Nature mundo INVESTIGADORES DEL CNIO Y EL CSIC DEMUESTRAN POR PRIMERA VEZ

El trabajo se publica hoy en la revista Nature, una de las más prestigiosas del
mundo
INVESTIGADORES DEL CNIO Y EL CSIC DEMUESTRAN POR PRIMERA VEZ
EL PAPEL ONCOGÉNICO DE LA PROTEÍNA Cdc6
La sobreexprexión de esta proteína, cuya función es replicar el ADN, inactiva a
un grupo de tres genes supresores de tumores -p16, p15 y p14-, que juntos
constituyen una de las más importantes defensas naturales contra la aparición
de tumores
La investigación ofrece tres conclusiones completamente novedosas: se
descubre un nuevo mecanismo de inactivación del locus configurado por los
tres genes supresores de tumores, se demuestra por primera vez que la
proteína Cdc6 es oncogénica y, también por primera vez, se encuentra una
conexión entre una proteína de replicación y la epigenética
Madrid, 30 de Marzo de 2006.- La proteína Cdc6 tiene actividad oncogénica, según
ha concluido el trabajo de investigación cuyos resultados publica hoy la revista
Nature, realizado por Manuel Serrano, Susana González, Juan Méndez y Montserrat
Sánchez-Céspedes, investigadores del Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO) y el grupo de Francisco Antequera del Instituto de Microbiología
Bioquímica (IMB) del CSIC y la Universidad de Salamanca.
“El trabajo aporta tres conclusiones relevantes y novedosas en lo que se refiere a los
mecanismos de desarrollo de tumores, y que por sus implicaciones ha merecido su
publicación en Nature”, explica la investigadora Susana González del Grupo de
Supresión Tumoral del CNIO, que ha realizado la principal parte del trabajo y
encabeza la lista de autores. La primera es la identificación de un nuevo mecanismo
de inactivación del locus INK4/ARF, configurado por los genes supresores de
tumores p16, p15 y p14. Estos genes son reguladores negativos de la proliferación
celular y este locus es una de las defensas anti-tumorales más importantes que
poseemos en nuestro genoma. Su importancia se refleja en el hecho de que con
muy alta frecuencia se encuentra inactivado en las células tumorales. La segunda es
haber demostrado que la proteína Cdc6 tiene actividad oncogénica, algo
previamente desconocido para una proteína implicada en la duplicación del ADN
pero que puede explicar porqué en muchos cánceres humanos se encuentran
niveles anormalmente altos de esta proteína. La tercera es el descubrimiento de la
conexión entre una proteína reguladora de la replicación del ADN (Cdc6) y la
epigenética, a la que cabría definir como el conjunto de modificaciones que influyen
en la expresión de los genes y que son heredables pero independientes de la
secuencia del ADN.
“Hasta el momento”, explica Manuel Serrano, jefe del Grupo de Supresión de
Tumores del CNIO, “se sabía que aproximadamente dos tercios de los casos de
inactivación del locus INK4/ARF se deben a alteraciones de la secuencia del ADN
(deleciones, mutaciones, etc.). Ahora podemos añadir un mecanismo más, que
consiste en la actividad aberrante de la proteína Cdc6. La sobreexpresión de Cdc6
hace que el excedente de esta proteína, que normalmente se dedica a la replicación
del ADN, adquiera nuevas propiedades y, concretamente, en el caso del locus
INK4/ARF hace que su ADN sea empaquetado de una manera compacta y estable
que impide su funcionamiento de manera irreversible. Este proceso, al que se
conoce como heterocromatinización, produce la inactivación del locus y, como
consecuencia, la pérdida de esta importante defensa anti-tumoral”.
Para valorar la importancia de estos hallazgos, hay que tener en cuenta que la
inactivación de este grupo de genes supresores tumorales junto con la alteración del
gen p53 son las más frecuentes en cáncer. En el caso de los tumores de pulmón, los
bajos niveles de p16 observados en muchos cánceres se correlacionan con niveles
anormalmente altos de la proteína Cdc6.
“Una conclusión importante del trabajo”, explica Francisco Antequera, Profesor de
Investigación del CSIC en el IMB de Salamanca, “es que establece una relación
directa entre la regulación de la replicación de los cromosomas y la expresión de los
genes. El hecho de que la sobreexpresión de un gen como CDC6, con una función
esencial en replicación, cause alteraciones epigenéticas y tenga un efecto negativo
sobre la expresión de los tres genes supresores tumorales del locus INK4/ARF
indica que otros genes implicados en replicación o en regulación epigenética podrían
pasar a engrosar la lista de genes “sospechosos habituales” del desarrollo tumoral”.
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