Carmustina Implante
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CARMUSTINA IMPLANTES Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Clínico Universitario de Valladolid Fecha 11/03/06 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Carmustina Implante (Gliadel®) Indicación clínica solicitada: Terapia adyuvante en los pacientes con glioblastoma multiforme recurrente probado histológicamente, para el cual está indicada la resección quirúrgica. Terapia adyuvante en cirugía y radiación para pacientes con glioma maligno de alto grado y de nuevo diagnóstico. Autores / Revisores: M.Teresa Sánchez /Amparo Salvador/ Declaración Conflicto de Intereses de los autores: ver anexos, apartado 1. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: No hay solicitud de facultativo. Servicio: Justificación de la evaluación: se evalúa a propuesta del Servicio de Farmacia Hospitalaria ante la solicitud reiterada de carmustina implantes por los neurocirujanos como medicamento fuera de Guía como terapia adyuvante de la cirugía y radiación en pacientes con glioma maligno de alto grado de nuevo diagnóstico. Fecha recepción de la solicitud: Petición a título: ¿Conveniencia de disponer en Hospital de carmustina implantes (Gliadel®)? 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: carmustina (en implante de polifeprosan 20) Nombre comercial: Gliadel 7,7mg 8 implantes Laboratorio: Pensa, S.L. Grupo terapéutico. L01AD – Agentes Alquilantes: Nitrosoureas Código ATC:L01AD01 Vía de administración: Intralesional tras la resección del tumor Tipo de dispensación: Uso Hospitalario Vía de registro: [x] Reconocimiento mutuo 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción. Se trata de un implante formado por una matriz de copolímero biodegradable (Polifeprosan 20) que se hidroliza en medio acuoso liberando carmustina. La carmustina liberada directamente en la cavidad quirúrgica producida tras la resección del tumor, pasa al tejido cerebral circundante y produce un efecto antineoplásico en las células tumorales que hayan podido quedar en la zona tras la cirugía. La carmustina actúa específicamente durante la fase S del ciclo celular, provocando interferencias importantes en los procesos de transcripción y replicación del ADN. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEM y PS: En 1999 se aprueba el uso de carmustina implantes como tratamiento adyuvante en glioblastoma multiforme recurrente probado histológicamente y con indicación de resección quirúrgica. En 2005 se aprueba el uso como tratamiento adyuvante a la cirugía y radiación para pacientes con glioma maligno de alto grado y de nuevo diagnóstico. EMEA: No tiene registro centralizado por la EMEA. 1 FDA: En 1996 se aprueba el uso de carmustina implantes en glioblastoma multiforme recurrente como terapia adyuvante si está indicada la resección quirúrgica . En 2003 se aprueba el uso en glioma maligno de alto grado y de nuevo diagnóstico como terapia adyuvante a la cirugía y radiación. 4.3 Posología, forma de preparación y administración. El medicamento se implanta quirúrgicamente en la cavidad dejada tras la resección del tumor. Se recomienda la colocación de ocho implantes (61,6 mg de carmustina) si el tamaño y forma de la cavidad lo permiten; en caso contrario, utilizar el número máximo posible de implantes. Pueden utilizarse los implantes seccionados por la mitad, pero si son más de dos partes, deben ser eliminados en contenedores de desechos biopeligrosos. Los implantes deben ser manipulados por personal provisto de guantes quirúrgicos, ya que la exposición a la carmustina puede ocasionar quemaduras graves e hiperpigmentación de la piel. Se recomienda el uso de guantes dobles y después de su uso, los guantes externos deben ser desechados a un contenedor de productos biopeligrosos. Durante la colocación de los implantes, debe emplearse un instrumento quirúrgico para manipularlos. Si está indicada la repetición de la intervención neuroquirúrgica, cualquier implante o resto de implante debe manipularse como un posible agente citotóxico. 