Tema 5: Problemas de metabolismo de fármacos 1

Química Farmacéutica- Ejercicios
Grupo D Profesora: Consuelo Agulló
1
Tema 5: Problemas de metabolismo de fármacos
1.- Prediga al menos una posición en la que puedan monohidroxilarse los
siguientes fármacos:
CH3
OCONH2
O
CH3
S
O2
OCONH2 CH3
Meprobamato
H
N
Dopamina
Acetohexamida
O
O
H3C
NH2
HO
O
CH3
O
N
NH
HO
H
N
N
Cl
O
H3C
O
H3C
NH
N
H
S
O2
O
H
N
CH3
O
Tolbutamida
Hexobarbital
Glutetimida
H
N
Diazepam
2.- Explique con el mayor detalle químico posible, la manera en que ocurren las
siguientes transformaciones metabólicas:
OH
HO
O
a)
O
N CH3
O
N
H
O
b)
CH3
N
H3C
c)
NH
O
N
H
H3C
CH3
NH2
HO
OH
OH
OH
H3CO
HO
HN
HO
O
CH3
O
HO
OH
CO2H
d) H3CO
CH3
N
O
Cl
O
HO
HO
CO2H
OH O
CH3
N
H
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3.- Uno de los metabolitos de la nicotina es la 1-metil-5-(3-piridil)-2pirrolidinona, tambien llamada cotinina. Este compuesto
se transforma
posteriormente en la 4-oxo-4-(3-piridil)-N-metilbutanamida.
Racionalice la ruta anterior, explicando el mecanismo de todas las reacciones.
N
CH3
N
4-oxo-4-(3-piri
dil)-N-metilbuta
namida.
N
O
CH3
N
Cotinina
Nicotina
4.- Durante la degradación metabólica de la anfetamina ( 1-fenilpropan-2amina) se origina 1-fenilacetona.
a) Proponga dos rutas metabólicas diferentes que expliquen esta
transformación.
b) La fentermina es un análogo de la anfetamina, pero entre sus
metabolitos no se encuentra la 1-fenilacetona. Explique esta diferencia.
c) Otro metabolito de la anfetamina es el 1-fenil-2-nitropropano. ¿Cuál es el
mecanismo de su formación?
CH3
CH3
CH3
NH2
NH2
Anfetamina
Fentermina
5.- En el metabolismo de algunos fármacos se originan intermedios que
posteriormente se transforman en estructuras heterocíclicas. Explique los
siguientes procesos.
CH3
O
a)
CH3
CH3
CH2CH3
N
CH2CH3
N
H
O
N
H3C
H3C
NEt
Lidocaína
b)
Ph
H3C
Ph
Ph Ph
O
N CH3
CH3
Metadona
CH3
H3C
N
CH3
Ph Ph
CH3
H3C
N
CH3
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6.- Proponga un mecanismo para explicar
metabólicas:
las siguientes transformaciones
SO2Et
SO2Et
a)
H3C
H3C
N
NO2
N
3
N
OH
N
NO2
Timidazol
b) O N
2
N
O
O
N-NH-CO.NH2
N-NH-CO.NH2
7.- La azatioprina por la acción del glutatión genera la 6-mercaptopurina que es
el fármaco activo capaz de actuar como inmunosupresor.
N
NO2
N
S
S
H3C
N
N
N
H
N
N
HN
(Z)
azatioprina
N
NO2
N
S G
+
N
N
H
H3C
6-mercaptopurina
a) Indique el mecanismo por el cual transcurre dicha transformación.
b)¿Qué tipo de relación existe entre la azatioprina y la 6mercaptopurina?
c)Escriba el proceso metabólico completo para el metabolito conjugado
con el glutatión hasta la formación del ácido mercaptúrico que es la forma en
que se elimina.
N
N
HN
S
COCH3
COOH
H3C
ácido mercaptúrico
Datos: estructura del glutatión
NH2
H
N
HO2C
O
O
N
H
SH
CO2H
8.- La morfina origina los metabolitos conjugados con glutatión de estructuras 1
y 2. Proponga un mecanismo que explique su formación, teniendo en cuenta
que algunas de las etapas intermedias de dicho mecanismo son reacciones de
oxidación.
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HO
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HO
HO
a
O
S-G
b
O
N CH3
O
N CH3
N CH3
S-G
O
HO
HO
1
4
Morfina
2
9.- El profármaco 5 se prepara según el siguiente esquema :
O
O
H
N
C6H5 O
I-(CH2)2-OH
S CH3
O
N
O
H
N
C6H5 O
CH3
COOK
O
N
O
1
N
S CH3
O
2
2
CH3
O
OH
H
N
C6H5 O
O
S CH3
N
O
H
N
C6H5 O
CH3
O
S CH3
N
CH3
O
O
3
CH3I
O
O
N
O
CH3
N
4
O
O
O
I
O
H
N
C6H5 O
O
S CH3
N
O
O
5
CH3
Na2S2O4
O
CH3
N
O
O
a) Indique qué tipo de reacción se produce en cada una de las etapas.
b) ¿Por qué se dice que 5 es un profármaco de 1?. Indique el proceso de
su bioactivación
c) Cuales son los cambios en la lipofilia al pasar de 1→2→3→4→5
d) ¿Cuál sería la diferencia en cuanto a efectos de que el metabolito 4 se
forme antes o después de atravesar la BHE?
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10.- La hidrólisis enzimática de la acetilcolina es el principal proceso de
degradación que sufre dicho neurotransmisor. En la figura se recoge el
entorno del centro activo donde se produce dicha hidrólisis.
a) Señale sobre la figura el tipo de interacciones enlazantes que se
producen entre la acetilcolina y los restos de aminoácidos allí presentes.
O
H
CH3
O
O
O
Serina
H
Tirosina
CH2
N
NH
Histidina
CH2
N
CH3
CH3
CENTRO
ENLAZANTE
...................?
O
CH3
O
Asp
o
Glu
CENTRO
ENLAZANTE
...................?
b) Sobre el esquema del mecanismo de la hidrólisis de la acetilcolina
indique mediante el uso de flechas curvas las transformaciones químicas
que se van produciendo .
O
CH3 C O CH2CH2NMe3
O H
serina
(nucleofilo)
N
NH
O
R
CH3 C O
etapa 1
NH
H N
O
histidina
(base)
histidina
(catálisis ácida)
O
H2O
CH3 C SCoA
etapa 2
etapa 4
ROH
HSCoA
CH3
O
C OH
O
CH3
H N
NH
etapa 3
O
C
O
c) Escriba la estructura de la especie ROH de la etapa 2.
d) ¿Cuál es la función de la coenzima A (HSCoA)?.
H
O
H
N
NH