Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.com Quimiosfera 287 (2022) 132434 Listas de contenidos disponibles enCienciaDirecta quimiosfera revista Página de inicio:www.elsevier.com/locate/chemosphere Degradación y toxicidad del antidepresivo fluoxetina en un sistema acuoso por irradiación UV Sartén Chenyuan**,1, Feng Zhu1, Minghong Wu, Lihui Jiang, Xiaoyu Zhao, Ming Yang* Escuela de Ingeniería Ambiental y Química, Universidad de Shanghái, Shanghái, 200444, China DESTACAR GRÁFICAMENTE ABSTRACTO • La degradación de fluoxetina (FLU) fue efectiva en solución acuosa por irradiación UV. • Los efectos de toxicidad en los embriones de pez cebra ocurrieron en el sistema acuoso durante la irradiación UV. • La toxicidad de la mezcla de productos de degradación es una consideración importante al evaluar el riesgo ambiental. INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO RESUMEN Editor de manejo: Junfeng Niu La fluoxetina (FLU), un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, se encuentra comúnmente en ambientes acuáticos. La fotólisis ultravioleta (UV) se usa ampliamente para eliminar ciertos productos farmacéuticos del agua y las aguas residuales. El presente estudio tuvo como objetivo investigar la toxicidad de FLU y sus Palabras clave: fluoxetina irradiación ultravioleta Degradación pez cebra Toxicidad productos transformados formados durante la fotólisis UV mediante el uso de embriones de pez cebra (danio rerio) como modelo. Las tasas de degradación de FLU durante cinco días fueron de aproximadamente 63,6%±2,14%, 84,6%±0,99% y 97,5%±0,25 % después de 15, 30 y 60 min de irradiación UV, respectivamente. Además, el mecanismo de degradación se exploró utilizando mediciones de LC-MS y cálculos teóricos de la teoría de inundación por densidad (DFT). Se llevó a cabo una evaluación exhaustiva de la toxicidad de FLU y sus productos de degradación utilizando el software TEST. Los efectos de los parámetros fisiológicos y bioquímicos y la expresión génica relacionada con la apoptosis y las neuronas se examinaron en embriones de pez cebra expuestos a soluciones no irradiadas (0 min) e irradiadas (15, 30 y 60 min) de 4 h después de la fertilización. (hpf) a 120 hpf. El tiempo de eclosión de los embriones de pez cebra expuestos a la solución no irradiada (0 min) y la solución irradiada (60 min) se retrasó, aumentó su frecuencia cardíaca a 48 y 72 hpf y disminuyó su longitud corporal a 120 hpf. Se encontraron diferencias significativas entre los grupos no irradiados (0 min) e irradiados con UV (15 o 30 min). También se observó una respuesta dinámica que implicaba la actividad de la acetilcolinesterasa (AChE) y la superóxido dismutasa (SOD) en los grupos no irradiados e irradiados con UV. Durante los experimentos de tratamiento con UV, los niveles de expresión de los genes relacionados con las neuronas y la apoptosis se redujeron significativamente con el tiempo junto con la formación de productos de degradación de FLU. En general, este estudio proporciona nuevos conceptos para eliminar y evaluar la toxicidad de los los niveles de expresión de los genes relacionados con las neuronas y la apoptosis se redujeron significativamente con el tiempo junto con la formación de productos de degradación de FLU. En general, este estudio proporciona nuevos conceptos para eliminar y evaluar la toxicidad de los los niveles de expresión de los genes relacionados con las neuronas y la apoptosis se redujeron significativamente con el tiempo junto con la formación de productos de degradación de FLU. En general, este estudio proporciona nuevos conceptos para eliminar y evaluar la toxicidad de los * Autor correspondiente. PO Box 144, Shangda Road 99, Shanghái, 200444, China. * * Autor correspondiente. PO Box 144, Shangda Road 99, Shanghái, 200444, China. Correos electrónicos:[email protected] (C. Pan),zhufeng6 [email protected] (F Zhu),[email protected] (M.Wu),[email protected] (L.Jiang), [email protected] (X. Zhao),[email protected] (M.Yang). 1Estos autores contribuyeron igualmente. https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2021.132434 Recibido el 24 de julio de 2021; Recibido en forma revisada el 5 de septiembre de 2021; Aceptado el 17 de septiembre de 2021 Disponible en línea el 1 de octubre de 2021 0045-6535/© 2021 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados. C. Pan et al. Quimiosfera 287 (2022) 132434 contaminantes en ambientes acuáticos y destaca la necesidad de considerar la formación y persistencia de productos de transformación tóxicos. 