Anestesicos halogenados

¶ E – 36-285-A-10
Anestésicos halogenados
I. Odin, N. Nathan
La clase terapéutica de los agentes halogenados utilizados en anestesia incluye agentes
como el halotano y el enflurano, que han sido sustituidos por otros más recientes como el
isoflurano, el desflurano y el sevoflurano, menos solubles en los tejidos y mejor tolerados
por el sistema cardiovascular. Las diferencias farmacodinámicas existentes entre estos
tres últimos agentes son pequeñas, y su toxicidad se puede considerar casi nula, incluso
en el caso del sevoflurano, que al degradarse en presencia de las bases fuertes contenidas
en la cal sodada da lugar a compuestos A. El sevoflurano y el desflurano, que son los
agentes más recientes, se caracterizan por tener una cinética más rápida. A la hora de
usarlos habrá que sopesar las ventajas clínicas que esto supone (rapidez de la inducción
y del despertar, mayor facilidad de control) frente a un coste que, en la práctica, es cuatro
veces superior al del isoflurano. Estos dos agentes se deben utilizar con prioridad en
circuito cerrado y con flujos de gases frescos reducidos al máximo posible. Esta reducción
de flujo de gases frescos no disminuye la facilidad de control de los agentes menos
solubles, como el desflurano. No obstante, el empleo de cualquier agente halogenado,
sea cual sea su coste, resulta mucho más económico que el de los agentes intravenosos, y
además permite una recuperación más rápida o igual. El sevoflurano, menos acre y
menos soluble, puede utilizarse tanto en el adulto como en el niño para la inducción con
máscara. La inducción con máscara en el adulto ha despertado recientemente cierto
interés, pero esta técnica provoca en determinados grupos de pacientes algunos efectos
de tipo hemodinámico o de actividad cerebral epileptiforme que deben evaluarse mejor.
© 2005 Elsevier SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Halogenado; Liposolubilidad; Concentración alveolar; CAM;
Bajo flujo de gas fresco; Hemodinámica; Barorreflejo; Respuesta ventilatoria
Plan
¶ Introducción
1
¶ Propiedades fisicoquímicas
2
¶ Farmacocinética: consecuencias clínicas
Generalidades
Solubilidad y cinética comparadas de los agentes
halogenados
Consecuencia de las diferencias cinéticas entre agentes
halogenados cuando se utiliza un circuito con bajo flujo
de gas fresco
Cinética y circuito cerrado
Efecto de segundo gas y efecto concentración
3
3
¶ Estabilidad en la cal sodada, metabolismo y toxicidad
Degradación
Metabolismo
Toxicidad hepática
Toxicidad renal
Otras toxicidades
7
7
7
8
8
9
¶ Mecanismo de acción
9
Anestesia-Reanimación
4
5
6
6
¶ Efectos farmacodinámicos
Efecto hipnótico y efecto sobre el electroencefalograma
Efectos analgésicos
Flujo sanguíneo cerebral, presión intracraneal y consumo
de oxígeno cerebral
Efectos respiratorios
Efectos cardiocirculatorios
Otros efectos
10
10
11
¶ Utilización práctica
Inducción
Mantenimiento
Despertar
Coste y elección del agente halogenado
15
15
16
17
17
¶ Conclusión
18
11
11
12
14
■ Introducción
En la clase de los agentes anestésicos por inhalación se
encuentran el protóxido de nitrógeno (N2O) y el xenón, de
1
E – 36-285-A-10 ¶ Anestésicos halogenados
estructura simple, y los agentes halogenados, de estructura
más compleja. Los agentes halogenados son hidrocarburos
cuyas moléculas se han sustituido en parte y en grados
diversos por un átomo halógeno (bromo, cloro y flúor), de
ahí su nombre. La naturaleza, el número y la posición de este
halógeno condicionan las propiedades farmacocinéticas, los
efectos y la toxicidad de dichos agentes. En su globalidad, los
agentes halogenados y, sobre todo, los más recientes, se
caracterizan por un alto índice terapéutico asociado a una
toxicidad baja. Además de poder medir de forma continuada
sus concentraciones alveolares, la inyección directa de estos
agentes en ciertos circuitos de anestesia permite realizar una
anestesia por inhalación con un objetivo de concentración
medida y no calculada, como en el caso de los agentes
intravenosos. Su rápida eliminación por vía respiratoria y la
baja solubilidad de los agentes más recientes permite una
adaptación rápida del nivel de anestesia durante el mantenimiento, así como una recuperación rápida y predecible, con
independencia de la duración de la anestesia y de las características del paciente.
Las primeras aplicaciones de vapores anestésicos se
remontan a 1846, año en el que Morton utilizó éter con
este fin (aunque esta sustancia no es un «halogenado»
propiamente dicho). El mismo año se publicó el empleo
del cloroformo [24]. Hay que esperar casi un siglo para la
comercialización del metoxiflurano (1962), que no se
utiliza desde hace muchos años por su toxicidad renal
y, sobre todo, por su escasa facilidad de control, debida
a su elevada liposolubilidad. El halotano, que empezó a
usarse al final de la década de 1950, tampoco se utiliza
hoy en día, debido a su toxicidad y sus efectos cardiovasculares negativos. El enflurano, comercializado en
1973, apenas se administra ya, por razones similares.
Además, a causa de su olor acre, tampoco se puede
emplear para la inducción. En la actualidad, el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano son los tres agentes
halogenados que se administran con mayor frecuencia.
Figura 1. Estructura química de los agentes halogenados.
A. Halotano.
B. Enflurano.
C. Isoflurano.
D. Sevoflurano.
E. Desflurano.
átomo de bromo y otro de cloro, es más liposoluble que
el isoflurano, que contiene un átomo de cloro y varios
de flúor. Este último es más liposoluble que el sevoflurano y que el desflurano, que sólo contienen flúor. La
solubilidad suele ser proporcional a la potencia anestésica (ley de Meyer-Overton), lo que sugiere un punto de
acción hidrófobo y unitario para todos los agentes
halogenados. Existen, sin embargo, excepciones a la ley
de Meyer-Overton que están relacionadas con la existencia de isómeros (enflurano e isoflurano, por ejemplo), con la localización terminal de la halogenación
(efecto convulsivante) o con la talla del esqueleto del
hidrocarburo (ausencia de efecto por la talla). La liposolubilidad también condiciona la cinética (cf infra).
La estructura fisicoquímica del halogenado condiciona
igualmente las reglas para su administración. Así pues, los
éteres metil-etil, como el isoflurano, el desflurano y el
enflurano, son acres, de ahí que no se puedan administrar
durante la inducción sin riesgo de irritación de las vías
respiratorias. En cambio, el halotano (clase de los alcanos) y,
sobre todo el sevoflurano (éter-isopropil), se pueden utilizar
para la inducción en el niño y, recientemente, en el adulto,
ya que son menos acres (Fig. 1).
Por último, la temperatura de ebullición y la presión
de vapor saturante, que difiere entre los halogenados,
condicionan la calibración de los vaporizadores convencionales. El desflurano, con una presión de vapor
saturante aproximada a la presión atmosférica y una
temperatura de ebullición cercana a la temperatura
ambiente, se debe administrar con un vaporizador
■ Propiedades fisicoquímicas
Las propiedades fisicoquímicas de los agentes halogenados
(Cuadro I) y su liposolubilidad (evaluada por el coeficiente de partición aceite/agua [Cuadro II]) dependen de
la sustitución de un átomo de hidrógeno por uno de
flúor y, sobre todo, por uno de bromo y, en menor
grado, de cloro (Fig. 1). El halotano, que contiene un
Cuadro I.
Propiedades fisicoquímicas de los agentes anestésicos por inhalación.
Peso molecular (da)
Temperatura de ebullición (°C)
PVS (20°C)
A/G
Halotano
197,381
50,2
243,97
224
Enflurano
184,491
56,5
171,97
96
Isoflurano
184,491
48,5
238,95
91
Sevoflurano
200,053
58,5
159,97
53
Desflurano
168,036
23,5
663,97
19
Protóxido de nitrógeno
44
-88,5
/
1,4
Da: Dalton; PVS: presión de vapor saturante; A/G: coeficiente de partición aceite/gas.
Cuadro II.
Coeficientes de partición de los agentes anestésicos por inhalación y porcentaje de metabolismo.
Halotano
Enflurano
Isoflurano
Desflurano
Sevoflurano
Protóxido de
nitrógeno
Sangre-gas
2,54
1,8
1,46
0,42
0,68
0,47
Sangre-cerebro
1,94
1,4
1,57
1,29
1,70
1,1
Sangre-músculo
3,38
1,7
2,92
2,02
3,13
1,2
Sangre-grasa
62
36
52
30
55
2,3
Metabolismo
20 %
2,4 a 8,5 %
0,2 %
0,02 %
2a5%
0%
Coeficiente de partición
2
Anestesia-Reanimación
Anestésicos halogenados ¶ E – 36-285-A-10
presurizado y con termostato (cf infra). Recientemente,
un vaporizador concebido con mayor originalidad y
específico de la máquina de anestesia Kion permite su
administración sin tener que mantener constantes la
presión y la temperatura en el vaporizador. Cada agente
halogenado tiene su vaporizador de administración
específico, para evitar dosificaciones excesivas o insuficientes. Estos agentes halogenados también se pueden
inyectar directamente en ciertos circuitos. Los agentes
halogenados se comercializan en forma líquida en
frascos con tapones específicos para cada agente, a fin
de evitar errores de llenado. Cada mililitro de gas
líquido permite obtener una cantidad de agente en
forma gaseosa que varía en función de su peso molecular y de su temperatura de ebullición. Para evaluar el
coste de la anestesia, se pueden calcular fácilmente las
cantidades de gas utilizadas a partir del flujo de gas
fresco y de la concentración usada gracias a la conversión en mililitros de agente líquido. Así pues, 1 ml de
sevoflurano líquido se transforma en 183 ml de gas,
1 ml de desflurano se convierte en 208 ml de gas y 1 ml
de isoflurano en 194 ml de gas.
■ Farmacocinética:
consecuencias clínicas
Generalidades
La farmacocinética de los agentes halogenados se
puede comparar a un simple traspaso de un compartimento a otro del organismo. Al comienzo de la década
de 1960, Mapleson diseñó un modelo en el que estos
compartimentos estaban representados en forma de
cisternas (Fig. 2). Una vez introducido el agente anestésico en el organismo por vía respiratoria, las concentraciones del mismo tienden a equilibrarse por su paso a
través de los distintos compartimentos. Sea cual sea el
compartimento considerado, el paso del anestésico
dependerá de la diferencia de la presión parcial de gas
entre los dos compartimentos (función de la concentración de gas), de la solubilidad del agente en dicho
compartimento (efecto del coeficiente de partición) y
del flujo sanguíneo del órgano. El agente halogenado
pasa desde el compartimento alveolar hacia otros tres
compartimentos de transferencia (Fig. 2). El primer
compartimento, formado por el grupo de los órganos
muy vascularizados, de pequeño volumen pero perfundidos con un flujo elevado, se satura rápidamente; este
grupo incluye órganos diana para el efecto farmacológico buscado o no, como el corazón, el cerebro, los
riñones y el hígado. El segundo compartimento comprende el grupo músculo-piel, comparable a una cisterna de mayor volumen aunque de menor perfusión.
Este compartimento, que se satura con menor rapidez,
constituye una zona de acumulación (almacenamiento)
rápida del agente halogenado. Por último, en el tercer
Boca
Pulmones
Ventilación
.
Músculos
Vísceras
compartimento, denominado «profundo», de gran
volumen pero débilmente vascularizado, se encuentra el
tejido adiposo. Esta esquematización permite describir el
paso del agente halogenado a las distintas partes del
cuerpo y comprender la secuencia de sus efectos clínicos. Así, el paso del agente anestésico del alvéolo al
compartimento sanguíneo es proporcional a la diferencia de presión parcial a ambos lados del alvéolo, a la
capacidad del agente para atravesar de forma pasiva las
barreras celulares en función de su solubilidad (reflejada
por el coeficiente de partición sangre-gas) y a la ventilación alveolar. Más tarde, el agente anestésico pasa
primero del compartimento sanguíneo al compartimento de los órganos ricamente vascularizados (como el
cerebro), después menos vascularizados (compartimento
músculo-piel) y, por último, los débilmente vascularizados (como las grasas).
Este modelo farmacocinético permite entender las
variaciones del tiempo de inducción o de la duración de
la anestesia según el contexto o el agente utilizado. Así
pues, la inducción de la anestesia por vía inhalatoria es
más rápida en el niño que en el adulto. Como la
capacidad residual funcional es menor en los pulmones
de los niños, la dilución del agente en el compartimento pulmonar está reducida, de ahí que el aumento
de las concentraciones alveolares y la velocidad de
adormecimiento sean más rápidos. Esta diferencia entre
el adulto y el niño persiste incluso con los agentes
menos liposolubles. El paso de la sangre al cerebro se
produce en un lapso de tiempo cuantificado por una
constante de transferencia, y se traduce en la clínica por
una histéresis y, por tanto, un tiempo en el que el
anestésico tarda en actuar de aproximadamente un
minuto y medio, que no se puede reducir durante la
inducción por vía inhalatoria o durante las adaptaciones
terapéuticas. Pese a su gran volumen, el tejido graso
sólo puede captar una pequeña cantidad de agente
halogenado, pues se halla perfundido por un flujo
sanguíneo que representa un porcentaje muy bajo del
flujo cardíaco. Así pues, al contrario de lo ocurrido con
los agentes administrados por vía intravenosa, la acumulación del agente anestésico en el tejido graso es baja
en el caso del halotano o del enflurano, y mínima con
el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano; esto también sucede en los pacientes obesos, en quienes el
tiempo de despertar y el consumo de anestésicos no
están aumentados, o sólo un poco [71],incluso con los
agentes más liposolubles, como el isoflurano.
Las consecuencias para la evaluación de la profundidad de la anestesia son las siguientes: la concentración
existente en el interior del alvéolo se equilibra de
manera progresiva con las concentraciones sanguíneas y
tisulares; las concentraciones del agente inhalado en los
distintos compartimentos del organismo son, por tanto,
proporcionales. La concentración en el cerebro, y
también la profundidad de la anestesia, se evalúan de
forma aproximada midiendo la concentración alveolar
Boca
Pulmones
Ventilación
Vísceras
Músculos
Tejido graso
A
Tejido graso
B
Figura 2. Analogía hidráulica de Mapleson.