4.4 Conservación. En congelador (- 20º C). Los sobres exteriores sin abrir pueden almacenarse a una temperatura menor de 22º C durante un máximo de 6 horas. El producto puede ser recongelado solo si los sobres no han sido abiertos y han permanecido por un máximo de 6 horas a una temperatura menor de 22º C. Una vez recongelado el producto debe ser utilizado en 30 días. 4.5 Farmacocinética. El polifeprosan 20 del implante se hidroliza y libera carmustina durante 2-3 semanas. La vida media de la carmustina a pH 7,4 a 37ºC es de 52 minutos. Debido a la localización intracerebral no han podido realizarse niveles de carmustina en tejido cerebral humano. Tampoco se han detectado niveles plasmáticos de carmustina después de la colocación de los implantes en un grupo de pacientes a los que se extrajo sangre fuera de un estudio controlado. El proceso de biodegradación del copolímero varía de unos pacientes a otros pero se completa entre 6-8 semanas. Los monómeros se eliminan a nivel renal y hepático. 4.6 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital. El tratamiento estándar de los tumores cerebrales de alto grado, astrocitoma anaplásico (Grado III de la OMS) y glioblastoma multiforme (Grado IV de la OMS), consiste en la resección quirúrgica máxima seguida de radioterapia y posteriormente quimioterapia. Los agentes más utilizados han sido: procarbazina, lomustina y vincristina (esquema PCV), carmustina por vía intravenosa y temozolomida. La quimioterapia adyuvante postradiación incrementa en términos absolutos la supervivencia a un año en un 6% (IC 95%: 3% - 9%). El beneficio es pequeño y el incremento en la mediana del tiempo de supervivencia es de 2 meses. No hay pruebas de que el efecto de la quimioterapia fuera diferente entre grupos en relación a la edad, sexo, histología, el estado funcional o el grado de resección2,3. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clínicos disponibles para las indicaciones clínicas evaluadas No se dispone del informe EPAR de la EMEA; si del informe CEDER de la FDA de 2003. En éste se describen 2 ensayos pivotales en fase III. El 20/12/2005 se realizó búsqueda bibliográfica en Medline y la base de datos IOWA. Se han localizado 2 ensayos clínicos pivotales, ambos comparativos con placebo, 1 en glioblastoma multiforme recurrente y otro en glioma de nuevo diagnóstico; otro ensayo en 32 pacientes con glioma de nuevo diagnóstico y un meta-análisis sobre la quimioterapia para el glioblastoma de alto grado. 2 Los tres ensayos encontrados comparan carmustina implantes con placebo y se han tenido en cuenta para realizar la evaluación. 5.2.a Resultados de los ensayos clínicos Glioblastoma multiforme recurrente La eficacia de carmustina implantes en el glioblastoma multiforme recurrente proceden de un único ensayo clínico multicéntrico (Brem et al)4, doble ciego, randomizado y controlado con placebo, cuyos resultados se muestran en la siguiente Tabla 1. Tabla 1. Brem et al. Lancet 1995; 345: 1008-1012 -Nº de pacientes: 222 pacientes con glioma maligno recurrente -Diseño: doble ciego, randomizado y controlado con placebo -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: 110 pacientes grupo Implantes BCNU (72 de ellos con Glioblastoma) y 112 pacientes grupo implante Placebo (73 de ellos con Glioblastoma). -Criterios de inclusión: pacientes con glioma maligno recurrente, con foco tumoral único en el cerebro y Karnofsky mayor de 60 (autonomía), que han completado un esquema de radioterapia externa. -Criterios de exclusión: pacientes que hayan recibido nitrosoureas durante las últimas 6 semanas o otra quimioterapia en las 4 últimas semanas Implante BCNU Implante Placebo Variables de eficacia RAR NNT 110 112 p (IC 95%) (IC95%) (72 Glioblastoma) (73 Glioblastoma) Mediana de supervivencia global 7.2 meses 5.4 meses NS --Supervivencia a los 6 meses después del tratamiento (%): 66 (60 %) 53 (47 %) 0,061 -- Total de pacientes 40 (56 %) 26 (36 %) 0,020 20 % (4.1-35.8) 5 (3-24) - Pacientes con glioblastoma Reintervención a los 6 meses 11.8 % 11.6 % NS --- La variable principal de eficacia fue la mediana de supervivencia desde el implante en todos los pacientes randomizados. Las variables secundarias fueron tasas de complicaciones, toxicidad y calidad de vida. Glioma maligno de nuevo diagnóstico La eficacia de carmustina implantes en pacientes con glioma maligno de nuevo diagnóstico proceden de dos ensayos clínicos en fase III (Valtonen et al. 1997 y Westphal et al. 2003). Cuyos resultados se recogen en las Tablas 2 y 3. Tabla 2. Valtonen et al. Neurosurgery 1997; 41: 44-49 -Nº de pacientes: 32 pacientes con Glioma de alto grado sometidos a primera cirugía -Diseño: doble ciego, randomizado y controlado con placebo. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: 16 pacientes grupo implantes BCNU ( 11 con Glioblastoma) y 16 pacientes grupo implante Placebo ( 16 con Glioblastoma). -Criterios de inclusión: pacientes de 18 a 65 años con glioma maligno (grados III o IV), con foco tumoral único y unilateral, de al menos 1 cm de diámetro y Karnofsky mayor de 60 que se someten a cirugía primaria y posteriormente a radioterapia. Variables de eficacia Implante BCNU Implante Placebo p 16 (11 Glioblastoma) 16 (16 Glioblastoma) Mediana de supervivencia global -Total pacientes 13.5 (9.8- no informado) meses 9.3 (8.8-10,5) meses 0,012 -Pacientes con Glioblastoma 12.4 (9.4-18.1) meses 9.3 (8.8-10.5) meses 0,008 3 Tabla 3. Westphal et al. Neuro-Oncology 2003; 5: 79-88 -Nº de pacientes: 240 pacientes con Glioma maligno sometidos a primera cirugía -Diseño: doble ciego, randomizado y controlado con placebo -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: 120 pacientes grupo implantes BCNU (101 de ellos con Glioblastoma) y 120 pacientes grupo implante Placebo (106 de ellos con Glioblastoma). -Criterios de inclusión: pacientes con diagnóstico intraoperatorio de glioma maligno con foco cerebral único y unilateral, Karnofsky mayor de 60 y edad de 18 a 65 años que se someten a resección quirúrgica, con colocación de los implantes de carmustina o de placebo y 14 días después radioterapia. Se prohíbe la quimioterapia sistémica hasta la recurrencia excepto en oligodendroglioma anaplásico. -Tipo de análisis: análisis por intención de tratar por el método de Kaplan-Meier Implante BCNU Implante Placebo Variables de eficacia RAR NNT 120 120 p (IC 95%) (IC95%) (101 Glioblastoma) (106 Glioblastoma) Mediana de supervivencia global -Total pacientes 13.9 meses 11.6 meses NS ---Pacientes con Glioblastoma 13.5 meses 11.4 meses NS --multiforme Supervivencia a los 12 meses después del tratamiento (%) -Total pacientes 59,2 % (50,4- 68%) 49,6 % (40,6 – 58,6%) 0.03//0,08* 9,6 (8-11) 10(9-13) -Pacientes con Glioblastoma 57,4 % (47,8-67,1%) 48,6 %( 39-58,1%) 0,10 multiforme Tiempo medio para 272 días 218 días NS --reintervención *Dato de la FDA . El dato de los autores es P =0.03, si estratificamos por país. La variable principal del estudio fue la supervivencia global en la población valorado con análisis por ITT (intención de tratar). Las variables secundarias fueron supervivencia libre de enfermedad, supervivencia global en el subgrupo con glioblastoma multiforme, supervivencia a un año, cambio en la evaluación neurológica y calidad de vida. 5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados Glioblastoma multiforme recurrente En el ensayo de Brem et al4., el 65% en cada grupo eran glioblastoma (72 pacientes en el grupo implante de carmustina y 73 pacientes en el grupo placebo). En los 6 meses siguientes a la implantación el 25,5% de los pacientes en el grupo de carmustina recibieron quimioterapia sistémica frente al 18,8% en el grupo placebo pero no se señala si esta diferencia es estadísticamente significativa ni tampoco de que quimioterapia se trata. El resultado solamente es estadísticamente significativo en el subgrupo de pacientes con glioblastoma multiforme; donde la supervivencia a los seis meses fue de 40 pacientes (56%) en el grupo carmustina y de 26 pacientes (36%) en el grupo placebo (P=0,020), lo que representa una RAR (reducción absoluta del riesgo) del 20% (IC95%: 4.1% – 35.8%), y un NNT = 5 (IC95%: 3 – 24), siendo necesario tratar a 5 pacientes con carmustina para conseguir que 1 paciente sobreviva 6 meses. Por otra parte la administración de quimioterapia sistémica en los seis meses posteriores al implante en el 25,5% de los pacientes del grupo de carmustina y al 18,8% en el grupo placebo sin especificar que tipo de quimioterapia, añade un factor de confusión en la evaluación final de los resultados. En el manejo clínico habitual del glioblastoma multiforme recurrente, en nuestro medio, la resección quirúrgica está indicada en un número muy bajo de