1. Introducción soluciones acuosas. El objetivo principal de nuestro estudio fue explorar la degradación de FLU y sus efectos tóxicos en los peces en sistemas acuosos Actualmente, los compuestos farmacéuticos en los contaminantes durante la fotodegradación UV. Usamos embriones de pez cebra como modelo ambientales han atraído una mayor atención científica y pública (Lam et al., 2005). debido a su sensibilidad a los estresores ambientales durante sus primeras etapas Muchos estudios han revelado que los productos farmacéuticos no pueden de vida, desde la fertilización hasta la etapa juvenil temprana, mientras que degradarse por completo en las plantas de tratamiento de aguas residuales y numerosos eventos críticos ocurren en un corto tiempo (Sol et al., 2014). aguas residuales (EDAR) y estos compuestos se han encontrado en soluciones 2. Materiales y métodos acuosas (Segura et al., 2013;Klavarioti et al., 2009). Varios contaminantes farmacéuticos, incluida la fluoxetina (FLU), que normalmente se comercializan con el nombre comercial Prozac®,se han utilizado para tratar la depresión y los 2.1. Sustancias químicas y reactivos trastornos obsesivo-compulsivos (Silva et al., 2016). Se han encontrado Clorhidrato de FLU (número CAS 56296-78-7, pureza≥El 98,0 %) se compró a CNW Technologies (Shanghai, China). Se preparó una solución madre de FLU en agua ultrapura y se almacenó en la oscuridad a 4◦C. Se obtuvieron acetonitrilo, metanol, acetona y hexano de grado HPLC de Merck (Darmstadt, Alemania). El ácido fórmico (grado HPLC) se obtuvo de CNW Technologies (Shanghai, China). Todos los demás productos químicos, incluidos NaCl, KCl y CaCl de calidad analítica2y MgSO4, se obtuvieron de Sangon (Shanghai, China). Se produjo agua ultrapura utilizando un sistema Millipore Milli-Q (resistencia>18,2 MΩ). concentraciones de FLU de 0.012 μg/L en aguas superficiales en los EE. UU. por Kolpin et al. (2002), mientras que en aguas canadienses se han encontrado concentraciones que oscilan entre 0,013 y 0,046 μg/L (Metcalfe et al., 2003). Además, se han encontrado 0.030–0.082 μg/L de FLU en efluentes de aguas residuales (Wert et al., 2009). La GRIPE también se ha encontrado en el agua potable (<0,014 µg/L) (Stackelberg et al., 2007) y se ha detectado en el medio ambiente acuático de aguas superficiales, agua potable y aguas residuales en China en niveles que oscilan entre 0,4 y 91 ng/L (Wu et al., 2015;Ma et al., 2016). Se ha informado que la gripe es tóxica en bajas concentraciones en varios organismos acuáticos y un disruptor endocrino potencial (Brooks et al., 2003). Incluso a bajas concentraciones, la exposición crónica a la gripe puede provocar 2.2. cuidado y mantenimiento de peces una bioacumulación significativa en los peces. Las evaluaciones de muestras de pescado obtenidas de un arroyo dominado por efluentes detectaron FLU en los El pez cebra adulto (tipo salvaje, cepa AB) se compró en el Instituto de Hidrobiología tejidos musculares, el hígado y el cerebro, lo que es indicativo de su potencial de de la Academia de Ciencias de China (Wuhan, China) y se mantuvo en sistemas de acuario bioacumulación (Mennigen et al., 2011;Nakamura et al., 2008;Schultz et al., 2010; de flujo continuo en un ciclo de luz: oscuridad de 14:10 h a 28◦C±0.5◦C. Se permitió que Brooks et al., 2005). Varios estudios han sugerido que este antidepresivo puede los peces se reprodujeran semanalmente y se alimentaron con camarones en salmuera ( causar una variedad de efectos en el ecosistema acuático en el medio ambiente. Artemia salina) dos veces al día. Antes del desove, machos y hembras se emparejaron en Se ha demostrado que la exposición a fármacos afecta varios procesos fisiológicos cajas de desove durante la noche y los embriones de peces se recolectaron al día y resultados de comportamiento en organismos acuáticos. Los estudios han siguiente en una placa de Petri de clase limpia que contenía agua de huevo (5 mM NaCl, informado que la gripe puede inducir el desove en algunas especies de crustáceos 0,17 mM KCl, 0,33 mM CaCl2, 0,3 mM de MgSO4) y examinado bajo un microscopio y bivalvos (Fung, 1998) y reducen el crecimiento y el potencial reproductivo de los estereoscópico. Se seleccionaron embriones normales (sin complicación/mutación) que mejillones (Mytilus californianus) (Peters y Granek, 2016), agresión en machos de se desarrollaron hasta la etapa de blástula para experimentos de exposición química 4 h peces luchadores siameses (Betta brilla) (Dzieweczynski y Hebert, 2012), y también después de la fertilización (hpf). se encontró que afectaba al espinoso (Gasterosteus aculeatus) calidad del nido ( Sebire et al., 2015). Además, se descubrió que la exposición a concentraciones de FLU relevantes para el medio ambiente reduce la supervivencia, aumenta los 2.3. Procedimiento de fotodegradación FLU UV comportamientos anormales y retrasa las respuestas de escape de los depredadores en los guppies (Poecilia reticulata) (Pelli et al., 2015). Todos los experimentos se realizaron en un fotorreactor (Sidongke Electric Plant, La vida media de FLU es de aproximadamente siete días en agua pura Nanjing, China) acoplado con un máximo de 12 tubos de cuarzo. La fuente de radiación expuesta a la luz solar natural (Lam et al., 2005). De acuerdo aKwon y Armbrust UV fue una lámpara de mercurio de alta presión de 300 W (emisión predominante a 253,7 (2006), FLU tiene una baja degradabilidad biológica en las EDAR. En estas nm). La temperatura dentro del reactor se mantuvo constante a 20±2◦C utilizando una circunstancias, se han evaluado y aplicado nuevas técnicas de tratamiento camisa de refrigeración por agua. La fotodegradación de FLU se llevó a cabo en un avanzadas, típicamente como tratamientos terciarios después del tratamiento reactor de vidrio cilíndrico con camisa de agua utilizando un volumen de solución de 50 biológico estándar basado en lodos activados, para mejorar la eliminación de