A. Agente anestésico poco soluble.
B. Agente anestésico muy soluble.
Anestesia-Reanimación
3
E – 36-285-A-10 ¶ Anestésicos halogenados
de halogenado al final de la espiración. Esta evaluación
sólo resulta válida en situación de equilibrio, es decir,
durante la fase de mantenimiento de la anestesia, y no
durante las fases de adormecimiento y despertar, o
durante las variaciones rápidas de las concentraciones
del agente halogenado por el fenómeno de histéresis (cf
supra). Durante la inducción, o justo después de los
ajustes terapéuticos, la elevación de las concentraciones
alveolares es, efectivamente, más rápida que en el
cerebro, y no refleja la profundidad de anestesia. La
diferencia entre concentración alveolar y concentración
arterial aumenta con la edad, cuando existe una afección respiratoria, y con la obesidad [54]. Es necesario
tener en cuenta esta diferencia para el análisis clínico de
la concentración al final de la espiración. La gran
diferencia entre las concentraciones inspiratorias y
espiratorias de agente halogenado refleja una falta de
equilibrio relacionada con una captación persistente del
anestésico por los distintos compartimentos del organismo. En caso de inducción con máscara, la existencia
de un gradiente considerable entre estas dos concentraciones sugiere que la profundidad de anestesia no es
estable, y que puede disminuir rápidamente al interrumpir la administración del halogenado, como ocurre,
por ejemplo, durante la intubación.
Solubilidad y cinética comparadas
de los agentes halogenados
Cuanto más soluble es un agente en un tejido, más
tiende a solubilizarse y a distribuirse en los distintos
tejidos del organismo y, por tanto, menos baja es su
presión parcial de gas en el tejido en cuestión. Así pues,
cuando se utilizan los agentes menos liposolubles, como
el desflurano y el sevoflurano, el aumento de las presiones parciales alveolares es más rápido y más elevado que
con los agentes más liposolubles, como el isoflurano, el
enflurano y el halotano, ya que se disuelven con menor
rapidez. El coeficiente de partición sangre-gas no es el
único factor que condiciona la velocidad de adormecimiento. Los coeficientes de partición sangre-músculo y
sangre-cerebro condicionan asimismo la velocidad y la
estabilidad del adormecimiento. El tiempo de transferencia sangre-cerebro es más rápido con el desflurano,
cuyo coeficiente de partición sangre-cerebro es el más
bajo de todos los agentes halogenados (Cuadro II). De
esta forma, los efectos cerebrales del desflurano, evaluados por el electroencefalograma (EEG), se logran antes
que los del sevoflurano y los del isoflurano, cuyos
coeficientes de partición sangre-cerebro son más elevados [13, 91]. Asimismo, la redistribución del agente hacia
los compartimentos con flujo de perfusión elevado
posiblemente condicione la velocidad de adormecimiento y la estabilidad de la anestesia durante la
inducción, sobre todo con el sevoflurano, cuya solubilidad en el músculo es similar a la del isoflurano. Es
posible, por tanto, que se haya sobrevalorado el papel
de los coeficientes de partición, sobre todo el de sangregas, en la velocidad de adormecimiento. Así pues, la
concentración inspiratoria y la técnica utilizada son dos
factores igualmente esenciales para prever la velocidad
de inducción. Aunque el coeficiente de partición sangregas del sevoflurano es 2,1 veces inferior al del isoflurano, la inducción con una concentración alveolar
mínima (CAM) de sevoflurano de 3,6 no es dos veces
más rápida que con 3,6 CAM de isoflurano, sino sólo
una vez y media [141]. El efecto de la liposolubilidad es
todavía menor con concentraciones bajas de halogenados. De ahí que con 1,7 CAM de sevoflurano la pérdida
de conciencia se alcanza en una media de 121 segundos,
mientras que con 1,7 CAM de isoflurano sólo se llega a
los 145 segundos [161]. Por último, el tiempo que transcurre hasta la perdida de conciencia es el mismo con el
4
1
N2O
Desflurano
FA/FI
0,8
Sevoflurano
Isoflurano
0,6
Halotano
0,4
0,2
0
0
5
10
15
20
25
30 minutos
Figura 3. Cinética de los agentes anestésicos por inhalación
administrados en circuito abierto a 0,5 CAM: evolución de su
concentración alveolar (FA) en relación con la concentración
inspiratoria (FI).
halotano y con el sevoflurano cuando las concentraciones proporcionadas por el vaporizador se aumentan de
forma progresiva [119].
Durante la inducción anestésica, el aumento de las
concentraciones alveolares medidas por la relación entre
la fracción alveolar de los gases (F A ) y la fracción
inspiratoria (FI) describe una curva seudoexponencial. La
pendiente de la curva se muestra más pronunciada con
los gases menos liposolubles, y el valor de la seudomeseta, que refleja la captación de los gases en los distintos
compartimentos, está más cerca de la unidad
(Fig. 3) [157, 158]. En cambio, con los agentes menos
liposolubles se observa de manera prolongada una
diferencia considerable entre las concentraciones alveolar e inspiratoria, lo que se traduce en un cociente FA/FI
más alejado de 1 en la fase de seudomeseta y que se
debe a una captación continua del agente anestésico en
los distintos compartimentos del organismo (principalmente el compartimento músculo-piel). En la inducción
por inhalación, el compartimento músculo-piel constituye el principal lugar de almacenamiento del agente
anestésico, ya que los anestésicos por inhalación
son más solubles en estos tejidos que en la sangre
(Cuadro II) y la perfusión sanguínea se muestra relativamente elevada. Así, cuanto más elevado es el coeficiente de partición sangre/músculo, mayores son la
captación y el almacenamiento (Cuadro II). El grado de
captación tisular y, por tanto, del almacenamiento de
los agentes halogenados, se mide en la práctica clínica
por la diferencia entre las concentraciones inspiratoria y
de final de espiración. Esta acumulación del agente
anestésico también se traduce en la clínica por un
consumo más elevado de gas anestésico y por un
tiempo de eliminación más largo, con un despertar
comparativamente retrasado.
En el momento del despertar, la disminución de las
concentraciones de halogenados a nivel alveolar se mide por
la disminución del cociente entre la concentración alveolar
instantánea (FA) y la obtenida al interrumpir la administración del halogenado (FAO). Este cociente FA/FAO disminuye
antes con los gases menos liposolubles (Fig. 4) [37]. Dicha
disminución se puede acelerar con el metabolismo del
agente cuando se utiliza halotano, cuyas curvas de
decrecimiento son semejantes a las de agentes menos
liposolubles, como el isoflurano [15]. La velocidad de
eliminación del agente halogenado se puede evaluar por
la semivida contextual de eliminación, como con los
agentes intravenosos, y sobre todo por el tiempo que
tardan las concentraciones alveolares iniciales en disminuir al 90% (Fig. 5) [10]. Cuando se calcula de dicha
forma, para anestesias de más de 2 horas, este tiempo
aumenta con la duración de administración del sevoflurano, pero no con la del desflurano o con la del
N2 O [41] . Esto quizá se deba a que el coeficiente de
partición sangre-músculo del sevoflurano es más elevado. En cualquier caso, las semividas contextuales de
todos los agentes halogenados, incluidas las del halotano y el isoflurano, son muyinferiores a las de todos
Anestesia-Reanimación
Anestésicos halogenados ¶ E – 36-285-A-10
FA/FAO
FA/FAO
10-3
1
10-4
Halotano
0,1
Isoflurano
Halotano
Sevoflurano
10-5
Isoflurano
Sevoflurano
Desflurano
Desflurano
10-6
0,01
0
10
20
30
40
50
60 minutos
0
2 000
4 000
6 000
8 000 minutos
Figura 4. Cinética de los agentes anestésicos por inhalación durante el despertar: evolución de la concentración alveolar (FA) de los
agentes anestésicos por inhalación en relación con la concentración presente al interrumpir su administración (FAO).
Halotano
Desflurano
Sevoflurano
Isoflurano
Enflurano
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Duración de la anestesia (minutos)
A
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Duración de la anestesia (minutos)
B
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Duración de la anestesia (minutos)
C
Figura 5. Semivida contextual y tiempo de disminución del
90% de los agentes anestésicos por inhalación.
A. Tiempo de semidisminución (minutos).
B. Tiempo de disminución del 80% (minutos).
C. Tiempo de disminución del 90% (minutos).
los agentes hipnóticos intravenosos. El objetivo del
médico es obtener, no una concentración reducida a la
mitad, sino una concentración alveolar de despertar
(CAM de despertar, cf infra) después de la eliminación
del 70%, o incluso del 90% del agente halogenado,
dependiendo de si se ha asociado un morfínico o no. El
tiempo necesario para lograr esta concentración de
recuperación depende también de la concentración
alveolar que existe al final de la anestesia. Con anestesias de 1-2 horas, estos tiempos difieren poco entre los
distintos agentes halogenados, con independencia de su
solubilidad, pero a condición de que las concentraciones
Anestesia-Reanimación
Tiempo del despertar (minutos)
Isoflurano
Desflurano
Sevoflurano
Coeficiente de partición sangre/gas
Figura 6. Influencia de la concentración alveolar (CAM) de los
agentes halogenados y de la duración de su administración sobre
el tiempo del despertar.
alveolares medidas al final de la anestesia sean moderadas (0,8 CAM), pues el agente anestésico no se ha
acumulado en el compartimento músculo-piel
(Fig. 6) [41]. En cambio, la ventaja de los agentes menos
solubles en el compartimento muscular es manifiesta
para concentraciones elevadas durante el mantenimiento de la anestesia, ya que la acumulación es menor.
Así, con el desflurano, el tiempo de despertar no
depende ni de las concentraciones utilizadas ni de la
duración de su administración. En cambio, después de
administrar sevoflurano durante más de 120 minutos,
los tiempos de recuperación de la anestesia dependen de
la duración de la misma, y se acercan a los obtenidos
tras la administración de isoflurano [42].
Consecuencia de las diferencias
cinéticas entre agentes halogenados
cuando se utiliza un circuito con bajo
flujo de gas fresco
La cinética de gases descrita con anterioridad sólo es
aplicable en circuito abierto, donde la concentración de
los gases inspirados iguala a la proporcionada por el
vaporizador. Cuando se utiliza un circuito-filtro, la
cinética de los gases depende además de tres factores
suplementarios. La concentración inspiratoria varía
asimismo con la concentración proporcionada por el
5
E – 36-285-A-10 ¶ Anestésicos halogenados
Fv /FD
1,0
10* 5*
3*
2*
1*
0,5
0
0
5
10
Tiempo (minutos)
Figura 7. Cinética de los agentes anestésicos por inhalación
administrados con un circuito filtro: evolución del cociente concentración inspiratoria (FI) / concentración liberada por el vaporizador (FD).
vaporizador (FD), pero también con el flujo de gas que
barre el vaporizador, con el volumen del circuito y con
la cantidad de gas reinhalada (reinhalación). Al principio de su uso, y sin estar conectado al paciente, el
aumento de las concentraciones de los vapores anestésicos es más lento cuanto más elevado es el volumen del
circuito y menor es el flujo de gas fresco. El tiempo
necesario para lograr las concentraciones inspiratorias
deseadas se puede evaluar por la constante de tiempo
del circuito (cociente volumen del circuito/flujo de gas
fresco). En la práctica, la concentración inspiratoria
alcanza el 95% de la concentración proporcionada por
el vaporizador al cabo de tres constantes de tiempo. Así,
por ejemplo, para un circuito de un volumen medio de
4 l, FI será igual al 95% de la concentración marcada
por el vaporizador al cabo de 3 minutos, cuando el flujo
de gas fresco llega a 4 l/min, y pasado 1 minuto para un
flujo de gas fresco de 12 l/min. Esta inercia tiene la
ventaja de evitar la sobredosificación de agente anestésico, pero también el inconveniente de ralentizar las
variaciones de las concentraciones inspiratorias y, por
tanto, la velocidad para aligerar o profundizar la anestesia. Esta inercia también condiciona el tiempo de
preparación del circuito cuando se pretende realizar una
inducción con máscara con un circuito con reinhalación
de bajo flujo de gas fresco.
La reinhalación de los gases espirados es el tercer
factor suplementario que influye en la cinética de los
gases cuando se utiliza un circuito de bajo flujo de gas
fresco. Así, debido a la captación alveolar, los gases
espirados, más pobres en agentes anestésicos, se mezclan
con el gas fresco y con los que permanecen en el
circuito. Por tanto, las concentraciones espiratorias
tienden a reducir las concentraciones inspiratorias, y
más aún cuando los agentes son liposolubles y han sido
captados por el organismo. De todo esto se desprende
que la reinhalación es un fenómeno significativo que ha
de tenerse en cuenta con los agentes más liposolubles.
En cambio, con un agente como el sevoflurano y, sobre
todo, como el desflurano, las consecuencias de la
reinhalación son poco notables. La interacción entre el
volumen del circuito, el flujo de gas fresco y la reinhalación se puede esquematizar de acuerdo con la evolución del cociente FI/FD. Éste se acerca a 1 más
rápidamente cuanto más elevado es el flujo de gas fresco
(Fig. 7) [39] y menor es la reinhalación (que a su vez
depende de la liposolubilidad y del gasto cardíaco del
paciente). A la hora de ajustar la terapéutica, el objetivo
del médico consiste en obtener una determinada concentración alveolar, y no una concentración inspiratoria, evitando flujos de gas fresco demasiado elevados
para limitar la contaminación y un coste suplementario.
La evolución de los cocientes FD /F A en función del
6
tiempo permite ajustar de forma óptima la FD, concentración proporcionada por el vaporizador, en función de
la concentración alveolar deseada. Este cociente varía
con la liposolubilidad del agente y con el flujo de gas
fresco (Fig. 8) [41]. Para un flujo de gas fresco de 1 l/min
con un agente poco liposoluble, como el desflurano,
este cociente se aproxima a 3. En este caso, se puede
aumentar la concentración proporcionada tres veces el
valor de la concentración alveolar deseada, ya que el
valor máximo proporcionado por el vaporizador alcanza
el 18%, es decir, aproximadamente tres veces la CAM.
De esta forma, se puede alcanzar la concentración
alveolar deseada en unos cuantos ciclos respiratorios.
