BQ 18: ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO (I

BQ 18: ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO (I): INTRODUCCIÓN Y
PKU:
Atención: toda la parte de la introducción es nueva, no se dio otros años.
INTRODUCCIÓN:
Definición:
● “Inborn errors of metabolism” o IEMs.
Error congénito: trastorno heredado (ej genético) del metabolismo (cambios físicoquímicos que experimentan las sustancias en un sistema biológico).
El concepto nació de Sir Archivald Garrod (1857-1936) que además describió el
mecanismo por el cual estos trastornos producen patología usando como modelo la
alcaptonuria (AKU) o enfermedad de la orina negra por acumulación de ácido
homogentísico (FREC: 1/200.000).
Relación con la patología:
Consisten en la interrupción de la función de un enzima en una determinada ruta
metabólica lo que produce un déficit del producto y el acúmulo del sustrato (y de otros
sustratos intermedios y de reacciones anteriores s/t si la enzima es la limitante de la
cascada).
La patología aparece por:
-déficit de producto.
-acúmulo de sustrato: puede ser tóxico per se o a través de su transformación en otros
productos porque se activan vías metabólicas alternativas.
Caso clínico: como comprenderéis no es necesario aprenderlo:
Miguel varón
● Historia materna
– 31 años
– Embarazo sin complicaciones
– no infecciones, drogas, ni medicación
● Embarazo y parto
– Normal no riesgo de sepsis
-Cordón alrededor del cuello
– Gases cordón normales
– Apgar normal
– P 2535 g, T :49,3 cm
perímetro cefálico 32.5 cm
– Activo, alerta, alimentación de pecho
inmediata
● Historia familiar
– no consanguineos
– Dos hermanos mayores de 9 y 10 años
normales
– No historia de muerte RN
o enfermedad metabólica
Hasta aquí todo normal
pero:
● 39 horas: distress respiratorio súbito
– respiración 80/min,
– Pulso 80-100/min,
– glucosa, electrolitos, recuento sangre
normal
● 40 horas : aumento aletargamiento,
taquipnea
– Gases capilares normales
– Muestra para cultivo de sangre,
antibioticos ampi/genta
– Se le intuba y se traslada a Cuidados
intensivos
45 horas :
– alerta, respiración más facil, 31/min
– Examen neurológico normal
● 50 horas: convulsiones mutifocales
clónicas
– Fontanela tensa pero a nivel
– pupilas 6 mm, isocóricas y reactivas
– Ausencia movimientos espontáneos,
rigídez
– Falta de respuesta a estímulos dolorosos
● 53 horas :
– pupilas fijas y dilatadas sin respuesta
– Repiración espontánea ausente
– Disminución de tono, no reflejo
succión
– creatinina 137 M, BUN 2 mM
Tienes 1 mL de sangre, ¿qué quieres
medir? Respuestas clase: glc,
electrolitos,..
Una de las cosas que mides es
amonio en plasma:
1566 mM !!! (normal < 30)
 ¿ Qué quieres medir? Yo: Aas orina.
 ¿Tto inmediato? Pilar: diálisis.
 ¿ A quién consultar?
Pediatra.
●
Te recomiendan una infusión intravenosa alta en glucosa y en lípidos, así como benzoato
sódico y fenilacetato.
● El nefrólogo inserta un catéter de diálisis y empieza la diálisis peritoneal
● Los del laboratorio de análisis se preparan para analizar amino ácidos en plasma y
ácidos orgánicos en orina
● El amonio baja en las siguientes 24h
● El diagnóstico es un deficit de CPS (carbamil fosfato sintetasa) 1.
● Lentamente recupera la función neurológica en los días subsiguientes y se le quita la
intubación. Se comienza dieta baja en proteínas y se le prepara para que lo sigan viendo
especialistas de metabolismo, neurología y su pediatra habitual
Desafortunadamente, el paciente tuvo un grave daño cerebral y empieza a manifestar
microcefalia y retraso global, pese al control de los niveles de amonio en sangre
Conclusiones del caso (lo más importante):
1. RN con síntomas comunes pero etiología poco común.
2. Es fundamental la reevaluación de los pacientes y refinar o expandir las
entidades para el dg diferencial.
3. La pista diagnóstica y efectiva para la intervención se obtuvo a partir de un
test fácilmente asequible a todos (determinación de NH3 en plasma).
