biodisponibilidad y bioequivalencia

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BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA
DR. ENRIQUE A. FORMENTINI
Introducción
El principio fundamental de la terapéutica farmacológica, es lograr que el fármaco llegue al sitio de
acción y permanezca en el mismo a concentraciones adecuadas durante el tiempo necesario para
lograr el efecto terapéutico. De este principio se deduce la importancia de la cantidad de fármaco
que ingresa al organismo y la velocidad a la que lo hace.
El estudio de la magnitud de estos fenómenos, dio lugar a dos conceptos que si bien difieren en
sus objetivos, comparten un mismo origen. Estos son los de biodisponibilidad y bioequivalencia, y
comparten en común el estudio de la magnitud y la velocidad de la absorción de un fármaco a
partir de su liberación desde la forma farmacéutica.
Podemos inferir entonces que tanto biodisponibilidad y bioequivalencia están estrechamente
relacionadas al aspecto del desarrollo farmacológico, y particularmente, a los procedimientos
farmacotécnicos, es decir los procesos de desarrollo y fabricación de formas farmacéuticas.
En el caso de la biodisponibilidad, los estudios se basan en el empleo de procedimientos
farmacocinéticos y estadísticos para hallar diferencias entre las magnitudes y velocidades de
absorción de un fármaco, mientras que en el caso de la bioequivalencia, su estudio se basa en
procedimientos estadísticos para demostrar igualdades entre estos fenómenos, tal como se
desarrollará a continuación.
BIODISPONIBILIDAD
Definición de biodisponibilidad
La biodisponibilidad de un fármaco se define como la cantidad de fármaco que ingresa a la
circulación sistémica y la velocidad a la cual este ingreso se produce. Como sinónimos podemos
mencionar los términos: biodisponibilidad biológica y fracción biodisponible.
El estudio de la biodisponibilidad de un fármaco se basa en que cuando este es administrado por
una vía extravascular, existe siempre el riesgo de que una fracción de la dosis administrada no
ingrese a la circulación general, al tiempo que la velocidad de ingreso del fármaco a la circulación
sistémica difiera de una formulación a otra o de una vía de administración a otra.. Algunas causas
de la reducción de la cantidad de fármaco biodisponible para ejercer su efecto terapéutico se
presentan en los siguientes ejemplos.
En el caso de una administración oral
- Inactivación por el pH ácido del medio estomacal.
- Disolución incompleta de la forma farmacéutica (en el caso de un comprimido).
- Adsorción a partículas de alimento y posterior eliminación por materia fecal.
- Biotransformación por microorganismos ruminales y/o intestinales (efecto de primer
paso).
- Biotrasformación en los enterocitos (efecto de primer paso).
- Biotransformación hepática (efecto de primer paso).
En el caso de un administración extravascular parenteral.
- Biotrasformación en el sitio de inyección (poco frecuente).
- Depósito o secuestro medicamentoso (una fracción precipita en el sitio de inyección).
En el caso de la velocidad de ingreso a la circulación sistémica, las variaciones de la misma se
asocian a las características de la formulación tales como velocidad de disgregación en el tracto
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digestivo en el caso de un comprimido o disolución/liberación del principio activo desde la forma
farmacéutica en el sitio de inyección en el caso de una formulación de administración parenteral
extravascular.
A partir de estos ejemplos, podemos concluir que cuando se habla de biodisponibilidad, se está
haciendo referencia a un fenómeno que ocurre cuando el fármaco es administrado por una vía
extravascular.
Figura 1. Dos ejemplos en donde se pone de manifiesto la no biodisponibilidad de diferentes
formulaciones de un mismo fármaco administrado a idéntica dosis equimolar. En A, se hallan
representados tres perfiles de concentración plasmática y se observa que aunque la velocidad de
absorción fue la misma, las ABC obtenidas fueron diferentes, mientras que en B, las tres
formulaciones dieron lugar a idénticas ABC pero la velocidad de absorción fue diferente para cada
una de ellas.
B
100
Formulación A
Formulación B
100
Formulación A
Formulación B
80
Formulación C
80
Formulación C
60
ug/ml
ug/ml
A
40
60
40
20
20
0
0
0
50
100
150
Tiempo (horas)
200
0
50
100
150
Tiempo (horas)
200
Al respecto, podemos mencionar que la vía intravenosa o intravascular es la única que garantiza
que la totalidad de la dosis ingrese a la circulación general y por lo tanto esté cien por ciento
biodisponible para ejercer su actividad farmacológica.
