Función circulatoria normal y anormal

Función circulatoria normal y anormal
Mecanismos de contracción y relajación cardiaca.
Función del corazón: impulsar sangre venosa a los pulmones y sangre arterial a los
tejidos periféricos de acuerdo a los requerimientos metabólicos de estos.
Insuficiencia Cardiaca: es un estado fisiopatológico en el que una anomalía de la función
cardiaca es la causa de que el corazón no logre bombear sangre en proporción a los
requerimientos y/o cuando pueda hacerlo únicamente mediante la elevación de la
presión de llenado.
Insuficiencia Cardiaca Congestiva: síndrome clínico producido por insuficiencia cardiaca
central y las respuestas compensadoras de los órganos periféricos y la circulación.
Mecanismos Celulares: (Bases celulares de la contracción cardiaca)
Estructura de los Miocitos: Miocito, miofibrillas y sarcómeros.
El miocardio está formado por células musculares estriadas individuales (fibras
miocárdicas. Los miocitos ventriculares normalmente presentan una longitud de 100-125μ
y de longitud 15-25µ de diámetro. Los miocitos auriculares son más pequeños, los
miocitos del sistema de conducción (fibras de purkinje) son más grandes. Cada fibra
miocárdica contiene múltiples estriaciones transversales (miofibrillas) que recorren toda su
longitud.
Cada miofibrilla está formada por numerosas miofibrillas estriadas dispuestas en sentido
longitudinal lo que a diferencia del musculo esquelético están parcialmente separadas por
inclusiones citoplasmáticas que contiene mitocondrias y túbulos. Cada miofibrilla está
formada por estructuras que se repiten en forma seriada, llamados Sarcómeros. Fibrillas
de las miofibrillas son las sarcómeras.
El citoplasma entre las miofibrillas contiene otros constituyentes celulares como el núcleo
único y central, numerosas mitocondrias, el sistema de membranas intracelulares (retículo
sarcoplasmico)
La sarcómera es la unidad estructural y funcional de la contracción.
La sarcómera está delimitada por dos líneas oscuras adyacentes (Línea Z), la sarcómera
ocupa cerca del 50% de la masa de las fibras cardiacas y se ordenan de manera que los
extremos de las miofibrillas adyacentes están alineados, obteniéndose una imagen
estriada.
La distancia entre las líneas Z varían según el grado se contracción o estiramiento del
musculo así la sarcomera mide 1.6-2.2μ, dentro de la sarcomera hay bandas claras y
oscuras que dan a las fibras miocárdicas su aspecto estriado en microscopia óptica.
En el centro de la sarcomera hay una banda oscura de un grosor constante
(1.5µm)=Banda A (banda anisotropica o birrefringente que rota la luz polarizada). La
banda A esta limitada por 2 bandas laterales mas delgadas y claras= Bandas I (Banda
isotrópica) de longitud variable en función de la longitud del sarcomero.
La sarcomera (las bandas) contiene 2 tipos de filamentos (miofilamentos) que se enlazan,
los que están constituidos por proteínas contráctiles:
1. Los filamentos delgados (mas finos) formados principalmente por actina, se
extienden desde la línea Z a través de la banda I, hasta la banda A miden 5 nm
(50A) de diámetro y 1.0 μm de longitud. (están unidos a la línea Z y se proyectan
en sentido longitudinal hacia el centro de los sarcomeros) en donde se
superpeponen con los filamentos gruesos.
2. Los filamentos gruesos formados principalmente por miosina y se extienden y
están limitados a la banda A. miden 10nm (100a) de diámetro extremos son
afiliados y miden 1.5-1.6µm de longitud.
Solo hay superposición de los filamentos finos y gruesos en la banda A. La banda I solo
contiene filamentos finos. Con microscopia electrónica se pueden ver los puentes que se
extienden entre los filamentos finos y gruesos dentro de la banda A.
La interacción entre filamentos gruesos y delgados en la banda A generan la fuerza y el
acortamiento del miocardio ya que los filamentos de deslizan uno sobre otro conservado
constante su longitud.
Existen filamentos constituidos por titina y nebulina que conectan los discos lineales Z y
limitan la distensión del sarcomero.