Esto no es posible con los agentes más liposolubles,
como el isoflurano o el halotano, ya que el cociente
FD/FA correspondiente es superior a diez, y se necesitaría
que la concentración máxima proporcionada por el
vaporizador fuese superior al 10%, algo imposible, pues
su calibración máxima es del 5%. Cuando se utilizan
halotano e isoflurano, es necesario aumentar el flujo de
gas fresco para profundizar la anestesia con mayor
rapidez. El cociente FD/FA se acerca de forma progresiva
a una seudomeseta (y por tanto al equilibrio) de un
modo más rápido y próximo a 1 cuanto menos liposoluble es el agente. Así pues, cuanto menos liposoluble es
el agente, más rápida podrá ser la reducción del flujo de
gas fresco y de la concentración proporcionada por el
vaporizador. Cuando el mantenimiento de la anestesia
se realiza con sevoflurano, y sobre todo con desflurano,
se puede reducir rápidamente el flujo de gas fresco a
valores correspondientes al consumo del paciente, a
menudo inferiores a 1 l/min. Si las máquinas de anestesia disponen de rotámetros electrónicos, estos flujos se
pueden reducir con gran precisión y a niveles muy
bajos, sin riesgo de administrar una mezcla hipóxica. El
ahorro permitido por el circuito-filtro es máximo con el
desflurano y el sevoflurano, y la eficacia y rapidez de los
ajustes terapéuticos se mantienen; la facilidad de control, por tanto, es superior a la obtenida con los agentes
más liposolubles [9]. La reinhalación limita los efectos de
la hiperventilación usada a veces para profundizar la
anestesia. Como la reinhalación es menor, con los
agentes menos liposolubles, la hiperventilación permite
en teoría profundizar la anestesia pues los gases espirados son menos pobres en gases anestésicos.
Cinética y circuito cerrado
Por el momento, el Physioflex y, más recientemente,
el Zeus son los únicos respiradores de circuito cerrado
que permiten realizar una anestesia con un objetivo de
concentración espiratoria o inspiratoria [108]. Cuando se
pone en marcha, el anestesista regula, según las necesidades del paciente, la concentración inspiratoria del
agente anestésico, o del final de espiración. Tanto las
características del circuito como la inyección directa del
agente anestésico en el interior del circuito permiten
alcanzar casi de forma instantánea las concentraciones
alveolares deseadas o las inspiratorias, sin tener que
modificar el flujo de gas fresco ni depender de la
reinhalación. En este caso, el empleo de agentes poco
solubles sólo tiene la ventaja clínica de que se eliminan
con mayor rapidez durante el despertar y, sobre todo,
tras una anestesia larga.
Efecto de segundo gas y efecto
concentración
El efecto de segundo gas se refiere a las modificaciones en la composición de una mezcla de gas en el
alvéolo relacionadas con una mayor difusión de uno de
los dos gases a nivel de la membrana alveolar. Por este
efecto, el N2O, que es un gas muy difundible, pasa con
mayor rapidez del alvéolo al compartimento sanguíneo
Anestesia-Reanimación
Anestésicos halogenados ¶ E – 36-285-A-10
FD/FA
FGF = 1 l/min
3
FD/FA
FGF = 3 l/min
2,2
Halotano
Halotano
1,8
2
Isoflurano
Figura 8. Variación en función del tiempo del cociente
entre la concentración que debe liberar el vaporizador
(FD) y el valor obtenido de concentración alveolar (FA) con
los agentes anestésicos por inhalación utilizados en un
circuito-filtro con flujos de gas fresco (FGF) de 1 l/min (A)
y 3 l/min (B).
Isoflurano
1,4
Sevoflurano
Sevoflurano
Desflurano
0
20
40
Desflurano
1,0
1
0
60
20
40
A
cuando se le añade en una segunda fase a una mezcla
de gas que contiene halotano o enflurano. Así pues, la
concentración alveolar del halotano aumenta, y la
velocidad de inducción de la anestesia se puede acelerar.
Este efecto también se ha descrito con un gas menos
soluble, como el desflurano. En cambio, el segundo
efecto gas probablemente sea menos marcado con los
agentes menos liposolubles, como el sevoflurano. Por
ello, cuando se realiza la inducción con sevoflurano por
vía inhalatoria, se añade N2O directamente a la mezcla
de gas inhalado. Si se tiene en cuenta su mecanismo, el
efecto segundo gas es en teoría más marcado para un
gas más soluble (como el N2O) en presencia de un gas
menos soluble (como el desflurano). Paradójicamente, se
ha observado lo contrario [137].
El efecto concentración describe la influencia de la
concentración inspiratoria del agente inhalado sobre el
valor de su concentración alveolar y sobre la velocidad
a la que se obtiene. El aumento de la concentración
inspirada se traduce en una concentración alveolar más
elevada que se logra con mayor rapidez. El valor de
FA/FI alcanza, por tanto, un valor cercano a 1 con más
rapidez. Este efecto concentración permite explicar por
qué, a pesar de tener una liposolubilidad superior, las
concentraciones alveolares de N 2 O aumentan con
mayor rapidez que la del desflurano (Fig. 2).
■ Estabilidad en la cal sodada,
metabolismo y toxicidad
Los agentes halogenados son xenobióticos y, por
tanto, pueden ser tóxicos. Sin embargo, esta toxicidad
resulta significativa sobre todo con los agentes más
antiguos, como el halotano y el enflurano. La toxicidad
puede deberse al propio agente, pero en especial, a los
productos resultantes de su degradación o metabolismo.
Degradación
Las bases fuertes, como el hidróxido de sodio y el
hidróxido de potasio, contenidas en la cal sodada o en la cal
baritada, degradan todos los agentes halogenados. Cuando el
desflurano y, en menor grado, el enflurano y el isoflurano
entran en contacto con la cal, se puede formar monóxido de
carbono (CO). Esto se produce sobre todo cuando se utiliza
cal baritada desecada, y mucho menos con la cal sodada, que
contiene alrededor de un 15% de humedad [49]. Además de
CO también se forma trifluorometano, que se absorbe por
una luz infrarroja de la misma longitud de onda que el
enflurano y se puede detectar con los analizadores de gases
usados en la práctica clínica. Cuando el analizador de gas
emplea varias longitudes de onda lumínica (analizador
policromático), se puede afirmar que el circuito está contaminado por CO si el analizador indica la presencia de varios
Anestesia-Reanimación
60
B
gases halogenados o de enflurano [153]. Cuando el monitor
utiliza sólo una longitud de onda lumínica, las concentraciones de agente halogenado medidas por el analizador son muy
superiores a las que en realidad existen en el interior del
circuito. En la práctica clínica habitual, la formación de CO
sólo expone a unas pocas ppm sin consecuencias sobre la
concentración de carboxihemoglobina. No obstante, se ha
informado de casos de intoxicación por CO tras el uso de
desflurano y cal baritada completamente desecada por un
flujo de gas fresco mantenido durante todo el fin de semana.
No se ha descrito ninguna intoxicación por CO con cal
sodada, cuando el empleo ha sido el correcto. Los agentes
halogenados no producen CO en presencia de gránulos de
hidróxido de calcio que absorben el dióxido de carbono
(CO2). Sus principales inconvenientes son un coste elevado
y una menor absorción de CO2.
Aunque la degradación del halotano y del sevoflurano por
las bases fuertes de la cal sodada no produce CO, sí da lugar
a la formación de dos compuestos similares que pertenecen
a la clase de las olefinas: el compuesto BCDE, en el caso del
halotano, y el compuesto A o fluorometil-2,2-difluoro-1(trifluorometil)vinil-éter, con el sevoflurano. Ambos productos carecen de actividad anestésica. Paralelamente, el
sevoflurano hidrolizado puede producir ácido hidrofluórico y
formaldehído, y más tarde metanol, que reacciona con el
compuesto A y forma compuesto B. Si se compara con la del
sevoflurano [40] , la degradación del halotano por la cal
sodada es poco relevante (unas 60 veces inferior). La degradación del sevoflurano depende de su concentración en el
circuito, así como de la temperatura y la hidratación de la
cal. De modo experimental, y en presencia de CO2, un 10%
del sevoflurano se degrada al cabo de 4 horas en un circuito
cerrado que contenga cal húmeda. Pasadas 8 horas, ya se ha
degradado el 20%. En condiciones clínicas normales, en las
que la cal está hidratada al 15% (hidratación de la cal
durante su primer uso) y la temperatura se acerca a 22 °C, un
4,5 vol% de sevoflurano con concentraciones iniciales de 4,58,8 vol% se degrada en 1 hora. En cambio, sólo un 0,35 vol%
de desflurano se degrada cuando se administra a una concentración de 2,1 vol%. Al igual que la elevación de la
temperatura de la cal 38-47 °C durante la anestesia provoca,
en teoría, un aumento de la degradación del sevoflurano, este
aumento se contrarresta con el incremento de la hidratación
de la cal. Así, después de 2 horas de anestesia, la concentración de compuestos A y B disminuye en el circuito.
Metabolismo
El metabolismo de los agentes halogenados varía
según el agente que se considere (Fig. 9). El halotano es
el agente más metabolizado (20%) si se compara con el
enflurano (3-8%), el sevoflurano (5%), el isoflurano (0,20,5%) y el desflurano (0,05%). La metabolización puede
ser renal (en el caso del metoxiflurano y, probablemente, del enflurano) o hepática. El enflurano, el
7
E – 36-285-A-10 ¶ Anestésicos halogenados
Halotano (20 %)
Isoflurano (0,2 %)
Desflurano (0,03 %)
Enflurano
(3-5 %)
Sevoflurano
Hígado - oxidación - Cit. P4502E1
TFA
DFA
HFIP
Proteína hepática
Inmunización
No inmunización
Figura 9. Porcentaje y vía metabólica simplificada de los agentes halogenados.
TFA: ácido trifluoroacético; DFA: ácido difluoroacético; HFIP:
hexafluoro-isopropanol.
isoflurano, el desflurano y el sevoflurano se metabolizan
sobre todo en el hígado, donde se someten a una
desalquilación y a una deshalogenación por parte de los
microsomas hepáticos, y se forman iones fluoruros (de
bromo y cloro para el halotano) y un metabolito intermedio sin actividad hipnótica. Este metabolito es un
hexafluoro-isopropanol (FIP) en el caso del sevoflurano,
un ácido trifluoroacético en el del halotano, isoflurano
y desflurano, y un ácido difluoroacético en el caso del
enflurano. Las enzimas que participan en el metabolismo del metoxiflurano dependen del citocromo P450 3
E4 y del citocromo P450 2 E1 en el caso del sevoflurano.
En el hombre, este último citocromo está presente de
forma mayoritaria en los microsomas hepáticos y no
renales, como ocurre en animales como la rata [66, 77, 79].
El HFIP sufre una glucuronización antes de ser excretado
por la orina; los ácidos trifluoroacético y difluoroacético
también se eliminan por vía urinaria, después de una
reacción de conjugación que los hace hidrosolubles. La
cantidad de metabolitos formados es proporcional al
porcentaje metabolizado. La mayor parte de los fluoruros se fija al hueso, y una pequeña cantidad se elimina
por el riñón. La concentración de fluoruros séricos
puede sobrepasar valores de 50 µmoles/l sin toxicidad
asociada, salvo en el caso del enflurano y del metoxiflurano, en el que estos valores reflejan una intensa
desfluorinación renal. Las concentraciones plasmáticas
medidas infravaloran las concentraciones intrarrenales
de flúor; una concentración elevada de estas últimas
puede explicar la toxicidad renal tubular del metoxiflurano. La actividad del citocromo 2E1, que varía según
los pacientes, se halla incrementada en el obeso y en
caso de esteatosis hepática, pero no aumenta con la
administración de barbitúricos.
Deben señalarse dos aspectos concretos del metabolismo
de los halogenados. El halotano es el único agente en el que
interviene una reacción de reducción en situación de
hipoxia. Este metabolismo sería responsable de la toxicidad
hepática del halotano (cf infra). Los productos resultantes de
la degradación de los agentes halogenados no tienen un
efecto hipnótico, pero también se someten a un metabolismo. El análisis de la producción y del metabolismo de
estos productos es fundamental, debido a su toxicidad
potencial. El compuesto A, procedente de la degradación del
sevoflurano, es metabolizado en el hígado por una glutatiónS-transferasa, y luego por una dipeptidasa y una gamma
glutamil transferasa; los compuestos así formados serán
destoxificados por una betaliasa o una N-acetiltransferasa. El
bloqueo diferencial de estas enzimas permite analizar las
modificaciones biológicas asociadas a la administración del
producto. El compuesto BCDE, procedente de la degradación
del halotano, es metabolizado por vías similares a las del
compuesto A [52].
Toxicidad hepática
La toxicidad hepática de los agentes halogenados se debe
a dos mecanismos. La toxicidad hepática de tipo II, de origen
8
inmunoalérgico, está relacionada con la producción de ácido
trifluoroacético, producto del metabolismo del halotano, del
isoflurano y del desflurano, y de ácido difluoroacético,
procedente del metabolismo del enflurano. Estos derivados
terminales del metabolismo se comportan como haptenos,
que forman con las proteínas citosólicas hepáticas un
neoantígeno frente al que el organismo fabrica inmunoglobulinas G dirigidas de forma específica contra los hepatocitos [131]. Cuanto más significativo es el metabolismo del
agente halogenado, mayor es la cantidad de neoantígenos
formados y más elevado es el riesgo de hepatitis citolítica [114]. Así pues, cuando se utiliza halotano que se metaboliza en un 20%, la incidencia se aproxima a
1/10.000 anestesias en el adulto. En el niño, la incidencia
sería más baja, del orden de 1/200.000, aunque el metabolismo del halotano es igual en el adulto que en el niño [146].
Con los otros agentes halogenados, la frecuencia de esta
hepatitis de tipo II es muy baja, y sólo se han publicado
algunos casos aislados, más raros cuanto menor es el metabolismo del agente. Aunque resulta excepcional con los
agentes empleados hoy en día, hay que pensar en este
diagnóstico cuando, 3-5 días después de una anestesia,
aparece una fiebre elevada con náuseas, vómitos, erupción
cutánea e ictericia; esto ocurre sobre todo en mujeres obesas
y/o tras anestesias repetidas. La evolución suele ser fatal si no
se realiza un trasplante de hígado. El diagnóstico de certeza
se basa en la biopsia hepática que revela una necrosis
centrolobular y en la búsqueda en la sangre de inmunoglobulinas G antiproteínas citosólicas mediante un análisis de
inmunoabsorción ligada a enzimas, cuya sensibilidad es tan
sólo del 79% [95]. Debido al carácter cruzado de la inmunización, no se puede utilizar con posterioridad ningún agente
halogenado, salvo quizás el sevoflurano, cuyo metabolito es
un hexafluoro-isopropanol, en teoría no inmunizante.