Parámetros utilizados para su estimación
Ya mencionamos que cuando se estudia la biodisponibilidad de un fármaco, se debe estimar la
cantidad que ingresó a la circulación general y la velocidad de este ingreso. Para estimar la
magnitud de estos fenómenos se emplean básicamente tres parámetros farmacocinéticos; el área
bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo (ABC), la máxima concentración
plasmática (Cmax) y el tiempo al cual esta se alcanza o tiempo de máxima concentración (Tmax).
Área bajo la curva: Este parámetro, se usa para estimar la cantidad de fármaco ingresado a la
circulación general. Su uso se fundamenta en el hecho que a los niveles de dosificación empleados
corrientemente, existe una relación lineal entre el valor del ABC y la cantidad de fármaco ingresado
a la circulación general.
Máxima concentración plasmática observada: Este parámetro es un indicador tanto de la cantidad
de fármaco ingresado a la circulación general como de la velocidad de ingreso. En el primer caso,
se debe a la relación lineal existente entre cantidad de fármaco ingresado y la concentración
plasmática obtenida.
En el segundo caso, si consideramos dos formulaciones que contengan el mismo principio activo y
ambas presenan idéntica cantidad de fármaco ingresado a la circulación general, el valor de Cmax
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será mayor en el fármaco que presente una velocidad de ingreso mayor mientras que el valor de
Cmax será menor en el caso que el ingreso se realiza en forma lenta.
Tiempo al que se observa la máxima concentración plasmática: este parámetro es un indicador
relativo de la velocidad de ingreso del fármaco la circulación general. Se lo considera de valor
relativo ya que la verdadera magnitud de la velocidad de ingreso se debe estimar mediante
procedimientos mucho más complejos y que están fuera del alcance y el objetivo del presente
texto.
El fundamento del uso de este parámetro se basa en que si el ingreso del fármaco se produce a
gran velocidad, el Tmax ocurre tempranamente. Por el contrario, cuando la velocidad de ingreso
del fármaco es lenta, el Tmax ocurre tardíamente.
Estimación de los parámetros: método no compartimental
Los valores de ABC, Cmax y Tmax se estiman mediante un análisis farmacocinético que se conoce
como no compartimental, aunque el término correcto es el de análisis modelo independiente.
A diferencia del análisis compartimental en el que se calculan los parámetros farmacocinéticos
usando ecuaciones diferenciales y empleando un software que realice regresión no lineal
ponderada, el análisis modelo independiente, estima los parámetros farmacocinéticos directamente
a partir de los datos de concentración plasmática, usando operaciones algebraicas elementales. En
el caso del ABC, esta se estima mediante el método trapezoidal, mientras que tanto Cmax y Tmax
corresponden a los valores experimentales observados.
Tipos de biodisponibilidad
Los estudios de biodisponibilidad se realizan en su mayoría durante la fase de desarrollo
farmacéutico, a los fines de obtener una forma farmacéutica que garantice una cantidad de
fármaco biodisponible y una velocidad de ingreso a la circulación general de tal magnitud que
aseguren el efecto terapéutico. En este sentido, los estudios pueden ser de biodisponibilidad
absoluta (BA) y biodisponibilidad relativa (BR).
Biodisponibilidad absoluta: esta se estima a partir de la comparación de los valores del ABC
obtenidas tras las administraciones intravascular y extravascular de un mismo fármaco a la misma
dosis equimolar.
Se asume que tras la administración intravascular, la totalidad de la dosis ingresa a la circulación
general, de manera que el ABC obtenida corresponde al máximo valor que se puede obtener para
este parámetro con la administración de una dosis determinada.
Por el contrario, tras una administración extravascular, siempre existe el riesgo de que una fracción
de la dosis administrada no sea biodisponible, por lo que el valor del ABC puede ser igual o menor
al obtenido tras la administración intravascular.
El procedimiento para estimar la fracción de la dosis biodisponible (F) absoluta es el siguiente:
F = (ABCev /ABCiv) x 100
En donde ABCev es el área bajo la curva obtenida tras la administración extravascular y ABCiv es
el área bajo la curva obtenida tras la administración intravascular. El valor así obtenido es el
porcentaje de la dosis administrada que ingresó a la circulación general tras su administración por
vía extravascular.
