EN PROFUNDIDAD

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Las células madre del cáncer
* EVA HERNANDO
NUEVA YORK.- Cada día cobra más fuerza la hipótesis de que un tumor depende de
sus células madre para desarrollarse y seguir creciendo. Éstas formarían el 'núcleo
duro' del cáncer y su resistencia a la acción de la quimioterapia permite entender
por qué algunos pacientes recaen a pesar de haber recibido tratamiento.
Una pequeña porción de las células tumorales con capacidad para
iniciar el tumor
Se piensa que la mayoría de tumores malignos tiene un origen clonal, es decir, a
partir de una célula individual que acumula mutaciones genéticas.
Experimentos llevados a cabo durante las ultimas décadas han demostrado, por el
contrario, que sería necesario hasta un millón de células tumorales humanas o de
ratón para hacer crecer un nuevo tumor en un segundo individuo.
Partiendo de la observación de que aparentemente no toda célula tumoral es
'iniciadora del tumor' se han desarrollado dos teorías. Una sostiene que cualquier
célula tumoral puede dar lugar a un nuevo cáncer; sin embargo, la entrada en
división de esa célula (requisito para que regenere el tumor) es algo poco probable.
Según la segunda teoría, las células tumorales podrían organizarse en una jerarquía
tal que sólo un pequeño número de ellas poseería la capacidad de iniciar un tumor.
Si el primer modelo (estocástico) fuese correcto, todas las células en un tumor
serían homogéneas desde un punto de vista biológico y los programas responsables
del proceso maligno deberían estar activos en la mayoría de las que forman el
tumor. El modelo jerárquico, sin embargo, predice que las células tumorales son
heterogéneas desde un punto de vista funcional y que las unidades capaces de
iniciar un cáncer constituyen una población minoritaria dentro de la masa de
células tumorales.
Estudios recientes, llevados a cabo tanto en tumores hematológicos como sólidos,
apoyan la existencia de poblaciones minoritarias de células en cada tipo de cáncer
capaces de iniciar un tumor. Estas 'células iniciadoras' tienen propiedades
características de las células madre 'sanas': parecen ser capaces de dividirse
asimétricamente y autorrenovarse, tienen potencial para generar cualquier tipo
celular dentro del tumor y para dividirse incontroladamente liderando la expansión
del tumor. Por ello, se han dado en llamar 'células madre del cáncer' (o, según la
terminología anglosajona, 'cancer stem cells').
Células madres tumorales identificadas hasta el momento
Hasta ahora se han aislado y caracterizado 'células madre tumorales' de varios
cánceres de la sangre y de algunos tumores sólidos. Uno de los primeros en los que
se identificaron fue en la leucemia mieloide aguda (LMA). Fue en 1997, gracias
a los trabajos de varios investigadores de la Universidad de Toronto (Canadá). En
esta leucemia, la frecuencia de células madre es de aproximadamente una por cada
millón de células tumorales. Sólo éstas, que representan el 0,1%-1% del total,
tienen capacidad 'iniciadora' de la leucemia mientras que la mayor parte de las
células del tumor son incapaces de regenerar la enfermedad cuando se trasladan a
un segundo organismo.
También ha sido caracterizada la célula madre de mieloma múltiple. Se trata de
una población que representa menos del 5% de todas las células de esta
enfermedad y que cuenta con la capacidad de crecer clonalmente cuando se
cultivan 'in vitro' o en modelos animales.
Ha sido también aislada una célula madre del carcinoma de mama cuya
capacidad de iniciación tumoral se ha comprobado nuevamente 'in vivo' mediante
trasplante a ratones inmunodeficientes. Estas células madre 'malignas',
descubiertas en el año 2003, representan tan sólo el 2% de la masa total de células
del tumor de mama, pero son las únicas capaces de hacer surgir un nuevo cáncer
debido a su capacidad para proliferar y generar nuevas células malignas.
También se conoce una potencial 'célula madre' de algunos tumores cerebrales.
Estas células parecen representar entre un 0,3% y un 25% de los tumores
examinados y tienen una elevada capacidad de autorrenovación y diferenciación. El
transplante de estas 'células madre' en ciertas estructuras cerebrales de ratones
con un sistema inmunológico debilitado produce tumores que reproducen las
mismas características de los tumores de los que fueron aisladas. Este mismo año
se han descubierto además las células madre del cáncer de páncreas.
