Encuentro de Sociedades de Distrofia Muscular y Enfermedades
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Encuentro de Sociedades de Distrofia Muscular y Enfermedades Neuromusculares de México Instituto Nacional de Rehabilitación Cd. De México a 25 de febrero de 2008 Apuntes de la sesión por Lic. Javier García Gutiérrez I. INTRODUCCIÓN DE ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES Dra. Rosa Elena Escobar Cedillo Tipos de enfermedades neuromusculares Miopatías Miotonía de Thompson Hipertrofia de músculo Atrofias espinales Nota: Todas las miopatías con afectación de músculos de cadera – pélvica - van a presentar problemas para la incorporación. Diagnóstico Verificar si existe Pseudohipetrofia o hipertrofia Examinar: cara, tronco, extremidades superiores e inferiores Observar la boca del paciente para diagnóstico diferencial Estudios de bioquímica para verificar niveles de enzimas. Estudios de imagen, electrofisiología, …. Biopsia muscular Ultrasonido, tomografía computada TC scan, Resonancia magnética Intervenciones Terapéuticas Curativa Soporte Prevención II. INDICACIONES DE BIOPSIA MUSCULAR – dependiendo del tipo de enf. Neuromuscular – Bióloga Francisca Fernández Valverde DIAGNÒSTICO HISTOPATOLÒGICO DE MIOPATÌAS BIOLOGOA FRANCISCA FERNÀNDEZ VALVERDE Miopatía. Definición…… Diagnóstico: Clínico: Datos epidimemiológicos, Historia clínica, exploración física completa De apoyo: Laboratorio – cpk Electrofisiológico: EMG De certeza: Biopsia Muscular Tinciones Histológicas Inmunohistoquìmica Boquímica Metabólica Aálisis Moleculares Selección del músculo a biopsiar: Bìceps, deltoides (Dr. Ruhano), quadriceps Biopsia: Técnica abierta, congelación Tinciones – cortes en frío isopentano Reacciones enzimáticas cortes en frío Inmunohistoquimica – cortes en frío o parafina Estudios bioquímicos e inmunogenéticos: congelados en…… Microscopia electrónica en frío Anestesia local en piel. Sin tocar. En músculo. Corte muy pequeño. Tres costuras. Extracción logiditunal Colocación de isopentano. Fondo del baso con película blanca. Formol para miopatías inflamatorias. Lesiones morfológicas. Modificación de tamaño de fibras, aumento y o centralización nuclear, necrosis, regeneración. Tinciones histológicas. Miopatías congénitas: Centro nuclear, (central cores), nemelÍnica. Metabólicas- Mitocondriales, Lìpidosis, Glucogenopatìas. Inflamatorias- Polimiositis, dermatomiosistis, misoisits por cuerpos de inclusión Distrofias: Cinturas, FSH, Miotónica, Distales -no en amèrica latina, prev. Poblac. Japonesa- Tinciones: h/E, TG, PAS, ORO . Reacciones enzimáticas - diferenciación dEl tipo de fibras. Demostraron de acúmulos anormales intrafibrilares. Ausencia de reacción focal o completa. Distrofia – inmunohistoquímica de proteínas musculares – deficiencia o ausencia de enzimas específicas. Mitocondriopatía. Estudios químicos de cadena respiratoria- cuantificación de completas de cadena respiratoria Cuantificación de proteínas estructurales de la fibra muscular La información clínica es muy importante para hacer el diagnóstico. Inmunohistoquímica en parafina para provincia. Otras tènicas: su uso depende de los resultado y del fenotipo: fosforilasa, fosfofructoquinasa, deaminasa de adenilato, acidado fosfatasa, fosfatasa alcalina, menadión BIÓLOGO VICTOR ROMERO Cuando y por qué se indica la DM Valoración clínica: Signo de Gowers Historia clínica Exámenes de laboratorio EMG Biopsia muscular al final Distrofia DB a muestrear – biopsia- vasto lateral, bíceps Dependiendo de la enfermedad se selecciona un músculo distinto a biopsiar. Importante. Para la biopsia se debe seleccionar un músculo no tan afectado para no tener un diagnóstico