Biodisponibilidad relativa: esta se estima a partir de la comparación entre los valores de las ABC,
Camx y Tmax obtenidas de un mismo fármaco que fuera administrado por vía extravascular a una
misma dosis equimolar.
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En este caso, siempre los estudios se realizan tomando como referencia (R) el comportamiento
farmacocinético (ABC, Cmax y Tmax) de una formulación o una vía de administración determinada,
de manera que los resultados se expresarán en porcentaje de fracción biodisponible respecto de
estos valores.
Este tipo de estudio se realiza durante la fase de desarrollo de un fármaco como también para
cumplimentar ciertos aspectos regulatorios referidos a la comercialización del mismo, pudiendo
citar los siguientes ejemplos:
-
Selección de una vía de administración: una misma formulación se administra a
idéntica dosis por diferentes vías extravasculares parenterales (intramuscular,
subcutánea). En otra situación se puede comparar una administración oral con un
administración intramuscular o subcutánea.
Figura 2. Perfiles plasmáticos obtenidos tras la administración de un principio activo a idéntica
dosis equimolar por vía oral, intramuscular y subcutánea. La absorción en los tres casos fue
completa difiriendo solamente en la velocidad de absorción, lo que dio lugar a perfiles de
concentración plasmática diferentes.
100
Administración oral
Administración intramuscular
Administración subcutánea
ug/ml
80
60
40
20
0
0
50
100
150
Tiempo (horas)
200
-
Selección de un sitio de administración: una misma formulación se administra por una
vía extravascular parenteral determinada en diferentes sitios (por ejemplo vía
intramuscular en tabla del cuello o músculos gastrocnemios).
-
Selección de diferentes formulaciones: en este caso, diferentes formulaciones
conteniendo el mismo principio activo son administradas a la misma dosis equimolar
empleando la misma vía y/o sitio de administración. En todos los casos, se selecciona
la vía de administración que presentan la mayor fracción biodisponible y una velocidad
de ingreso adecuada que garanticen el efecto terapéutico deseado.
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Figura 3. Se representan tres perfiles de concentración plasmática obtenidos tras la administración
de tres formas farmacéuticas diferentes de un fármaco a idéntica dosis equimolar y empleando
utilizando la misma vía de administración. En todos los casos la absorción del principio activo fue
completa difiriendo solamente en la velocidad de absorción. Solo la formulación B logró que las
concentraciones del principio activo fluctúen dentro de la ventana terapéutica.
Formulación A
Formulación B
Formulación C
100
ug/ml
80
60
40
20
0
0
50
100
150
Tiempo (horas)
200
El procedimiento para estimar la fracción de la dosis biodisponible (F) relativa es el siguiente:
F = (ABCT /ABCR) x 100
En donde ABCT es el área bajo la curva obtenida tras la administración extravascular en el grupo
que se desea estudiar o test y ABCR es el área bajo la curva obtenida tras la administración
intravascular en el grupo se considera de referencia.
Diseño experimental
Como mencionáramos al principio, el objetivo final de un estudio de biodisponibilidad es el de
establecer diferencias entre las magnitudes de la cantidad de fármaco ingresado a la circulación
sistémica y sus velocidades de ingreso ya sea entre dos formulaciones de un mismo fármaco o dos
vías o sitios de administración distintos.
Aquí no importa cual es el grado de la diferencia que se halle entre estas magnitudes, simplemente
se estiman los valores de ABC, Cmax y Tmax y se los compara con test estadísticos
convencionales.
Una vez que las diferencias se han confirmado mediante los estudios estadísticos, se evalúa el
peso de estas diferencias respecto de aspectos clínicos y comerciales.
Los estudios de biodisponibilidad, son ensayos clínicos controlados, en los cuales participa un
número determinado de animales cuya especie y raza son aquellas en las que se empleará el
fármaco como agente terapéutico.
El diseño experimental consiste en su forma más simple a dos grupos de animales (A y B) que
fueron seleccionados y asignados a los mismos en forma aleatoria. Cada grupo conformado por un
idéntico número de individuos, que presenten la misma edad, peso, estado nutricional y sanitario, y
a los que en forma aleatoria se les asigna un tratamiento, por ejemplo: al grupo A se les administra
el producto test (T) por la vía subcutánea y al grupo B se les administra el producto referencia (R)
por la misma vía empleando la misma dosis equimolar.