El núcleo esta colocado en el centro de la fibra miocárdica. En los miocitos adultos la
regla son las fibras binucleadas. Las mitocondrias constituyen el 20% del volumen de las
fibras. Son estructuras elípticas, miden 2.5μ x 0.5µ, situadas entre y junto a las miofibrillas
y debajo del sarcoma, tienen repliegues o crestas que se proyectan hacia el centro de su
membrana superficial y activan las enzimas del ciclo del acido tricarboxilico, en estos
organitos se produce ATP. La proximidad de las mitocondrias a los filamentos contráctiles
facilitan la transferencia de ATP de su lugar de producción al lugar de utilización durante
el proceso contráctil.
Los lisosomas: vesículas delimitadas por una membrana con un diámetro de 0.1µm, se
localizan cerca del polo del núcleo, contienen enzimas hidroliticas latentes que producen
lisis de la membrana y otros componentes celulares. Las fibras miocárdicas que inician la
actividad intrínseca del corazón (fibras automáticas o marcapaso) son menores que las
fibras ventriculares.
Las fibras del tejido especifico de conducción (fibras de purkinje) son mucho mayores que
las fibras contráctiles, contienen menor número de miofibrillas y mayor cantidad de
citoplasma claro y glucógeno, una gran red externa de capilares y pequeñas
terminaciones nerviosas.
Las fibras miocárdicas están rodeadas de una abundante re de capilares, filamentos
delgados de tejido conectivo y pequeñas terminaciones nerviosas amielinicas que se
encuentran libres en el espacio extracelular. Estas terminaciones nerviosas no tienen
uniones especificas con las fibras cardiacas pero si vesículas terminales con gránulos que
contienen mediadores químicos.
Los mediadores químicos son:


Acetilcolina
Noradrenalina
La acetilcolina se encuentra principalmente en:



Aurículas
Fibras marcapaso
Tejido de conducción.
La noradrenalina se encuentra:


En estos mismos tejidos
Ventrículos.
Al liberarse ambos mediadores químicos activan sobre receptores localizados en la
superficie de la membrana de fibras adyacentes. Los miocitos auriculares contiene
también gránulos específicos densos que son la fuente de la hormona natriuretica
auricular (activa en el metabolismo del agua y la sal/control de la P.A.)
Sarcolema, discos intercalados, retículo sarcoplasmico:
Cada fibra cardiaca está separada por una membrana externa= Sarcolema. El sarcolema
está formado por una delgada capa (7-9nm) de fosfolipidos.
Plasmalema: es el sitio de la poralizacion eléctrica.
Fuera del plasmalema (membrana basal) está en el glococaliz (50nm de espesor). El
glucocaliz tiene una capa interna y externa. El plasmalema es la principal membrana
semipermeable situada entre el citoplasma intracelular y el glucocaliz. Contiene cargas
negativas a las cuales se le une calcio y separa la fibra su matriz extracelular.
Discos intercalares: conecta fibras miocárdicas entre sí por una parte engrosada del
sarcolema, representa un sitio de baja resistencia para transmitir la actividad eléctrica
entre las fibras cardiacas. Las fibras miocárdicas también están formadas entre sí por
colágeno.
Miofibrillas: importante para la distenbilidad y transmisión de la fuerza.Las fibras
miocárdicas elásticas están formadas por microfilametos de glicoproteínas y elastina,
contribuye a las propiedades diastólicas de los ventrículos y limita el grado de dilatación
en caso de sobrecarga de volumen.
La doble capa de fosfolipidos hidrófobos del plamalema: barrera iónica y conserva la
concentración y aumento intracelular de potasio y la disminución de la concentración de
sodio. El calcio extracelular 10¯ᵌ es mayor que el calcio intracelular 10¯⁷.
Los gradientes iónicos se mantienen por tres mecanismos:
1. Bomba NaK (ATPasa que intercambia Na intracelular por K extracelular)
2. Intercambio Na¯Ca (intercambia ca intracelular por Na extracelular)
3. Bomba dependiente de ATP que extrae calcio
Los potenciales de acción controlan el acoplamiento excitación- contracción son mediados
por canales iónicos sensibles al voltaje.
