Documento 100592

El virus de Epstein-Barr (VEB) es un virus ADN bicatenario de la familia de los virus herpéticos. Se transmite por la
saliva, infecta las células del epitelio nasofaríngeo y los linfocitos B, y es ubicuo en las poblaciones humanas de todo el
mundo. Infecta a las células B humanas al unirse específicamente al receptor del complemento tipo 2 (CR2), a lo que
sigue la endocitosis mediada por el receptor. Pueden ocurrir
dos tipos de infecciones celulares. En una infección lítica,
comienza la síntesis del ADN, el ARN y las proteínas virales,
tras lo cual se produce el ensamblaje de las partículas virales
y la lisis de la célula huésped. Otra opción es que se produzca
una infección no lítica latente, en la que el ADN viral es
incorporado en el genoma del huésped indefinidamente. En
las células infectadas son detectables varios antígenos
codificados por el virus. Los antígenos nucleares EpsteinBarr (EBNA) incluyen al menos seis proteínas nucleares que
se expresan tempranamente en las infecciones líticas y pueden
también ser expresadas por algunas células con infección
latente. La proteína latente de membrana (LPM) es
expresada en la superficie de las células con infección latente. Otros antígenos proteicos estructurales del virus son
expresados dentro de las células infectadas y por las partículas virales liberadas durante las infecciones líticas como
los antígenos de la cápside viral (VCA). En los sujetos con
infección aguda, durante la recuperación y en los infectados hace tiempo, se hallan presentes anticuerpos específicos para VCA.
El VEB ejerce profundos efectos sobre las características de
crecimiento in vitro del linfocito B. En primer lugar, el virus
es un potente activador policlonal independiente de la célula
T de la proliferación de la célula B. En segundo lugar, el VEB
puede inmortalizar células B humanas normales de forma que
prolifere indefinidamente en cultivo. Las líneas resultantes
duraderas de células B linfoblastoides presentan infección
latente por el virus y pueden expresar proteínas EBNA, pero
no tienen un fenotipo maligno. No se conocen hoy en día las
bases moleculares de estos efectos del VHB en las células B,
pero tanto las proteínas EBNA como LMP han sido implicadas en los acontecimientos de transformación-estimulación
del crecimiento. La unión del factor asociado al receptor para
TNF (TRAF)-2 al tallo citoplasmático de LMP es importante
para el efecto del VEB en la proliferación de la célula B (véase
Capítulo 12, Cuadro 12-5).
Existe un amplio espectro de secuelas de la infección por el
VEB. La mayoría de las personas son infectadas durante la
adolescencia, no experimentan ningún síntoma y la replicación viral es controlada aparentemente por las respuestas
inmunitarias humorales y mediadas por células T. En los
adultos jóvenes no infectados previamente, la mononucleosis
infecciosa se desarrolla típicamente durante la infección por
VEB. Esta enfermedad se caracteriza por faringitis, fiebre y
adenopatías linfáticas generalizadas. En la sangre periférica
de los enfermos con mononucleosis infecciosa abundan células T grandes y de morfología atípica. Estas células son CTL
activados con especificidad para los antígenos codificados
por el VEB. L o s individuos sanos previamente infectados
albergan el virus para el resto de sus vidas en las células B con
infección latente y quizá en el epitelio nasofaríngeo. Se estima
que 1 de cada millón de células B en un sujeto previamente
infectado presenta infección latente. La infección por VEB está
también fuertemente implicada como uno de los factores etiológicos en el desarrollo de ciertas neoplasias, entre las que se
incluyen el carcinoma nasofaríngeo en poblaciones chinas, el
linfoma de Burkitt en África ecuatorial y los linfomas de
células B histológicamente variables en pacientes inmunosuprimidos.
Hay pruebas convincentes de que la inmunidad mediada
por células T es necesaria para el control de las infecciones por
VHB y, en particular, para la muerte de las células B infectadas
por VEB. En primer lugar, los individuos con deficiencias en la
inmunidad medida por células T presentan con frecuencia infecciones agudas por VEB descontroladas, muy diseminadas y
posiblemente letales. En segundo lugar, las células B infectadas
por VEB aisladas de los enfermos con mononucleosis infecciosa pueden ser propagadas indefinidamente in vivo, pero solamente si las células T del enfermo son deplecionadas o inactivadas mediante fármacos como la ciclosporina A. De hecho, la
inmortalización de células B normales periféricas mediante
infección in vitro con el VEB tiene generalmente éxito únicamente si las células T del donante son eliminadas o inactivadas. En tercer lugar, los CTL específicos para los antígenos
codificados por el VEB, entre los que se incluyen EBNA y
LMP, aparecen en los enfermos con infección aguda y en los
que se han recuperado por completo de una mononucleosis
infecciosa. Se han establecido in vitro líneas clonadas de CTL
que lisan específicamente células B infectadas por VEB, y estos
CTL suelen reconocerse fragmentos peptídicos de proteínas
EBNA y LMP en asociación a moléculas MHC de clase I. Es
posible que las células T específicas del VEB actúen in vivo
limitando la proliferación policlonal de las células B infectadas, así como matando clones potencialmente inmortalizados
de células B con infección latente. Una pérdida de la inmunidad normal medida por células T permitiría que las células B
con infección latente progresaran hacia la transformación
maligna. Más tarde comentaremos esta hipótesis.