Con excepción del halotano, no se ha descrito ningún caso de toxicidad hepática directa no inmunoalérgica con los otros agentes halogenados, incluido el
sevoflurano administrado con un bajo flujo de gas
fresco [59]. Después de una anestesia con halotano, hasta
un 12% de los pacientes puede presentar una citólisis
hepática biológica. La elevación de la a glutatión
S-transferasa, que es un marcador muy sensible de
toxicidad hepática, y que se observa en el 35-50% de los
pacientes tras una anestesia con halotano, podría
reflejar una afectación subclínica de incidencia muy
superior [162] . En realidad, esta toxicidad se puede
manifestar clínicamente por una ictericia postoperatoria
en 1/282-1/4.000 casos. Las lesiones hepáticas serían
secundarias a una formación excesiva de radicales libres
(producidos por la alternancia bajo flujo hepáticoreperfusión) no depurados por el glutatión, cuyos
depósitos están disminuidos en el metabolismo anaerobio del halotano [111]. Por el momento, no se ha podido
demostrar formalmente este mecanismo de toxicidad
hepática con el halotano, pero podría explicar la razón
por la que los otros halogenados no son tóxicos para el
hígado, ya que su metabolismo es débil y en él no
interviene una vía reductora en anaerobiosis. Además,
no alteran el flujo de perfusión hepática.
Toxicidad renal
De los agentes halogenados comercializados en la
actualidad, sólo el enflurano tiene una nefrotoxicidad
demostrada. Después de una anestesia prolongada con
enflurano, se puede producir una tubulopatía proximal,
a pesar de niveles de flúor en sangre bajos. En la clínica,
esta tubulopatía se manifiesta mediante una alteración
de la concentración de la orina, que puede evolucionar
hacia una insuficiencia renal aguda. Los pacientes
tratados con isoniacida, denominados «acetiladores
lentos», son más sensibles a la toxicidad del enflurano
que los pacientes «acetiladores rápidos». Todavía no se
ha podido explicar el mecanismo de toxicidad de dicho
Anestesia-Reanimación
Anestésicos halogenados ¶ E – 36-285-A-10
agente. El metabolismo intrarrenal del enflurano
mediado por un citocromo P450, presente en el riñón
en altas concentraciones, podría causar una toxicidad
análoga a la del metoxiflurano. Así pues, esta tubulopatía sólo se observa tras una anestesia prolongada con
enflurano, cuya eliminación relacionada con el metabolismo podría estar aumentada. El sevoflurano se elimina
sobre todo por la vía respiratoria, y sólo una pequeña
parte es metabolizada por un citocromo P4502E1 en el
hígado, y no en el riñón, como ocurre en la rata [77]. Por
tanto, aunque su metabolismo genera concentraciones
sanguíneas de fluoruros que antes se consideraban
tóxicas (50 mmoles/l), no se ha descrito ningún caso de
tubulopatía tras el empleo de sevoflurano en circuito
abierto. Cuando se utiliza un circuito que permite la
reinhalación de los gases, se considera que el compuesto
A procedente de la degradación del sevoflurano es el
responsable de la tubulopatía grave observada en la
rata [35] . En el hombre, varios autores han descrito
alteraciones analíticas mínimas, como la elevación
urinaria de b2 microglobulina, N-acetil glucosaminidasa,
a y p glutatión transferasa y una glucosuria y una
proteinuria que reflejan una afección tubular subclínica.
Estas modificaciones analíticas son de escasa cuantía, y
totalmente reversibles de manera espontánea en el curso
de los 5 días siguientes a la anestesia. Además, no se
asocian a una elevación de la urea ni de la creatinina
séricas, y carecen de relevancia clínica. Persiste, sin
embargo, una duda sobre la toxicidad potencial del
compuesto A en determinadas situaciones clínicas de
riesgo, como la insuficiencia renal o en caso de administración concomitante de otros productos nefrotóxicos. Se sigue ignorando el mecanismo de estas
alteraciones analíticas, aunque sí se conoce la toxicidad
de los derivados alcanos y alquenos procedentes de la
degradación y del metabolismo del compuesto A (cf
supra). El bloqueo del transporte aniónico de dichos
derivados en el interior del túbulo renal con el probenecid neutraliza esta toxicidad en la rata e impide la
aparición de la proteinuria y la excreción de la
b2 microglobulina, que son marcadores de afección
tubular en el hombre [61]. Estos derivados, tóxicos en la
rata, han sido identificados en el hombre, pero la
relación de metabolitos tóxicos/no tóxicos es menor en
el hombre que en ese animal [78]. Así pues, estos derivados alcanos y alquenos son metabolizados por una
b-liasa muy presente en el riñón de la rata, pero no en
el hombre [80]. Estos elementos permitirían explicar la
diferencia de toxicidad entre las especies. La mayor
producción de compuesto A con la cal sodada seca
justifica que no se desequen los circuitos con un flujo
de gas fresco prolongado [49]. Hace poco, la supresión de
las bases fuertes presentes en la cal, como el hidróxido
de potasio y, sobre todo, la sosa, ha permitido reducir e
incluso eliminar completamente la degradación de los
halogenados en compuesto A en el caso del sevoflurano,
en compuesto BCDE en el del halotano, y en monóxido
de carbono con el desflurano, enflurano e isoflurano [102]. Con el uso de este tipo de cal se podría poner
término a cualquier polémica relativa a los efectos
tóxicos de los productos de degradación de los halogenados por la cal sodada. Sin embargo, su elevado coste
y su menor capacidad para absorber el CO2 (50%) son
inconvenientes que frenan su empleo, porque además
no se ha demostrado la toxicidad de estos productos de
degradación [58]. Además, aunque la toxicidad renal del
compuesto A sigue siendo controvertida, en ninguna
publicación (ni siquiera en las que confirman una
toxicidad del compuesto A) se observan trastornos de la
concentración de la orina ni alteraciones de la creatinina o de la urea en sangre [43]. Tampoco se ha podido
demostrar una relación de causa-efecto. Por tanto, la
presencia de estos marcadores de afección tubular
Anestesia-Reanimación
también podría deberse a la naturaleza de la intervención, a una hipotensión asociada o a una hipovolemia [34, 57]. La proteinuria, la glucosuria y la albuminuria
son similares después de anestesias de 2 a más de
8 horas con sevoflurano, desflurano o propofol [34, 76].
Las modificaciones analíticas menores, que indicarían
una afección tubular, no se acentúan cuando se administra Ketorolac [85]. Después de una cirugía asociada a
una elevada incidencia de disfunción renal postoperatoria, como la cirugía cardíaca, las alteraciones de la
función renal evaluadas por las variaciones de la creatininemia son similares cuando la anestesia se ha mantenido con propofol, isoflurano y sevoflurano [135]. Por
último, pacientes con insuficiencia renal moderada han
sido anestesiados con sevoflurano, y su función renal no
se ha agravado. Esta última era similar a la observada en
pacientes anestesiados con isoflurano [21, 22, 60].
Otras toxicidades
Aunque los agentes halogenados pueden inducir
anomalías cromosómicas o embrionarias en cultivos
celulares o en modelos animales, estos modelos experimentales no tienen ninguna relevancia clínica. Esto
explica que, hasta la fecha, no se haya podido demostrar ningún efecto teratógeno o mutágeno en mujeres
embarazadas anestesiadas con agentes halogenados o
que trabajen en quirófanos.
■ Mecanismo de acción
Las técnicas médicas de diagnóstico por imagen,
como la tomografía por emisión de positrones y la
resonancia magnética, han demostrado que los agentes
halogenados modifican la actividad metabólica cerebral
de zonas específicas del cerebro como el tálamo y la
formación reticular [2]. Estas observaciones sugieren que
el efecto anestésico de los agentes halogenados se debe
a una modificación del funcionamiento fisiológico de
neuronas cerebrales de zonas específicas. Además de esta
actividad cortical, los agentes halogenados también
inhiben la actividad neuronal de la médula, bloqueando
la transmisión sináptica de las vías somestésicas y
motoras. El efecto hipnótico global de los agentes
halogenados se debe al efecto combinado sobre las
estructuras medulares y supramedulares. Así, la CAM de
los halogenados está aumentada en el animal cuando su
circulación medular ha sido aislada y ya no se encuentra
sometida al efecto de los agentes anestésicos.
A nivel de la neurona, los agentes halogenados inhiben
in vitro la transmisión del impulso en la sinapsis y, con
concentraciones más altas, la propagación axonal del
impulso nervioso [68, 86]. Esta inhibición se traduce en una
disminución en la liberación de catecolaminas, de glutamato [44] o, por el contrario, en un aumento de glutamato en
ciertas poblaciones neuronales. Esto último podría explicar
el efecto excitante o las convulsiones inducidas por determinados halogenados, como el enflurano. Los halogenados
utilizados para la anestesia potencian el efecto inhibidor del
ácido gamma-amino-butírico (GABA) sobre la frecuencia de
descarga espontánea de las neuronas corticales [3] . En
cambio, los agentes halogenados que carecen de efecto
anestésico no tienen esta propiedad. Los agentes halogenados aumentan además la sensibilidad de los receptores del
GABA frente a sus agonistas, y prolongan la desensibilización de dichos receptores [90]. Esta acción sobre los receptores del GABA se traduce en la clínica en una potenciación
de los halogenados con las benzodiazepinas. También
intervienen otros receptores; los agentes anestésicos halogenados desensibilizan el receptor nicotínico de la acetilcolina
(receptor que pertenece a la misma familia que el receptor
gabaérgico), al contrario de lo que ocurre con los agentes
halogenados no anestésicos [121]. Asimismo, se observa un
efecto similar en los receptores muscarínicos. Las neuronas
9
E – 36-285-A-10 ¶ Anestésicos halogenados
gliales podrían intervenir de igual manera en el efecto
hipnótico de los halogenados, como indica el incremento
de captación de glutamato por los astrocitos [100] . Las
modificaciones en el funcionamiento de las neuronas
corticales y gliales, inducidas por los agentes halogenados,
podrían estar relacionadas con las modificaciones del flujo
de potasio (aumento de la conductancia iónica de sus
canales, corriente de fuga) y/o con una hiperpolarización de
la membrana [124, 125, 151] .
Se han propuesto numerosas hipótesis para explicar
los mecanismos de acción de los halogenados sobre la
membrana. La relación existente entre liposolubilidad y
potencia de un anestésico halogenado, conocida como
ley de Meyer-Overton, sugería una acción directa de
estos agentes sobre las membranas celulares. Esta hipótesis, que sugiere un punto de acción hidrófobo y
unitario para los halogenados, es sin duda atractiva,
pero adolece de numerosas excepciones. De lo contrario,
¿cómo se explica la diferencia de eficacia entre los
distintos isómeros (enflurano e isoflurano), el efecto
convulsivante inducido por la localización terminal de
la halogenación, o la desaparición del efecto, debida al
aumento del tamaño del esqueleto del hidrocarburo?
Tampoco permite explicar el determinismo genético en
la acción de los halogenados, origen de las diferencias
entre las personas o ligadas al sexo. Aún se ignora el
sitio de acción de los halogenados a nivel de la membrana. Varios puntos de acción, sobre todo proteicos,
podrían explicar la acción anestésica de los agentes
halogenados [101]. En la actualidad existen dos hipótesis
predominantes. Al modificar la conformación de la
doble capa lipídica, los agentes halogenados podrían
alterar el funcionamiento de ciertos receptores de
membrana de naturaleza proteica, como el de las lisofosfatidasas [16] y, por tanto, la transmisión transmembrana de la señal. La ausencia de efecto de la
conformación estereoespecífica del agente halogenado
contradice esta teoría [38] . Según otra hipótesis, la
fijación directa intramembrana del agente sobre las
proteínas (incluso en el interior) de los canales iónicos
sería la responsable de la modificación en el funcionamiento del receptor del GABA o de la acetilcolina.
clínico, como la CAM de despertar (igual a 0,3 CAM) o
la que bloquea la respuesta hemodinámica a la intubación (CAM-BAR igual a 1,5 CAM). La CAM se reduce
con el paso de los años y varía según la edad de los
niños (Cuadro III). La CAM también está disminuida en
caso de hipotermia y en la mujer embarazada [117] .
Asimismo, la CAM se reduce cuando se añaden N2O y
morfínicos. El efecto del N2O sobre la CAM es aditivo,
por lo que se debe calcular la concentración alveolar
eficaz en presencia de N2O para evitar una sobredosificación. Por encima de una concentración alveolar del
50%, se ha observado un efecto antagonista que justifica
el que no se administren estas concentraciones de N2O.
La asociación de morfínicos, por el contrario, tiene un
efecto sinérgico dependiente de la dosis. Esta sinergia
entre halogenado y morfínico permite reducir la concentración del anestésico, su coste y el riesgo de acumulación durante una anestesia equilibrada. Sin embargo,
como los morfínicos no son hipnóticos, no se debe
disminuir la concentración de final de espiración por
debajo de un determinado umbral, debido al riesgo de
memorización. Este umbral de concentración, que sólo
se ha evaluado con el isoflurano, es de aproximadamente 0,6 CAM [33].
Los efectos sobre la actividad eléctrica del cerebro
dependen de la concentración del agente halogenado.
Así, con dosis crecientes de anestésicos volátiles, el
ritmo a se sustituya de forma progresiva por ondas
lentas d, y luego por fases de silencio eléctrico, que
aparecen con una concentración de halotano del 4% y
del 3% con el isoflurano. Estos datos electrofisiológicos
pueden servir para medir la profundidad de anestesia,
sobre todo con el índice biespectral (BIS). Sin embargo,
la medida puede estar falseada porque el enflurano es
epileptógeno a partir del 2,5% y durante la inducción
con sevoflurano, en condiciones de hipocapnia o de
hiperventilación, se han descrito casos de actividad
punta-onda no disociables de los observados durante
una crisis comicial (por encima de aproximadamente
2 CAM, cf infra) [144, 160] . Esta actividad se puede
traducir en un aumento artificial de los valores del BIS.