Es obvio que la identificación de celulares madre tumorales de otras neoplasias
sólidas y la búsqueda de marcadores específicos de dichas células contribuirá a
entender su papel en el origen y desarrollo del cáncer.
Origen de las 'células madre tumorales'
Dadas sus propiedades, se ha postulado que las 'células madre del cáncer' surgen a
partir de mutaciones en las células madre normales. Éstas se encuentran en
numerosos tejidos y juegan un papel clave en su fisiología. Las características de
una célula madre son: autorrenovación (en cada división, una de las dos células
'hijas' mantiene las propiedades biológicas de la célula de origen), capacidad de
evolucionar hacia múltiples linajes celulares (para dar lugar a diversos tejidos
y órganos del cuerpo humano), y potencial para dividirse un elevado número
de veces.
Estudios recientes acerca de la infección por la bacteria 'Helicobacter pylori' en
ratones han sugerido que células madre hematopoyéticas que se encuentran en la
médula ósea pueden contribuir a repoblar el epitelio de la mucosa gástrica. Con el
tiempo, estas células pueden llegar a malignizar y, eventualmente, a transformarse
en células tumorales, lo que sugiere la capacidad de transdiferenciación de esas
células madre hematopoyéticas.
Por otro lado, otras evidencias sugieren también que las 'células madre del tumor'
pueden proceder de mutaciones en células precursoras (con capacidad para
dividirse muchas veces, pero incapaces de autorrenovarse). Para convertirse en
'célula madre del cáncer', un progenitor debe adquirir alteraciones que le permitan
recuperar la capacidad de autorrenovación.
Genes responsables de la capacidad de 'autorrenovación'
Además de aislar y caracterizar las células madre tumorales, es importante
identificar los genes y proteínas que facilitan la capacidad de autorrenovación
propia de todas las células madre. Como parte del proceso de transformación
tumoral, las células iniciadoras del tumor parecen 'recuperar' las proteínas
responsables de la autorrenovación en las células madre embrionarias y del adulto.
Dos familias de proteínas relacionadas con la autorrenovación, el gen Bmi-1 de la
familia de genes 'polycomb' y las proteínas de la vía de Wnt, se han asociado
con el mantenimiento del fenotipo de célula madre tumoral.
Los genes 'polycomb' juegan un papel esencial durante el desarrollo embrionario, la
regulación del ciclo celular y la formación de los distintos linajes linfáticos. Estos
genes son represores encargados de silenciar otras familias de genes; al eliminar el
gen Bmi-1 en el ratón se produce una pérdida progresiva de todos los linajes
hematopoyéticos debido a la incapacidad de las células madre de estos ratones de
mantenerse a sí mismas.
Otro grupo de genes implicado en la autorrenovación son los pertenecientes a la vía
de señalización de Wnt. La proteína Wnt se une a un receptor llamado Frizzled y
controla el 'destino celular' durante el desarrollo de tejidos del organismo. La vía de
señalización de Wnt juega un importante papel tanto en tumores hematopoyéticos
como en el cáncer de colon. Por ejemplo, en estos últimos, el gen APC se encuentra
mutado precozmente en el desarrollo de alrededor del 90% de los carcinomas de
colon. Además, se han encontrado numerosas analogías entre el patrón de
expresión génica de las células tumorales de colon y el de las células madre del
epitelio del colon. Por tanto, es posible que mutaciones en la vía de Wnt mantengan
activo el programa de genes propio de las células madre.
Cabe esperar que el estudio de los genes y proteínas que mantienen las
características de las células madre revele nuevas dianas contra las que podrían ir
dirigidos nuevos agentes terapéuticos.
Cualquiera que sea su origen, parece claro que una minoría de células ('células
madre tumorales') es esencial para el crecimiento del tumor, da lugar a todos los
tipos de células que lo forman y, en algunos, casos podría formar reservorios
resistentes a la quimioterapia (y, por tanto, responsables de la reaparición de un
tumor), o incluso dar lugar a metástasis. Los resultados experimentales parecen
indicar que sólo aquellos tratamientos capaces de eliminar las 'células madre del
tumor' podrán impedir de forma eficaz y duradera su reaparición.
* Eva Hernando es profesora del departamento de Patología de la
Universidad de Nueva York (EEUU)