4. El diagnóstico definitivo requirió un test sofisticado: Aas en orina.
¿Cómo reconocer un trastorno metabólico?:
Sospechas clínicas (en un neonato por supuesto):
-enf aguda grave: encefalopatía (aletargamiento, irritabilidad, coma,…), vómitos, SDRA,
manifestaciones de sepsis.
-convulsiones y/o hipertonía.
-hepatomegalia.
-disfunción hepática y/o ictericia.
-olores peculiares.
-hipo.
-enfermedad multisistémica.
-consanguinidad y antecedentes familiares.
-dismorfismos como facies especiales; Ejs: Hurler, células I y Hunter respectivamente:
Se suele decir: “cualquier niño a término que no tiene antecedentes de Fb materna o
RPM que está suficientemente enfermo como para pedirle un hemocultivo o una
punción lumbar” hay que pedirle una serie de test simples de laboratorio:
-glucosa, electrolitos, gases, cuerpos cetónicos, BUN, creatinina.
-lactato, amonio, bilirrubina, test de función hepática y renal.
-aminoácidos, ácidos orgánicos y sustancias reductoras en orina.
Lo más difícil va a ser que nos acordemos de ellas dado que son muy poco frecuentes:
1/5000 RNV (todas), 1/500 (hipercolesterolemia), 1/12000 (PKU), 1/45.000
(galactosemia), 1/180.000 (MSUD: enf de orina de jarabe de arce).
Casi sin excepción son todas ellas AR.
Algunos algoritmos:
Los puso para “ayudarnos”, por supuesto que no caerán en el examen:de hecho ni
siquiera se ven porque al dejarlos en pdf no podemos disponer de la imagen ni
agrandarla y el solid converter no me los traduce bien, si alguno quiere quedarse
bizco…
Clasificación: miles o millones, vamos a ver las más importantes y prototípicas:
Enfermedades de metabolitos:
1. Aminoácidos:
–
–
metabolismo
›
›
›
›
›
›
fenilcetonuria (PKU)
tirosinemia
Alcaptonuria
homocistinuria
Enf. Jarabe de Arce
Hiperglicinemia no-cetósica
›
›
›
›
cistinuria
Lisinuria intolerancia proteíca
alcaptonuria
Enfermadad de Hartnup
transporte
2. Ácidos orgánicos:
a. Academias: isovalérica, metilmalónica, láctica (afectación PDH o Pir
Carboxilasa), glutárica tipo 1.
3. Hiperamoniemias:
a. Trastornos del ciclo de la urea: NAGS, CPS, OTC, citrulinemia, AL,
arginasa.
b. Otros: lisinuria con intolerancia proteica, hiperornitemia.
4. Carbohidratos:
a. Glucogenosis: tipos I- XIII.
b. Gluconeogénesis: PEPCK, FDPasa.
c. Galactosa: galactosemia, galactoK y epimerasa.
d. Fructosa: intolerancia hereditaria, fructosuria.
5. Oxidación ácidos grasos: en la carnitina, beta-oxidación, cetogénesis y
cetolisis.
6. Purinas y pirimidinas: gota, Lesch-Nyhan, deficiencia ADA, aciduria orótica.
Enfermedades de las organelas:
1. Mitocondrias
2. Peroxisomas
3. Núcleo
4. Citoplasma
5. Lisosomas:
a. Mucopolisacaridosis: I Hurler, II Hunter, III Sanfilippo, IV Morquio,
VI Maroteaux-Lamy, VII Sly.
b. Esfingolipidosis: Tay-Sachs, Sandhoff, Fabry, Shindler, Gaucher,
Nieman-Pick, Krabbe, células I.
Otras: patología de las vitaminas.
IEMs METABOLISMO AAs 1: PKU:
IEMs Aas:
-Fenilcetonuria (PKU).
-Alcaptonuria.
-Enfermedad del jarabe de arce (MSUD).
-Trst ácidos orgánicos.
-Trsr metabolismo Met y Cys.
-Hiperamoniemias.
PKU: problema: el dio 2 diapositivas y casi no dijo nada; en el CD vienen 6 hojas
porque otros años en la clase IEMs Aas solo se daba PKU. Trataré de resumirlo en lo
más importante…
Pertenece a las hiperfenilalanemias. Es importante porque:
 Tiene tratamiento y es importante tratar a los pacientes en el primer mes de vida.
 Existe screening poblacional.
RECUERDO METABOLISMO DE LA FENILALANINA (PHE).
a. dos orígenes: dieta y catabolismo proteico.
b. Es un aminoácido esencial.
c. Funciones: 1/4 para síntesis de proteínas y el resto para su hidroxilación
a Tyr. Requiere esta última tetrahidrobiopterina (BH4) que pasa a BH2.
