La endotoxina (LPS) es probablemente el desencadenante más importante de la respuesta inflamatoria en la infección por gramnegativos. Es un componente esencial de tres dominios de la pared celular de las bacterias gramnegativas y tiene una estructura muy conservada1 (Opal y Gluck 2003). Se compone de dos regiones principalmente, un glucolípido llamado lípido A y un hetero-polisacárido conocido como el núcleo o core unidos entre sí por el azúcar ácido 2-keto-3-deoxioctanato (KDO)2 (Romero e Iregui 2010). Lípido A: fracción biológicamente activa de la molécula y que además es un disacárido (glucosamina) unido a ácidos grasos. El core: se subdivide en core externo (formado por hexosas) y en core interno (formado por heptosas). Solo en algunos microorganismos: Antígeno O: polímero de unidades repetidas que consta de 1 a 8 residuos glicosídicos altamente variable entre especias bacterianas. Cuando presenta las fracciones lipídicas, core y antígeno O, y se designa como lipooligosacárido (LOS). El choque endotóxico es un fenómeno complejo que resulta de la liberación sistémica de mediadores inflamatorios. La endotoxina interactúa con las células inflamatorias, las plaquetas y el endotelio vascular. Citocinas, como factor de necrosis tumoral e interleucinas, y mediadores de lípidos (factor activador de plaquetas, tromboxano, prostacilina, leucotrienos). Estos mediadores primarios actúan de forma sinérgica para provocar muchos de los efectos nocivos asociados con la endotoxemia. En respuesta, se liberan múltiples mediadores secundarios a los mediadores primarios, agravando el daño. Las moléculas de LPS están ancladas en la membrana externa bacteriana, para ser reconocido por el sistema inmune del hospedero, el LPS tiene que ser liberado de la membrana externa. Esto puede suceder indirectamente con la muerte de la célula bacteriana, por la formación y liberación de vesículas de membrana externa o directamente por la proteína de unión a LPS (LBP), una transferasa de lípidos que es capaz de unirse a las moléculas de LPS de la membrana bacteriana o de vesículas. LBP transporta las moléculas monoméricas de lípido A y las transfiere a CD14. La proteína CD14 puede estar anclada a la membrana de las células que expresan TLR4 o puede encontrarse como una proteína soluble. CD14 asociado a membranas transporta al lípido A hacia la proteína MD-2 que también puede encontrarse en forma de proteína soluble o unida a un monómero de TLR4 a través de enlaces de hidrógeno. La unión del LPS a MD-2 y TLR4 conduce a la formación de un complejo heterooligomérico proteico que consiste en dos moléculas TLR4/MD-2. Las interacciones de las regiones extracelulares provocan la dimerización del dominio TIR presente en la región citosólica de los receptores TLR4. Se favorece el reclutamiento de la proteína de diferenciación mieloide 88 (MyD88) y la activación de una red compleja de proteínas citoplasmáticas que dan lugar a la translocación de factores de transcripción como el factor nuclear κB (NF-κB), y el factor 3 regulador del interferón (IRF3). Todo esto provoca la expresión de múltiples genes relacionados con la expresión de citocinas pro-inflamatorias, quimiocinas y moléculas de activación, que conllevan a una fuerte respuesta inflamatoria y activación celular. Una vez evocada la respuesta inflamatoria tras el reconocimiento del LPS, múltiples mecanismos de regulación son activados con el fin de mantener la homeostasis y evitar una respuesta inflamatoria exacerbada. Uno de estos mecanismos es la regulación a nivel postranscripcional por micro RNAs (miRNA) como: Mir146a, Mir155 y Mir132 (interfieren en la señalización) MiRNA let 7 disminuyen la maduración y el estado funcional de células dendríticas. molécula supresora de las señales de citocinas (SOCS-1) Proteína inhibidora de Toll (TOLLIP) La cinasa M asociada al receptor de IL-1 (IRAK-M) Molécula relacionada al receptor de IL 1 (SIGIRR) Estas complejas interacciones entre los LPS bacterianos y los diversos sistemas celulares o humorales tienen varias consecuencias graves: Choque hipovolémico por fuga de líquido al compartimento extravascular. Isquemia y necrosis tisular, que afecta a muchos órganos y dificulta el acceso de los efectores inmunitarios a los tejidos infectados: riñones (necrosis cortical), pulmones, cerebro, glándulas suprarrenales (síndrome de Waterhouse) Friedricksen de meningitis meningocócica. Hemorragias difusas: hematomas cutáneo-mucosos (hematuria, hemorragias digestivas, etc.) por consumo masivo de factores de coagulación. Los síndromes clínicos específicos de por especie asociados a la endotoxemia son el resultado de la activación de los sistemas mediadores inflamatorios y, en menor medida, de los efectos tóxicos celulares