tan alarmante. Metodología: selección del músculo, proceso Qx bajo sedación, y anestesia local o general, biopsia de 1 x .5 cm, transportación y envío al laboratorio, método de preservación ORE y glutaraldehido al 2.5%, criosecciones, aplicación de métodos histológicos e histoquimicos. Extracción y manejo con sumo cuidado Análisis de los aspectos estructurales – parámetros morfológicos Variación anormal en la forma y en el diámetro de ambos tipos de fibras – fibras atróficas y o hipertróficas – Agrupamientos de tipos de fibras Predominancia de núcleos centrales Partición de fibras Figuras de necrosis y o de fagocitosis Infiltrado inflamatorio, fibrosis intersticial y de grasa Alteraciones arquitecturales – trama intermiofibrillar – Análisis de los aspectos histoquímicos Respuesta a las diferentes reacciones enzimáticas – tipificación de las fibras – Conclusión: Estudio que permite orientar hacia un adecuado manejo terapéutico y consejo de rehabilitación o bien apara consejo genético. DR. RAMÓN CORAL DETERMINACIÓN DE PROTEINAS Definición de distrofias musculares….. Es importante estudiar la proteína para definir la enfermedad. Aunque hay enfermedades que tienen la ausencia de una misma proteína pero presenta diferentes síntomas: DM distal LGMD miopatía miyoshi 2B Disferlina. Disferlina Puede ser Duchenne Becker o distrofinopatía, y así para cada proteína, cuando no se define bien lo clínico. Cuando no hay o hay poca distrofina, ocasiona ausencia o deficiencia secundaria de otras proteínas presentes en la célula. Por eso clínicamente el paciente se puede comportar diferente, aún y cuando tengan ditrofinopatía. Por eso es importante estudiar proteínas, y conocer por qué hay diferencia en el cuadro clínico - grados de dm. Cuando se afecta distrofina, puede perderse o verse alterado la composición de proteínas en el músculo. DM cintura – sarcoglicano. Se afecta distrofina pero la deficiencia es causada por la ausencia total del sarcoglicano. Es importante la biopsia para poder predecir qué tan grave es la enfermedad y su enfoque terapéutico. Sarcoglicano: alfa beta y gama propensión a cardiopatía dilatada. Pacientes Becker – cardiopatía dilatada y carga mayor al corazón por movilidad física. Portadoras también existe la propensión. Cuando se afecta disferlina las otras proteínas, se ha visto al momento, no se afectan. Nota: Los médicos ponentes están de acuerdo en capacitar al cirujano para tomar las biopsias localmente en fresco y mandar a procesamiento o procesar localmente, de hecho eso quieren pues hay trabajo excesivo. III. TERAPIA RESPIRATORIA Participan: Dra. Ma. Eugenia Domínguez Dra. Emilia Luna Dra. Rosa María Moctezuma Toledo Dra. Lourdes Ávila Dra. Espinoza Otras alteraciones: trastornos de la masticación, y deglución, escoliosis, daño cardiaco 5 – 7% muerte. Alinear columna antes de cardiopatía severa, siempre y cuando exista curvatura ade 30 – 50 grados. Evaluación de neumólogo y cardiólogo dos meses antes de la cirugía. 2 cirugías de columna en ocasiones para poder instrumentar Síntomas por hipoventilación.:…… Seguimiento y evaluación: Rx torax, importancia al menos una vez al año para evaluación de cambios. Çapnografia nocturna y diurna – cooximetrìa, pimax, pemax, espirometrìa acostado y sentado, pico flujo de tos acostado y sentado, capacidad de insuflación máxima. EspirometrÍa . Cuando hacerla? Cuando el niño pueda realizar la maniobra. A los 14 años alcanzan su máximo deEeF1 Capnografìa Nocturna. . En sueño, cuando el paciente está en silla de ruedas o tiene síntomas de hipoventilaciòn.. Pico flujo de tos, pimax y pemax. PFT 160 L/min Pemax 45 cm h2O menores a estos valores riesgo alto. Higiene