Se recupera BH4 con la BH2 reductasa (consume NADH).
d. Cuando existe un exceso de Phe ésta se puede consumir mediante
desaminación, dando lugar a CO2 y H2O.
DEFINICIÓN DE HIPERFENILALANEMIA. FENILCETONURIA (PKU).
Valor en plasma superior a 120 μM (2 mg/dl). La más frecuente e importante en la
clínica es la PKU.
La PKU se caracteriza por un aumento de la concentración de la Phe en sangre y
de sus metabolitos, especialmente fenilpiruvato, fenilacetato, fenil-lactato y
fenilacetilglutamina, en orina, junto con retraso mental si no se trata la enfermedad en la
infancia. Su prevalencia es de 1/10.000 recién nacidos vivos.
CLASIFICACIÓN DE LA PKU.
Existen cuatro tipos diferentes todos AR:
e. Tipo 1: Deficiencia de la Fenilalanina Hidroxilasa. Es la más frecuente
(2/3 del total). Se da en raza blanca y asiática, siendo extraña en negros.
f. Tipo 2: Deficiencia de Dihidropteridina Reductasa.
g. Tipo 3: Deficiencia de la síntesis de Dihidropteridina.
h. Hiperfenilalanemia maligna: Alteración de la GTP-ciclohidrolasa.
GENÉTICA DE LA PKU.
El gen de la Fenilalanina Hidroxilasa se encuentra en el cromosoma 12, región
22q24.1. 90 kilobases y 13 hexones.
100 mutaciones diferentes (inserciones, deleciones, sin sentido, falso sentido,
etc.) dando lugar a la PKU y a otras hiperfenilalanemias no PKU.
Las mutaciones de este gen se dividen en dos tipos:
 Polimórficas y neutras: en sitios multialélicos (VNTR), dialélicos
(RFLPs) o unialélicos (SNP).
 Patogénicas: las hay que producen pg grave y tb moderada.
TOXICIDAD DE LA PHE.
La Phe elevada en sangre es tóxica por diferentes motivos:
1. Disminuye la Tyr, aminoácido esencial para la síntesis de proteínas.
2. La propia Phe es por sí misma tóxica: en el transporte de la Phe tenemos
transportadores tipo L (éstos transportan también Tyr, Trp, etc.). Si aumentan los
niveles de Phe 20 veces los transportadores se saturan con lo cual se impide en
el cerebro el transporte de precursores de neurotransmisores como Trp, etc y en
otros tejidos no salen determinados aminoácidos, con lo cual su acumulo
produce toxicidad.
3. Neuroquímica cerebral: la Phe tiene un grupo hidrofóbico (fenilo) que se pega
fácilmente a proteínas (enzimas) alterando su efecto:
 Alteración polirribosomas.
 Desmielinización.
 Disminución de células cerebrales.
 Disminución de la arborización de dendritas.
 Formación inadecuada de SHT y Tyr.
4. Inhibe a la Tirosinasa produciendo una disminución del precursor de melanina:
hipopigmentación cutánea y del cabello, además de eccemas.
CLÍNICA DE PKU.
1. En el nacimiento: no se observan anomalías, pero desarrollo inicial inadecuado,
microcefalia y alteración en la progresión de la función cerebral.
2. En fases posteriores: hiperreactividad, convulsiones y retraso mental grave.
3. Otras características de la enfermedad: anomalías en el EEG, olor a ratón de
la piel, cabello y orina (fenilacetato), hipopigmentación y a eccema.
Los niños diagnosticados en el nacimiento y tratados inmediatamente después no
desarrollan nada de esto.
4. Niños con deficiencia de BH4: los más graves. Convulsiones precozmente, que
se siguen de disfunción progresiva del cerebro y de los ganglios basales (rigidez,
corea, espasmos, y hipotonía). La mayoría muere en los primeros años de vida a
pesar de diagnóstico precoz y de tratamiento intensivo.
5. Hijos de madres con PKU: si no se controlan estrictamente los niveles de Phe
antes y durante el embarazo, están en de riesgo: en el nacimiento pueden padecer
microcefalia y aumento de riesgo de defectos congénitos, y después del
nacimiento pueden tener retraso del desarrollo neurológico y del crecimiento.
DIAGNÓSTICO DE LA HIPERFENILALANEMIA NEONATAL.