ml. En el experimento se utilizó una concentración de FLU de 1 mg/l preparada en agua productos farmacéuticos. Entre estos tratamientos, los procesos de oxidación de huevo fresca. En consecuencia, las muestras de agua se recuperaron de los tubos de avanzada (POA) se consideran los más eficientes. En los últimos años, se han cuarzo después de 0, 15, 30 y 60 minutos de fotodegradación para determinar la desarrollado AOP para tratar productos farmacéuticos, incluida la gripe y otros concentración de FLU para el análisis LC-MS/MS y el experimento de exposición de compuestos orgánicos no biodegradables, como los procesos de oxidación embriones de pez cebra. (catalíticos) iniciados por UV, ozono/H2O2, procesos sonoquímicos (AghaeinejadMeybodi et al., 2015;Silva-Agredo et al., 2015; Xu et al., 2020a,2020b;García-Galán 2.4. Métodos analíticos LC-MS/MS et al., 2016), y así. Sin embargo, se pueden formar varios productos de transformación desconocidos en procesos de oxidación avanzada y pueden Las soluciones de exposición, las soluciones de agua después de 0, 15, 30 y 60 presentar riesgos ambientales (Xu et al., 2017; Donner et al., 2013). La coexistencia min de fotodegradación UV, incluida una solución de control, se filtraron a través de estos productos de transformación y compuestos originales también puede dar de un filtro de membrana de 0,45 μm (Anpel, Shanghái, China) y luego se lugar a efectos combinados en los organismos acuáticos (Li et al., 2020). La analizaron por LC-MS/MS. Los análisis LC-MS/MS se realizaron a temperatura ecotoxicidad de los productos de transformación formados durante el tratamiento ambiente utilizando un cromatógrafo de líquidos de alto rendimiento HP Serie es de gran importancia al evaluar la idoneidad de las opciones de tratamiento del 1260 y un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo G6460 con ionización por agua y determinar los riesgos ambientales asociados con los compuestos electropulverización. La separación cromatográfica se realizó utilizando una originales en el medio ambiente. En este estudio, investigamos la eficacia de la luz columna C18 (Agilent EC-C18, tamaño de partícula de 2,7 μm, 3,0 mm×100 mm). ultravioleta para degradar FLU en Los eluyentes de la fase móvil fueron acetonitrilo y agua (ácido fórmico al 2%). los 2 C. Pan et al. Quimiosfera 287 (2022) 132434 Las condiciones iniciales para el método del gradiente fueron 90 % de acetonitrilo 2.7.2. Aislamiento de ARN, transcriptasa inversa y reacción en cadena de la polimerasa y 10 % de agua (2 % de ácido fórmico). El gradiente se cambió a acetonitrilo al 40 % cuantitativa (qPCR) a los 1 min, al 55 % a los 9 min, al 90 % a los 12 min y al 10 % a los 14 min. La Los ensayos se adquirieron de Takara (Dalian, China) y Roche (Mannheim, Alemania). El ARN total se extrajo de los homogeneizados de 20 larvas de pez cebra de cada grupo de muestra a 120 hpf utilizando el kit de extracción de ARN universal TaKaRa MiniBEST (Dalian, China) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se usaron 1000 ng de ARN total para cada muestra para sintetizar ADNc usando PrimeScript™Kit de reactivos RT (Dalian, China). La PCR cuantitativa en tiempo real se realizó utilizando FastStart Universal SYBR Green Master (ROX) (Mannheim, Alemania) con un CFX Connect™Sistema de detección de PCR en tiempo real (Bio-Rad, EE. UU.). La mezcla de reacción consistió en 10 μL 2×FastStart Universal SYBR Green Master (ROX), 1 μL de plantilla de ADNc y los cebadores directos e inversos apropiados hasta un volumen final de 20 μL. Las condiciones de ciclo de PCR cuantitativa se establecieron de la siguiente manera: 50◦C durante 2 minutos, 95◦C durante 10 min, seguido de 40 ciclos a 95◦C durante 15 s y 60 ◦C durante 1 min. La señal fluorescente se midió durante el paso de recocido/extensión. Se realizaron análisis de curvas de fusión para validar la especificidad de los amplicones de PCR. Proteína ribosómica L13A (rpl13a) se utilizó como gen de referencia interna para cada muestra analizada. Una cuantificación relativa basada en Ct con corrección de eficiencia normalizada arpl13ase derivó usando el 2− ΔΔConnecticutmétodo (Livak y Schmittgen, 2001). Las secuencias de los cebadores se enumeran entabla 1. columna se mantuvo a 40◦C, y la velocidad de flujo fue de 0,4 ml/min para todos los análisis. Se inyectaron en el sistema alícuotas de extracto de 5 μL. Además, se realizó un intervalo de reequilibrio de 5 min antes de cada muestra. Los parámetros de MS/MS utilizados para analizar el compuesto fueron los siguientes: temperatura del gas envolvente, 350◦C; flujo de gas envolvente, 10 l/min; y tensión capilar, 3,5 kV. En el proceso de cuantificación,Los iones calificadores utilizados para FLU se seleccionaron en función de la abundancia y la relación masa-carga (metro/z). El ion elegido para FLU fue el siguiente: FLU 148.2 y 44. 