Además, el N 2 O no modifica el BIS, por lo que la
evaluación de la profundidad de la anestesia con el BIS
es discutible cuando los efectos del N2O se suman a los
de los halogenados [23]. Por último, un aumento de las
concentraciones de isoflurano puede traducirse en una
elevación paradójica de los valores del BIS [29] . La
capacidad para predecir el nivel de sedación o la reacción a la incisión quirúrgica mediante el BIS es menor
cuando se administra sevoflurano que con el propofol [65, 83]. Estos datos explican el motivo por el que la
indicación de la monitorización con el BIS de una
anestesia con halogenados es limitada cuando se mide
la concentración de fin de espiración. Sí se ha propuesto, en cambio, el empleo del BIS durante la inducción anestésica con halogenados, ya que en esta fase las
concentraciones al final de la espiración no permiten
calcular la concentración cerebral. Por desgracia, la
■ Efectos farmacodinámicos
Efecto hipnótico y efecto sobre
el electroencefalograma
Los efectos hipnóticos de los agentes halogenados dependen de la dosis, y se miden por la CAM, que se define como
la concentración alveolar con la que el 50% de los pacientes
no se mueve en el momento de la incisión quirúrgica
(Cuadro III). Más adaptada a los objetivos clínicos, la
CAM95 representa la concentración con la que el 95%
de los pacientes no se mueve en el momento de la
incisión quirúrgica. La CAM95 llega a 1,2-1,3 CAM. Se
han definido otras CAM, específicas de cada objetivo
Cuadro III.
Concentración alveolar mínima de los halogenados.
a
b
Adulto
+ 60% protóxido
de nitrógeno
Recién nacido
0 meses.1 año
Niño
1%
0,9%
Halotano
0,75%
0,29%
Enflurano
1,68%
0,6%
/
Isoflurano
1,15%
0,5%
1,6
1,87
1,6%
1, 05%
Sevoflurano
2,05%
1%
3%
3%
2,6%
1,45%
Desflurano
6% (7,25% a)
2,83% (4% a)
9,16%
10%
8%
5,17%
Protóxido de nitrógeno
104%
2-2,5%
Personas
de edad
avanzada
0,64%
b
1,55%
18-3 años.
edad >3 años.
10
Anestesia-Reanimación
Anestésicos halogenados ¶ E – 36-285-A-10
medida del BIS no permite predecir la aparición de
movimientos durante la inducción o la intubación. Sin
embargo, gracias al uso del BIS, es posible reducir el
consumo de agentes halogenados y el tiempo para el
despertar [159]. Sin embargo, la reducción de este tiempo
gracias al empleo del BIS bastaría para evitar el paso de
los pacientes anestesiados con sevoflurano a una sala de
recuperación [1]. La profundidad de la anestesia también
se puede evaluar mediante el análisis de los potenciales
evocados auditivos de latencia media, que son bloqueados por los agentes halogenados de forma dependiente
de la dosis. Para evaluar el nivel de sedación o la
reacción motora a la incisión quirúrgica, el análisis
global del trazado permite obtener un índice menos
fiable que la concentración de final de espiración [83].
La aparición de una actividad punta-onda cuando se
administran sevoflurano y enflurano se observa con
altas concentraciones. Con las concentraciones utilizadas durante el mantenimiento de la anestesia, Artru et
al no encuentran evidencia de actividad punta-onda en
pacientes de neurocirugía [6]. El isoflurano, el desflurano
y el sevoflurano no se consideran proconvulsivantes
cuando se usan para el mantenimiento de la anestesia.
Los agentes halogenados, como el N2O, prolongan la
latencia de los potenciales auditivos de latencia media
de forma proporcional a su concentración.
Los agentes halogenados, como el N2O, prolongan la
latencia y disminuyen la amplitud de los potenciales
evocados motores y somestésicos de latencia media, lo
que limita su uso cuando es necesaria una monitorización medular en cirugía de la columna vertebral o de la
médula. Por encima de 1 CAM, estos potenciales desaparecen. Este efecto medular, que refleja un efecto
combinado de los halogenados a nivel espinal y cortical,
se resuelve aquí. Además, permitiría explicar por qué la
inmovilidad quirúrgica es mayor cuando se mantiene la
anestesia con agentes halogenados que cuando se
emplean anestésicos intravenosos.
Efectos analgésicos
Los halogenados no poseen efecto analgésico. Sin
embargo, se aprovecha la potenciación existente entre
anestésicos halogenados y morfínicos para obtener la
inmovilidad quirúrgica (cf noción de CAM). Los agentes
halogenados podrían controlar la integración del fenómeno doloroso, ya que tanto el sevoflurano como el
halotano reducen el flujo sanguíneo cerebral evaluado
mediante tomografía por emisión de positrones, en
concreto a nivel del tálamo. Paradójicamente, los
halogenados tendrían efectos antianalgésicos a una
concentración de 0,1 CAM [163].
Flujo sanguíneo cerebral, presión
intracraneal y consumo de oxígeno
cerebral
Los agentes halogenados aumentan de forma global el
flujo sanguíneo cerebral por su efecto vasodilatador. Este
efecto es más marcado con el halotano (× 2) y con el
enflurano (× 1,5). En el adulto, la regulación del flujo
sanguíneo cerebral en respuesta a las variaciones de
PaCO2 se mantiene con el isoflurano, el desflurano y el
sevoflurano hasta 2 CAM, pero no con el enflurano y el
halotano utilizados en concentraciones clínicas [113]. Así
pues, con una hiperventilación moderada y una presión
arterial media estable, el flujo sanguíneo cerebral se
mantiene con 1 CAM de estos agentes anestésicos [84] .
En cambio, la autorregulación en respuesta a la hipercapnia se encuentra limitada, sobre todo en el niño, a
partir de 1,5 CAM de desflurano [94] . Por tanto, el
Anestesia-Reanimación
umbral medio de hipercapnia a partir del cual la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral está abolida se
sitúa en un presión media de 56 mmHg [96] . En la
inducción con máscara, la autorregulación se altera por
las fuertes concentraciones de sevoflurano y por la
hipercapnia secundaria a la hipoventilación, de ahí que
esté totalmente contraindicada en pacientes que presenten una hipertensión intracraneal.
En presencia de agentes halogenados como el isoflurano, la asociación de N2O aumenta el flujo sanguíneo
cerebral de las personas sanas, así como el de pacientes
operados de tumores cerebrales. Las consecuencias de
este aumento suplementario de flujo sanguíneo cerebral,
inducido por los halogenados y el N2O, son variables y
dependen de la reserva de distensibilidad del tejido
cerebral en el interior de la bóveda craneal. Si no hay
una afección cerebral o una elevación de la presión
intracraneal y la expansión cerebral es posible, la
administración de N 2 O y de halogenados no tiene
consecuencias sobre la presión intracraneal. En cambio,
si existe una elevación previa de la presión intracraneal,
el aumento del flujo sanguíneo cerebral inducido por la
asociación N2O-halogenados puede acompañarse de una
elevación de la presión intracraneal por encima de las
reservas de distensibilidades. Todd et al han observado
una elevación de la presión intracraneal superior a
24 mmHg en pacientes operados de tumores cerebrales
y que recibieron una asociación de isoflurano-N2O [142].
Por todo ello, cuando no hay monitorización, y sobre
todo en urgencias, la administración de agentes halogenados está formalmente contraindicada si existe una
hipertensión intracraneal. Por el contrario, cuando no
existe efecto masa en la TC, la administración de
desflurano o de isoflurano no se acompaña de una
elevación de la presión intracraneal en pacientes operados de tumores cerebrales supratentoriales [53].
Los agentes halogenados modifican la distribución del
flujo sanguíneo cerebral por las distintas zonas del
cerebro. Los estudios realizados con tomografía por
emisión de positrones muestran una redistribución
subcortical del flujo sanguíneo y una reducción del flujo
en el tálamo, en las amígdalas cerebelosas y en el lóbulo
parietal a 1 CAM de sevoflurano, y más tarde en el
frontal a 2 CAM.
El enflurano, con independencia de sus efectos sobre
el flujo y el volumen sanguíneo cerebral, puede elevar
la presión intracraneal por aumento del volumen del
líquido cefalorraquídeo [7]. Este efecto, observado en
principio con el desflurano, no se ha vuelto a observar
recientemente en condiciones de hipocapnia moderada
con y sin N2O asociado, por lo que este agente no se
halla contraindicado en la cirugía de tumores cerebrales
sin efecto de masa.
Todos los agentes halogenados disminuyen los consumos cerebrales de oxígeno y de glucosa, al mismo
tiempo que reducen la actividad eléctrica y, por dicha
razón, se consideran neuroprotectores cerebrales [88, 99].
De modo experimental, este efecto neuroprotector ha
sido demostrado por una recuperación más rápida de los
depósitos intracelulares de adenosintrifosfato y por una
menor extensión de las lesiones inducidas por la isquemia. En la práctica clínica, no se ha descrito este efecto
neuroprotector.
Efectos respiratorios
Los agentes halogenados deprimen la respuesta ventilatoria a la hipoxia y a la hipercapnia con un efecto
dependiente de la dosis. La respuesta a la hipoxia se
altera a partir de 0,1 CAM de agente halogenado, y
desaparece por encima de 1,1 CAM de halogenados. A
causa de dicho efecto, está justificado mantener la
oxigenoterapia durante los 30 minutos siguientes a una
anestesia. La alteración de la respuesta ventilatoria a la
11
12
Isoflurano
Sevoflurano
Halotano
Enflurano
20
15
*
* *
*
*
*
10
*
*
5
*
*
* * *
*
*
0
-5
-10
0 1 2 3 4 5
0,9 CAM
Variación de la presión arterial sistólica (mmHg)
hipercapnia es más marcada con el desflurano y el
enflurano, intermedia con el isoflurano, y menor con el
sevoflurano y el halotano. En ventilación espontánea y
sin morfínicos ni estimulación quirúrgica, la PaCO2 que
refleja estos efectos alcanza una media de 50-55 mmHg
para 1 CAM de isoflurano y de desflurano, 45 mmHg
para 1 CAM de sevoflurano y de halotano y 60 mmHg
para 1 CAM de enflurano [12]. Tales efectos disminuyen
con la duración de la exposición y con la estimulación
quirúrgica. Por encima de 1 CAM, el halotano tiene un
efecto depresor menor que el sevoflurano, pero los
pacientes que tienen una disminución de la ventilación
minuto superior al 30% son menos numerosos cuando
se administran 2 CAM de sevoflurano que cuando se
administran 2 CAM de halotano. La alteración de la
respuesta ventilatoria a la hipercapnia es más marcada
en pacientes con EPOC o con insuficiencia respiratoria,
pacientes que en su mayoría no pueden ser anestesiados
en ventilación espontánea, porque además su umbral de
apnea también es más elevado.
Al actuar sobre los centros respiratorios, los agentes
halogenados modifican la acción de los distintos músculos
que intervienen en la respiración. La disminución de la
fuerza contráctil del diafragma, menos marcada que la de los
músculos intercostales, provoca una respiración paradójica.
Esta última es más débil con el halotano y el sevoflurano que
con los otros agentes anestésicos. Aunque la hipercapnia es
similar bajo sevoflurano y halotano, la reducción más
marcada de la ventilación minuto y de la frecuencia respiratoria con el sevoflurano hace pensar que este agente tiene un
efecto diferente sobre los centros respiratorios en el lactante [12]. La obtención de un pico de flujo espiratorio más
rápidamente con el sevoflurano podría explicar tales diferencias. La reducción de la capacidad residual funcional produce
atelectasias e hipoxemia [31]. Con concentraciones bajas, la
disminución del volumen corriente inducida por la alteración
de la fuerza contráctil del diafragma se encuentra compensada por el aumento de la frecuencia respiratoria, pero, por
encima de 1 CAM, el volumen minuto disminuye. La reducción del volumen pulmonar, secundaria a la disminución de
la capacidad residual funcional, induce una elevación de las
resistencias respiratorias y un aumento del trabajo respiratorio. Los pacientes que tienen un trabajo respiratorio de base
elevado, como aquellos que padecen una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), una estenosis traqueal y
los niños, toleran muy mal dichas alteraciones.
Los agentes anestésicos halogenados son broncodilatadores. En el animal, en caso de broncoespasmo de
origen inmunoalérgico, 1 CAM de sevoflurano o de
halotano tiene los mismos efectos broncodilatadores.
Cuando la broncoconstricción está inducida por la
histamina, el halotano posee un efecto broncodilatador
más marcado por una mayor inhibición de la entrada de
calcio [62]. Por el contrario, otros autores observan un
efecto broncodilatador menos marcado con el halotano
que con el desflurano y el sevoflurano, cuando la
broncoconstricción está inducida por el leucotrieno
C4 [150]. Algunos autores consideran que el desflurano
posee un efecto broncodilatador menos marcado que los
otros agentes halogenados, posiblemente debido a su
carácter irritante de las vías respiratorias. Este carácter
irritante, mayor en los fumadores y dependiente de la
dosis, no se traduce en una menor tolerancia de la
mascarilla laríngea [56]. En la práctica clínica, no existe
un argumento formal que favorezca el uso de un agente
halogenado específico en el paciente asmático.
En preparaciones in vitro de tejido pulmonar aislado,
los agentes anestésicos por inhalación deprimen con
efecto dependiente de la dosis la vasoconstricción
pulmonar hipóxica. Este efecto no se observa ni en el
animal ni en el hombre cuando se utilizan los tres
agentes (isoflurano, desflurano, sevoflurano) en cirugía
con exclusión pulmonar [74, 75, 147].
Variación de la frecuencia cardíaca (lpm)
E – 36-285-A-10 ¶ Anestésicos halogenados
5 6 7 8 9 10
10 11 12 13 1415
1,8 CAM
2,7 CAM
A
15
*
10
5
0
-5
-10
-15
*
*
* * *
*
*
*
*
*
*
*
*
*
* * *
* * *
* * *
*
-20
0 1 2 3 4 5
0,9 CAM
5 6 7 8 9 10
10 11 12 13 1415
1,8 CAM
2,7 CAM
B
Figura 10. Efecto de los agentes halogenados sobre la presión
arterial media y sobre la frecuencia cardíaca a 0,9, 1,8 y 2,7 CAM
(A, B).