1. Determinación de los niveles de Phe y Tyr en plasma o en sangre: normales
en el nacimiento. Aumentan y disminuyen respectivamente en los tres-cuatro
días siguientes, cuando ha recibido dieta con proteínas. Por ello se hace en estos
días el Test de Guthrie: sangre del talón. Se ve que se inhibe el crecimiento de
una determinada cepa bacteriana, al intoxicarse ésta por Phe.
2. Los valores patológicos se confirman con estudios fluorométricos y
cromatográficos en biopsia hepática. Es donde se encuentra la PAH:
a. In vitro: hacemos una cromatografía en la que se miden los niveles de
Tyr en 60 minutos (en μM/gr de proteína). 3 muestras: PKU,
hiperfenilalanemia no PKU y control sano:
i. Paciente PKU: Tyr < 1.
ii. Paciente con hiperfenilalanemia no PKU: Tyr < 50.
iii. Paciente control sano: Tyr > 100.
b. In vivo: se utiliza Phe heptadeuterizada (isótopo) y medimos la actividad
residual de PAH. Las mismas tres muestras que antes: (en porcentajes):
i. Paciente PKU: PAH de 0,3 a 1.
ii. Paciente con hiperfenilalanemia no PKU: PAH de 5 a 30.
iii. Paciente control sano: PAH de 100.
3. Cuando la Phe basal es < 180 μM hacemos una sobrecarga de Phe (100
mg/Kg via oral): medimos después los niveles de Phe, Tyr y Biopterina total en
plasma. Un aumento de 5 veces la basal en Phe y una disminución de 3 veces la
basal en Tyr significa deficiencia de PAH. Asimismo, una disminución de 5
veces la basal en Tyr delata deficiencia en la síntesis de BH4.
4. Concentración de Biopterina y Neopterina urinarias (en mmol/mol de
creatinina). Estarán disminuidas cuando falla la síntesis de BH4.
5. Se da BH4 (7,5 mg/Kg via oral). Se miden los niveles de Phe y Tyr a las 0, 1,
2, 4, 6 y 24 horas. Si cae la Phe esto delata síntesis de BH4 deficiente.
6. Biopterinas totales en plasma o gota de sangre: disminuidas si baja la síntesis.
7. Concentraciones de ácido homovalínico (metabolito de Tyr) y ácido 5hidroxiindolacético (metabolito de Trp) en CSF. Estos metabolitos y el ácido
vanidilmandélico (metabolito de NA) están disminuidos en orina cuando existe
deficiencia de BH4.
8. Biopterina y Neopterina total en CSF (nmol/l).
9. Porcentaje de BH4 respecto al total de Biopterinas en orina (normal 60-80%)
y CSF (normal 90-98%).
10. Total de folatos en ng/ml en suero (normal 3 a 12) en células rojas (normal
150 a 500) y CSF (normal 25 a 50).
11. Se da L-[1-13C] Phe y se miden los niveles de 13CO2 respirados después de 80
minutos (las medidas se dan en porcentaje). Tenemos 4 tipos distintos de
pacientes:
a. Paciente PKU: 13CO2 indetectable.
b. Paciente con hiperfenilalanemia no PKU: 13CO2 2%.
c. Paciente con una variante de PKU: 13CO2de 1%.
d. Heterocigotos para el gen de PAH:
los de pacientes sanos.
13
CO2 con niveles más bajos que
TRATAMIENTO.
Dieta pobre en Phe complementada con Tyr de manera indefinida (salvo en los
casos de déficit transitorio).
Se da la cantidad suficiente de Phe para la síntesis de nuevas proteínas y para el
crecimiento normal: esta cantidad varía con la edad y requiere ajustes frecuentes,
especialmente en las primeras etapas de la vida. Es necesaria una [Phe]p de 120 a 360
μM (2 a 6 mg/dl).
Hay que instaurar el tratamiento durante las tres primeras semanas de vida,
incluso en este caso puede producirse una leve disfunción del SNC con las mutaciones
más nocivas o después de una ingesta excesiva de proteínas.
Los niños con déficit de BH4 sufren deterioro a pesar de la restricción de Phe. En
la actualidad se estudia la sustitución de este cofactor pteridina. Pero a veces estos niños
responden a la restricción de Phe complementada con suplementos de L-Dopa y 5-OHTrp.
Por las consecuencias nocivas de la Phe en hijos de madres con PKU es
necesario que éstas mantengan una dieta con restricción de Phe de por vida, y más aún
antes de la fecundación y durante el embarazo.