2.5. Experimento de exposición de embriones de pez cebra El experimento de exposición de embriones de pez cebra utilizó una concentración inicial de FLU de 1 mg/L preparada en agua de huevo fresca. El grupo de control se cultivó utilizando únicamente agua de huevo. Las soluciones de exposición fueron soluciones de agua obtenidas después de 0, 15, 30 y 60 min de fotodegradación UV. Brevemente, se agregaron al azar embriones de pez cebra (4 hpf) a las soluciones en una placa de 6 pocillos con 40 embriones por pocillo hasta 120 hpf, y se establecieron al menos tres réplicas para cada grupo. Todos los embriones probados se cultivaron bajo un ciclo de luz: oscuridad de 14:10 h a 28◦ C±0.5◦C. Las soluciones de exposición se reemplazaron por completo cada 24 h y la tasa de eclosión se registró de 36 hpf a 72 hpf. La frecuencia cardíaca se calculó 2.8. Estimaciones de toxicidad a las 48 y 72 hpf, y la longitud corporal se registró a las 120 hpf. Después de la exposición a 120 hpf, se agruparon 20 larvas de cada pocillo como una muestra, Para analizar la toxicidad potencial de FLU y sus productos de se congelaron inmediatamente en nitrógeno líquido y se almacenaron a -80ºC.◦C fotodegradación, se utilizó la herramienta de software de estimación de toxicidad hasta que se usaron en los dos bioensayos posteriores. (TEST) V.5.1, basada en el modelo matemático de relación estructura-actividad cuantitativa (QSAR) de la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos ( EPA de EE. UU., 2020), fue empleado. 2.6. Identificación de intermedios de fotodegradación UV y análisis de la teoría funcional de la densidad (DFT) 2.9. análisis estadístico En el experimento se usó una concentración inicial de FLU de 1 mg/L Se verificó la normalidad y la homogeneidad de la varianza de los datos mediante la preparada en agua de huevo fresca. Brevemente, las muestras de agua se prueba de una muestra de Kolmogorov-Smirnov y la prueba de Levene. Las diferencias irradiaron después de 0, 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180 y 240 min. En consecuencia, entre grupos se analizaron mediante análisis de varianza unidireccional (ANOVA), y se los productos intermedios de fotodegradación UV fueron detectados por LC-QQQ- identificaron tratamientos significativamente diferentes mediante la prueba de MS/MS y el método preciso para el análisis se presenta en el Texto S1. Los diferencias mínimas significativas (LSD) de Fisher utilizando SPSS 18.0 (SPSS Inc., Chicago, parámetros espectrales de masas de FLU y sus principales productos de IL, EE. UU.). El nivel de significación estadística se fijó enpag <0,05, como se indica con "*". degradación se enumeran enTabla S1. La teoría funcional de la densidad (DFT, por Los datos se presentan como media±error estándar de la media (SE). sus siglas en inglés) se ha utilizado ampliamente para predecir posibles sitios de reacción, y el mecanismo y la vía de la degradación fotocatalítica se dilucidaron utilizando cálculos DFT a través del paquete de software Gaussian 09 (Frisch et al., 2016). Los cálculos se realizaron utilizando un método híbrido B3LYP con un conjunto de bases 6-311G (d,p) utilizado para realizar la optimización geométrica y el análisis de frecuencia de FLU y sus principales productos de degradación. 2.7. Ensayos bioquímicos tabla 1 Secuencias de Pimer para la reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa 2.7.1. Acetilcolinesterasa (AChE) y ensayos de parámetros antioxidantes Los kits de cuantitativa. ensayo de parámetros antioxidantes y AChE se adquirieron del Instituto de Bioingeniería Jiancheng de Nanjing (Nanjing, China). Se homogeneizaron muestras Gene de 20 larvas de pez cebra en solución salina fisiológica enfriada utilizando un nombre homogeneizador. Los homogeneizados se centrifugaron durante 10 min a 2500 rpl13a Secuencia de la cartilla(5′a 3'） banco de genes F: tctggaggactgtaagaggtatgc NM_212784 R: agacgcacaatcttgagagcag F: rpm a 4◦C, y los sobrenadantes se recogieron para el análisis de parámetros brecha43 bioquímicos. Se usó el ensayo de Bradford para determinar la concentración de tgctgcatcagaagaactaa NM_131341 R: cctccggtttgattccacatc proteína de cada muestra usando albúmina de suero bovino como estándar. elavl3 Todos los protocolos fueron proporcionados por el Nanjing Jiancheng mbp Bioengineering Institute (Nanjing, China). La actividad de AChE se determinó F: agacaagatcacaggccagagctt R: NM_131449 tggtctgcagtttgagaccgttga F: aatcagcaggttcttcggaggaga R: AY860977 aagaaatgcacgacagggttgacg F: mediante el aumento del color amarillo producido por la tiocolina al reaccionar caspase3 con ditiobisnitrobenzoato de acuerdo con un método modificado deEllman et al. (1961). La actividad de la superóxido dismutasa antioxidante (SOD) se determinó bax midiendo la inhibición del citocromoC reducción en el sistema generador de p53 hipoxantina/xantina oxidasa (McCord y Fridovich, 1969). ccgctgcccatcacta NM_131877 R: atcctttcacgaccatct F: ggctatttcaaccagggttcc R: F: gggcaatcagcgagcaaa Fan et al. (2010) Fan et al. (2010) Fan et al. (2010) Fan et al. (2010) Deng et al. (2009) AF231015 Deng et al. AF365873 (2009) Zhang et al. (2013) tgcgaatcaccaatgctgt R: actgaccttcctgagtctcca 3 Literatura número de acceso C. Pan et al. Quimiosfera 287 (2022) 132434 (CL50-96h), lo que indicó que la toxicidad aguda de los intermedios aumentó hasta 3. Resultados cierto punto. Así, para el producto P2metro/z286.3, LC50 (96h) puede considerarse 3.1. Las concentraciones de FLU en la solución de exposición después de la como "tóxico".Figura 2B muestra que el factor de bioacumulación de la mayoría