Cerca de las líneas Z el sarcolema tiene unas invaginaciones: Sistema en T, son
ramificaciones longitudinales y transversales en el interior de las fibras cardiacas, próximo
al sistema en T esta el retículo sarcoplasmico.
El retículo sarcoplasmico: compleja red de canales intracelulares limitados por una
membrana celular con diámetro de 30nm. Este sistema de túbulos rodea cada miofibrilla y
desempeña un papel importante en la excitación. En el sitio donde el retículo
sarcoplasmico se acerca a los túbulos en T, al sarcolema, el retículo se ensancha y forma
las cisternas. El retículo sarcoplasmico tiene 2 capas de fosfolipidos.
La despolarización del sarcolema al propagarse a través del sistema en T libera calcio del
retículo sarcoplasmico, el calcio activa los filamentos contráctiles.
Proteínas Contráctiles
El aparato contráctil consta de filamentos superpuestos parcialmente en forma de
bastones, con longitud constante en reposo y durante la contracción
Miosina:
Los filamentos más gruesos están compuestos por moléculas de miosina. Solo se
encuentran en la banda A. Tienen un diámetro 100-150nm x 1.5-1.6 µ de longitud
Los filamentos de miosina contiene 300 moléculas de miosina dispuesta longitudinalmente
con peso molécula de 500,000 daltones, están unidos entre sí a nivel de la línea M. cada
molécula de miosina una cola en forma de bastón de 130nm de longitud y una cabeza en
forma de 2 estructuras esféricas en grupo de 3 con una separación de 14.5 nm entre cada
grupo. Cuando se activa el musculo forman puentes o uniones con los filamentos de
actina generando fuerza y produciendo acortamiento de las fibras.
La miosina por si sola puede disociar ATP (actúa como una ATPasa que se inhibe por
magnesio y se activa con un poco de calcio). Cuando la miosina se combina con la actina
se forma el complejo Actomiosina que tiene una actividad enzimática mayor para usar
ATP y se estimula por magnesio. La actomiosina es la enzima fisiológicamente activa
para desarrollar fuerza durante la contracción.
Mediante la tripsina (enzima proteolítica) la miosina se separa en do fragmentos:


Menomiosina ligera
Menomiosina pesada
En la menomiosina pesada se encuentra las cabezas en forma de 2 estructuras esféricas
que son los sitios de actividad enzimáticas de la ATPasa. La miosina se puede separar en
3 componentes: isoenzimas V₁, V₂ y V₃.
Hay 2 Subunidades de cadena pesada químicamente diferentes: α y β.


V₁ y V₃ están formadas por αα y ββ.
V₂ está formada por αβ
La ATPasa de la misma y la velocidad intrínseca del musculo depende de las
proporciones de estas isoenzimas: V₁: rápida y V₃: lenta. En el hombre V₃ normalmente es
la isoenzima predomínate.
Actina:
Filamentos delgados con una longitud de 1.0µ, en fibra ventricular. Son una doble espiral
alfa que tiene 2 cadenas de actina con peso molecular de 47,000 y un diámetro de 55nm.
Los filamentos de actina se extienden desde la línea Z a través de la banda I hasta llegar
a la banda A. la banda A de sarcomero es el sitio de donde se superpones los
filamementos gruesos y delgados y la banda I solo tiene filamentos delgados.
Troponina y Tropomiosina: proteínas que controlan la contracción, son el 10% total de
las proteínas de la miofibrilla y se relacionan con el filamento delgado.⁷
Tropomiosina: proteína en forma de bastón de 400nm de longitud 20-30nm de diámetro,
P.M. 70,000 daltons, tiene forma de espirales cada uno se sitúa cerca del surco entre las
cadenas de actina.
Troponina: Se separa en tres componentes:



Troponina C: factor excitador de calcio (Se une a Ca)
Troponina I: factor inhibidor de la ATPasa de actomiosina estimulada por Mg.
Troponina T: necesaria para que funcione todo el complejo de la troponina, sirve
para que el complejo de la troponina se une a la actina y tropomiosina.