directos del LPS. El primero en ser estudiado fue el perro: Los cambios hemodinámicos tempranos incluyen hipertensión portal, agrupación hepatoesplácnica de sangre, una caída en la presión venosa central, una disminución en el gasto cardíaco y una caída en la presión arterial sistémica. Aunque la resistencia vascular pulmonar aumenta, se produce poco aumento de la presión pulmonar debido al bajo gasto cardíaco del ventrículo derecho asociado con la disminución del retorno venoso. Estos cambios hemodinámicos son transitorios y son seguidos por un período durante el cual los valores vuelven a los niveles normales. Durante la fase tardía del shock endotóxico canino, el gasto cardíaco y la presión arterial sistémica disminuyen nuevamente y la acumulación de sangre en el tracto gastrointestinal (GI) persiste. La muerte suele deberse a insuficiencia miocárdica. Los cambios histopatológicos en perros que mueren de shock endotóxico incluyen edema pulmonar leve, congestión severa y necrosis del hígado, hemorragia subendocárdica, congestión del riñón, hemorragia en las glándulas suprarrenales, y hemorragia severa y desprendimiento de la mucosa en el tracto gastrointestinal. En los caballos se produce: Hipertensión pulmonar transitoria Gasto cardíaco y la presión arterial sistémica están marcadamente disminuidos. La vasodilatación mesentérica es extensa. Los pulmones de los rumiantes, cerdos y gatos son particularmente sensibles a los efectos del LPS, desarrollando hipertensión pulmonar severa transitoria y broncoconstricción. Varias horas después se desarrolla una fase secundaria de insuficiencia respiratoria, caracterizada por edema pulmonar severo y aumento de la hipertensión pulmonar. Las lesiones pulmonares al morir en caballos, rumiantes, cerdos y gatos suelen ser más graves que en el perro, pero las lesiones gastrointestinales rara vez son tan graves. En algunas especies (ratas, humanos), se encuentra comúnmente necrosis tubular renal aguda. La administración de endotoxinas da lugar a leucopenia (seguida de leucocitosis, si el animal sobrevive 24 horas) trombocitopenia, acidosis láctica, hipoxemia, hiperglucemia transitoria seguida de hipoglucemia y hemoconcentración. Coagulación intravascular diseminada ocurre con frecuencia. La endotoxemia en perros da lugar a taquipnea, vómitos, diarrea sanguinolenta mucoide, debilidad, fiebre y escalofríos. En gatos proceso de bradicardia, hipotermia e hipotensión. Los signos clínicos asociados con la administración de LPS en caballos incluyen taquipnea, disnea, inquietud, escalofríos, calambres abdominales y diarrea. El tratamiento del SIRS y el shock se basa en el apoyo de parámetros vitales. La Asociación Estadounidense de Hospitales de Animales ha definido cuatro parámetros vitales: pulso, respiración, temperatura y dolor. Su apoyo es a través de la identificación y el tratamiento tempranos de la condición desencadenante, el suministro de oxígeno, el apoyo de la función cardiovascular y el establecimiento de un plan de analgesia eficaz. La terapia con antibióticos no altera la tasa de supervivencia de los animales endotóxicos, pero se ha demostrado que la endotoxemia causa la translocación de bacterias del intestino a otros órganos. La terapia antibiótica adecuada es el factor crítico en la supervivencia del paciente séptico. La selección de antibióticos que se utilizarán en el tratamiento de infecciones gramnegativas potencialmente mortales debe basarse en el conocimiento de los organismos probables y el lugar de la infección. Si se desconoce el origen de la infección, la recomendación habitual es combinar un aminoglucósido y una penicilina, o utilizar una cefalosporina de segunda generación. Los agonistas alfa-adrenérgicos disminuyen la perfusión tisular en lechos vasculares clave y están contraindicados. Se ha demostrado que los bloqueadores alfa-adrenérgicos dan lugar a un aumento de la perfusión tisular, un aumento del índice cardíaco, un mejor estado metabólico y una mayor supervivencia en el ánima de laboratorio. Los vasodilatadores de acción directa como el nitroprusiato han recibido una atención limitada; son beneficiosos en estados de alta resistencia cuando se usan después de la expansión del volumen. El glucagón puede aumentar la frecuencia cardíaca, el gasto cardíaco y el volumen sistólico en perros, y aumentó la supervivencia en cerdos. Se observó poco efecto sobre la presión arterial en cualquiera de las especies. La dopamina y la dobutamina tienen efectos cardiovasculares beneficiosos en la endotoxemia o la sepsis, pero no se han reportado mejoras en la supervivencia ni en animales de laboratorio ni en humanos. La dopamina se ha comparado directamente con la dobutamina en un modelo de endotoxemia canina. La pregunta