pacientes. Glioma maligno de nuevo diagnóstico El ensayo de Valtonen at al5., la mediana de supervivencia fue de 13,5 meses en el grupo de tratamiento y de 9,3 meses en el grupo placebo (P=0,012). En el subgrupo de pacientes con glioblastoma la supervivencia fue de 12,4 meses en el grupo de tratamiento y de 9,3 meses en el grupo placebo (P = 0.008). Los resultados de este ensayo, tiene limitaciones importantes: el estudio se diseño para 100 pacientes y se reduce a 32 por falta de fármaco; además los grupos no son equivalentes en sus características basales: en el grupo placebo todos los pacientes 16/16 tenían glioma en grado IV, mientras que en el grupo implante de carmustina solo 11/16 pacientes tienen este diagnóstico de peor pronóstico; además en el grupo placebo al menos un paciente tiene un índice de Karnofsky de 40. 4 En el ensayo de Westphal et al6., la mediana de supervivencia global fue de 13,9 meses para el grupo de carmustina y 11,6 meses para el grupo placebo; supervivencia a los 12 meses del 59,2% en el grupo de carmustina y del 49,6% en el grupo control; en el ensayo publicado se indica esta diferencia como estadísticamente significativa (P=0,03), a diferencia de los datos proporcionados por la auditoría de la FDA para el registro de la indicación donde se indica que el valor no es estadísticamente significativo (P = 0,08) y solo alcanza significación estadística si se estratifica por país, lo cual tiene un significado clinicamente dudoso. Los resultados en función de los factores pronósticos (edad > 60 vs. < 60 años, índice de Karnofsky < 70 vs. > 70) para los autores mantienen la significación estadística (P = 0,03); la FDA discrepa en estos resultados dando unos valores revisados de P = 0,20 (edad) y P = 0,06 (Karnofsky)7 . En el subgrupo de pacientes diagnosticados de glioblastoma multiforme, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre la mediana de supervivencia global de ambos grupos, 13.5 meses en grupo carmustina frente 11,4 meses en grupo placebo; p = 0.10. La diferencia en la supervivencia calculada a los 12 meses en el subgrupo de glioblastoma tampoco fue estadísticamente significativa, 57,4% en el grupo carmustina frente 48,6% en el grupo placebo. No hubo diferencias significativas en ninguna de las variables secundarias. Considerando los resultados y la significación estadística del ensayo publicado 6, la RAR de la supervivencia a los 12 meses entre grupos es 9,6 (IC95%:7,98 – 11,22), con una NNT de 10 (9 –13), siendo necesario tratar a 10 enfermos para que 1 sobreviva 1 año. En ninguno de los ensayos clínicos el comparador ha sido el mejor tratamiento disponible. La quimioterapia adyuvante postradiación incrementa en términos absolutos la supervivencia a un año en un 6% (IC 95%: 3% - 9%). El beneficio es pequeño y el incremento en la mediana del tiempo de supervivencia es de 2 meses. No hay pruebas de que el efecto de la quimioterapia fuera diferente entre grupos en relación a la edad, sexo, histología, el estado funcional o el grado de resección2,3. Se discutieron los resultados clínicos de la carmustina implantes en sesión clínica con los neurocirujanos del Hospital. Desde 2003 se han tratado 17 pacientes con carmustina implantes. De 14 pacientes bien documentados, 12 son glioblastomas multiformes de nuevo diagnóstico y 2 astrocitomas anaplásicos sometidos a primera resección quirúrgica. Los 7 pacientes tratados en 2005, además de implante de carmustina en el postoperatorio fueron tratados con radioterapia y temozolomida (inicio, 75 mg/m2/d X 42 días + radioterapia, seguido de: 150 – 200 mg/m2 x 5 d, c/28 d x 6 ciclos) en Oncología. La temozolomida es otra alternativa en el tratamiento del glioma de alto grado que no se ha comparado con los implantes de carmustina pero que debe ser considerada, sobre todo a raíz de la publicación de un nuevo ensayo en Marzo de 20059 Ante los resultados de la auditoria de la FDA y el tratamiento con temozolomida, los propios neurocirujanos, considerando oportuno tratar con carmustina implantes sólo a los glioblastomas multiformes recurrentes que requieran intervención quirúrgica. 