REGENERACIÓN Y REPARACIÓN TISULAR Se inicia tras una inflamación aguda o crónica, mediante 2 tipos de reacciones (regeneración y reparación), en ambos procesos proliferan células y existen estrechas interacciones entre estas y la MEC. CONTROL DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR: - Tamaño de la población celular: (+) • • • Tasa de proliferación celular (+) Tasa de diferenciación celular (+) Muerte celular por apoptosis (-) TEJIDOS LÁBILES CARACTERÍSTICAS CELULAS MADRE EMBRIONARIAS (PLURIPOTENCIALES) (CME) - Dan origen a todos los Tej. del cuerpo. - Pueden mantenerse indiferenciados o ser inducidos a diferenciación - Pueden aislarse a partir de blastocistos normales EJEMPLOS - Pérdida celular constante - Cel hematopoyéticas medulares - Proliferación rápida - Epitelios de superficie: escamoso (piel, cav. Oral, - Provienen de cel. madre de vagina, cérvix); cúbicos (conductos que drenan diferenciación ilimitada gland. exocrinas), cilíndrico (tubo digestivo, útero, trompas de Falopio); transicional (tracto urinario) - Estables, cel. en estadio G0, no proliferan (quiescentes), pero ESTABLES pueden hacerlo si son estimuladas, baja replicación - Cicatrización de heridas PERMANENTES con capacidad de autorrenovación, y un subgrupo de ellas se diferencia en cel madre multipotenciales con capacidad de desarrollo más limitado - Órganos parenquimatosos (páncreas, suprarrenales, tiroides, pulmón...) - Proliferación limitada, salvo el hígado. - Cel endoteliales, musc. y fibroblastos g. Cel no proliferativas, Neuronas, cel. musculares cardíacas, y diferenciación terminal esqueléticas (cel satélite aportan cierta - Sin regeneración, irreversibles, capacidad regenerativa) provocan una cicatriz. CELULAS MADRE ADULTA: Capacidad de generar distintos tipos celulares más limitadas ---------------------------------------------------- La vía Wnt/β-catenina regula la función de las CM en epitelio intestinal, MO e hígado. CÉLULAS MADRE: CM Prolongada capacidad de autorrenovación, la cual se da mediante: • • Replicación asimétrica: Una cel madre produce 2 células hijas, una de ellas conserva la capacidad de autorrenovación y la otra entra en via de diferenciación Diferenciación Estocástica: Un grupo de cel madre se mantiene en equilibrio - Tipos celulares que proliferan durante la reparación tisular: • Residuos del tejido lesionado: • Cel endoteliales vasculares: Angiogenia (desarrollo de nuevos vasos a partir de los previos). • Fibroblastos: Fibras de colágeno → cicatriz. - La capacidad de reparación depende de su capacidad proliferativa intrínseca: ---------------------------------------------------MEC E INTERACCIONES CÉLULA-MATRIZ - Soporte mecánico - Control del crecimiento y mantenimiento de la diferenciación celular - Andamiaje para la renovación y establecimiento de un microambiente tisular - Almacenamiento y presentación de moléculas reguladoras - Grupos de macromoléculas que la componen: PROTEÍNAS ESTRUCTURALES: Aportan fuerza tensil, soporte y capacidad retráctil 1. Colágeno: • 27 tipos. Triple hélice de 3 cadenas, secuencia: glicina-X-Y • I,III,V y XI fibrilares (+ abundantes) • IV tiene interrupciones y forma laminas • VII forma fibrillas de anclaje al epitelio 2. Elastina, Fibrilina y Fibras elásticas: • Capacidad de distensión • Núcleo central de elastina y red de microfibrillas (fibrilina) • Defectos en fibrilina: fibras elásticas anómalas (S. Marfan) PROTEÍNAS DE ADHERENCIA CELULAR Inmunoglobulinas, Cadherinas, Integrinas y Selectinas: forman conexiones entre las células por interacciones homotópicas o heterotópicas. PROTEOGLUCANOS (CON HIALURONANO) Y GLUCO-SAMINOGLUCANOS: resiliencia y lubricación. Regulan la estructura del tej. conjuntivo, permeabilidad y fact. de crecimiento. * Existen 2 tipos de MEC: matriz intersticial (entre las cel. y tej. conjuntivo.) y membranas basales (asociadas a la superficie cel.) Matriz intersticial Membrana basal (MB) Colágeno fibrilar Elastina Proteoglucano y hialuronano Colágeno tipo IV Laminina Proteoglucano estructuralmente) y maduración de CM tisulares. - Proliferación celular: controlada por el ciclo celular (Fase G1 o pre-sintética, S o sintética, G2 o pre-mitótica y M o mitótica), el cual se estimula por factores de crecimiento o transmisión de señales a la MEC * las cel también emplean integrinas para unirse a las proteínas de la MEC. FACTORES DE CRECIMIENTO: • • • • Producidos por cel próximas a la lesión Fuentes más importante: macrófagos (cel inflamatorias), en menor proporción, cel epiteliales residuales y estromales. Varios se unen a proteínas