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El ensayo consiste en tomar muestras se sangre a intervalos de tiempo predeterminados,
cuantificar los niveles plasmáticos del fármaco y luego estimar los parámetros farmacocinéticos de
ABC, Cmax y Tmax.
Conclusión
Es importante tener en cuenta que a diferencia de lo que ocurre en la biodisponibilidad absoluta, en
los estudios de biodisponibilidad relativa al carecer de datos de una administración intravascular,
nunca sabremos cual es la fracción biodisponible real de la dosis administrada.
En este caso, solo podemos afirmar que la fracción biodisponible obtenida con tal o cual
formulación o tal o cual vía de administración constituye tal o cual porcentaje del valor de
referencia considerado.
Otro aspecto importante a considerar, es que los procesos patológicos pueden modificar el patrón
farmacocinético de un fármaco, sea por disminuir la fracción absorbida como en el caso de
afecciones gastroentéricas o de aumentar sus niveles plasmáticos y su permanencia en el
organismo como en el caso de una insuficiencia hepática o renal.
En consideración de estos casos, también se realizan estudios de estimación de la
biodisponibilidad entre individuos sanos y enfermos, a los fines de poder ajustar el esquema
posológico para lograr niveles plasmáticos aceptables y eficaces.
BIOEQUIVALENCIA
Introducción
Antes de tratar el tema y proponer una definición de bioequivalencia, es necesario tener en claro
algunos conceptos que permitirán una mejor comprensión del tema a desarrollar.
-
Fármaco innovador: se entiende por fármaco innovador u original, al que se obtuvo como
resultado un proceso de investigación que incluyó síntesis química, desarrollo galénico,
estudios preclínicos y clínicos. Como consecuencia, el laboratorio que lo desarrolló obtuvo
una patente que le garantizó la exclusividad de su fabricación y comercialización por
espacio de un período de tiempo cuya duración varía de acuerdo a la legislación de cada
país. Esto es así para garantizar al fabricante recuperar la inversión realizada, ya que el
desarrollo de un medicamento lleva por lo menos 10 años de trabajo e investigación y
varios millones de dólares de inversión.
-
Fármaco genérico: cuando caduca la patente del fármaco innovador, este pasa a ser de
dominio público y puede ser fabricado por cualquier laboratorio. Este fármaco se denomina
genérico y se trata de un producto que tiene el mismo principio activo en cantidades
idénticas al preparado innovador. Su desarrollo es simplificado y comprende solamente la
etapa clínica.
-
Alternativa farmacéutica: dos medicamentos se consideran alternativas farmacéuticas si
contienen el mismo principio activo pero no necesariamente la misma cantidad o la misma
forma farmacéutica o ambas, o la misma sal o éster o ambos.
-
Equivalente farmacéutico: dos medicamentos son equivalentes farmacéuticos cuando
contienen el o los mismos principios activos, en similar forma farmacéutica, para la misma
vía de administración y cumplen con los mismos requisitos de identidad, pureza,
uniformidad de contenido y velocidad de disolución. No obstante la equivalencia
farmacéutica no implica igual biodisponibilidad y eficacia.
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-
Producto de referencia: es aquel para el cual la eficacia y la seguridad han sido
establecidas. Cuando el producto innovador no se encuentra disponible, el líder del
mercado puede ser utilizado como producto de referencia o el que determine la autoridad
sanitaria para cada caso.
Definición de bioequivalencia
Según la OMS, dos especialidades farmacéuticas son bioequivalentes cuando siendo equivalentes
farmacéuticos o alternativas farmacéuticas sus biodisponibilidades después de la administración en
la misma dosis molar son semejantes en tal grado que puede esperarse que sus efectos sean
esencialmente los mismos.
Objetivos de los estudios de bioequivalencia
Ya vimos como los fármacos existentes en el mercado si se considera su denominación o marca
pueden diferenciarse en dos grandes categorías: los fármacos innovadores y los genéricos.
Los medicamentos genéricos son por lo tanto especialidades farmacéuticas compuestas por
principios activos de eficacia y seguridad bien conocida que mantienen interés sanitario e
industrial.
Estos son comercializados por otros laboratorios distintos de los que los desarrollaron y son
comercializados a un precio menor, siempre que su fabricación cumpla con determinadas
normativas que garanticen una eficacia y seguridad equivalente a la del producto innovador.
