Drug Metabolism and Variability among Patients in Drug Response

Wilkinson GR. El metabolismo y la variabilidad de los
fármacos entre los pacientes ante la respuesta a la dosis.
Drug metabolism and variability among patients in drug
response. N Engl. J Med. 2005;352:2211-21. Disponible en:
http://content.nejm.org/cgi/content/full/352/21/2211
Traducción: Nancy González Etcheverry
Reseña: Manuel Cué Brugueras
Los médicos prescriben fármacos sobre la base de las
características de las medicaciones y con la probabilidad de
que den resultado los efectos clínicos confiables y
reproducibles. Sin embargo, son frecuentes las diferencias en
la respuesta a los fármacos entre los pacientes y las mismas
conducen a menudo a desafíos en la optimización del régimen
de la dosificación para un paciente individual.
La mayoría de los fármacos son efectivos en sólo un 25 a un
60% de los pacientes. Más de dos millones de casos de
reacciones adversas a los mismos ocurren en los Estados
Unidos, que alcanza 100,000 muertes. Tal variabilidad en la
respuesta a la dosis entre los pacientes, es multifactorial,
incluyendo el medio ambiente, la genética y los determinantes
de las enfermedades que afectan la absorción, distribución,
metabolismo y excreción de un fármaco dado.
Actualmente existe un conocimiento general de las muchas
diferencias entre los pacientes, en la disposición y las
consecuencias clínicas de los fármacos, especialmente, cuando
las enzimas del citocromo P-450, una superfamilia de las
enzimas microsomálicas que metabolizan los fármacos, actúan
en el metabolismo del mismo.
Los fármacos pueden ser metabolizados por una variedad de
procesos químicos secuenciales o competitivos que abarcan la
oxidación, la reducción y la hidrólisis (reacciones de la fase I)
o la glucuronidación, sulfadiación, acetilación y metilación
(reacciones de la fase II). Por lo general, es mayor la
solubilidad en agua de los metabolitos resultantes, lo que
incrementa por tanto su eliminación. Esta revisión se centra en
las enzimas del citocromo P-450 que son importantes en el
metabolismo de oxidación de los fármacos.
CITOCROMO P-450
Las enzimas del citocromo P-450 (CYPs, siglas en inglés) son
importantes en la biosíntesis y la degradación de los
compuestos endógenos, tales como los esteroides, los lípidos y
las vitaminas. Los mismos metabolizan muchos productos
químicos, presentes en la dieta y el medio ambiente así como
en los medicamentos.
Las enzimas del citocromo P-450 reducen o alteran la
actividad farmacológica de muchos fármacos y facilitan su
eliminación. Las enzimas individuales del citocromo P-450 se
clasifican por sus similitudes en aminoácidos y se designan
por un número de familia, una letra de subfamilia, un número
para una enzima individual dentro de la subfamilia y un
asterisco, seguido de un número, y una letra para cada variante
genética (alelo) (se dispone de más información en
www.imm.ki.se/CYPalleles/). Por ejemplo, el gen de
CYP2D6*1 A , identificado en 1989, registra la proteína tipo
natural de CYP2D6.1.
Metabolismo de los fármacos mediante CYP3A
El CYP3A es probablemente la más importante de todas las
enzimas metabolizadoras de fármacos, porque es abundante
tanto en el epitelio intestinal como en el hígado, donde
constituye aproximadamente el 50% de las enzimas del
citocromo P-450 y porque tiene la capacidad de metabolizar
una gran cantidad de fármacos químicamente no relacionados
de casi toda clase de medicamentos.
Es probable que CYP3A esté implicado en el metabolismo de
más de la mitad de los agentes terapéuticos que sufren
alteración por oxidación.
Por ejemplo, la dosificación del fármaco inmunosupresor
ciclosporina, debe reducirse por lo general en alrededor de un
75% con vista a prevenir los niveles de los fármacos
inaceptablemente elevados y la toxicidad de la ciclosporina.
En los pacientes que reciben de forma concomitante el agente
antifúngico ketoconazol (este aumento en el nivel de
ciclosporina, que se controla a menudo clínicamente, es tan
pronosticable que se ha apoyado a veces la coadministración
del ketoconazol con la ciclosporina con vista a reducir el costo
de la inmunoterapia a largo plazo. Al contrario, los pacientes
con un régimen que abarca la ciclosporina y que requieren
rifampicina para el tratamiento o profilaxis de la tuberculosis,
pueden requerir un incremento en la dosis de ciclosporina con
un factor de dos o tres para lograr el mismo nivel terapéutico
de la ciclosporina, presente antes de que recibieran la
rifampicina.