de la MEC. Activan vías de transmisión de señales que influyen en la expresión de genes que estimulan el ciclo celular. REGENERACIÓN DEL HÍGADO: - Cuando todo el tejido está dañado por una infección o inflamación, esta será incompleta y se asociará a cicatrización. - Se activa por: • Proliferación de hepatocitos remanentes: 1. Sensibilización: citocinas (cel de Kupffer → IL-6) estimula receptores de crecimiento 2. Crecimiento: Fact. de crec. (HGF y TGF-x) hacen que pase de fase G0 a G1y S 3. Terminación: retorno a estado de reposo mediante citoquinas anti-proliferativas de la familia de TGF-B • Progenitores bipotenciales (Hepatocitos o Cel. biliares) 1. CM en canales de Hering, dan origen a Cel. ovales. REGENERACIÓN DE CÉLULAS Y TEJIDOS REPARACIÓN MEDIANTE CICATRIZACIÓN - Capacidad limitada. - Ocurre tras una lesión leve que daña al epitelio, pero no al tejido subyacente. - Se da proliferación de cel residuales (no dañadas - Ocurre tras una lesión grave o crónica que afecta al tej conjuntivo. - Cuando no basta la regeneración, se deposita tejido conjuntivo (fibroso) → cicatriz. CURACIÓN DE HERIDAS CUTÁNEAS: - Formación del coágulo: Tapón hemostático constituido por plaquetas, andamiaje para la infiltración de cel inflamatorias. - Inflamación: Respuestas inflamatorias agudas y crónicas. Agentes quimiotácticos reclutan neutrófilos y luego monocitos. Los macrófagos son los actores centrales en la reparación. • • M1: Resuelven la inflamación al eliminar microbios y tej necrótico. Fomentan la inflamación por retroalimentación “+” M2: elaboran fact. de crecimiento 6. Remodelación a tubos capilares. 7. Reclutamiento de cel periendoteliales (pericitos de pequeños capilares y cel musculares lisas) para formar el vaso maduro. Otros elementos que intervienen: Fact. de crec: • • • - 3 Fases: FGF (FGF-2): proliferación, migración PDGF: recluta cel musculares lisas TGF-B: Migración, proliferación, mayor síntesis de colágeno y fibronectina; inhibe MMP (metaloproteinasas de la matriz). Favorece fibrosis. Produce efectos antiinflamatorios al inhibir la proliferación de linfocitos y la actividad de otros leucocitos. Cuando progresa la cicatrización disminuye la proliferación, la migración y aumenta el depósito de MEC Señales Notch: Mediante el VEGF, regula la gemación y ramificación de nuevos vasos Proteínas de MEC: Favorecen la gemación vascular en la angiogenia mediante interacciones con los receptores de integrina PASOS EN LA FORMACIÓN DE CICATRIZ: * Los vasos neoformados son permeables porque las uniones interendoteliales son incompletas y por presencia de VEGF (si es exagerada origina edema). - Angiogenia: Crítico para el desarrollo de circulación colateral en focos de isquemia. Formación del tej. de Colágeno maduro mínimo Permite a los tumores aumentar de tamaño. granulación: Fibroblastos en proliferación + tej conjuntivo laxo A PARTIR DE CEL PRECURSORAS ENDOTELIALES + neovasos + cel inflamatorias • Naturaleza incierta crónicas dispersas (macrófagos). • Las CPE se reclutan desde la MO Aspecto rosado, granular y • Contribuyen a la reendotelización de blando; la cantidad depende del tamaño de implantes vasculares y neola lesión y la intensidad de la inflamación. vascularización de órganos - Activación de fibroblastos y depósito de isquémicos, heridas cutáneas y tejido conjuntivo (2 pasos) tumores. A PARTIR DE VASOS PREEXISTENTES 1. NO: vasodilatación 2. VEGF (A): Permeablidad 3. Desprendimiento de pericitos y MMP degrada la MB 4. El plasminógeno rompe contacto de cel. endoteliales 5. Cel. endoteliales migran y proliferan • • Migración y proliferación fibroblastos hacia el foco lesional Depósito de proteínas de la MEC de 1. Fibroblastos estimulados por citocinas y fact. de crecimiento. Macrófagos activados por vía alternativa “M2”. 2. Migran. Algunas se diferencian en “miofibroblastos” (con actina muscular lisa), de actividad contráctil. El cierre de la herida se debe primero a miofibroblastos y luego al colágeno. elástico, reticulina (proteína de las primeras fases de cicatrización con colágeno tipo III). 