Al faltar estas proteínas reguladoras de la contracción, las proteínas contráctiles actina y
miosina interactúan y se activan. Así, solo se necesita Mg y ATP para iniciar la reacción
que lleva a contracción muscular. En presencia de troponina y tropomiosina se inhibe la
formación de puentes cruzados entre miosina y actina. Cuando el calcio se inhibe la unión
de la troponina I con la actina lo que produce un cambio en la conformación de la
tropomiosina; esta en lugar de inhibir favorece a la formación de puentes cerrados.
Así el calcio se considera un disinhibidor porque inactiva un inhibidor de la reacción entre
actina y miosina. La inhibición de la interacción entre actina y miosina se debe a que el
calcio, al unirse al complejo de la troponina altera la configuración de la tropomiosina, la
que modifica la disposición de los sitios activos a lo largo del filamento de actina.
Al producirse la despolarización celular el calcio intracelular aumenta 10¯⁷ a 10¯⁵, el calcio
se liga a la troponina y a los bastones de actina, se desplazan hacia el centro del
sarcómero (primer paso). Luego una cabeza de miosina unida a la actina expulsa los
productos de hidrólisis de ATP, se une a otra molécula de ATP y se despega de la unión
con la actina. Después, la cabeza de miosina vuelve a tomar su orientación original y el
ciclo se repite. La cabeza de miosina de une a un monómero diferente de actina en un
sitio mas distante en el filamento de actina. Así, el proceso de acortamiento del musculo
cardiaco consiste en un cambio en la porción de los 2 filamentos contráctiles (es decir, los
filamentos de actina se deslizaba sobre los filamentos de miosina)
La fuerza desarrollada es proporcional a la cantidad de calcio unido a la troponina C lo
que se relaciona con el calcio intracelular y la longitud inicial del sarcomero. La liberación
sucesiva de Ca de la tropinina produce la relajación. Proteínas pequeñas (9cadenas
ligeras) se localizan en las cabezas de miosinas, sufren fosforilacion y cambios en la
actividad enzimática de la miosina. La actividad ATPasa de la actomiosina aumenta y
aumenta el AMPciclico en el interior de las fibras que es un probable mecanismo por el
cual la estimulación β-adrenérgica ejerce su efecto iatropico (+).
Acoplamiento Excitación-Contracción: papel del calcio.
La contracción cardiaca depende de la presencia de calcio. Las fibras cardiacas contiene
2.5mmol de calcio por litro de agua, que es una concentración varios cientos de veces
superior al necesario para iniciar la contracción porque está ligado a estructuras (núcleo,
mitocondrias, sarcolema, sistema T, R.S.)
El calcio es indispensable para que se inicie el proceso de la contracción muscular, ya
que el calcio inhibe la troponina, ls cual inhibe la interacción entre actina y miosina. El
primer paso para que se inicie el proceso contráctil es que aumente la concentración de
calcio intracelular. De donde proviene el calcio extracelular entra en las fibras por un canal
lento con compuerta
dependiente de voltaje o por mecanismos de intercambio entre
Na y Ca.
La despolarización de la membrana durante el ascenso del potencial de acción los
canales iónicos que llevan la corriente de calcio. Durante la meseta del potencial de
acción, el calcio que entra en las fibras a través de los canales de calcio no activa
directamente el sistema contráctil, sino proviene una liberación de gran cantidad de calcio
depositado en el R.S. (liberación de calcio inducida por el calcio)
El calcio que activa el sistema contráctil esta almacenado en las cisternas del retículo
sarcoplasmico, que lida de manera activa al calcio y lo almacena en forma fija en el
interior de sus túbulos. Se libera calcio de un deposito (cisterna terminal del R.S.) en el
citoplasma. El calcio liberado depende de la velocidad y magnitud de la corriente de
entrada de calcio (mayor y mas rápida es la corriente se mas calcio) R.S.
La unión de calcio con las moléculas de troponina causa la actividad contráctil. La
relajación sucede por captación activa de calcio en depósitos transitorios (RS ₂) que son
zonas del retículo sarcoplasmico adyacente a las proteínas contráctiles, de ahí el calcio
regresa al RS₁ (deposito).
RS₁: deposito variable cuyo contenido de calcio determina el estado iotropico.
La corriente de Ca en las fibras cardiaca está compuesta por un componente inicial rápido
seguida de un lenta. El componente inicial rápido de la corriente de calcio induce la
liberación de calcio mientras que el componente lento almacena el calcio en el retículo
sarcoplasmico, que se libera después eso los latidos sucesivos. El grado de contracción
depende de la amplitud de la corriente de entrada de calcio.