Interacciones medicamentosas que abarcan la inhibición
de CYP3A
La inhibición del metabolismo de un fármaco al adicionar
otro, causa problemas, ya que las concentraciones del fármaco
en el plasma, pueden aumentar rápidamente después que se
hayan adicionado una o dos dosis del mismo. Por tanto, se
incrementa de inmediato la posibilidad de un efecto adverso
causado por la interacción del nuevo agente con el fármaco
original, a pesar de un ciclo anteriormente estable con esa
medicación.
El problema de las interacciones medicamentosas puede ser
serio, según se ejemplifica por la interacción de la
eritromicina, un fármaco que se metaboliza de forma extensa
mediante CYP3A y fármacos inhibidores tales como el
nitroimidazol , agentes antifúngicos, diltiazem, verapamilo y
troleandomicina.
Pueden manifestarse niveles de eritromicina en un paciente
que esté tomando eritromicina y uno de estos inhibidores. A
su vez, como la eritromicina prolonga la repolarización
cardiaca, puede ocurrir la muerte súbita causada por torsades
de pointes.
La interacción entre el jugo de toronja y los sustratos de
CYP3A da como resultado una situación semejante. Los
niveles pico del fármaco pueden incrementarse mediante un
factor de tres sin ningún cambio en la vida media de la
medicación. Sin embargo, la magnitud de este fenómeno es
impredecible y varía ampliamente entre los pacientes.
Un solo vaso de 8 onzas (250 ml) de jugo de toronja, puede
causar la inhibición de CYP3A por 24 a 48 horas y el
consumo regular puede inhibir continuamente la actividad de
CYP3A intestinal. Por estas razones, el jugo de toronja está
contraindicado en pacientes que reciben fármacos que se
metabolizan de forma extensa por CYP3A y especialmente en
pacientes que reciben fármacos con una pequeña ventana
terapéutica. El mecanismo de esta interacción abarca
probablemente la inhibición directa de la actividad de CYP3A,
así como la destrucción de las enzimas de CYP3A por
compuestos fotoquímicos en el jugo de toronja.
La ingestión de felodipino, antagonista de los canales de
calcio con uno o dos vasos de jugo de toronja, conduce a una
reducción incrementada de la presión sanguínea, a un aumento
de la frecuencia cardiaca y a un aumento de la frecuencia de
los efectos adversos vasodilatadores (por ejemplo, el dolor de
cabeza), según se comparó la administración de felodipino con
agua.
Otros antagonistas de los canales de calcio (particularmente
amlodipino, verapamilo y diltiazem, pero también nisoldipino,
nimodipino, nitrendipino y pranidipino), parecen causar
alteraciones hemodinámicas mucho más pequeñas y por tanto,
pocos y menos efectos adversos en consecuencia. Por ejemplo,
se ha informado que a través de la sangre, las concentraciones
de ciclosporina aumentan por un factor de casi dos en
pacientes que toman jugo de toronja regularmente.
Interacciones medicamentosas que abarcan la inducción
de CYP3A
El tratamiento con fármacos tales como las rifamicinas y
algunos anticonvulsivos producen como pronóstico una
reducción marcada (hasta de un 95%) en las concentraciones
en plasma de ciertos medicamentos administrados de forma
concomitante. Tales interacciones abarcan la regulación
ascendente (inducción) de diversas proteínas importantes en la
disposición de los fármacos. Sin embargo, la actividad de
CYP3A es especialmente sensible a una modulación
semejante y el metabolismo de los sustratos de CYP3A se
afecta particularmente por el tratamiento con estos agentes de
inducción. En esta situación, las dosificaciones previamente
efectivas del fármaco se convierten en inefectivas.
Por ejemplo, las pacientes que toman anticonceptivos orales,
pueden tener una irrupción de sangramiento vaginal y pueden
llegar a embarazarse si toman agentes de inducción; los
mismos pueden estar en forma de fármacos de prescripción o
no prescriptos tales como los empleados en la medicina
alternativa (por ejemplo, el mosto o hierba de St John es un
potente inductor de CYP3A; por tanto, cuando a un paciente
que se le administra ciclosporina o inhibidores de la proteasa
del VIH, toma el mosto o hierba de St John, puede ocurrir una
afección terapéutica. De forma característica, las
consecuencias de la inducción de CYP3A no son inmediatas
ya que debe sintetizarse una nueva proteína. Los niveles de
estado estable se alcanzan generalmente en un periodo de dos
a tres semanas. De forma similar, la reducción del efecto de
inducción después de interrumpir el agente de inducción, toma
también varias semanas.