La epidemiología y la genética molecular del linfoma de
Burkitt y de otros linfomas asociados al VEB han sido objeto
de intensa investigación, y ofrecen conocimientos fascinantes
sobre varios aspectos de la oncogénesis viral y la inmunidad
tumoral. El linfoma de Burkitt es un tipo histológico de
tumor maligno de células B compuesto por células B monótonas, pequeñas y malignas. La forma africana de la enfermedad es endémica en regiones donde son comunes la infección
por VEB y el paludismo. En estas regiones, el tumor aparece
con frecuencia en chicos jóvenes comenzando habitualmente
en la mandíbula. Prácticamente el 100 por 100 de los enfermos con linfoma de Burkitt africano tiene pruebas de infección previa por VEB, y casi todos sus tumores llevan el
genoma del VEB y expresan antígenos codificados por el
VEB. Se sabe que el paludismo en esta población causa
inmunodeficiencias de células T, y esto puede ser la conexión
entre la infección por VEB y el desarrollo del linfoma. El
linfoma de Burkitt esporádico aparece con menos frecuencia
en otras partes del mundo y, aunque estos tumores de células
B son histológicamente similares a la forma endémica, sólo
alrededor del 20 por 100 portan el genoma del EVB. Tanto
las células del linfoma de Burkitt endémico como esporádico
muestran translocaciones cromosómicas recíprocas que implican a los loci de los genes de inmunoglobulinas y al gen celular
myc en el cromosoma 8 (Capítulo 4, véase Cuadro 4-5).
Los linfomas de células B ocurren con una alta frecuencia en
sujetos con inmunodeficiencia de células T, entre los que se
incluyen los individuos con inmunodeficiencias congénitas, pacientes con SIDA y receptores de alotrasplantes de riñón o
corazón que reciben fármacos inmunosupresores. Solamente
algunos de estos tumores pueden denominarse linfomas de
Burkitt, en función de su aspecto histológico. Con independencia del aspecto histológico, muchos de estos tumores presentan
infección latente por el VEB, al igual que el linfoma de
Burkitt. Una subpoblación más pequeña contiene también
translocaciones de myc a los loci de Ig.
Estas observaciones pueden sintetizarse en una
hipótesis sobre la patogenia de los tumores de células B
asociados al VEB. Los niños africanos con paludismo,
los receptores de aloinjertos, los niños con
inmunodeficiencia congénita y los enfermos de SIDA
muestran deficiencias en la función normal de las células
T. En estos sujetos, la infección por VEB carece de
freno y la proliferación policlonal inducida por el
VEB está descontrolada. Esta proliferación rápida y
exuberante de las células B aumenta las posibilidades de
que se cometan errores durante la replicación del
ADN, entre las que se incluyen translocaciones de los
oncogenes. Los loci de Ig son sitios relativamente
accesibles a las translocaciones en comparación con
otros loci en células B. La translocación del gen myc
al locus de Ig da lugar a la desregulación transcripcional
y a la expresión anormal de myc, y esto parece presentar
una relación causal con la transformación maligna y el
crecimiento de un clon de células neoplásicas. Otros
acontecimientos genéticos pueden producir también la
transformación después de la proliferación de células B
inducida por el VEB, puesto que muchos tumores
positivos para el VEB no tienen translocaciones myc,
especialmente en los receptores de aloinjertos y en los
enfermos de SIDA. En estos casos, las proteínas
codificadas por el genoma integrado del VEB pueden
contribuir al fenotipo maligno en los linfomas positivos
para el VEB. El esquema propuesto predice que en la
fase temprana de su curso, los tumores de células B
asociados al VEB pueden ser policlonales, ya que se
originan a partir de una población estimulada
policlonalmente
de
células
B
normales.
Posteriormente, uno o unos pocos clones pueden lograr
ventajas de crecimiento selectivo, quizá debido a la
desregulación de myc u otros genes celulares o virales.
Como resultado, la proliferación policlonal evoluciona a
un tumor monoclonal u oligoclonal. De hecho, se ha
demostrado que así sucede mediante análisis por Southern
blot (transferencia de Southern) de los reordenamientos
de genes de Ig en tumores de células B positivas para el
VEB de pacientes inmunodeprimidos.