bronquial. Técnicas bronquiales, respiración glosofaríngea, vibración manual, tos asistida manual. Cuando? Siempre, cuando se tiene diagnóstico. Ambú. Aumenta arcos de movilidad torácica. Favorece la expansión pulmonar, recluta alveolos, previene microatelectasias, barre co2. Indicación: 5 veces por sesión 3 a 5 veces al día. Insuflación – máquina de tos. Cuando la capacidad vital está por abajo del 40%, pack flow 160 l/m o menos, tos inefectiva, pemax bajo. Mejora movilidad torácica, recluta alveolos, insufla el tórax mejorando su movilidad. Dolorosa para un paciente con tórax rígido. Evaluación del sueño. Polisomnografìa. Cuándo? Despertares nocturnos, somnolencia diurna, cefalea matutina, ocasionalmente vómito, paco2 mayor a 44 mmhg Primer etapa: ventilación mecánica no invasiva Bipap o binivel Apoyo ventilatorio del paciente por médico y familiares. Seguimiento – calibración de equipo anual – Sa 02 meno a 90% Co2 arriba a 50mmhg, eb mayor a 4 meq/l, CVF menor a 50% predicho, pimax menor a 40 cmh2o, pft menor a 150 l/min índice apneas hipopneas mayor a 5 / hr. No comparar con epoc, seguir protocolos de enfermedades neuromusculares. NO traqueotomía. A menos de preferencia del paciente, o falla ventilatoria, ….. NO Ventilación invasiva. Únicamente en muy pocos casos. Solo casos con neumonías, infecciones importantes, no tolerancia al bipap. Educación sobre la importancia de la terapia respiratoria al paciente y padres es de suma trascendencia para lograr una mejor calidad de vida Propuesta: hacer guías, detectar oportunamente, canalizar oportunamente a los pacientes con alteraciones en la ventilación de acuerdo a gruías, Recopilación nacional de datos de pacientes. John Bach, tutor de rehabilitación pulmonar. Se recomienda iniciar terapia respiratoria al haber diagnostico clínico. El uso de la ventilación no invasiva nocturna previene infecciones respiratorias, mejora la función de la caja torácica además de mejorar los aspectos mas conocidos. Presentación de Médicos del CRIT Occidente – rehabilitación pulmonar En el crit occidente, de 40 niños con dmd, la mayoría deja de caminar a los 10 años. Los pacientes asisten a terapia respiratoria en grupo en donde se utiliza: chaleco vibrador, asistente de tos, ambú, etc. En infecciones respiratorias es conveniente no internar, sino dejar en casa para no aislar y que tenga un mejor cuidado por familia. Manejar con antibiótico y terapia respiratoria frecuente. Evaluar: cabeza – lengua, nariz, etc.-; cuello – corto, como se encuentran los músculos accesorios de la respiración Se busca la eliminación de la tos inefectiva, al tener una terapia respiratoria continua. Medición de flujo inspiratorio y espiratorio. Objetivo fisioterapia respiratoria: Evitar mayor atrofia por desuso y el sedentarismo. Evitar posturas inadecuadas Evitar retracciones musculares, Evitar complicaciones respiratorias, Evitar acúmulo de secreciones por ineficiencia y pérdida de fuerza muscular. Evaluar estado respiratorio a edad temprana 4-6 años Paciente con disnea – evaluaciones cardiacas. ECG, ESGC. Acudir con neumólogo: Dos veces al año empezando los 12 años de edad Cada 3-6 meses con neumólogo después de usar la respiración asistida Para despejar vías respiratorias. Ayudar a que el paciente aprenda usar en casa un oxímetro para medir los niveles de oxigeno en sangre. Nutrición sana, con un tubo de alimentación (gastrometrÍa) en caso necesario. Cuando apoyo ventilatorio no invasivo? Niveles de co2 altos, dificultada para respirar….etc Ventilación vía traqueotomía: Cuando los desordenes de deglución conducen a aspiración crónica de saliva y comida. Se incrementan los cuidados del paciente y en ocasiones no pueden