Los procedimientos referentes al diseño experimental, metodología analítica y análisis estadístico
para demostrar bioequivalencia entre un fármaco innovador y un genérico han sido normatizados
por las agencias de la Unión Europea (EMEA; European Agency for the Evaluation of Medicinal
Products) y los Estados Unidos (FDA; Federal Drug Administration), de tal manera que si se siguen
las pautas establecidas por estos organimos, los resultados se pueden reproducir en cualquier
parte del mundo.
Estas pautas han sido tomadas como referencia por muchas naciones para reglamentar los
estudios de bioequivalencia dentro de las normativas referidas a las buenas prácticas clínicas. En
nuestro país el organismo que dicta las normativas acerca de los estudios de bioequivalencia de
medicamentos de uso humano es la ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos,
Alimentos y Tecnología Médica) que en la disposición 3185/99 aprobó el “Cronograma para
exigencias de estudios de bioequivalencia entre medicamentos de riesgo sanitario significativo”. En
el caso de medicamentos de uso veterinario el organismo que fija la reglamentación de los
estudios de bioequivalencia es el SENASA.
Todas las reglamentaciones acerca de los estudios de bioequivalencia se fundamentan en el
mismo principio: si se administra un fármaco genérico o test (T) y un innovador o de refrencia (R) a
dos grupos de individuos a la misma dosis equimolar y se demuestra que el principio activo en el
medicamento genérico (T) da origen al mismo perfil de concentraciones plasmáticas que el
medicamento innovador (R), entonces estos pueden ser considerados intercambiables y la
evidencia de eficacia clínica y seguridad del fármaco innovador se puede aplicar al fármaco
genérico con un riesgo mínimo para el paciente.
La razón de ser de los estudios de bioequivalencia con medicamentos genéricos es demostrar la
recetabilidad y la intercambiabilidad entre fármacos innovadores y genéricos.
-
Recetabilidad: en este caso el clínico puede garantizar el éxito terapéutico optando por
prescribir indistintamente a un paciente tanto el medicamento innovador como el genérico.
-
Intercambiabilidad: en este caso el clínico puede en mitad de un tratamiento reemplazar el
producto innovador por el genérico sin que ello represente un riesgo para el fallo de la
terapéutica.
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Fundamentos farmacocinéticos/farmacodinámicos (bioequivalencia in vivo)
Lo lógico en un estudio de bioequivalencia sería demostrar que los perfiles de concentración del
fármaco en la biofase tanto para la formulación genérica o test (T) como la innovadora o de
referencia (R) son idénticos. Pero eso es desde un punto de vista práctico es muy difícil de llevar a
cabo. No obstante, para la mayoría de los medicamentos, la cantidad de fármaco presente en
plasma es un buen indicador de la concentración del mismo en la biofase y por lo tanto de la
magnitud de su efecto.
Al mismo tiempo, su permanencia en plasma se correlaciona bastante bien con la duración de su
acción, por ello, la forma más habitual de demostrar bioequivalencia entre dos formulaciones es
comparar los perfiles de concentración plasmática de ambos productos para asumir que, si estos
son iguales, sus efectos terapéuticos y tóxicos también serán iguales.
Figura 5. El objetivo de un estudio de bioequivalencia es demostrar que el perfil de concentración
plasmática de un fármaco obtenido tras la administración de una formulación Test (T) no difiere
significativamente del obtenido con una formulación Referencia (R), en lo que respecta a cantidad
de principio activo ingresado a la circulación sistémica y velocidad a la cual este proceso se
produce, cuando en los dos casos el fármaco se ha administrado a idéntica dosis equimolar.
Formulación (T)
100
80
80
60
60
=
40
ug/ml
ug/ml
100
Formulación (R)
40
20
20
0
0
0
50
100
150
Tiempo (horas)
200
0
50
100
150
Tiempo (horas)
200
Métodos para demostrar Bioequivalencia in vitro (disolución)
Los estudios de disolución de tabletas, cápsulas y comprimidos se realizan in vitro mediante
procedimientos estandarizados. La forma farmacéutica se coloca en un disolvente cuyo pH,
osmolaridad, temperatura y agitación son similares al medio en el cual deberá disolverse como por
ejemplo el medio estomacal o intestinal. A lo largo del tiempo se cuantifica la concentración del
principio activo disuelto en el medio y se construyen las curvas de disolución como las que se
presentan en la siguiente figura.