El mecanismo de liberación de Ca del RS es incierto, aunque puede ser importante la
entrada de sodio.
Teoría: aumento de calcio citoplasmático; activa un canal en la membrana del RS que
permite la salida de calcio. Los canales liberadores de calcio en el RS captan rinodina que
inhibe esta acción.
En estudios se ha demostrado que:
Los cambios en la frecuencia de estimulación cardiaca, Ca extracelular y catecolaminas
(aumentan calcio citoplasmático).
Las catecolaminas: disminuyen la sensibilidad contráctil al Ca.
Potencial de Acción Cardiaco: es generado por una secuencia de cambios
dependientes de voltaje de tiempo de la permeabilidad del sarcolema a iones.
Factores del Potencial de Acción del Miocardio Ventricular:
1. Asenso rápido (fase 0): generada por una gran corriente de entrada de NA.
2. Meseta (fase 2): equilibrio entre la corriente de entrada de calcio y salida de K.
3. Prolongación (fase 3): corriente de salida de K.
Los canales de Ca que se abren durante la meseta son bloqueadores antagonistas
orgánicos del Ca (Verapamilo, Nifedipina, Diltiazem) ion Mg, ion lactato y acidosis. Otros
canales de calcio son reclutados por la estimulación β-adrenérgica
La mayor parte de calcio que activa las proteínas contráctiles está almacenado en el
interior de las fibras, en gran parte del RS y en sus cisternas subsarcolimicas y sobre la
superficie interna del sarcolema.
El calcio difunde a las miofibrillas y se une a la troponina que junto con la tropomiosina
previene la interacción entre menomiosina pesada y actina.
El numero de sitios contráctiles y por tanto fuerza generada dependen de la cantidad de
calcio presente en las miofibrillas la que depende de la entrada de calcio que acompaña al
potencial de acción y de la afinidad de la troponina para captar calcio. La entrada de
calcio es función del calcio extracelular, del potencial de acción y del número de
potenciales de acción por unidad de tiempo. El calcio total en el interior del miocito que se
encuentra disponible para la activación depende del Ca que entra a las fibras a través de
sarcolema.
Durante la meseta del potencial de acción (fase 2) hay 2 mecanismos para entra de de
CA:
1. Entrada de a través de canales de Ca dependientes de voltaje
2. Entrada de calcio a través del intercambio electrogenico Na-Ca (salen 3 moléculas
de Na/ entra una de Ca a la fibra)
Intercambio Na-Ca
Este intercambio guarda relación entre Ca con la bomba Na-K. El gradiente
electroquímico del Na a través de la membrana proporciona la energía necesaria para el
intercambio Na-Ca y este gradiente electroquímico del NA se mantiene por la bomba NaK.
Digitalicos y disminución de Potasio
alteran la función de intercambio Na-Ca (aquí
el Na intracelular aunque el intercambio Na-Ca expulse menor Ca; aumenta el Ca
intracelular ,efecto inotrópico positivo)
Relajación Cardiaca.
Se produce al detenerse la entrada lenta de CA combinado con la lenta captación y
almacenamiento de Ca en el RS. En este último interviene una proteína de 100,000
daltons adherida a la membrana (fosfolamban) que atraviesa la doble capa de lípidos.
Esta es una Mg-ATPasa estimulada por calcio, tiene gran afinidad por calcio, se encarga
de k transporte activo de calcio del citoplasma a la luz del RS.
Durante de repolarizacion de RS acumula Ca mioplasmico contra un gradiente de
concentración en presencia de ATP; disminuye Ca intracelular y se separa el calcio de la
troponina; inhibiendo la interacción entre actina-miosina; inhibición de la relajación.
El proceso de acortamiento produce captación de CA por la proteína contráctil troponina
(troponina C).
Efectos ionotropicos y cinéticos del Calcio:
Se ha demostrado:



Tensión total
La velocidad de tensión (Velocidad de Producción)
La velocidad de tensión (Velocidad de reducción)
Durante la relajación.