5.4 Evaluación de fuentes secundarias Los expertos de la FDA, a pesar de la autorización de la indicación, informaron en contra de la ampliación de las indicaciones de la carmustina implante para el tratamiento del glioma de nuevo diagnóstico pues el ensayo no demuestra efecto significativo del tratamiento ni en la variable principal, la supervivencia, ni en las variables secundarias 7. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad El perfil de reacciones adversas observadas en los pacientes que recibieron implante de carmustina o de placebo en los ensayos clínicos, se corresponde a los que se presentan en pacientes sometidos a una craneotomía por glioma maligno. Aunque los siguientes 4 tipos de reacciones adversas están posiblemente relacionadas con el tratamiento activo 1. - 1. Convulsiones: se observaron con mucha frecuencia. La mayoría de las convulsiones fueron de leves a moderadas en cuanto a gravedad y ocurrieron en los primeros 5 días después de la 5 operación. Su aparición no disminuyó el beneficio de supervivencia de los implantes de carmustina. - 2. Edema cerebral, se observó con frecuencia. El desarrollo de edema cerebral con efecto de masa (debido a progresión tumoral, infección intracraneal, o necrosis) pueden requerir una nueva operación y si fuera necesario, la retirada del implante o sus restos. - 3. Anormalidades en la cicatrización, fueron observadas con mucha frecuencia y fueron de leves a moderadas en gravedad. Estos acontecimientos incluyeron pérdidas de líquido cefalorraquídeo, recogida de líquido subdural, derrames subgaleales o de la herida y hundimiento de la herida. - 4. Infecciones intracraneales, se observaron con mucha frecuencia. Consistieron en meningitis, abcesos, infección de espacio subdural o subgaleal, parénquima óseo, neural o de meninges. En el ensayo de Brem et al4., las reacciones adversas más frecuentes, observadas en el 10% o más de los 110 pacientes con glioma maligno recurrente tratados con los implantes de carmustina fueron: Órgano Sistémico Desórdenes metabólicos y nutricionales Sistema nervioso Aparato genitourinario Reacciones Adversas Fiebre Cicatrización anormal Hemiplejia, convulsiones, confusión, dolor de cabeza, somnolencia Infección del tracto urinario Aparecieron otras reacciones con frecuencia entre 1-10%: cardiovasculares, digestivas, sistema nervioso y sistema respiratorio. En el ensayo de Valtonen et al5., en el grupo de carmustina ocurrieron más efectos adversos graves que en el grupo placebo; así como, un mayor número de hemiparesias, convulsiones, afasia y defectos visuales. En el ensayo de Westphal et al6., las reacciones adversas más frecuentes, observadas en el 10% o más de los 120 pacientes con glioma maligno de nuevo diagnóstico tratados con los implantes de carmustina fueron: Órgano Sistémico Sistema cardiovascular Aparato digestivo Desórdenes metabólicos y nutricionales Sistema nervioso Piel y faneras Reacciones Adversas Empeoramiento, dolor de cabeza, astenia, infección, fiebre, dolor Tromboflebits profunda Nauseas, vómitos, estreñimiento Cicatrización anormal Hemiplejia, hipertensión intracraneal, convulsiones, confusión, edema cerebral, afasia, depresión, somnolencia, alteraciones del habla. Alopecia, erupción Otras reacciones con frecuencia entre el 1-10%: cardiovasculares, digestivas, sistema nervioso y sistema respiratorio. 6.2. Fuentes secundarias sobre seguridad El informe de evaluación de la FDA para glioma maligno de nuevo diagnóstico, recoge diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de hipertensión intracraneal tardía (mas de seis meses después de la intervención) que apareció mas frecuentemente en los pacientes tratados con los implantes que en los que recibieron placebo (9,2 % vs 1,7%, P = 0.02); igual que las perdidas de líquido cefalorraquídeo (5% vs 0,8%). Hubo tres muertes por hemorragia cerebral dentro de los primeros treinta días tras la cirugía en el grupo de los implantes de carmustina que podrían estar relacionadas con la terapia.7 6.3. Precauciones de empleo en casos especiales Precauciones: Los pacientes tratados deben ser controlados de forma estricta para detectar las posibles complicaciones que incluyen convulsiones, infecciones intracraneales, cicatrización anormal y edema cerebral. 