principal en el soporte de volumen de pacientes endotóxicos es qué solución usar: cristaloide isotónico, coloide, plasma, solución salina hipertónica o una mezcla hipertónica de glucosainsulina y potasio, el dextrano o la infusión de solución salina isotónica en la supervivencia. Se ha demostrado que la administración de una mezcla de glucosa, potasio e insulina aumenta la supervivencia en endotóxicos caninos Si esto representa un efecto metabólico, un efecto cardiovascular (secundario a la hipertonicidad) o ambos. La solución salina hipertónica, la glucosa y el sorbito tienen efectos cardiovasculares beneficiosos similares a la glucosa-insulina-potasio en la endotoxemia, lo que sugiere que la hipertonicidad puede ser un factor clave. El principal problema con las soluciones hipertónicas es cómo extender su efecto más allá del período de administración inicial. Las infusiones de glucosa-insulina-potasio tienen efectos hemodinámicos de corta duración, y la solución salina hipertónica no se puede administrar indefinidamente debido al desarrollo de hipernatremia e hiperosmolalidad graves. Los estudios actuales sobre la reanimación del shock hipovolémico sugieren que el estado cardiovascular se optimiza mediante el uso de solución salina hipertónica con pequeñas cantidades de coloide para la reanimación inicial, y luego continuar el soporte de volumen con coloide o cristaloide. De acuerdo con el artículo “Choque séptico y fluidoterapia-Choc septique et fluidothérapie”3 sobre el caso de una perra Yorkshire de diez años diagnosticada con una piometra, que tras la operación se encuentra en decúbito lateral, estado de conciencia alterada, frecuencia cardiaca y respiratoria aumentadas, membranas mucosas pálidas, tiempo de llenado capilar de más de 2 segundos, temperatura de 36,1° y presión arterial por debajo de los parámetros establecidos (65 mmHg). Todo esto consistente a un shock séptico debido al pus que se extendió a la cavidad abdominal. Los trastornos bioquímicos y electrolíticos se corrigieron mediante la administración de una solución de mantenimiento. Se compone de dos terceras partes de solución de glucosa al 5%, un tercio de lactato de Ringer® y se complementa con 20 mEq /L de potasio. Para mantener la presión oncótica de manera duradera, se agregan 15 mL de HEA 130/0.4. El flujo se ajusta para que la perra reciba los 225 mL durante 24 horas. Seis horas después del inicio de la reanimación, se mejora el estado de conciencia. La frecuencia cardíaca es de 110 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria es de ocho respiraciones por minuto, las membranas mucosas son rosadas, el tiempo de recoloración del cabello es de uno a dos segundos y la temperatura es de 37,5° C. La terapia con antibióticos basada en la administración de cefalexina se complementa con metronidazol, 15 mg / kg por la mañana y por la noche. Al día siguiente de la reanimación la perra mejoró. La administración de coloides se detuvo y la perra recibió sólo 225 ml / 24 h de infusión de mantenimiento dos terceras partes de solución de glucosa al 5% y un tercio de lactato de Ringer ® suplementado con K. El perro se devuelve a sus dueños. Se continúa con la administración de cefalexina y metronidazol. Morrell ED, Kellum JA, Hallows KR et al. (2014b) Transporte epitelial durante la lesión renal aguda séptica. Trasplante de Nephrol Dial, 29 (7): 1312-9. Opal SM, Gluck T (2003) La endotoxina como objetivo farmacológico. Crit Care Med, 31 (1 supl.): S57-64. Romero Hurtado S y Iregui CA. El Lipopolisacárido. Rev Med Vet. 2010;(19): 37-45. doi: https://doi.org/10.19052/mv.783 Larsen R. (2016). Sepsis und septischer Schock. Anästhesie und Intensivmedizin für die Fachpflege, 958–963. https://doi.org/10.1007/978-3-662-50444-4_66 Aldapa-Vega G, Pastelín-Palacios R, Isibasi A, Moreno-Eutimio MA, López-Macías C. Modulación de la respuesta inmune por los lipopolisacáridos bacterianos [Modulation of immune response by bacterial lipopolysaccharides]. Rev Alerg Mex. 2016 Jul-Sep;63(3):293302. Spanish. doi: 10.29262/ram.v63i3.207. PMID: 27560917. Purvis D, Kirby R. Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica: choc séptico. Veterinario Clin North Am Small Anim Pract 1994; 24 : 1225—47. Hardie EM, Kruse-Elliott K. Endotoxic shock. Part I: A review of causes. J Vet Intern Med. 1990 Sep-Oct;4(5):258-66. doi: 10.1111/j.1939-1676.1990.tb03119.x. PMID: 2262928. Hardie, EM y Kruse-Elliott, K. (1990), Endotoxic Shock Part II: A Review of Treatment. Revista de Medicina Interna Veterinaria, 4: 306-314. https://doi.org/10.1111/j.19391676.1990.tb03128.x C. Bille., E. Bomassi.,S. Libermann. Choc septique et fluidothérapie. (2008). CHV. Obtenido de: https://www.chvcordeliers.com/choc-septique-fluidotherapie/