3. Fibroblastos y miofibroblastos sintetizan “colágeno” (principal componente de una cicatriz desarrollada) FACTORES QUE ALTERAN LA REPARACIÓN TISULAR 4. TGF-B: citocina más importante en síntesis y depósito de proteínas del tej. conjuntivo (Potente fibrogénico), producida por cel del tej. de granulación. Regulada por: • • • • Traducción de TGF-B latente velocidad de secreción MEC: integrinas fomentan o reducen la actividad del TGF-B. Miofibrillas constituidas por fibrilina. - Remodelación: • • Curación por primera intención (cierre primario): Regeneración con cicatriz mínima. Curación por segunda intención (cierre secundario): heridas grandes, se curan por regeneración + cicatrización. Tej. conjuntivo reorganizado: cicatriz estable. Resistencia aumentada por fibras más grandes de colágeno (pasa de tipo III a tipo I “+ resistente”). Cuando madura la cicatriz, se produce una regresión progresiva de los vasos y el tej de granulación vascularizado pasa a ser una cicatriz avascular pálida. El tej. conjuntivo se degrada y la cicatriz se retrae. Colagenasas intersticiales Gelatinasas (MMP-2 y 9) Degradan colágeno fibrilar (MMP-1, 2 y 3). Inhibidas por inhibidores de MMPP específicos de cada tejido (TIMP) de cel mesenquimatosas. Equilibrio entre MMP y TIMP regula el tamaño y la naturaleza de la cicatriz. Degradan colágeno amorfo y fibronectina Estromelisinas degradan MMP 3, 10 11 de la MEC, Cicatriz: fusiformes colágeno fibroblastos inactivos, denso, tej. componentes LOCALES Infección, causa más importante de retraso en la cicatrización; prolonga la inflamación. Factores mecánicos, Aumento de presión local o torsión, pueden producir dehiscencia. Cuerpos extraños Características peculiares de la herida, SISTÉMICOS Estado metabólico, Ej. Diabetes, causa alteración tipo sistémico. Nutrición, Proteínas y vit C Hormonas, Glucocorticoides (esteroides), Efectos antiinflamatorios, produce cicatrices débiles al inhibir el TGF-B y disminuir la fibrosis. Circulación, Ej, arterioesclerosis, obstrucción del drenaje venoso (varices). -----------------------------------------------------------------ASPECTOS PATOLÓGICOS DE LA REPARACIÓN Formación deficiente de la cicatriz - Dehiscencia: Frec en cirugía abdominal - Ulceración: Vascularización inadecuada durante la cicatrización • Úlceras venosas en piernas: Ancianos con hipertensión venosa crónica (varices venosas graves) o insuficiencia cardíaca congestiva. Se suele hallar depósitos de hierro (hemosiderina), asociada a inflamación crónica. No se curan por falta de O2 •U. arteriales: En ateroesclerosis de A. periféricas, sobre todo en diabetes. La isquemia produce atrofia y necrosis. Pueden ser dolorosas. •U. por presión: Necrosis relacionada a presión mecánica e isquemia local. •U. diabéticas: En extremidades inf. (pies). El daño de pequeño vaso, produce isquemia, neuropatía, alteraciones metabólicas sistémicas e infecciones secundarias. Se observan úlceras epiteliales y abundante tejido de granulación en la dermis subyacente. Formación excesiva de los componentes de la reparación - Cicatriz Hipertrófica: • • • Acumulación excesiva de colágeno Respeta los márgenes de la herida original Suele aparecer después de una lesión térmica o traumática con afectación de las capas profundas de la dermis. • - Queloides: • Proliferación excesiva de colágeno • No respeta los bordes de la herida original • Personas africanas. - En el miocardio tras una necrosis isquémica extensa (infarto) - Si se desarrolla en un tejido ocupado por un exudado inflamatorio, se denomina “organización” (ej. neumonía organizativa que afecta a los pulmones). - Puede provocar una disfunción importante del órgano. La principal fuente de colágeno son los miofibroblastos, pero las cel estrelladas son las principales en cirrosis hepática. Trastornos fibróticos incluyen enf. crónicas y debilitantes - los mecanismos básicos son similares a los de la cicatrización de heridas cutáneas, sin embargo, se diferencian en los estímulos que activan la secuencia de cicatrización. Granulación exuberante: Cantidad excesiva de tejido de granulación que protruye por encima de la piel y bloquea la reepitelización (carne orgullosa). Pueden recidivar. Neoplasias llamadas “desmoides o fibromatosis agresivas”, están en la zona de transición entre tumores benignos y malignos de bajo grado Formación de contracturas La contracción exagerada de una herida, puede provocar deformidad. Frecuente en palmas, plantas y cara anterior torácica. Asociados a quemaduras graves, pueden limitar el movimiento articular. Fibrosis “Causa de morbilidad y muerte” en órganos parenquimatosos: - Depósito extenso de colágeno y otros componentes de la MEC inducido por estímulos lesivos persistentes como inflamación crónica y reacciones inmunitarias. • • Durante el desarrollo embrionario se da vasculogenia: red vascular primitiva a partir de Cel. endoteliales precursoras: angioblastos En el tejido adulto, los vasos nuevos se forman por angiogenia: ramificación de vasos preexistentes y reclutamiento de cel. precursoras endoteliales desde la médula ósea.
