Comparación de la síntesis tradicional de la sertralina y la síntesis combinada de Pfizer

Comparación de la síntesis tradicional de la sertralina y la síntesis
combinada de Pfizer
Xiomy K. Lamilla Mendoza, Daniel E. Valencia Yepes, Manuela García Ríos
Escuela de Ingenierías, Facultad de Ingeniería Química, Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín, Colombia.
Resumen
En el presente artículo se realizó la comparación entre la síntesis tradicional del clorhidrato de 1S, 4SN-metil-4-(3,4-diclorofenil)-2,3,4, tetrahidronaftilamina (Sertralina) y el mecanismo de síntesis de esta
basado en los principios de la química verde propuesto por la farmacéutica Pfizer. La sertralina es un
compuesto que se aplica en el ámbito de la medicina psiquiátrica como medicamento para tratar la
depresión, ataques de pánico, entre otros trastornos. Es importante resaltar que el mecanismo de síntesis
propuesto por Pfizer presenta una reducción de formación de impurezas y mejora el rendimiento del
producto. De igual forma se investigó sobre la espectroscopía experimental FTIR del hidrocloruro de
sertralina y iodo-sertralina con fines comparativos.
Palabras clave: Sertralina; reactivos; química verde; espectroscopía; residuos.
Introducción
La depresión es una enfermedad frecuente que según la Organización Mundial de la Salud afecta más de
300 millones de personas; estudios clínicos demuestran que la sertralina ha sido eficaz en el tratamiento
de la depresión mayor, y desórdenes de ansiedad. [1,2]
La sertralina, más conocida comercialmente como Zoloft ®, es un antidepresivo derivado de la
naftalenamina y pertenece al grupo de los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina
(ISRS)[3]; este se desarrolló en los laboratorios de Pfizer en 1991 luego de que descubrieran que los
compuestos con isomería cis tenían más potencia en la inhibición de la reabsorción de serotonina que los
compuestos con isomería trans.[4] Sin embargo, se replanteó el mecanismo inicial proponiendo una
nueva síntesis (denominada síntesis combinada) basada en los principios de la química verde, la cual
consiguió el premio “Alternative Synthetic Pathway Award de la Presidential Green Chemistry” en el
2002.[5] En esta nueva alternativa de síntesis las primeras tres etapas de reacción se llevan a cabo en una
sola sin aislar los intermedios, disminuyendo la contaminación debido a la reducción del número y
volumen de disolventes empleados y de energía consumida. A partir de las diferencias entre los
mecanismos y respecto a el análisis de la composición de la molécula, se realizará una comparación para
concluir que síntesis es más rentable en la actualidad.
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Aspectos experimentales
Síntesis tradicional de la sertralina.
La síntesis comienza con la condensación de Stobbe entre la 3,4-dicloro benzofenona y el succinato de
dietilo usando el terbutóxido de potasio como base y el terbutanol. Esto ocurre cuando la base toma un
H del éster, convirtiéndolo en enolato de éster el cual actuará como nucleófilo para atacar a la cetona,
permitiendo que se forme una lactona (éster cíclico) que posteriormente será eliminada por transferencia
de electrones formando un ácido éster insaturado. [6]
Figura 1. Condensación de Stobbe.
En la Figura 2 se establece la hidrólisis del éster en medio ácido usando HBr que permite la protonación
del O del grupo carbonilo, facilitando el posterior ataque nucleofílico del H2O. Luego se da la
transferencia de protones para estabilizar la molécula, facilitando la salida del etanol, y formando
finalmente un COOH, el cual es eliminado por medio de la descarboxilación con el fin de formar el CO2.
El producto obtenido es un ácido insaturado. [4]
Figura 2. Hidrólisis del éster y descarboxilación
En la Figura 3 se observa la hidrogenación del ácido obtenido. Esta reacción adiciona H, permitiendo la
formación de un enlace simple, dando lugar al ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-fenilbutanoico.
Posteriormente ocurre la acilación de Friedel-Crafts intramolecular, donde se realiza una sustitución
nucleofílica al C del grupo carbonilo generando la salida del grupo original y quedando un cloruro de
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acilo, el cual interactuará con Cl3 Al en presencia de CS2, dejando un carbocatión que será atacado por el
benceno (nucleófilo) para así formar un ciclo. El producto obtenido es tetralona. [4,7]
Figura 3. Hidrogenación del ácido insaturado, acilación de Friedel-Craft y ciclación.
En la Figura 4 se observa la condensación
con metilamina en presencia de TiCl4. Esta
reacción se da cuando la amina hace un
ataque nucleofílico al C del grupo carbonilo
de la tetralona. Posteriormente se da una
transferencia de protones generando que el
Figura 4. Condensación e hidrogenación.