de irradiación UV. los intermedios fue menor que el de FLU. La toxicidad para el desarrollo de todos los demás intermedios de degradación disminuyó. Como se muestra enFigura 2B, Las concentraciones de FLU original en el agua se midieron mediante LCMS/MS (Tabla 2). Las concentraciones promedio de FLU en el agua de exposición durante 5 días fueron 892±67.7, 328±17.1, 142±9.07 y 21.4±0,978 μg/L, respectivamente, después de 0, 15, 30 y 60 min de fotodegradación UV. Se encontraron diferencias significativas entre las concentraciones de FLU en diferentes puntos de tiempo de fotodegradación (pag <0,05) según un análisis de varianza de una vía (ANOVA). Las tasas de degradación de FLU durante cinco días fueron de aproximadamente 63,1%±2,14%, 84,0%±0,99% y 97,6%±0,25% después de 15, 30 y 60 min de fotodegradación UV, respectivamente (Figura S1). en comparación con FLU (mutagenicidad negativa), la mutagenicidad del producto P1metro/z166.1 se clasificó como "mutagenicidad positiva". De acuerdo con los resultados de la evaluación de la toxicidad de los posibles intermedios de degradación, aunque el proceso de degradación fotocatalítica reduce la toxicidad biológica de algunos productos intermedios, la mayoría de los productos intermedios siguen presentando una toxicidad biológica específica. 3.3. Medidas de toxicidad 3.3.1. Tasa de eclosión, longitud corporal y frecuencia cardíaca de embriones de pez cebra después de la exposición a 120 hpf 3.2. La vía de degradación de FLU, cálculo de DFT y estimación de toxicidad aguda Las tasas de eclosión de los cinco grupos en diferentes momentos, incluidos 36, 48, 60 y 72 hpf (Fig. 3A), se midieron. El tiempo de eclosión normal de los embriones de pez cebra ocurrió 2-3 días después de la fertilización. Antes de la La estructura de FLU se optimizó de acuerdo con los cálculos de DFT, como se fotodegradación UV (0 min), las tasas de eclosión de los embriones de pez cebra demuestra enFigura 1A, que muestra la distribución de carga de cada átomo de expuestos a una solución que contenía FLU (1 mg/L) fueron significativamente FLU. En teoría, cuanto mayor sea la variabilidad de la electronegatividad entre los más bajas que las del control a las 48 hpf (pag <0,05). En comparación con el átomos de la estructura molecular, más favorable será la reacción. De acuerdo con grupo de control, las tasas de eclosión no afectaron significativamente las la teoría de los orbitales de frontera, el orbital molecular ocupado más alto soluciones de exposición de los grupos de fotodegradación UV de 15 y 30 minutos. (HOMO) y el orbital molecular desocupado más bajo (LUMO) son los sitios más Sin embargo, la inhibición evidente de las tasas de eclosión a las 48 hpf (p<0.05) se probables para que ocurran reacciones químicas en el compuesto.Zhu et al., 2021; observó en el grupo de fotodegradación UV de 60 min.Fig. 3A también muestra Fukui, 1982). Los átomos con contribuciones más significativas al HOMO (LUMO) diferencias significativas entre los grupos irradiados con UV (15 y 30 min) y los tienen más probabilidades de ser el sitio preferencial del ataque electrofílico grupos no irradiados (0 min). Además, a las 60 y 72 hpf, casi todos los embriones (nucleofílico) (Fu et al., 2014). En Figura 1B, el HOMO se muestra en el lado de los cinco grupos habían eclosionado por completo y no se encontraron izquierdo, principalmente en la parte amina de FLU, mientras que el LUMO se diferencias significativas en la tasa de eclosión entre los dos grupos. Los distribuye en el anillo aromático B. Los productos intermedios de degradación se embriones de pez cebra en el grupo no irradiado (0 min) y el grupo irradiado (60 identificaron mediante la técnica LC-QQQ-MS/MS durante la fotodegradación de min) habían retrasado significativamente el tiempo de eclosión; sin embargo, este FLU . Según los resultados de la muestra de solución de FLU irradiada con UV retraso no afectó la tasa de eclosión. La longitud del cuerpo del pez cebra a 120 obtenida mediante espectrometría de masas líquidas, el 4O–12C en la estructura hpf se representa enFig. 3B, y hubo disminuciones significativas en la longitud de FLU se rompió en presencia de radiación UV y formó el producto P1 [2- corporal en los grupos no irradiados (0 min) e irradiados en comparación con el (metilamino) etil bencil alcohol] (metro/z166.1). En la ruta II, el átomo de flúor que grupo de control (p<0,05). como se muestra enFig. 3B, también se encontraron pasaba a través de la molécula original de FLU se desfluoró con radiación diferencias significativas entre el grupo irradiado con UV (30 min) en comparación ultravioleta y se hidroxiló mediante un proceso de sustitución de hidroxilo, con el grupo no irradiado (0 min). La frecuencia cardíaca registrada a las 48 hpf ( formando el producto P2 [ácido 4-(3-metilamino-1-fenilpropoxi) benzoico] (metro/z higos. 