Efectos cardiocirculatorios
Efectos generales
Los agentes halogenados disminuyen la presión
arterial, y este efecto es dependiente de la dosis. Esto se
debe a un efecto vasodilatador periférico que es más
marcado con el isoflurano y el sevoflurano que con el
desflurano. La caída de la presión arterial observada con
el halotano se debe a su efecto depresor miocárdico, ya
que no es vasodilatador. Dicho efecto vasodilatador
puede tener dos consecuencias, sobre todo ante concentraciones elevadas de halogenados: por una parte, la
reducción de la poscarga del ventrículo izquierdo
permite mantener el gasto cardíaco pese al efecto
inótropo negativo de los halogenados; por otra, por
encima de 1,5 CAM de sevoflurano y de isoflurano se
produce una taquicardia reactiva secundaria a la respuesta barorrefleja, cuando ésta se halla conservada,
sobre todo en el paciente joven. En cambio, esta taquicardia es menos marcada en los pacientes mayores, ya
que la respuesta barorrefleja es menor a causa de la
edad. Dicha taquicardia reactiva es más intensa con el
isoflurano y el sevoflurano (Fig. 10) [112]. Bajo isoflurano, ésta puede atenuar los efectos de la hipotensión
controlada. Durante la inducción con máscara mediante
sevoflurano y sin adyuvante ni premedicación, esta
taquicardia reactiva podría encontrarse asociada a la
actividad cerebral punta-onda descrita por algunos
autores, lo que puede constituir una contraindicación
para los pacientes con riesgo coronario, aunque se
ignora su incidencia real. La taquicardia reactiva observada con más de 1 CAM de desflurano se asocia a la
estimulación simpática inducida por el efecto irritante
de dicho éter sobre los bronquios [149]. Esta reacción,
observada también con mayor frecuencia en el paciente
joven, se inhibe con la administración de morfínicos,
clonidina, b-bloqueante y N2O. No refleja una menor
profundidad de anestesia, pero obliga a reducir las
concentraciones proporcionadas por el vaporizador.
Anestesia-Reanimación
Anestésicos halogenados ¶ E – 36-285-A-10
Aparte de estas taquicardias reactivas, los halogenados
disminuyen la frecuencia cardíaca a través de varios
mecanismos: efecto batmótropo negativo directo de los
halogenados sobre el nodo sinoauricular (origen de
ritmos de escape de la unión, sobre todo con el halotano, el desflurano y el sevoflurano), efecto parasimpaticomimético (sobre todo durante la inducción con
halotano en el niño, que justifica una premedicación
parasimpaticolítica) [20], efecto simpaticolítico. Se han
descrito bradicardias graves (incluso asistolia) durante la
inducción con sevoflurano a altas concentraciones y
morfínicos asociados de acción rápida (como el remifentanilo). Esto se puede explicar, no por un efecto más
marcado sobre el tejido de conducción, sino por una
sobredosis relacionada con la forma de administración
(altas concentraciones de agente halogenado), por la
sinergia entre opiáceos y halogenados sobre la frecuencia cardíaca, así como por la cinética rápida del agente
halogenado y del morfínico [27].
Durante el mantenimiento de la anestesia con concentraciones más bajas de halogenados, la frecuencia
cardíaca es más baja con el sevoflurano que con el
isoflurano cuando se mantiene constante la presión
arterial haciendo variar la concentración alveolar alrededor de 1 CAM [55]. Algunos autores observan una
caída más significativa de la presión con el isoflurano
que con el sevoflurano, a pesar de tener un efecto
vasodilatador similar [126, 127, 140]. El efecto vasodilatador
del desflurano es menos marcado que el del isoflurano.
Aunque estas diferencias se han observado en condiciones específicas, los estudios clínicos multicéntricos
realizados con halogenados asociados a morfínicos y a
N 2 O no encuentran ninguna diferencia de presión
arterial ni de frecuencia cardíaca en pacientes coronarios
y/o hipertensos, en los que la anestesia se mantiene con
isoflurano, sevoflurano o desflurano [14, 128, 132].
En el niño menor de 1 año, los efectos del sevoflurano sobre la presión arterial son menos marcados que
los del halotano. No obstante, cuando se administra
sevoflurano, la presión arterial media disminuye porque
la frecuencia cardíaca basal, fisiológicamente más
elevada, no puede aumentar [89]. Cuando existe una
cardiopatía congénita en el niño, los episodios de
hipotensión grave son dos veces más frecuentes con el
halotano que con el sevoflurano, aunque se utilicen más
medicamentos vasopresores [129]. Eso se debe a que el
sevoflurano tiene un efecto depresor miocárdico menor,
o incluso nulo, si se compara con el halotano (cf infra).
Respuesta barorrefleja y sistema nervioso
autónomo
Los agentes halogenados deprimen la respuesta barorrefleja. La disminución de la pendiente de dicha
respuesta y el desplazamiento de su umbral hacia
presiones más bajas contribuyen a la mala tolerancia
hemodinámica de los halogenados en pacientes en
estado de choque. La alteración de la respuesta barorrefleja es mayor con el halotano y el enflurano que con
el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano. Tanto con
el isoflurano como con el sevoflurano, la sensibilidad de
la respuesta barorrefleja se reduce entre un 50-60%, y
sólo se recupera pasados 120 minutos en presencia de
hipertensión, y al cabo de 60 minutos en caso de
hipotensión [105]. Los agentes halogenados disminuyen
la actividad del sistema nervioso simpático durante el
mantenimiento de la anestesia, y también cuando se
aumentan de forma brusca las concentraciones de
sevoflurano [103]. Sin embargo, el marcado aumento de
la frecuencia cardíaca, observado en el adulto durante la
inducción por inhalación con sevoflurano, se podría
explicar por una activación del sistema simpático o por
una disminución más intensa de la actividad del sistema
parasimpático. Este efecto, también observado en el
Anestesia-Reanimación
niño, permite prescindir de la premedicación parasimpaticolítica, necesaria con el halotano [20].
Contractilidad y gasto cardíaco
Los agentes halogenados tienen un efecto inótropo
negativo directo sobre las fibras miocárdicas. La alteración
de la contractilidad se debe a una disminución de la
duración del potencial de acción de la fibra miocárdica
secundaria a una reducción de un 25% de los flujos de
calcio entrante y de potasio saliente [118]. Dicho efecto es
más marcado con el halotano y con el enflurano que con
el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano, de efectos
cardiovasculares similares. La disminución de la contractilidad se acompaña de una reducción del consumo de oxígeno por parte del miocardio. Con independencia de
cualquier variación de frecuencia cardíaca, y a pesar de la
disminución de la contractilidad, el flujo cardíaco se
mantiene con isoflurano, desflurano y sevoflurano hasta
2 CAM gracias a la reducción de la poscarga secundaria al
efecto vasodilatador. La elevación de la frecuencia cardíaca
con concentraciones más elevadas contribuye al mantenimiento del flujo cardíaco. El mantenimiento de dicho flujo
y de la función sistólica, cuando se administra desflurano,
depende también del mantenimiento o de la activación del
sistema simpático. Así pues, cuando se administra un
b-bloqueante, la función sistólica se altera más con el
desflurano que con el sevoflurano o el isoflurano. La
función diastólica también se encuentra disminuida bajo
halogenados, con independencia de la actividad del sistema
nervioso autónomo; esto posiblemente suceda porque
durante la relajación los halogenados ralentizan la recaptación del calcio por el retículo sarcoplásmico. La disminución de la función diastólica es algo más significativa con
el desflurano que con el isoflurano y el sevoflurano, debido
al menor efecto vasodilatador del primero.
En el niño y en el recién nacido anestesiados con 1 y
1,5 CAM de sevoflurano, el índice cardíaco y la contractilidad del miocardio, evaluados por ecocardiografía,
están conservados, a diferencia de lo que ocurre con el
halotano [152]. Esta ventaja hemodinámica, más que el
argumento farmacocinético, aconseja el uso del sevoflurano en tales casos.
Automatismo, conducción, trastornos
del ritmo
El desflurano y el isoflurano disminuyen de forma
similar el potencial de acción de las células automáticas
del nodo auricular, pero menos que el halotano [120].
Los agentes halogenados pueden alterar la conducción
intracardíaca. Este efecto es más marcado con el enflurano y con el halotano, y menor con los otros halogenados, con los que sólo aparece con concentraciones
superiores a 2 CAM. El período refractario efectivo se
encuentra disminuido con el desflurano, mientras que
está alargado con el isoflurano [120]. El desflurano y el
isoflurano tienen un efecto similar sobre el nodo
auriculoventricular [120].
El halotano y, en menor medida, el enflurano, sensibilizan el miocardio al efecto proarritmógeno de la
adrenalina. Este efecto, que provoca trastornos del ritmo
ventricular, no se observa o es excepcional con el
isoflurano, el desflurano y el sevoflurano. Cuando
aparecen estas anomalías (que son excepcionales), hay
que cambiar de técnica anestésica.
Desde el punto de vista clínico, la incidencia de los
trastornos del ritmo ventricular en pacientes coronarios
sometidos a una anestesia «equilibrada o balanceada» es
similar con los tres halogenados: isoflurano, desflurano
o sevoflurano [128] . En el niño, la incidencia de los
trastornos del ritmo es menor con el sevoflurano que
con el halotano. Por tanto, en cirugía otorrinolaringológica, sólo uno de cada 22 niños desarrolla un ritmo
nodal con sevoflurano, mientras que bajo halotano,
12 niños de un grupo de 18 presentan un ritmo nodal
13
E – 36-285-A-10 ¶ Anestésicos halogenados
o extrasístoles ventriculares [67, 103] . Recientemente,
Loeckinger et al han observado en lactantes menores de
6 meses un alargamiento del espacio QT durante la
anestesia con sevoflurano [93]. Este alargamiento, responsable en potencia de trastornos paroxísticos del
ritmo ventricular, justifica una vigilancia cardiovascular
prolongada hasta su normalización. En la práctica, esta
recomendación sólo tiene consecuencias clínicas en caso
de alargamiento congénito del intervalo QT, o en
lactantes portadores de una cardiopatía congénita.
Una CAM de sevoflurano no tiene ningún efecto sobre el
período refractario de las vías de conducción auriculoventricular, o de las vías accesorias, en caso de síndrome de WolfParkinson-White [134]. Con el enflurano, el alargamiento de
la conducción se produce sobre todo en esta vía accesoria, y
el intervalo de acoplamiento entre las dos vías no está
modificado. Por tanto, el uso del enflurano sería más aconsejable en los pacientes que presentan un trastorno de
conducción de este tipo. En cambio, con el isoflurano y con
el halotano, el alargamiento del intervalo de acoplamiento
puede favorecer la aparición de arritmia y una taquicardia
por reentrada.
Circulaciones coronaria y locales
En un corazón aislado, los agentes halogenados
provocan una vasodilatación de la circulación coronaria
y un aumento del flujo coronario por incorporación de
la reserva coronaria. Asimismo, en condiciones experimentales, el efecto vasodilatador predomina sobre la
macrocirculación con el isoflurano, mientras que con el
sevoflurano, la vasodilatación afecta también a la
microcirculación. Al mismo tiempo, el consumo de
oxígeno del miocardio disminuye, de ahí que los agentes halogenados tengan un efecto cardioprotector que se
traduce en la reducción en la producción de lactatos,
medida en el seno coronario. En la práctica, los riesgos
de isquemia coronaria dependen asimismo de los efectos
hemodinámicos generales, por lo que no se recomienda
el uso de enflurano y de halotano en enfermos coronarios. Con el isoflurano se han descrito síndromes de
robo coronario, debido a su efecto vasodilatador sobre la
macrocirculación, pero sólo en enfermos que presentaban una afección coronaria tritroncular [106]. Aparte de
esta circunstancia concreta, los efectos clínicos del
isoflurano, el desflurano y el sevoflurano sobre la
presión arterial y sobre el porcentaje de isquemia
perioperatoria en los pacientes coronarios son similares [36]. Así, las variaciones hemodinámicas y los episodios perioperatorios de isquemia coronaria, en pacientes
coronarios sometidos a una intervención de cualquier
tipo, son de la misma intensidad y duración con los tres
agentes anestésicos administrados para el mantenimiento de la anestesia. Si se compara con el etomidato,
el sevoflurano al 8% asociado a 3 mg/kg de fentanilo
permite la inducción de la anestesia en un tiempo y
unas condiciones hemodinámicas y respiratorias similares en pacientes sometidos a cirugía cardíaca [30]. Los
halogenados como el halotano, el isoflurano y el desflurano también podrían emplearse en cirugía cardíaca
para «preacondicionar» el miocardio, a fin de mejorar el
rendimiento miocárdico al interrumpir la circulación
extracorpórea [97, 148]. En la reperfusión después de una
isquemia coronaria en el perro, la recuperación de la
función sistólica es más rápida con el sevoflurano que
con el propofol cuando esta función se mide por la
fracción de acortamiento de superficie [97] . Se han
descrito observaciones similares con el desflurano y el
isoflurano. Estudios realizados recientemente, pero con
pocos casos, confirman una mejoría del rendimiento
miocárdico después de cirugía coronaria cuando se
utilizan halogenados como el sevoflurano y el desflurano durante toda la anestesia. Quedan por determinar
el tipo y la concentración del agente más conveniente
para esta indicación.
14
Se han estudiado poco los efectos de los agentes
halogenados sobre el resto de circulaciones periféricas.
Los halogenados alteran la reactividad de la arteria
mesentérica a la noradrenalina y a la acetilcolina. Varios
trabajos muestran una disminución del pH intramucoso
tras la administración de halogenados como el sevoflurano y el isoflurano; esto podría deberse a una isquemia
mesentérica cuyo origen no se ha podido establecer
(efectos generales o locales del agente halogenado,
efecto de la cirugía y de la hemorragia asociada) [130]. El
isoflurano, el desflurano y el sevoflurano alteran poco o
nada el flujo sanguíneo hepático, a diferencia de lo que
se observa con el halotano [72, 115, 148].
Otros efectos
Efectos sobre las fibras musculares
Los agentes halogenados potencian los curares por un
efecto directo sobre el músculo. El efecto del N 2 O
asociado a estos bloqueantes neuromusculares es menor
que el de los agentes halogenados. Esta potenciación
varía con el tipo de halogenado y de curare utilizados.
Con frecuencia, los resultados de los distintos estudios
publicados son contradictorios. Esto ocurre, por ejemplo, con el rocuronio y el isoflurano, con los que
algunos autores observan una potenciación del 60% y
otros ninguna, mientras que la mayoría registran una
potenciación de los curares más marcada con el isoflurano que con el halotano y el enflurano [133, 155, 156]. El
desflurano y el sevoflurano potencian con más intensidad que el isoflurano la curarización inducida por el
cisatracurio y el rocuronio [154-156]. La cinética de los
gases, que es muy lenta en el compartimento muscular,
podría explicar esta diferencia de resultados entre los
halogenados y entre los estudios realizados con un
mismo halogenado. Dicha potenciación se traduce en la
disminución o el espaciamiento de las dosis administradas en bolos o en perfusión continua, necesarias para
mantener constante un determinado nivel de relajación
muscular. Esta reducción puede llegar al 40-50% con el
isoflurano y el sevoflurano, sobre todo. Debido a la gran
variabilidad de los resultados publicados, se recomienda
adaptar las dosis en función de una monitorización
estricta de la curarización. Asimismo, el aumento del
tiempo de acción de los curares después de un bolo
único, o al interrumpir la perfusión, varía mucho según
las fuentes. Aquí también se debe monitorizar la curarización, para decidir si se tienen que reinyectar o no
curares, o si hay que antagonizarlos al final de la
intervención. Al final del acto quirúrgico, la neostigmina actúa al cabo de un tiempo dos veces superior en
presencia de agentes halogenados, como el sevoflurano
y el isoflurano [123].