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Figura 4. Dos ejemplos de ensayos de bioequivalencia in vitro mediante ensayos de disolución de
formas farmacéuticas sólidas. En A, la formulación Test (T) muestra una disolución incompleta
respecto de la formulación Referencia (R), por lo tanto no son bioequivalentes. En B, las
diferencias entre los perfiles de disolución de las formulaciones T y R son mínimas y se hallan
comprendidas dentro de límites estrechos preestablecidos, por lo se consideran bioequivalentes.
Formulación R
Formulación T
Formulación R
600
600
500
500
400
400
300
300
200
200
100
100
0
Formulación T
700
ug/ml
ug/ml
700
0
0
50
100
150
Tiempo (horas)
200
0
50
100
150
Tiempo (horas)
200
Muestras biológicas alternativas
Para fármacos que son eliminados sin biotransformar por vía renal, la cantidad absorbida puede
cuantificarse midiendo las cantidades acumulativas en orina durante un período que garantice la
total eliminación del fármaco. También puede realizarse la cuantificación de la molécula original y
los metabolitos cuando el principio activo ha sido radiomarcado. Esta tipo de muestra biológica
cuenta con la desventaja de no ser útil para estimar la velocidad de absorción.
Parámetros farmacocinéticos fundamentales
Si tuviéramos que resumir el objetivo de un estudio de bioequivalencia diríamos que debemos
demostrar que los perfiles de concentración plasmáticas son superponibles entre si con un mínimo
de diferencias.
Esto se realiza comparando parámetros farmacocinéticos que sean indicadores de la cantidad de
medicamento absorbido y de la velocidad de absorción. Las agencias reguladoras de
medicamentos mas importantes como la FDA y EMEA sugieren que los parámetros
farmacocinéticos fundamentales para demostrar bioequivalencia farmacológica son el ABC, Cmax
y Tmax.
El valor del ABC es un indicador de la cantidad de medicamento absorbido porque su valor es
proporcional a la cantidad de principio activo que ingresó al organismo.
La velocidad del proceso de absorción se estima por dos parámetros. El más fidedigno el Tmax,
existiendo una relación inversa entre su valor y la velocidad del proceso de absorción, mientras
que la Cmax es un parámetro híbrido que es indicador tanto de la velocidad como de la cantidad
absorbida.
Otros parámetros complementarios
Otros parámetros farmacocinéticos que se sugieren reportar pero que no son indispensables para
determinar bioequivalencia son la constante de eliminación aparente estimada durante la fase
terminal (), el tiempo de semivida de eliminación (t1/2el) y el tiempo medio de residencia (TMR).
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Márgenes de intercambiabilidad de medicamentos genéricos
El hecho que dos formulaciones contengan el mismo principio activo y se hallen en
concentraciones idénticas, no asegura la misma eficacia y seguridad de los mismos, por lo tanto no
está garantizada la intercambiabilidad de estos.
La explicación de este fenómeno, radica en que respecto del principio activo, este puede diferir en
su grado de pureza y en su estructura química (caso de los isómeros). Respecto de los
excipientes, estos pueden diferir tanto en el tipo, pureza y cantidad. Asimismo ciertos excipientes
pueden provocar efectos colaterales o tóxicos en el paciente.
Por último, la calidad de los procedimientos farmacotécnicos pueden afectar la liberación del
principio activo desde la matriz inerte del fármaco, dando lugar a tanto a una rápida o una lenta e
incompleta liberación. Este hecho que podría, según el agente terapéutico considerado, afectar
tanto la seguridad del paciente como el éxito de la terapéutica.
No obstante, tal como ya fuera explicado en el capítulo de farmacocinética, se asume que existe
una estrecha relación entre el comportamiento farmacocinético y la eficacia terapéutica de un
fármaco. Por lo tanto, se acepta que si dos preparados presentan una biodisponibilidad muy similar
(cantidad de fármaco ingresado a la circulación general y velocidad de ingreso a la misma), se
supone que sus efectos terapéuticos serán similares.
Debemos considerar que el comportamiento farmacocinético de dos formulaciones nunca será
idéntico, por lo tanto la similitud entre los mismos se demuestra concediendo cierto margen de
variabilidad entre estos.