3C) y 72 hpf (Fig. 3D) mostró efectos significativos entre los grupos de 286.3). Los datos detallados del análisis espectral de masas se presentan enTabla control y expuestos. Las frecuencias cardíacas del pez cebra se aceleraron S1. significativamente (pag <0,05) en los grupos no irradiados (0 min) e irradiados con La degradación de FLU fue significativa bajo un poder de irradiación UV específico. UV (15, 30 y 60 min). Además, se encontraron diferencias significativas entre el Como se muestra enFigura 2A, la concentración de FLU disminuyó significativamente grupo no irradiado (0 min) y los grupos irradiados con UV (15 o 30 min). después del tratamiento con UV. Además, las concentraciones de los productos P1 y P2 mostraron una tendencia creciente después de 15 minutos de irradiación UV y luego disminuyeron a medida que aumentaba el tiempo de irradiación (Figura S2). La toxicidad 3.3.2. Actividades de AChE y SOD de embriones de pez cebra a 120 hpf biológica potencial de FLU y sus posibles subproductos intermedios de degradación se La actividad de AChE de las larvas de pez cebra aumentó significativamente en los grupos de exposición no irradiados (0 min) e irradiados con UV (30 y 60 min) (p<0,05) a 120 hpf en comparación con el grupo de control (Figura 4A). Además, la inhibición obvia de la actividad SOD (p<0.05) se observó en los grupos irradiados con UV de 0, 15, 30 y 60 min a 120 hpf (Figura 4B). calcularon utilizando la herramienta de software de estimación de toxicidad (TEST). El intermedio de degradación, P2 metro/z286,3 pulgadasFigura 2B, mostró una toxicidad aguda más baja en el piscardo de cabeza gorda Tabla 2 Concentraciones medidas de fluoxetina original (FLU) en el experimento de exposición mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). Exposición hora del día) 1er día 2 º día 3er dia 4to dia 5to dia Promedio Control DAKOTA DEL NORTEa DAKOTA DEL NORTEa DAKOTA DEL NORTEa DAKOTA DEL NORTEa DAKOTA DEL NORTEa DAKOTA DEL NORTEa embriones de pez cebra a 120 hpf 0 minutos (μg/ 15 minutos 30 minutos 60 minutos (μg/ L) (μg/L) (μg/L) L) 1000 909 856 873 823 892± 338 334 337 335 298 328± 150 153 133 134 142 142± 20.3 22.5 21.0 20,9 22.4 67,7 (n = 17,1 (n = 9,07 (n = 5) aLa 3.3.3. Cambios en la expresión génica relacionados con las neuronas y la apoptosis en Concentraciones medidas en agua (μg/L) 5) 5) Después de la exposición, se determinó en larvas de pez cebra la expresión de tres genes relacionados con las neuronas previamente informados como marcadores potenciales para la detección rápida de neurotoxicidad en el desarrollo. Proteína asociada al crecimiento 43 (brecha43), similar a una visión anómala letal embrionaria 3 ( elavl3), y proteína básica de mielina (mbp) son genes expresados exclusivamente en el sistema nervioso del pez cebra. la expresión debrecha43se redujo significativamente en el grupo de exposición a la radiación ultravioleta (60 min) (pag <0.05) a 120 hpf (Figura 5 21.4± 0,978 (n = A). Además, la expresión de ARNm de elavl3 se reguló a la baja en el grupo de exposición 5) (60 minutos) irradiado con UV (p<0.05) a 120 hpf (Figura 5B). Se observó una disminución concentración no era detectable. significativa en los niveles de ARNm de mbp. 4 C. Pan et al. Quimiosfera 287 (2022) 132434 Figura 1.A. Las estructuras geométricas optimizadas de FLU y B. Vía de degradación de FLU. Figura 2.A. Cambios en la concentración de FLU y sus productos de fotodegradación (P1 y P2); B. (I) Toxicidad aguda de fathead minnow LC50 (96h), (II) factor de bioacumulación, (III) mutagenicidad de FLU P1 y P2, (Ⅳ)toxicidad para el desarrollo de FLU, P1 y P2. observado en los grupos de exposición no irradiados (0 min) e irradiados con UV y grupos irradiados con UV durante 60 min. Además, se encontraron diferencias (15 y 60 min) (p<0.05) a 120 hpf (Figura 5C). También se determinó la expresión de significativas entre las concentraciones de FLU en diferentes puntos temporales tres genes relacionados con la apoptosis. La expresión del ARNm decaspasa-3se de irradiación UV. Las concentraciones de los productos, P1 y P2, mostraron una redujo significativamente en los grupos de exposición no irradiados (0 min) e tendencia creciente después de 15 minutos de irradiación UV y luego irradiados con UV (60 min) (p<0.05) a 120 hpf (Figura 5D). A las 120 hpf, la disminuyeron a medida que aumentaba el tiempo de irradiación. Estudios previos expresión génica de Bax se reguló significativamente a la baja en los grupos de propusieron dos vías posibles para la degradación de la gripe por radiación exposición (60 min) irradiados con UV (p< 0,05) en comparación con el grupo de ultravioleta (Lam et al., 2005). La primera vía podría ocurrir a través de la O- control (Figura 5MI). la expresión dep53también se redujo significativamente en desalquilación del compuesto original, observándose el producto P1 en el ES (+) los grupos de exposición a la radiación ultravioleta (60 minutos) (pag <0.05) a 120 modo usando LC-MS/MS. El producto de transformación P1 fue identificado hpf (Figura 5F). durante la fotodegradación directa e indirecta de FLU porLam et al. (2005).Silva et al. (2016)identificó el producto de transformación P1 durante la degradación de 4. Discusión FLU por irradiación con haz de electrones, lo que explicó la formación mediante la adición electrofílica de radicales hidroxilo al sistema de anillos aromáticos. El producto de degradación P1 también se ha observado en la degradación de FLX Primero, evaluamos la eficiencia de degradación de FLU después del tratamiento con UV. En comparación con el grupo no irradiado (0 min), se observó