Los agentes halogenados también contribuyen a la
inmovilidad quirúrgica por depresión de la actividad de
las neuronas motoras espinales [122]. Así, los halogenados limitan la aparición de movimientos durante la
intervención, sobre todo en pacientes en los que hay
que limitar la curarización, como es el caso de los que
padecen una miastenia.
Todos los agentes anestésicos halogenados pueden
desencadenar una crisis de hipertermia maligna en
pacientes considerados «HMS» (portadores del gen de la
hipertermia maligna), y en los que padecen una miopatía como la central core disease o la enfermedad de
Duchenne de Boulogne (así como un gran número de
enfermedades musculares hereditarias). La crisis puede
aparecer con retraso, como ocurrió en una anestesia con
desflurano, en la que la crisis se manifestó a los
180 minutos [64]. En dichos pacientes están absolutamente contraindicados todos los agentes halogenados.
Todos los agentes halogenados relajan la musculatura
lisa uterina de forma proporcional a su concentración.
Cuando la concentración es moderada (<2 CAM), este
Anestesia-Reanimación
Anestésicos halogenados ¶ E – 36-285-A-10
■ Utilización práctica
efecto es similar entre los distintos halogenados,
incluido el sevoflurano. Las altas concentraciones
obtenidas después de una inducción por inhalación
pueden provocar un defecto en la retracción uterina que
favorezca la hemorragia [108].
La relajación de la musculatura lisa del ojo y la
reducción de la producción de humor acuoso intervienen en la disminución de la presión intraocular observada con todos los halogenados. Cuando se utiliza un
8% de sevoflurano para la inducción, es posible evitar el
aumento de la presión intraocular debida a la intubación, asociando una pequeña dosis de morfínicos [32, 47].
Inducción
Efectos eméticos
Todos los agentes halogenados son eméticos. Después
de administrar sevoflurano y desflurano, la incidencia
de las náuseas y de los vómitos postoperatorios es
mayor que cuando se utiliza propofol, que posee propiedades antieméticas, pero menor que con el isoflurano
o el halotano, posiblemente por razones cinéticas [98]. El
uso de halogenados incrementaría el riesgo de vómitos.
Así, según un metaanálisis, la incidencia de los vómitos
postoperatorios aumenta de un 20 a un 40% (la de las
náuseas de un 9 a un 20%) cuando se utiliza sevoflurano para la inducción de la anestesia, si se compara
con el propofol [69]. En cirugía ambulatoria, la incidencia de las náuseas y los vómitos postoperatorios es más
frecuente 30 minutos después de una anestesia inducida
y mantenida con sevoflurano que con propofol, pero
esta diferencia desaparece al cabo de 90 minutos [28].
Cuando el agente halogenado se utiliza sólo para el
mantenimiento de la anestesia, la incidencia de las
náuseas y los vómitos es muy variable, y afecta al
10-67% de los pacientes [8, 73]. Si se compara con el
propofol, la mayor incidencia de las náuseas y los
vómitos tras la administración de agentes halogenados
es transitoria, y desaparece pasadas 2-4 horas, ya que el
efecto antiemético del propofol depende de la concentración [5]. En un estudio prospectivo con 1.180 pacientes, Apfel et al no observan ninguna diferencia en la
incidencia de las náuseas y los vómitos con el isoflurano, el enflurano o el sevoflurano [5]. En dicho estudio,
la incidencia de las náuseas y los vómitos precoces es
proporcional a la duración de administración de los
agentes volátiles. Los antieméticos como el droperidol,
los inhibidores de la 5-hidroxitriptamina o los corticoides en dosis bajas, solos o asociados, permiten reducir
un 50-98% la incidencia de este efecto secundario, que
también depende del tipo de cirugía, del enfermo y de
la administración de morfínicos. El bajo coste y la
eficacia del droperidol permiten el uso en la práctica de
agentes halogenados, solos o asociados al N2O, (aunque
existan antecedentes eméticos postoperatorios), y no
tener que utilizar propofol en esta indicación.
Coagulación
A diferencia del isoflurano, el halotano y el sevoflurano inhiben in vitro la agregación plaquetaria y la
síntesis de tromboxano A 2 plaquetario. No se han
demostrado ni valorado las consecuencias de este riesgo
hemorrágico perioperatorio.
Prueba de dosis, anestesia peridural
y anestésicos halogenados
Cuando se hace una anestesia locorregional bajo
anestesia general con sevoflurano en el adulto o en el
niño, el paso intravascular del anestésico local se detecta
por la disminución de amplitud de la onda T. Así, una
reducción del 25% de la onda T tiene una sensibilidad
y especificidad mayores que la elevación de la frecuencia cardíaca o de la presión arterial [138, 139].
Anestesia-Reanimación
.2
De todos los agentes halogenados, sólo el halotano y,
en especial, el sevoflurano, pueden usarse durante la
inducción en el adulto y en el niño. El desflurano está
contraindicado como agente de inducción por su efecto
irritante. El isoflurano tiene un efecto irritante menor
que el desflurano, pero su tiempo de inducción es
mayor, por lo que en la práctica clínica esta técnica es
menos manejable. Así como la inducción con máscara
se lleva realizando en el niño desde hace tiempo, en el
adulto es una práctica reciente, que todavía se utiliza
poco pero que, en la gran mayoría de los casos, permite
una estabilidad hemodinámica y unas condiciones de
intubación excelentes, manteniendo la ventilación
espontánea. Esto representa una ventaja en caso de
intubación difícil. La incidencia de las complicaciones
respiratorias secundarias, observadas en la inducción por
inhalación con sevoflurano, es igual que en caso de
inducción intravenosa, y la mayoría de los autores
observan una aceptación igual cuando se le pide al
paciente que inspire una capacidad vital forzada de una
mezcla que contiene un 50% de N 2 O y un 8% de
sevoflurano. Esta técnica, denominada «de la capacidad
vital», permite acelerar la pérdida de conciencia, que en
este caso es de 20-60 segundos.
Casi todos los anestesiólogos utilizan desde el
momento de la inducción su circuito-filtro, lo que les
permite reducir el consumo de agentes halogenados. De
esta forma, el circuito que se encuentra saturado de
halogenados se usa desde el momento de la inducción
para el mantenimiento de la anestesia. Con este método
se evita tener que saturar más tarde el espacio muerto
del circuito, como ocurre tras una inducción intravenosa. Una válvula específica, la válvula SIBI, permite
realizar la preoxigenación y la preparación del circuito
sin utilizar el circuito accesorio. Esta válvula también
reduce la contaminación del quirófano.
Aunque esta técnica parece sencilla, requiere un aprendizaje mínimo, ya que el momento en el que se puede proceder a la intubación varía entre los pacientes (4-5 minutos) y,
aparte del sentido clínico del operador, no existe por ahora
ningún medio objetivo que determine cuándo es mejor
intubar o insertar la mascarilla laríngea. El valor de la
concentraciones teleespiratorias de halogenados no permite
determinar este momento porque refleja mal las concentraciones cerebrales durante la inducción (cf supra). Las publicaciones que establecen las CAM de intubación o de
inserción de mascarilla laríngea han sido efectuadas en
condición estacionaria y, por tanto, no tienen relevancia
clínica durante la intubación. El BIS tampoco permite
predecir qué pacientes van a moverse o no durante la
intubación. Tan sólo algunos criterios clínicos, a veces
subjetivos, como el tiempo transcurrido desde el comienzo de
la inducción, la posición centrada de las pupilas, una miosis
(inconstante), y la relajación de la mandíbula, permiten fijar
el momento adecuado para intubar al paciente.
Se ha propuesto el uso de adyuvantes durante la
inducción con máscara mediante sevoflurano, para
mejorar o acortar los tiempos de pérdida de conciencia,
de intubación o de inserción de máscara laríngea. El
N2O añadido a la mezcla permite reducir el tiempo de
intubación y la concentración alveolar teórica de intubación [104]. Cuando se asocia N2O al sevoflurano, se
observa en el niño y, a veces en el adulto, una incidencia menor de episodios de excitación durante la inducción [20, 116]. También se puede proponer la asociación
de morfínicos al sevoflurano para mejorar las condiciones de la inducción. Las concentraciones ideales de los
morfínicos y el momento para su administración
dependen del objetivo clínico. El objetivo teórico es
reducir la CAM del halogenado y acelerar la velocidad
15
E – 36-285-A-10 ¶ Anestésicos halogenados
.
.
.
de inducción, pero conservando una estabilidad hemodinámica y una ventilación eficaz. La asociación de
morfínicos no acelera el tiempo de pérdida de conciencia. Los morfínicos permiten disminuir a un 2%,
aproximadamente, la CAM de intubación del sevoflurano, pero, de forma paralela, la acción sinérgica sobre
la respiración de los opioides y de los agentes halogenados provoca episodios de apnea en algunos pacientes,
incluso con concentraciones bajas de morfínicos [27]. Los
morfínicos en pequeñas concentraciones tienen la
ventaja de lograr una estabilidad hemodinámica superior y evitar la elevación de la frecuencia cardíaca
inducida por la técnica o por la intubación [109]. Cuando
las concentraciones de morfínicos son más elevadas, se
observa en un 30% de los pacientes una caída de la
presión arterial y de la frecuencia cardíaca, similar a la
observada con la asociación propofol-alfentanilo [110].
También se han descrito casos de asistolia. Por último,
la incidencia de apnea o incluso de cierre de la glotis
con altas concentraciones de morfínicos hace que esta
técnica difiera poco de la inducción por vía intravenosa,
y el uso de un curare puede resultar necesario.
En el adulto y en el niño, se han descrito durante la
inducción anestésica, con un 8% de sevoflurano, modificaciones del EEG en forma de actividad punta-onda.
Estas modificaciones aparecen sobre todo cuando la
concentración al final de la espiración se eleva por
encima de 2 CAM, en presencia de una hipocapnia
espontánea o provocada por una hiperventilación
intencionada; paradójicamente, serían menos frecuentes
en presencia de N2O. Estas modificaciones eléctricas se
pueden asociar a movimientos clónicos. En algunos
casos, se han observado crisis tonicoclónicas generalizadas en pacientes predispuestos, e incluso han permitido
diagnosticar un tumor cerebral latente. En los sujetos
predispuestos, esta actividad no se limita a la zona
epileptógena, lo que sugiere un riesgo de manifestación
eléctrica paroxística también en pacientes sanos [63]. Por
el momento, la incidencia de estas anomalías es mal
conocida, sobre todo en el adulto. En un estudio prospectivo, Conreux et al las han observado en 2 niños de
un grupo de 18, mientras que Constant et al no las han
observado en ningún niño [19, 20]. El uso de una benzodiazepina en la premedicación podría explicar la discordancia entre ambos estudios. Además, no se ha podido
establecer ninguna correlación entre esta actividad
eléctrica paroxística y anomalías residuales durante la
recuperación de la anestesia. Tales episodios de actividad
eléctrica cerebral paroxística aparecen cuando aumentan
la frecuencia cardíaca y la presión arterial, como ocurre
durante las sismoterapias. Falta por establecer la relación
de causa-efecto existente entre esta actividad eléctrica y
la taquicardia (y también la crisis hipertensiva), observadas durante los 2 minutos siguientes al inicio de la
inducción. Es evidente que esta técnica de inducción
con máscara con un 8% de sevoflurano sólo se debe
aplicar a los pacientes con antecedentes de epilepsia
cuando la inducción por vía intravenosa no es posible.
En este caso, para elevar el umbral epileptógeno, se
aconseja administrar a estos pacientes una benzodiazepina en el preoperatorio.
Por último, esta técnica no ha sido validada, por el
momento, en el enfermo coronario o en el que presenta
una insuficiencia cardíaca.
Con la inducción con máscara, el coste de una anestesia,
aunque sea de corta duración, es inferior al de una anestesia con propofol, siempre que haya un control estricto del
flujo de gas fresco y de la duración de la preparación del
circuito [50, 107]. Por tanto, después de la inducción con un
circuito-filtro, y reduciendo el flujo de gas fresco a 1 l/min
y cerrando el vaporizador, se logra una lenta disminución
de las concentraciones espiratorias hasta la CAM en un
tiempo medio de 20 minutos. Esta técnica, llamada de
overcoasting, que limita la liberación de halogenado a la
16
fase de inducción, permite reducir de esta forma los
costes de anestesias de corta duración.
Así como se conocen las grandes ventajas de la
inducción por inhalación en el niño, faltan por definir
las indicaciones específicas de esta técnica en el adulto.
Algunos autores destacan las ventajas de dicha técnica
en caso de intubación difícil [26, 50].
Mantenimiento
Hoy en día, el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano se
utilizan sobre todo para el mantenimiento de la anestesia tras
una inducción intravenosa. Las diferencias farmacodinámicas
entre estos tres agentes son pequeñas, de ahí que la elección
dependa de sus diferencias farmacocinéticas contrarrestadas
por su coste directo e indirecto (cf infra). El argumento
cinético, muy utilizado para justificar el abandono del
halotano y del isoflurano, deriva de una esquematización del
simple análisis de los coeficientes de partición sangre-gas de
los distintos agentes. La realidad es más compleja, y el
tiempo necesario para obtener concentraciones alveolares
adaptadas a la anestesia o al despertar depende de numerosos
parámetros. Éstos se pueden modular para lograr efectos
clínicos superponibles con los distintos agentes empleados en
numerosas circunstancias (cf supra).
Así, el coste directo de la anestesia se puede multiplicar por cuatro. El precio del mantenimiento y de una
adaptación terapéutica puede alcanzar una suma elevada
si la gestión de los gases frescos no es rigurosa o se
utiliza un circuito sin reinhalación. Los efectos menores
de la reinhalación justifican una gestión distinta de los
ajustes terapéuticos según el agente. Con el isoflurano,
sólo se puede conseguir un rápido aumento de las
concentraciones de final de espiración elevando de
forma simultánea la concentración liberada por el
vaporizador y el flujo de gas fresco. Debido a la menor
captación periférica del sevoflurano y, sobre todo, del
desflurano [87], el aumento máximo de la concentración
proporcionada por el vaporizador consigue una adaptación terapéutica rápida sin tener que aumentar el flujo
de gas fresco. Además, este último se puede regular a
valores muy bajos, inferiores a 1 l/min, suficientes para
compensar el consumo del paciente y las fugas.