El grado de variabilidad aceptada depende del tipo de fármaco que se considere, así en general,
se acepta que los valores de ABC entre las formulaciones genéricas e innovadoras pueden deferir
hasta en un ± 20%, mientras que para los parámetros estimadores de la velocidad de ingreso a la
circulación general (Cmax y Tmax), este margen puede extenderse a ± 30% según criterio de la
agencia reguladora correspondiente.
De todas maneras, este criterio de intercambiabilidad no puede extenderse a fármacos que
presentan estrecho márgen terapéutico o los considerados fármacos de alto riesgo tales como
antiepilépticos, amitriptilina y digitálicos, en cuyo caso no se aconseja la intercambiabilidad de sus
preparados farmacéuticos.
Demostración estadística de la bioequivalencia
Una vez que se han estimado los parámetros farmacocinéticos fundamentales para demostrar
bioquivalencia (ABC, Cmax y Tmax), debe demostrarse que los valores estimados para la
formulación genérica o test (T) y la formulación innovadora o referencia (R) son estadísticamente
similares y por lo tanto bioequivalentes.
En el caso del ABC, se considera que el intervalo de confianza al 90% de la diferencia de
promedios de las formulaciones test y referencia (IC90% μ T-μR) deben estar comprendidos entre el
80 y el 120 % del valor del promedio de la formulación de referencia (± 20% μR).
En el caso de Cmax y Tmax, y dependiendo del criterio de la agencia reguladora, el IC90% μ T-μR
puede estar comprendido entre el 70 y el 130% de la formulación de referencia (± 30% μ R).
Planteo de hipótesis para los estudios de bioequivalencia
Desde un punto de vista regulatorio, al demostrar bioequivalencia entre dos formulaciones, la
prioridad es la seguridad del paciente. Por lo tanto, el procedimiento estadístico parte de un
supuesto básico diametralmente opuesto al empleado en los procedimientos convencionales.
Los procedimientos estadísticos empleados corrientemente son de tipo conservador, es decir, que
parten del supuesto básico o hipóteis nula (H0) de que los grupos a comparar pertenecen a la
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misma población, es decir que no son diferentes. Por lo tanto, el procedimiento estadístico busca
hallar la evidencia experimental suficiente para rechazar esta hipótesis nula y así poder aceptar la
hipótesis alternativa (H1) de que los grupos son distintos.
En contraposisión a esto y en vista de preservar la seguridad del paciente, los procedimientos
estadísticos para demostrar bioequivalencia parten del supuesto básico o H 0 de que las
formulaciones T y R son diferentes. Por lo tanto el procedimiento estadístico consiste en hallar
evidencia experimental suficiente para demostrar que las formulaciones T y R son similares (H 1) en
tal grado que el riesgo para el paciente sea menor al 5%.
El planteo de las hipótesis en un estudio de bioequivalencia en el siguiente:
Bioinequivalente H0: μT – μR ≤ θ1, y/o μT – μR ≥ θ 2
Bioequivalente H1: θ 1 < μT – μR > θ 2
Donde H0 y H1 son las hipótesis nula y alternativa para demostrar bioequivalencia y θ 1 - θ 2, son
los límites inferior (- 20% μR) y superior (+ 20% μR) dentro de los cuales debe estar compredido el
intervalo de confianza de la diferencia de promedios de la formulaciones test y referencia (IC90%
μT-μR).
Para demostrar bioequivalencia en ABC y Cmax se emplean test estadísticos paramétricos. La
EMEA propone el test de t bilateral o de Shuirmann, mientras que la FDA propone el empleo del
test del intervalo de confianza al 90%. Ambos procedimientos dan resultados idénticos, de manera
que se pueden utilizar indistintamente.
En el caso de la demostración de bioequivalencia de Tmax, las agencias en general son menos
estrictas en exigirlo, a menos que el fármaco se libere rápidamente del excipiente o exista el riesgo
de alcanzar un pico de concentración plasmática tóxico.
No obstante debido a que el valor de esta variable está fuertemente sesgado por la frecuencia de
muestreo plasmático, se aconseja emplear procedimientos estadísticos no paramétricos como el
test de Wilcoxon y la respectiva aplicación de los intervalos de confianza correspondientes.
Diseño experimental para demostrar bioequivalencia
El estudio de bioequivalencia típico es un ensayo llamado de diseño cruzado (Figura. 8) donde los
individuos reciben ambos tratamientos (Formulación T y R) de manera secuencial con un tiempo de
espera o de lavado entre ambos períodos y el orden de asignación de los tratamientos se realiza
mediante aleatorización de las secuencias.