ser otorgados. Presentación de Ave sin Vuelo Ludoterapia para hacer conciencia de la inspiración y la espiración. Bipap no ha sido posible. Apoyo psicológico – al paciente: manejo de ansiedad y depresión, familia, duelo. Programas de terapia física y ocupacional quienes la pueden realizar. Prevención. Presentación del CRIT estado de México Hipoventilación alveolar Programa de rehabilitación individualizado. Patrón respiratorio, manejo antirreflujo Manejo de la cavidad oral Electroestimulación para mejorar la deglución Etc Cifoescoliosis Primeras señales de escoliosis se debe prescribir corsés, pero verificar no comprometer aspecto ventilatorio. Medición de pico flujo de tos. Registro con flujometro. Trimestral. Espirometría. Trimestral Técnicas de tos asistida. IV. DETERMINACIÓN DE PORTADORAS Participan: Dr. Antonio Miranda Dra. Lucila Sandoval Ramírez Dr. Javier Estrada Dr. Ramón Coral Diagnóstico molecular Enfoque de análisis del gen de distrofina en dos hot spots donde generalmente ocurren mutaciones. El resto del gen no se analiza debido a que es muy grande en información y generalmente no existen problemas en estas áreas. Mutación: Deleción de uno o más exones. Frecuencia de casos 65% (hot spots) Duplicaciones. Frecuencia de casos: 6-10% Inserciones, mutaciones puntuales, splicing: Frecuencia de casos: 25-30% No se ha encontrado algún paciente con mutación den más de un hot spot Cuando un niño no tiene antecedentes pero tiene dmd, puede ser que la madre sea portadora (ovocitos). Se conoce la mutación del paciente mediante los siguientes métodos de análisis genético: pcr, fish o secuenciación NO se conoce la mutación: análisis de ligamiento. Actualmente se utilizan los siguientes métodos en México: Diagnóstico de portadoras mediante STRs marcadores Diagnostico de portadoras mediante RT PCR – amplificación del RNA Diagnóstico por Hibridación FISH – si híbrida – pegan los dos cromosomas ok- si no híbrida entonces es portadora Otras alternativas de estudio: Microsatélites – huellas de herencia, de marcador Sistemas de electroforesis capilar – radioactividad Análisis de ligamiento con marcadores str Genescan. Ampliación de secuencias a partir de iniciadores marcados con fluoro…. Portadoras – algunas presentan cardiomiopatías Terapia Génica – Complicación por desconocimiento de la proteína por el cuerpo. Fallece niño en EUA. Exon Skipping: Se lee una proteína más corta de distrofina, pues se unen los extremos de la parte delecionada del gen. En lugar de Duchenne ocurre Becker. La proteína de distrofina es relativamente funcional. Se ha encontrado que en los pacientes que tienen delecionados los exones 45 y 46 manifiestan una distrofia menos agresiva (tipo Becker). No en todos los casos funcionaría la inducción del Exon Skipping, solamente en aquellos en que la deleción se registra en el exon 45. Supongamos que se tiene la siguiente deleción en el gen de distrofina: Exon 45 (esta deleción no permite un marco de lectura) Se induce exon skipping para 46, entonces: Se establece un marco de lectura del 44 al 46 (saltando el 45 originalmente delecionado y el 46, delecionado intencionalmente) y se reestablece una proteína más pequeña de distrofina pero con cierta funcionalidad. Inducción del exxon skiping -45Solo se han reportado una deleción, pequeña 43 o bien del 43 al 50, etc. Esto se reconoce como una deleción. Con esta deleción (mutación) la proteína es desechada por no ser reconocida como distrofina. Con el exxon skiping se busca cambiar de Duchenne a Becker, al cambiar un marco de lectura “no legibles” por uno legible. Queda en duda si ayuda para el retraso mental y si esto va a ocasionar problemas cardiacos como presentan los Becker. V. POMPE Miopatìa metabólica. Enfermedad neuromuscular. Acumulación de glucógeno tipo II Tipos: Infantil. Difícil diagnóstico. 