deficiencia de coenzima Q10 (en
el músculo esquelético)
1. Pacientes con mioglobinuria recurrente,
alteraciones del sistema nervioso central (ataxia,
epilepsia, retraso mental) y fibras rojas rasgadas
(RRF). En la biopsia muscular se encuentra
aumento de los lípidos.
2. Pacientes con ataxia cerebelosa, signos
piramidales y epilepsia
• Deficiencia del complejo IV
(citocromo C oxidasa)
1. Forma neonatal con hipotonía, insuficiencia
respiratoria y aumento del ácido láctico. Fallecen
en los primeros días de la vida.
2. Forma donde se combinan cardiopatía y
encefalopatía en niños
• ADNmt anormal por defectos de
genes nucleares
1. Síndrome de Alpers-Huttenlocher, caracterizado
por encefalohepatopatía rápidamente progresiva
en niños
2. Síndrome de deleción múltiple del ADNmt
autonómico dominante, caracterizado por
oftalmoplejía progresiva externa, debilidad
muscular progresiva y catarata bilateral
3. Síndrome mioneurogastrointestinal (MNGIE),
caracterizado por episodios de seudoobstrucción
intestinal, oftalmoplejía externa,polineuropatía y
leucoencefalopatía
De todas ellas, la más frecuente es el síndrome de Leigh, que no se manifiesta hasta
después del primer año de vida, cuando se produce una regresión con hipotonía y
aparecen alteraciones del sistema nervioso central (síndrome piramidal, ataxia,
oftalmoplejía, ptosis, nistagmo, distonía, temblor, atrofia óptica, neuropatía periférica y
dificultad respiratoria).
Las mitocondriopatías asociadas a defectos de genes mitocondriales muestran gran
variedad de fenotipos y se han descrito más de 70 mutaciones relacionadas con estas
afecciones. 10 Su clasificación se basa en las características moleculares y genéticas de
las mutaciones y se dividen en 2 grupos:
• Enfermedades asociadas con mutaciones puntuales.
• Enfermedades atribuibles a reorganizaciones del ADNmt por inserciones o
deleciones, o ambas.
Enfermedades asociadas con mutaciones puntuales
A) Síndrome MERRF (epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas): Se caracteriza por
epilepsia mioclónica, debilidad proximal, ataxia, sordera y demencia. El inicio puede
ser a cualquier edad y hacerlo con otras manifestaciones, tales como: neuropatía
periférica, degeneración corticoespinal, atrofia óptica, disfunción multiorgánica con
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miopatía, disfunción tubular renal proximal, cardiomiopatía y aumento del ácido láctico.
Se debe a una mutación en el ADNmt (entre 80-90 % de los casos experimenta un
cambio A-G en la posición 8344; y un pequeño número, T-C, en la posición 8356).
B) Síndrome MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios
parecidos a un accidente vascular encefálico): Además de la tríada que le da nombre,
puede haber migraña, vómitos, demencia, epilepsia, sordera, ataxia, retinosis
pigmentaria, cardiomiopatía, disfunción tubular renal proximal y miopatía. Su inicio
ocurre a cualquier edad. Se asocia con la mutación A-G en el ARNt , en la posición
3243 en 80 % de los casos descritos, aunque se han notificado otras mutaciones.
C) Síndrome NARP: Se presenta con neuropatía, ataxia y retinosis pigmentaria, sin
fibras rojas rasgadas en la biopsia del músculo. Se asocia a una mutación en el ADNmt ,
con transición heteroplástica T-G en la posición 8993.
D) Neuropatía óptica hereditaria de Leber: Puede limitarse a una atrofia óptica bilateral
subaguda o estar asociada a otras manifestaciones, con distonía. Se inicia entre los 12 y
30 años, predominantemente en varones. La mutación más comúnmente informada es
A-G en la posición 11778 en el gen ND4, seguida de G-A en el gen ND1, posición
3460.