Figura 6. Se presenta un esquema de diseño cruzado para estudios de bioequivalencia. En este
tipo de diseño el mismo grupo de individuos recibe las dos formulaciones (T y R) separadas por un
intervalo de tiempo denominado período.
Período
1
2
A
T
R
B
R
T
Secuencia
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Tipos de bioequivalencia
Actualmente se pueden considerar tres tipos o modalidades de demostrar bioequivalencia, las
cuales no son excluyentes entre si, sino mas bien complementarias, estas son las bioequivalencias
promedio, poblacional e individual.
-
Bioequivalencia promedio
El estudio de bioequivalencia al que nos hemos referido hasta ahora recibe el nombre
de bioequivalencia promedio, ya que como su nombre lo indica se basa en la
comparación del valor promedio de los parámetros farmacocinéticos considerando la
varianza de los mismos.
Sin embargo, este tipo de estudios solo establece diferencias entre las medias
estudiadas y no permite conocer otros aspectos de variación como la intraindividual de
cada una de las formulaciones o la variabilidad de la interacción sujeto-formulación.
Ello ha llevado a la FDA a definir y sugerir nuevas estrategias que permitan delimitar
estos aspectos y garantizar el objetivo final de los estudios de bioequivalencia.
-
Bioequivalencia poblacional
Se trata de aplicar métodos estadísticos distintos a los estudios cruzados clásicos que
permitan calcular la variabilidad intra e inter sujeto de las formulaciones T y R por
separado. En otras palabras se trata de demostrar que variabilidad de la población no
afecta la bioequivalencia demostrada en el ensayo
-
Bioequivalencia individual
Se trata de diseños experimentales en donde los individuos reciben el mismo
tratamiento (T o R) mas de una vez para estimar la variabilidad intra-sujeto de las
formulaciones T y R.
Estas aproximaciones pretenden resolver el problema de la intercambiabilidad entre las
preparaciones farmacéuticas evaluando de manera mas objetiva el cambio de especialidades
farmacéuticas en un mismo sujeto.
Nuevas conceptos de bioequivalencia; exposición al fármaco
En los últimos años se ha observado que los parámetros farmacocinéticos clásicos como ABC,
Tmax y Cmax presentan serias limitaciones para demostrar bioequivalencia. En ciertas situaciones
se llega a demostrar bioequivalencia con los parámetros antedichos sin que los perfiles de
concentración plasmática lleguen a ser superponibles en un grado importante. También existe
dificultad cuando se pretende demostrar bioequivalencia en fármacos que presentan picos de
concentración múltiples o formulaciones cuya velocidad de disolución da lugar a perfiles de
concentración plasmática fluctuantes.
Surge entonces el concepto de garantizar que el tiempo durante el cual el individuo está expuesto
a la acción de la formulación T sea el mismo que el tiempo al que estuvo expuesto con la
formulación R, de manera independiente de los valores de ABC, Cmax y Tmax.
Las metodologías que han sido propuestas por varios investigadores consisten en procedimientos
matemáticos y estadísticos que permiten comparar los perfiles de concentración plasmática en
forma directa y demostrar que estos coinciden o sea se superponen con un error mínimo aceptable
Conclusión
Los estudios de bioequivalencia son estudios de biodisponibilidad relativa cuyo diseño
experimental y evaluación estadística están rigurosamente normatizados para garantizar la
intercambiabilidad de las formulaciones innovadoras por los productos genéricos con un mínimo
riesgo para el paciente.
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Los procedimientos para llevar a cabo este tipo de estudios tienen como finalidad obtener un
resultado que coincida con la condición real (bioequivalente o no bioequivalente) de los
medicamentos genéricos respecto de los innovadores.
El error de asignar bioequivalencia a una formulación que no es bioequivalente (riesgo del
paciente) es menor al 5%, mientras que el riesgo de rechazar una formulación por no
bioequivalencia cuando en realidad si lo es (riesgo del laboratorio o el fabricante) es del 20%.
En ambas situaciones se ha buscado proteger al individuo ya que cuando el resultado es la
demostración de la no bioequivalencia el consumidor sale beneficiado por la no utilización del
producto farmacéutico y en el caso de haberse demostrado bioequivalencia el riesgo del individuo
el mínimo.
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