1:138,000 Tardío. 1: 40,000 Herencia autosómico recesivo 25% afectación. Manifestación infantil: Cardiomegalia Niños hipotónicos No desarrollo psicomotor Afectación pulmunar Muerte por falla cardiaca Tratamiento encontrado: Terapia enzimática Manifestación Tardía Lentamente progresiva Confusión con poliomesitis Comienzan las manifestaciones a nivel respiratorio Marcha anormal Falta de aliento Debilidad muscular proximal Escápulas aladas Apnea de sueño Disnea de esfuerzo Enfermedades respiratorias Dolor muscular Dificultad para subir escaleras Caídas frecuentes Dificultad para ponerse de pie Fenotipo parecido a DMD o cinturas Fatiga y dolor es frecuente A veces organomegalia Hombres y mujeres afectados Marcha anadina Tratamiento encontrado: Terapia enzimática Complicaciones respiratorias a una edad temprana aún y cuando camina el paciente pompe tardío, lo que no ocurre en DM Puede confundirse con artritis reumatoide pero aquí se notará que no existe un compromiso articular tan fuerte A nivel histopatológico habrá depósitos de glucógeno VI. ESTEROIDES Dr. Juan Carlos Macedo (Residente de Rehabilitación INR 2do. Año) Más ventajas que desventajas Mejora la función de las extremidades superiores Prolonga las actividades de vida diaria, en el largo plazo. Protocolo de estudio antes de darlo. Dar seguimiento. En DMD: Mutación del gen Xp21 Ausencia de distrofina Acumulación de calcio Disminución del proceso inflamatorio con glucocorticoides Corticoesteroides: Disminuye entrada de calcio, reduce los lifoncitos cifotòxicos Disminuye las necrosis de las fibras musculares Etc… Fuerza muscular y la función: mejora de fuerza y funcionalidad Prolonga la marcha si administrado de niños Incrementa la función en los primeros 6 y 9 meses de tx Régimen intermitente con cortico.. cada 10 días/mes, mantiene la capacidad vital forzada y evita los efectos secundarios por tratamientos permanentes. Usado en prednizona. Función pulmonar. Mejora pico de tos, Preserva la función cardiaca Disminuye riesgo de desarrollo de escoliosis Aumenta riesgo de fractura por bloqueo de calcio Aumenta riesgo de cataratas Sistema inmune deprimido Prednisona: Mayor efecto terapéutico, mayor efecto adverso Deflazacort: Menor efecto terapéutico o igual a la prednisona pero tiene menores efectos adversos Prednisolona. ¿?? Deflazacort: Dosis sugeridas. Se recomienda empezar a administrarlo después de una valoración previa completa, y cuando no exista sobre peso. Se deberá empezar con una dosis pico de hasta .99 mg / kg / día, y empezar a disminuir la dosis a los meses conforme el médico valore conveniente a no menos de .5 mg/ día / kg. Régimen de suministro permanente. Rango de uso en relación beneficio / efectos secundarios negativos: .5 -.99 mg / dia / kg Inicio de tratamiento a más temprana edad No estudios a largo plazo, no mayor a 10 años. Todos los estudios han sido en corto y mediano plazo. En el INR se usa como tratamiento del deflazacort, y se vigila mensualmente al paciente con DMD. Efectos adversos: gastritis, úlcera pélvica, pancreatitis hemorrágica, muy rara, diabetes esteroida. Dolor de cabeza, vértigo insomnio, inquietud, cataratas posterior, aumento de la presión intraocular, Aumenta la susceptibilidad a infecciones, atrofia muscular o miopatía, osteoporosis, distribución cushinoide ,aumento de peso, fragilidad de piel, acné, hirtusismo, aumenta el riesgo de fracturas vertebrales y de miembros superiores,-. Efectos adversos significativos pero no severos y son de fácil manejo. Balanza entre riesgo beneficio.