Enfermedades atribuibles a reorganizaciones del ADNmt por inserciones o
deleciones, o ambas
Se caracterizan por una deleción larga o, más raramente, por una duplicación de 1,3 a
7,6 kb. Estas mutaciones, esporádicas y heteroblásticas, se asocian a enfermedades
como:
• Síndrome de Kearns-Sayre
• Síndrome de Pearson
• Oftalmoplejía externa progresiva crónica esporádica
• Síndromes leucoencefalopáticos
- Síndrome de Kearns-Sayre y síndromes de oftalmoplejía externa progresiva crónica
(CPEO): Tienen una triada clásica, cuya presencia hace sospechar una mutación del
ADNmt : ptosis, oftalmoplejía y miopatía con fibras rojas rasgadas. Estas
manifestaciones clínicas permiten clasificar a los pacientes en 3 grupos, de acuerdo con
la edad de inicio y la gravedad del cuadro:
a) Síndrome de Kearns-Sayre: Forma más grave, que comienza antes de los 20 años con
oftalmoplejía externa, retinosis pigmentaria, alteraciones cardíacas (cardiomiopatías o
defectos de la conducción), diabetes mellitas, sordera, ataxia cerebelosa y proteínas en
el líquido cefalorraquídeo por encima de 1 g/L.
b) Síndrome de Pearson: Comienza más temprana y gravemente en la infancia con
anemia, leucopenia, trombocitopenia y disfunción pancreática exocrina; puede estar
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asociado o no con manifestaciones multisistémicas. Los niños que sobreviven a esta
enfermedad, evolucionan hacia el síndrome de Kearns-Sayre.
c) Oftalmoplejía crónica progresiva externa (CPEO): Se inicia en la juventud, su
gravedad es intermedia y se caracteriza por ptosis bilateral, oftalmoplejía, debilidad e
intolerancia al ejercicio. Su forma dominante está asociada con mutaciones del ADN
nuclear y múltiples deleciones del ADNmt en el músculo o con mutaciones en el ARNt.
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MICROCUERPOS O PEROXISOMAS
Son organoides ovalados parecidos a los lisosomas , pero en menor número y de mayor
tamaño.
Este organoide fue el último organoide subcelular descrito. Fue identificado por primera
vez en 1954 en el riñón del ratón y debido a que su función era desconocida se le asignó
el nombre de microcuerpo (microbody). El término de peroxisoma fue asignado a esta
organela por De Duve y Baudhin debido a su papel en la formación y oxidación del
peróxido de hidrógeno. En 1976, Lazarow y De Duve mostraron que también
desempeñaban un papel en la oxidación de los ácidos grasos y este hallazgo fue seguido
por el descubrimiento, que en la actualidad aún continúa expandiéndose, de que es el
sitio de una amplia variedad de reacciones.
Microscopia electrónica:
Están limitados por una membrana algo ondulada. Tienen contenido granuloso. Tienen
una zona de alta densidad en su interior denominada nucleoide o cristaloide
Contenido : enzimas oxidativas . Entre ellas
d-aminoácidooxidasa
uratooxidasa
catalasa
peroxidasa
alfahidroxilasaoxidasa
Todas las proteínas peroxisomales se sintetizan en polirribosomas libres, entran en el
citosol y contienen péptido señal de entrada peroxisomal (SEP, o PTS del inglés
Peroxisomal Targeting Signals) que los dirigen hacia el organelo. El mecanismo que
controla la importación dentro del organelo ha sido revisado recientemente.
Es altamente relevante clínicamente, ya que al menos 11 trastornos peroxisomales
se deben al fallo de los mecanismos peroxisomales de importación.
Funcion :
Los peroxisomas se denominas así porque contienen enzimas que utilizan el oxígeno
molecular para eliminar átomos de hidrógeno de sustratos específicos, a través de una
reacción oxidativa que produce H2O2.
La reacción global sería:
RH2 + O2 ==> R + H2O2
Siendo RH2 el substrato oxidable (aminoácidos, cetoácidos , ácido úrico, alantoína,
acil-CoA, ácido glicólico, ácido glioxílico, enoil-CoA, etc.).
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Las enzimas que catalizan está reacción son: la oxidasa de aminoácidos, oxidasa de
hidroxiácidos y oxidasa de urato.
El H2O2 resultado de la reacción es un producto altamente tóxico que es eliminado por
otra enzima del peroxisoma, la catalasa, bien directamente según la reacción:
2H2O2 ==> 2H2O + O2
o utilizando este H2O2 para oxidar diversas sustancias (alcoholes, fenoles, ácido
fórmico, etc.), según la reacción:
2H2O2 + R'H2 ==> 2H2O + R'
Siendo R'H2 una de las diversas sustancias anteriormente mencionadas.