una disminución por UV/TiO2proceso en un medio alcalino acuoso (Méndez-Arriaga et al., 2011). La significativa en la concentración de FLU original en los grupos de 15, 30 y otra vía de fotodegradación de 5 C. Pan et al. Quimiosfera 287 (2022) 132434 Fig. 3.Tasa de eclosión (A), longitud del cuerpo (B) y frecuencia cardíaca (C y D) de embriones/larvas de pez cebra después de la exposición a soluciones irradiadas con ultravioleta (UV) en diferentes momentos de 4 a 120 h después de la fertilización (hpf). Los valores de la tasa de eclosión se expresan como media± error estándar de la media (n = 6). Los valores de la longitud del cuerpo se expresan como media± error estándar de la media (n =40) a 120 hpf. Los valores de la frecuencia cardíaca se expresan como media±error estándar de la media (n = 30) después de la exposición a 48 hpf y 72 hpf. Una diferencia significativa se indica como *pag <0,05 frente al control (ANOVA, prueba de LSD). Figura 4.Las actividades de la acetilcolinesterasa (AChE) (A) y la superóxido dismutasa (SOD) (B) en larvas de pez cebra después de haber estado expuestas de 4 a 120 h después de la fertilización (hpf). Los valores se expresan como media±error estándar de la media (n = 3). Las diferencias significativas se indican como *pag <0,05 frente al control (ANOVA, prueba de LSD). FLU involucra una reacción de sustitución fotonucleofílica, donde el –CF3 P2metro/z286.3. Por lo tanto, la gripe original y los subproductos de degradación grupo se hidroliza a –COOH, y con producto P2, observado en el ES (＋) modo (Lam et al., 2005;Méndez-Arriaga et al., 2011). también podrían inducir efectos tóxicos en los embriones de pez cebra. La AChE se ha utilizado ampliamente como biomarcador enzimático de Se realizó un experimento de exposición a corto plazo utilizando embriones de neurotoxicidad.Xie et al., 2015). También es una enzima importante en la transmisión de pez cebra a soluciones no irradiadas (0 min) e irradiadas (15, 30 y 60 min) para impulsos nerviosos que hidrolizan la acetilcolina (ACh) a colina y ácido acético en el evaluar los posibles resultados adversos, incluidos los efectos sobre los espacio sináptico de las sinapsis colinérgicas y las uniones neuromusculares. La elevación parámetros fisiológicos y bioquímicos, así como los relacionados con las neuronas. de la actividad de AChE no mostró una dependencia evidente de la concentración de FLU y expresión génica relacionada con la apoptosis. El tiempo de eclosión de los original en este estudio. Este patrón de variación puede deberse a los efectos de los embriones de pez cebra expuestos a la solución no irradiada (0 min) e irradiada subproductos de degradación inducidos por la radiación UV. Las enzimas antioxidantes (60 min) se retrasó, la frecuencia cardíaca a las 48 y 72 hpf aumentó y la longitud son una parte esencial del sistema de defensa antioxidante y protegen a los organismos corporal a 120 hpf disminuyó. Dichos hallazgos indican que las soluciones de del daño oxidativo en conjunto. SOD, que cataliza la dismutación del anión superóxido en exposición después de la irradiación UV a los 15, 30 y 60 minutos retuvieron cierta H menos tóxico2O2y O2, es una defensa de primera línea contra la toxicidad del oxígeno y toxicidad biológica. Los subproductos de degradación de la radiación UV se sirve como un indicador temprano de exposición a contaminantes. Este patrón puede analizan en la sección3.3. De acuerdo con los resultados de la evaluación de deberse al efecto hormético de la FLU original y los subproductos de degradación en la toxicidad para posibles intermedios de degradación, producto P1 metro/z166.1 se actividad de la SOD. El efecto hormético es un fenómeno dosis-respuesta en el que se clasificó como "mutagenicidad positiva", y la CL50 (96h) del piscardo de cabeza observan efectos opuestos a niveles bajos y altos. gorda podría considerarse "tóxica" debido al producto 6 C. Pan et al. Quimiosfera 287 (2022) 132434 Figura 5.Perfiles de expresión debrecha43(A),elavl3(B),mbp(C),caspase3(D),bax(mi) yp53(F) en larvas de pez cebra después de la exposición de 4 a 120 h postfertilización (hpf). Los valores se expresan como media±error estándar de la media (n = 3). La diferencia significativa se indica como *pag <0,05 frente al control (ANOVA, prueba de LSD). dosis (Xie et al., 2015). La inhibición de las enzimas antioxidantes puede conducir a brecha43expresión génica, alineándose así con nuestra observación en las larvas la acumulación de peróxido de hidrógeno o de sus productos de descomposición ( de pez cebra del grupo de exposición irradiado (60 min).Proteína básica de mielina Yang et al., 2014). Estas respuestas fisiológicas en los embriones de pez cebra es un gen marcador fuertemente expresado en la glía mielinizante en el SNC y los podrían provocar la adaptación al entorno cambiante inducido por la exposición a cambios en los niveles de ARNm de mbp están relacionados con la lesión cerebral. contaminantes. Pogoda et al., 2006).Caspasa-3es uno de los verdugos clave de la apoptosis, que es la expresión debrecha43yelavl3se redujo significativamente en el grupo de parcial o totalmente responsable de la escisión proteolítica de muchas proteínas exposición a la radiación