El uso del N 2 O asociado a los halogenados sigue
estando justificado por su efecto aditivo sobre la CAM
de estos agentes. La asociación de un 50% de N 2 O
permite reducir a la mitad el consumo de agentes
halogenados y, por tanto, el coste de los más caros. La
reducción del riesgo de memorización y del tiempo de
recuperación de la anestesia con los agentes más solubles constituye una ventaja clínica innegable [45, 46].
Ningún agente halogenado posee la autorización
sobre su puesta en el mercado específica para un determinado tipo de cirugía. En la práctica clínica, el isoflurano sigue estando indicado en la inmensa mayoría de
los casos para el mantenimiento de la anestesia general
equilibrada. Sin embargo, cuando se requieren concentraciones elevadas de halogenados, hay que tener en
cuenta que el isoflurano se acumula, y ha de preverse
un tiempo más largo de recuperación. Por tanto, el
empleo de agentes poco solubles, como el desflurano o
el sevoflurano, puede estar justificado cuando el anestesista debe realizar una hipotensión controlada. Además,
la mayor facilidad de control de los agentes poco
solubles permite adaptar antes el nivel de anestesia, y
esta adaptación más rápida con el desflurano que con el
isoflurano también permite utilizar menos hipotensores
asociados [9]. Aunque no existe ningún estudio aleatorizado, es previsible que el control de las variaciones de
la presión arterial sea menos rápido con el isoflurano,
en la cirugía del feocromocitoma, o después de un
estímulo nociceptivo en el paciente hipertenso. Asimismo, en la práctica, el aligeramiento de la anestesia
necesario en caso de caída significativa de la presión se
Anestesia-Reanimación
Anestésicos halogenados ¶ E – 36-285-A-10
Desflurano
Isoflurano
6
Sevoflurano
Isoflurano
1,8
5
1,6
2,8
4
1,4
2,6
3
1,2
2,4
2
1,0
2,2
1
0
10
20
30
Tiempo
40
50
60
0,8
2,0
0
10
20
30
Tiempo
Desflurano
Sevoflurano
3,0
40
50
60
4 l min-1
2 l min-1
1 l min-1
0,2 l min-1
0
10
20
30
40
50
60
Tiempo
Figura 11. Consumo relativo de desflurano, isoflurano y desflurano para flujos de gas fresco de 4,2, 1 y 0,2 l/min.
consigue con menor rapidez en el caso del isoflurano.
Por ello, y aunque siempre se puede utilizar, el isoflurano no está indicado por estos motivos en las situaciones siguientes: cirugía del feocromocitoma, hipotensión
controlada, pacientes en los que son previsibles grandes
modificaciones hemodinámicas, como los hipertensos,
control de la repercusión hemodinámica en la cirugía
que incluye pinzamientos vasculares carotídeo o aórtico.
De esta forma, el desflurano usado para controlar las
variaciones de presión arterial en la cirugía aórtica
permite mantener una estabilidad hemodinámica [48] y
un control rápido de las cifras tensionales.
Mientras que el empleo de agentes poco liposolubles
tiene escasas consecuencias sobre la duración de la
estancia en sala de recuperación, las secuelas psicomotoras debidas a la persistencia de bajas concentraciones
de halogenados recomiendan el uso de agentes menos
solubles para la cirugía ambulatoria.
Despertar
El tiempo y la calidad de la recuperación de la anestesia
dependen del agente anestésico seleccionado. En una anestesia de larga duración, el desflurano no se acumula, mientras
que el sevoflurano, y sobre todo el isoflurano, tienden a
acumularse de forma proporcional a la duración de la
anestesia y a la concentración utilizada en el peroperatorio [41, 42]. Así pues, el tiempo de eliminación del desflurano
y, por tanto, la recuperación de la anestesia, no dependen de
la duración de la misma, al contrario de lo que ocurre con el
isoflurano, y en menor medida con el sevoflurano. Con
anestesias de alrededor de 3 horas en pacientes obesos, los
efectos residuales menores del desflurano se traducen en una
oxigenación mejor que después de administrar isoflurano [71].
En los pacientes de edad avanzada, la diferencia entre los
tiempos de despertar con el isoflurano y el desflurano es de
tan sólo 3-10 minutos, y no se observa ningún beneficio real
sobre la función respiratoria, la duración de la estancia en
sala de recuperación o las funciones superiores evaluadas por
el Mini Mental Status Test [17, 70]. En las anestesias de corta
duración, la diferencia entre los tres agentes es pequeña, y
sin consecuencias clínicas, ya que en la mayoría de los
estudios publicados la elección del agente no modifica la
duración de la estancia en sala de recuperación. Por ello,
parece lógico optar por el desflurano y descartar el isoflurano
únicamente en el caso de anestesias de larga duración. Estos
datos deben sopesarse, pues el tipo de morfínico y la premedicación, sobre todo con el midazolam en los niños, pueden
influir más sobre el tiempo de despertar que la elección del
agente anestésico por inhalación [145].
En resumen, la menor somnolencia y la recuperación
más rápida de las funciones superiores con los agentes
menos solubles, como el desflurano, constituyen una
clara ventaja que permite, por ejemplo, recuperar más
rápidamente una mejor autonomía en caso de anestesia
ambulatoria, o para utilizar correctamente una bomba
de autoadministración de morfina.
En el niño se han descrito fenómenos de agitación
grave tras una anestesia con desflurano, isoflurano y,
sobre todo, sevoflurano. Después de una anestesia con
Anestesia-Reanimación
sevoflurano, el 30-80% de los niños puede verse afectado según la gravedad del fenómeno [25, 81, 143]. Estos
mismos niños anestesiados con propofol no manifiestan
ninguna agitación en el momento de despertar [143].
Comparado con el halotano, con el que sólo el 11,5%
de los niños presenta agitación, el 40% de los que han
recibido sevoflurano manifiesta dichos síntomas en el
momento de despertar [4]. La incidencia de agitación en
el momento de despertar después del uso de sevoflurano
y de desflurano sería similar [18]. Estos fenómenos, más
frecuentes cuanto más joven es el niño, se pueden
atenuar con una premedicación con midazolam o con
2 mg/kg de clonidina [4, 81, 82].
Coste y elección del agente halogenado
A la hora de elegir entre las distintas anestesias, el
criterio principal que se tiene en cuenta es la diferencia
de coste de los agentes halogenados. Aunque a escala
individual la diferencia de coste no resulta significativa,
sí lo es para todo un servicio de anestesia. Así, el mayor
gasto farmacéutico en un servicio de anestesia es el
destinado a los agentes halogenados [51]. Cuando el
producto se administra con un circuito-filtro, la elevación del coste por mililitro no repercute de forma
directa y proporcional sobre el coste de la anestesia,
debido a las diferencias de CAM y de inhalación entre
halogenados, así como de flujo de gas fresco. Por tanto,
cuando se utiliza un circuito-filtro con un flujo de gas
fresco de 1,8 l/min, el aumento medio del coste, comparado con el isoflurano, es de 3,3 para el sevoflurano
y de 3,9 para el desflurano [136]. Si aplicamos las tarifas
asignadas a un departamento de anestesia de un centro
hospitalario universitario, estos consumos de gas corresponden a costes de 2,3 euros para el isoflurano,
7,5 euros para el sevoflurano y 9 euros para el desflurano, administrados durante 100-122 minutos. Este
incremento del coste puede variar según las prácticas
(sobre todo cuando se utiliza un flujo de gas fresco muy
bajo). Así pues, en un circuito cerrado con un flujo de
gas fresco de 0,2 l/min, los consumos de sevoflurano y
de isoflurano son equivalentes, y el del desflurano es
dos veces superior a los de isoflurano y sevoflurano
(Fig. 11) [92]. Esto implica en teoría un coste suplementario cuatro veces superior al del isoflurano, y similar
para los dos agentes más recientes. La reducción del
coste, debida a la disminución de los flujos de gas
fresco, es mucho mayor para los agentes menos solubles
que para los más solubles [92]. Para un flujo de gas fresco
de 1 l/min, la diferencia de consumo entre el sevoflurano y el isoflurano alcanza un coeficiente aproximado
de 1,3; la del consumo entre desflurano e isoflurano es
de 3; esto implica un coste suplementario de 5,4 para el
sevoflurano y de 6 para el desflurano [92]. Dicha diferencia sólo se justifica si la conveniencia clínica es real. Esta
última es subjetiva y no se encuentra cuantificada. La
elección de un agente más caro se justifica, más que por
las diferencias de los tiempos de recuperación o de
estancia en sala de recuperación, por una mayor seguri-
17
E – 36-285-A-10 ¶ Anestésicos halogenados
dad en su uso. Así, una menor ocupación de la sala de
recuperación debida al empleo de agentes de cinética
más rápida, como el desflurano, no puede influir en los
gastos en personal (que debe ser fijo), pero sí aumenta
la disponibilidad del personal asistente para ocuparse de
los pacientes más graves [11]. Por último, la seguridad y
la facilidad de control de la inducción con máscara
constituyen argumentos de mayor peso que el coste a la
hora de justificar el uso del sevoflurano en el niño.
■ Conclusión
De todos los agentes halogenados disponibles, sólo el
isoflurano, el sevoflurano y el desflurano merecen seguir
formando parte del arsenal terapéutico en anestesia. En
la práctica clínica habitual, las diferencias farmacodinámicas de estos tres agentes son mínimas. Comparados
“
con el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano se
caracterizan sobre todo por una cinética más rápida,
pero también son más caros. Por tanto, estos dos
agentes deben utilizarse de forma preferente en circuito
cerrado y con una gestión rigurosa de los flujos de gas
fresco. Los agentes halogenados, sea cual sea su coste,
siguen revelándose más económicos, y permiten casi
siempre una recuperación más rápida que los agentes
intravenosos cuando se utilizan para la inducción o para
el mantenimiento de la anestesia. La mayor facilidad de
control y, sobre todo, del desflurano (más que un
despertar más rápido) hace que se usen más que el
isoflurano. El sevoflurano, menos acre y menos soluble,
puede emplearse para la inducción con máscara tanto
en el adulto como en el niño. La inducción con máscara
en el adulto es una práctica reciente, pero algunos
efectos relacionados con la técnica han de evaluarse
mejor en determinados grupos de pacientes.
Puntos esenciales
• La naturaleza, el número y la posición de los átomos de halógeno condicionan las propiedades farmacéuticas, los
efectos y la toxicidad de los anestésicos halogenados. Las propiedades fisicoquímicas de los agentes halogenados y
su liposolubilidad (evaluada por el coeficiente de partición aceite/agua) dependen de la sustitución de un átomo de
hidrógeno por un átomo de flúor, pero sobre todo de bromo y, en menor medida, de cloro.
• Una temperatura de ebullición y una presión de vapor saturante diferentes entre los halogenados condicionan la
calibración de los vaporizadores convencionales. Así, cada agente halogenado sólo debe administrarse con su
vaporizador específico, a fin de evitar el riesgo de dosificación excesiva o insuficiente.
• En la práctica clínica, el grado de captación tisular y, por tanto, del almacenamiento de los agentes halogenados,
se mide por la diferencia entre las concentraciones inspiratorias y espiratorias.
• Cuando se utiliza un circuito-filtro, la cinética de los gases está influida por la concentración proporcionada por el
vaporizador, por el flujo de gas que barre el vaporizador, por el volumen del circuito y por la cantidad de gas reinhalada.
• El hidróxido de sodio y el hidróxido de potasio, bases fuertes contenidas en la cal sodada o en la cal baritada,
degradan todos los agentes halogenados. La formación de monóxido de carbono se produce sobre todo cuando se
utiliza cal baritada desecada.
• El efecto hipnótico global de los agentes halogenados se debe al efecto simultáneo sobre las estructuras medulares
y supramedulares. Los efectos hipnóticos de los agentes halogenados son dependientes de la dosis, y se cuantifican
por la concentración alveolar mínima (CAM).
• Los agentes halogenados aumentan el flujo sanguíneo cerebral por su efecto vasodilatador. Este efecto es más
marcado en el caso del halotano (x 2) y del enflurano (x 1,5). El enflurano puede aumentar la presión intracraneal
con independencia de sus efectos sobre el flujo y el volumen sanguíneo cerebral, por un aumento del volumen del
líquido cefalorraquídeo.
• Los agentes halogenados deprimen la respuesta ventilatoria frente a la hipoxia y a la hipercapnia de forma
dependiente de la dosis. La respuesta a la hipoxia se altera a partir de una CAM de 0,1 de agente halogenado, y
desaparece por encima de una CAM de halogenados de 1,1.
• Los agentes halogenados reducen la presión arterial de forma dependiente de la dosis. Esto se debe a un efecto
vasodilatador periférico, más marcado en el caso del isoflurano y del sevoflurano que en el del desflurano. Los
agentes halogenados deprimen la respuesta barorrefleja, y esta alteración es mayor con el halotano y el enflurano
que con el isoflurano, el desflurano y el sevoflurano.
• Con el isoflurano, el efecto vasodilatador predominante sobre la macrocirculación es considerado responsable de
síndromes de robo coronario, pero sólo en pacientes con una afección coronaria tritroncular.
• El isoflurano, el desflurano y el sevoflurano alteran poco o nada el flujo sanguíneo hepático, contrariamente a lo
observado con el halotano.
• Los agentes halogenados potencian los curares mediante un efecto muscular directo. La potenciación de los
curares varía según el agente halogenado y el tipo de curare utilizados.
• Todos los agentes halogenados relajan la musculatura lisa uterina de manera proporcional a su concentración.
Con una concentración moderada (<2 CAM), este efecto es similar entre los distintos halogenados.
• La relajación de la musculatura lisa del ojo, junto con la reducción de síntesis de humor acuoso, contribuye a
disminuir la presión intraocular observada con todos los halogenados.
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N. Nathan, Professeur des Universités ([email protected]).
Département d’anesthésie-réanimation chirurgicale, Centre hospitalier universitaire Dupuytren, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042
Limoges, France.
Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Odin I., Nathan N. Anestésicos halogenados. EMC (Elsevier
SAS, Paris), Anestesia-Reanimación, 36-285-A-10, 2005.
Disponible en www.emc-consulte.com (sitio en francés)
Título del artículo: Anesthésiques halogénés
Algoritmos
Anestesia-Reanimación
Illustraciones
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Aspectos
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