O- atrape los átomos de H de la amina para formar H2O y de
esa manera salir de la molécula. Además, la amina buscará estabilizarse por lo que por medio de sus
electrones libres hace una insaturación con el C, generando de esa manera una N-metilimina. [4]
Luego se observa la hidrogenación que tiene la imina al adicionar átomos de H, generando la pérdida de
la insaturación. Esta reacción se da con el catalizador Pd/C al 10%. Finalmente se obtiene como
producto una mezcla racémica de cis y trans aminas en una proporción de 6:1. [4]
La cristalización fraccionada se realizó con el objetivo de separar la
molécula cis-amina racémica, la cual presenta mayor polaridad que la
trans, por lo tanto, hay mayor momento dipolar entre el cis y el HCl
(disolvente), y finalmente se produce el clorhidrato. [8]
Síntesis combinada desarrollada por Pfizer
Figura 5. Separación y purificación
La síntesis se inicia con la formación del monometilamina con una tetralona, donde la amina primero
reacciona con el grupo carbonilo, de manera reversible, para formar la imina, acompañada de la pérdida
de una molécula de H2O, seguida de la reducción de la función imina con presencia del paladio en
3
carbonato cálcico como catalizador, el cual es más reactivo con la
imina que con el grupo carbonilo; se emplea la catálisis
heterogénea con metales para llevar a cabo la hidrogenación de la
imina, donde el intermedio es el ion imino ya que se trata de una
amina secundaria. Luego se realiza la resolución in-situ de las
sales diastereoméricas del ácido mandélico con el fin de
proporcionar sertralina quiralmente pura con un rendimiento alto y
Figura 6. Síntesis de Pfizer a partir de
mayor selectividad. [5,9]
la formación de la imina.[5]
Resultados y discusión
Caracterización de la sertralina mediante espectroscopía FTIR. Se tomó como referencia una
experimentación con hidrocloruro de sertralina y iodo-sertralina
realizada un espectrofotómetro FTIR Bruker (Alemania) IFS 66. La
resolución espectral fue de ± 4 cm-1 y el número de barridos igual a
64.[10] La sertralina presenta un grupo NH el cual tiene bandas de
estiramiento localizadas entre 2800 y 2400 cm-1. En cuanto al enlace
Figura 7. Espectro experimental FTIR
C-N la intensidad de las vibraciones de estiramiento son mayores
para el hidrocloruro de sertralina (A) y
debido a su polaridad. Los valores de las frecuencias del modo de
el producto sertralina-yodo (B). [10]
estiramiento para el enlace C-I fueron más bajos que los de C-Cl, lo
cual va en concordancia con el mayor radio atómico del I en
comparación con el del Cl. Los enlaces C-H producen vibraciones
de flexión con deformación simétrica localizados en 1470 ± 5 cm-1,
valor que converge con el experimental. Las frecuencias de flexión
del C-H para compuestos aromáticos se dan en la región de 10001300 cm-1, y como se esperaba las vibraciones estuvieron
localizadas en ese rango.[10]
Avances de la síntesis de Pfizer. Este mecanismo de síntesis disminuye en un 60% la N-metilamina,
45% la tetralona y 20% el ácido mandélico, suprimió la necesidad de recuperar los 4 solventes utilizados
en la síntesis tradicional al usar el etanol como disolvente, elimina 220 mil libras de hidróxido de sodio
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al 50%, 330 mil libras de residuos de ácido clorhídrico al 35% y 970 mil libras de residuos de dióxido de
titanio sólido por año, inhibe el uso de tetracloruro de titanio en aproximadamente 310 mil libras por año
y optimiza la reacción al utilizar el paladio como catalizador generando un aumento del 6:1 al 17:1 de
isómeros cis (deseados) / trans (no deseados); como resultado final se mejoró el rendimiento de la
reacción de 78 a 92%.[11]
Conclusión
Después de establecer una comparación los dos mecanismos de síntesis planteados, se encontró que, a
partir del análisis de cada proceso, Pfizer ha demostrado una importante innovación química ecológica
en la fabricación de este fármaco al eliminar el desperdicio, reducir los solventes y maximizar el
rendimiento de la reacción, desarrollando un proceso en base a la química verde y sus principios de la
prevención de residuos y economía atómica, para finalmente obtener un producto de calidad con una
fabricación más eficiente y amigable al medio ambiente.
Información de los autores
 Manuela García Ríos, estudiante de cuarto semestre de ingeniería quimica en la Universidad Pontificia
Bolivariana, sede Medellín.
 Daniel Esteban Valencia Yepes, estudiante de cuarto semestre de ingeniería quimica en la Universidad
Pontificia Bolivariana, sede Medellín. Pertenece al grupo de investigación CIBIOT.
 Xiomy Katherine Lamilla Mendoza, estudiante de cuarto semestre de ingeniería quimica en la
Universidad Pontificia Bolivariana, sede Medellín.
Referencias
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Organización Mundial de la Salud. (2021). Depresión.
S. Bilge, A. Bozkurt, D.B. Bas, E. Aksoz, S E. avli, F. Ilkaya, Y. Kesim, Pharmacol. Rep. 60 (2008) 872-879.
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tolerabilidad como tratamiento antidepresivo coadyuvante en pacientes con dolor crónico. Recuperado de:
https://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1134-80462004000200006
[4]
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Escolástico,
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Farrán,
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http://espacio.uned.es/fez/eserv/bibliuned:revista100cias-2006-numero9-5060/La_Quimica_Verde.pdf
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Losada, A. (2019) Universidad Nacional Abierta y a Distancia. Reacciones libres de disolventes como una forma de
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