No siempre las cuatro enzimas (catalasa, oxidasa de aminoácidos, oxidasa de
hidroxiácidos y oxidasa de urato) aparecen en todos los peroxisomas, pero al menos la
catalasa y oxidasa de hidroxiácidos están siempre presentes.
Mediante su dotación enzimática, variable de unos tejidos a otros, los peroxisomas
pueden intervenir en diversas vías metabólicas, que difieren según los organismos y tipo
de tejido.
En resumen
1. Oxidacion de moléculas con formacion de H2O2
2. Neutralizacion del H2O2 por la catalasa , que lo transforma en agua y oxigeno . El
peroxido de hidrogeno puede originarse dentro del peroxisoma, como se menciono ,
o en las mitocondrias , el RE y el citosol . Se origina cuando la enzima superoxido
dismutasa neutraliza los radicales superoxido o radicales libres uniendolos con
hidrogeno . Los radicales libres se originan por la oxidacion de sustratos . Si no se
neutralizan alteran las proteínas , las membranas celulares y los genes , pudiendo ser
responsables de ciertos tipos de cancer y del envejecimiento celular .
3. Desintoxicacion celular : oxida toxicos con el peroxido de hidrogeno .
Division :
por biparticion , igual que las mitocondrias
Casos clínicos
Datos clínicos
Período neonatal
Hipotonía muscular severa.
Encefalopatía, crisis convulsivas.
Dismorfias craneofaciales.
Dismorfias varias.
Anormalidades esqueléticas
(calcificaciones en forma de puntilleo,
antebrazos cortos)
Primeros 6 meses de vida
Detención de crecimiento y desarrollo
Alteraciones digestivas, malabsorción
Hipocolesterolemia, Deficiencia de
Enfermedad
SZ, SZ-like, NALD
SZ
Deficiencia de Acil-CoA oxidasa (pseudo-NALD)
Deficiencia de proteína bifuncional
Deficiencia de tiolasa peroxisomal (pseudo SZ)
Alteraciones de la ß-oxidación peroxisomal no
clasificados
Aciduria mevalónica
RCDP tipos 1, 2 y 3
IRD, pseudo-IRD
Formas menos severas o atípicas de SZ, NALD
y RCDP
Acidemia hiperpipecólica
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Vitamina E
Hepatomegalia, ictericia prolongada
Alteraciones visuales (retinopatía,
cataratas, displasia de nervio óptico)
Pre-escolar y escolar
Pérdida de habilidades adquiridas
Deterioro neurológico progresivo
Insuficiencia suprerrenal
Ceguera
Hiperpigmentación notoria en lecho
ungueal y encías, y/o en el resto del
cuerpo
Adulto joven y maduro
Neuropatía periférica
Debilidad muscular
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Aciduria mevalónica
Adrenoleucodistrofia ligada al X (X-ALD)
Adrenomieloneuropatía (X-ALD forma adulta o
AMN)
Ejemplo
Síndrome de Zellweger. El SZ tiene como manifestación principal la presencia de
dismorfias craneofaciales que incluyen frente alta, fontanela anterior muy amplia,
hipoplasia de puentes supraorbitales, epicanto y deformidad de los lóbulos de la oreja,
así como manifestaciones dedaño cerebral profundo (18,91). Los pacientes muestran un
severo retraso psicomotor, hipotonía profunda, crisis convulsivas durante el período
neonatal, glaucoma, degeneración retineana, sordera en diferentes grados, así como
crecimiento del hígado y anormalidades en su funcionamiento. Algunos de estos
pacientes generalmente presentan calcificaciones en forma de puntilleo en las epífisis
óseas y pequeños quistes a nivel renal. Las anormalidades cerebrales en estos pacientes
incluyen displasias corticales, defectos en la migración neuronal y desmielinización. La
mayor parte de estos pacientes fallecen durante el primer año de vida aunque algunos
pacientes pueden vivir un poco mas y alcanzar a desarrollar algunas habilidades. La
presencia de malformaciones congénitas apuntan a procesos anormales durante
la gestación.