Guardan relación con:



Cantidad de calcio para unirse a la troponina
Velocidad con que le calcio se une a la troponina
Velocidad con que el calcio se separa de la troponina
El grado de captación del Ca también depende de la longitud de la fibrina. Las acciones
que aumentan y disminuyen el estado contráctil de musculo cardiaco están relacionadas
con la alteración en el movimiento y concentración de calcio en el mismo musculo
cardiaco.
Estas incluyen:
1. Relación fuerza-frecuencia, mayor contractilidad por mayor fuerza de contracción
2. Potenciación posextrasistolitica
3. Fármacos (digital, aminas simpáticos mimética, inhibidores de la fosfodiesterasa)
mejoran la contractilidad
4. Fármacos (β-bloqueadores, agonistas del calcio,quinidina, otros, antiarritmicos
clase I y barbitiuricos) deprimen la contractilidad.
Acción moderada: disminuye Ca liberado a partir del RS del musculo cardiaco y del CA
unida a la troponina (efecto ionotropico negativo)
Hipotiroidismo/hipertiroidismo se acompaña de la contracción lenta o rápida
(hipotiroidismo: liberación y captación lenta Ca/Hipertiroidismos lo opuesto)
Hipotiroidismo: síntesis de isoenzimas de miosina lentas/ hipertiroidismo: rápido.
Acción de los Agonista β sobre la célula:
Los aminos simpáticos miméticos activan los receptores β del sarcolema cardiaco:
activan una enzima adherida a la membrana (adenilciclasa), cataliza la producción de
AMPciclico a partir de ATP en presencia de Ca.
La acción de la adenilciclasa es modulada por subunidades inhibidoras y estimuladoras
de proteínas reguladoras que se unen a los nucleótidos de guanina(proteína G) son
proteínas de la membrana celular y moduladas por los nucleótidos de Guanina (trifosfato
de guanina)
La subunidad estimulante; es inactiva como heteredimero, pero en presencia de un
estimulante; es inactiva se disocia de su subunidad supresora y activa la adenilciclasa.
Existen varios receptores sobre el sarcolema que pueden interactuar con estas proteínas
G:
AMP cíclico, segundo mensajero
El AMPciclico activa a una clase de enzimas, las proteínas cinasas dependientes de
AMPciclico, que fosforilan proteínas intracelulares, esto aumenta la entrada de CA a
través del sarcolema por los canales de Ca dependientes de voltaje, aumenta la actividad
del RS, aumenta la liberación y captación de Ca. La activación de una proteína-cinas por
el aumento del ATPciclico gracias al estimulo β-adrenérgico puede producir fosforilacion
de una proteína localizada cerca del canal de Ca. Favoreciendo su entrada abierto. Los
canales de Ca que son resultado por agonistas β-adrenérgicos se llaman canales
operados por receptores.
En la membrana del RS existe otra proteína (fosfolamban): que al ser fosforilada por una
proteína-cinasa dependiente de AMPciclico aumenta la captación de calcio estimulando la
bomba de Ca dependiente de ATP en el RS. Los agonistas β-adrenérgicos reducen la
sensibilidad del sistema contráctil al Ca como consecuencia de la fosforilacion de la
troponina I por una preiteinacinasa activada por AMPciclico.
Los receptores que resulten al estimular β-cardiacos aumenta el transporte de CA en el
RS lo que mayor la tensión y acelera la relajación.
En Resumen:
Agonistas β-adrenérgicos aumenta la entrada de CA a través del sarcolema reclutar mas
canales de Ca dependientes de voltaje. No aumenta la velocidad con que se abren los
canales sino aumenta el número de canales abiertos.
El aumento de la velocidad de relajación de la tensión producida por el AMPciclico se
debe al aumento de Ca en el RS.
Teofilina inhibe la fosfodiesteraza (enzima causante de la degradación de AMPciclico),
efecto similar al de las catecolaminas y aumenta la sensibilidad del sistema contráctil de
calcio.
El miocardio se ha identificado como otro nucleótido cíclico (GMP), ocasión efecto
opuesto al AMPciclido estimulando una proteína G inhibidora.
Control de Calcio citoplasmico: resumen
El calcio en el citoplasma es fundamental para el funcionamiento contráctil del corazón.