ultravioleta (60 min) (pag <0,05) a 120 hpf.Proteína clave involucradas en múltiples procesos biológicos.Cohen, 1997).baxes un asociada al crecimiento 43es una proteína asociada a la membrana conocida como miembro de la familia Bcl-2 llamada proteína X asociada a Bcl-2, que actúa como neuromodulina y se expresa en gran medida en los conos de crecimiento una proteína proapoptótica multidominio en la regulación de la apoptosis. El neuronal durante la sinaptogénesis en el sistema nervioso central (SNC) (Dijk et al., supresor de tumoresp53es esencial en la muerte celular programada durante el 2007). brecha43juega un papel crucial al guiar el crecimiento de los axones y desarrollo embrionario del pez cebra y se activa cuando se produce daño en el modular la formación de nuevas conexiones; por lo tanto, la represión de ADN o cuando la célula está estresada. la expresión debaxestá regulado por el brecha43expresión tiene efectos adversos sobre el crecimiento del axón (Benowitz supresor de tumoresp53y está involucrado enp53-apoptosis mediada.P53puede y Routtenberg, 1997). Según estudios previos,brecha43La expresión está asociada inducir la expresión del gen pro-apoptótico,bax, en la membrana mitocondrial y con procesos regenerativos en retinas dañadas, lo que indica que puede activar el efector caspasa-3 (Jeque y Fornace, 2000). La expresión de genes desempeñar un papel en la respuesta adaptativa de la red retinal dañada para relacionados con la ruta de la apoptosis, incluidoscaspasa-3,bax,yp53, se reguló reparar las conexiones perdidas.Dijk et al., 2007;Udvadia et al., 2001).elavl3es un significativamente a la baja en el grupo de exposición irradiado con UV (60 elav-miembro de la familia de genes que se ha propuesto para funcionar minutos), lo que se confirmó en cierta medida por el retraso apoptótico en las uniéndose a ARNm específicos y regulando su expresión para controlar un larvas de pez cebra. La respuesta tóxica de los genes relacionados con las programa de desarrollo (Bueno, 1997). los elavLas proteínas similares podrían neuronas y la apoptosis aumentó con el tiempo durante los tratamientos con UV unirse específicamente abrecha43 ARNm (Chung et al., 1997); Por lo tanto, los en paralelo con la formación de productos de degradación de FLU. Tales hallazgos como elavla expresión génica acompañaría a la 7 C. Pan et al. Quimiosfera 287 (2022) 132434 indican que la mezcla de productos de transformación formada podría ser más tóxica que el compuesto original. enfoques de redes neuronales. J. Instituto de Taiwán química Ing. 48, 40–48.https://doi.org/ 10.1016/j.exer.2007.01.006. Benowitz, LI, Routtenberg, A., 1997. GAP-43: un determinante intrínseco de la desarrollo y plasticidad. Tendencias Neurosci. 20, 84–91.https://doi.org/10.1016/j. exer.2007.01.006. Brooks, BW, Chambliss, CK, Stanley, JK, Ramírez, A., Banks, KE, Johnson, RD, Con base en los resultados de este estudio, el uso de la radiación ultravioleta es un enfoque factible para eliminar la gripe del agua. Sin embargo, se inducen efectos tóxicos en los embriones de pez cebra durante la irradiación UV en un Lewis, RJ, 2005. Determinación de antidepresivos seleccionados en peces de un arroyo dominado por efluentes. Reinar. Toxicol. química 24, 464–469.https://doi.org/10.1897/ 04-081R.1. sistema acuoso; por lo tanto, estos efectos tóxicos se abordaron en este estudio. De acuerdo con los resultados de la evaluación de toxicidad de posibles Brooks, BW, Foran, CM, Richards, SM, Weston, J., Turner, PK, Stanley, JK, Solomon, KR, Slattery, M., La Point, TW, 2003. Ecotoxicología acuática de la fluoxetina. Toxicol. Letón. 142, 169–183.https://doi.org/10.1016/S0378-4274(03) 00066-3. Chung, SM, Eckrich, M., PerroneBizzozero, N., Kohn, DT, Furneaux, H., 1997. El intermedios de degradación, aunque el proceso de degradación fotocatalítica reduce la toxicidad biológica de algunos productos intermedios, la mayoría de los productos intermedios conservan cierta toxicidad biológica. Las proteínas similares a Elav se unen a un elemento regulador conservado en la región 3' no traducida del ARNm de GAP-43. J. Biol. química 272, 6593–6598.https://doi.org/10.1074/ jbc.272.10.6593. 5. Conclusiones Cohen, GM, 1997. 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La regulación de la AChE y el sistema de defensa antioxidante se produjo principalmente cuando los embriones de pescado se expusieron a soluciones no irradiadas e irradiadas con UV. 2009. Toxicidad para el desarrollo inducida por hexabromociclododecano y apoptosis en embriones de pez cebra. agua Toxicol. 93, 29–36.https://doi.org/10.1016/j. aquatox.2009.03.001. Dijk, F., Bergen, AAB, Kamphuis, W., 2007. La expresión de GAP-43 está regulada al alza en la retina células ganglionares después del daño inducido por isquemia/reperfusión. Exp. ojo Res. 84, 858–867.https://doi.org/10.1016/j.exer.2007.01.006. Donner, E., Kosjek, T., Qualmann, S., Ole Kusk, K., Heath, E., Revitt, DM, Ledin, A., Andersen, HR, 2013. Ecotoxicidad de la carbamazepina y sus productos de transformación de fotólisis UV. ciencia Entorno Total. 443, 870–876.https://doi.org/ 10.1016/j.scitotenv.2012.11.059. Dzieweczynski, TL, Hebert, OL, 2012. 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