Metabolismo de los fármacos mediante CYP2D6
Más de 65 fármacos comúnmente utilizados, son
metabolizados por CYP2D6. Como no se ha realizado la
genotipificación en la mayoría de las personas, es usualmente
imprevista la respuesta a fármacos en particular. Por ejemplo,
los efectos adversos de los antidepresivos tricíclicos son más
frecuentes en las personas con metabolismo deficiente que en
las personas con metabolismo extenso.
De forma similar, las personas con metabolismo deficiente
tienen un mayor riesgo de efectos adversos cuando toman
metoprolol que las personas con otro tipo de metabolismo.
CYP2D6 es responsable de la conversión de la codeína en
morfina, un metabolito activo; es más difícil lograr un alivio
adecuado del dolor experimental o clínico en las personas con
metabolismo deficiente. Al contrario, en diversos informes de
casos se ha observado efectos adversos del tipo de la morfina
entre personas con el fenotipo de metabolismo ultrarrápido.
La quinidina, fluoxetina y la paroxetina, son inhibidores
potentes de CYP2D6 y cada uno de esos fármacos es capaz de
convertir el metabolismo extenso de una persona en un
metabolismo deficiente – un fenómeno denominado
fenotranscripción. Esto tiene relevancia clínica cuando SSRI
se emplean en combinación con antidepresivos tricíclicos. En
esta situación, los niveles de los agentes tricíclicos en el
plasma pueden estar aumentados por un factor de dos a cuatro
después de la administración concomitante de SSRI. Además,
la inhibición puede durar varias semanas después de suspender
la fluoxetina, debido a los metabolitos de inhibición
persistente. En el caso de la codeína, la inhibición de CYP2D6
puede producir una pérdida de la eficacia analgésica.
Metabolismo de los fármacos mediante CYP2C19
CYP2C19 es importante en el metabolismo de los inhibidores
de bombas de protones (omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y
pantoprazol), la fluoxetina, sertralina y nelfinavir.
Existen diversas variantes genéticas inactivas, aunque dos
(CYP2C19*2 y CYP2C19*3), constituyen más del 95% de los
casos de metabolismo deficiente de los fármacos relevantes.
Están presentes las heterogeneidades de la población en los
alelos y los fenotipos. Un 2 a un 3% de las personas de la raza
blanca y un 4% de la raza negra, tienen metabolismo
deficiente, mientras que un 10 a un 25% de las personas del
sudeste asiático tienen un metabolismo deficiente.
Metabolismo de los fármacos mediante CYP2C9
Rara vez se ha informado pacientes que requieren dosis
inusualmente pequeñas de fenitoina para alcanzar niveles
terapéuticos y esto se conoce ahora que refleja el
polimorfismo genético en CYP2C9. Dos variantes comunes de
alelos de la enzima han reducido marcadamente la actividad
catalítica (alrededor del 20% para CYP2C9*2 y menos del
10% para CYP2C9*3) según se comparó con la enzima tipo
natural (CYP2C9*1). Por tanto, los portadores homocigotos
de estos alelos de las variantes, aunque poco frecuentes (0.2 a
1.0% personas de descendencia europea y esencialmente 0%
de personas con descendencia del sudeste asiático), tienen
profundamente alterado el metabolismo, no sólo de la
fenitoina sino también de otros fármacos tales como la
tolbutamida, glipizida y la warfarina.
Como la warfarina se utiliza ampliamente y tiene un índice
terapéutico limitado, sus efectos adversos relacionados con la
concentración son serios (por ejemplo, el riesgo de
sangramiento).
La administración de otros fármacos junto con la warfarina,
pueden contribuir también a diferencias individuales en la
respuesta al tratamiento de anticoagulación a través de una
variedad de mecanismos.
Así, inhibidores potentes de CYP2C9, tales como la
fenilbutazona, la sulfinpirazona, la amiodarona, el miconazol
y el fluconazol, producen marcadamente y en forma de
pronóstico un aumento casi inmediato del efecto
anticoagulante, lo que incrementa el riesgo de sangramiento
cuando se administran junto con warfarina.