6 Se debe evitar la comunicación entre la cavidad de resección quirúrgica y el sistema ventricular, para evitar que los implantes se desplacen al sistema ventricular y puedan producir hidrocefalia obstructiva. Si esta comunicación existe, debe ser cerrada previamente a la implantación. Debe advertirse a los hombres que estén siendo tratados que utilicen medidas anticonceptivas durante el tratamiento y hasta 6 meses después del mismo; además puede pedirse información para la crioconservación del esperma antes del tratamiento ya que existe la posibilidad de infertilidad irreversible debida al tratamiento. Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la carmustina o a cualquiera de los excipientes. Embarazo: los implantes de carmustina no deben administrarse en caso de embarazo. Debe evitarse el embarazo durante el tratamiento y si este se produce deberá considerarse la posibilidad de solicitar pruebas genéticas. La carmustina tiene efectos negativos sobre el desarrollo del feto. Lactancia: se desconoce si la carmustina del implante se excreta por leche materna, pero ante el riesgo potencial de reacciones adversa graves en lactantes se contraindica la lactancia materna. 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento/ día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Glioblastoma recurrente: no alternativa Carmustina Implante Precio unitario (PVL+IVA)* “pack” 8 8.832,30 € implantes. Coste tratamiento completo Coste incremental (diferencial)**** 8.832,30 € respecto a la terapia de referencia Glioma de nuevo diagnóstico Carmustina Implante Temozolomida (1,9 m2) Precio unitario (PVL+IVA)* 8.832,30 € 85 € Posología Dosis/única: pack 8 implantes 1ª)75 mg/m2/d X 42 días 2º) 150-200 mg/m2 x 5 d, c/28 d x 6 ciclos Coste día 8.832,30 € 1ª) 128 € 2º) 247 € Coste tratamiento completo 8.832,30 € 15.982 € Costes asociados a ** No se valoran No se valoran Coste global *** o coste global tratamiento/año Coste incremental (diferencial) **** 7.240,30 € respecto a la terapia de referencia En la evaluación económica para el glioma de nuevo diagnóstico hemos considerados los costes con temozolomida por ser la postura terapéutica adoptada en el Hospital, a pesar de la falta de ensayos comparativos entre carmustina implante y temozolomida. 7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios. Coste Eficacia Incremental (CEI) Referencia Tipo de resultado VARIABLE evaluada Brem et al. Lancet 1995; Subgrupo de Supervivencia 345: 1008- glioblastoma de 6 meses 1012 recurrente Westphal et Glioma de alto al. NeuroSupervivencia grado bajo Oncology de 12 meses primera cirugía 2003; 5: 79-88 Medicamento con que se compara NNT (IC 95%) * Coste incremental (A-B) CEI (IC95%) placebo 5 (3-24) 8.832,30 € 44.162 € 26.469 € 211.992 € placebo 10 (9 – 13) 8.832,30 € 88.330 € 79.497 € 114.829 € De acuerdo a los resultados de supervivencia del ensayo de Brem et al 4, en el subgrupo con glioblastoma multiforme recurrente hay que tratar a 5 pacientes (IC95%: 3-24) para que uno sobreviva a los 6 meses tras la intervención. Lo que supone un coste de 44.161 € por cada paciente adicional que sobrevive medio año, oscilando este coste entre 26. 497 € y 211.975 €. 7 De acuerdo a los resultados de supervivencia del ensayo de Westphal et al6 y considerando significación estadística para la variable, supervivencia a los 12 meses, hay que tratar a 10 pacientes (IC 95%: 9 – 13) para que 1 sobreviva a los 12 meses tras la intervención. Lo que supone un coste de 88.330 € por cada paciente adicional que sobrevive al año, con un intervalo de 79.497 € y 114.829 €. 7.2.b-Coste eficacia incremental estudios publicados Se dispone de 1 análisis de coste efectividad, en glioma de nuevo diagnóstico, del Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE)10, donde se comparan los resultados del ensayo de Westphal et al6 para la carmustina implante frente a los resultados del ensayo de Stupp et al9. para temozolomida. En dicho análisis se concluye que la carmustina implante podría no ser coste-efectiva en glioma de nuevo diagnóstico. En cambio, el coste adicional de la temozolomida, en gliomas de alto grado con buen estado general de nuevo diagnóstico, sería aceptable frente al beneficio obtenido. 7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales Nº anual de pacientes Coste incremental por paciente NNT 0-2 10* 8.832,30 € 8.832,30 € 5 10 Impacto economico anual 44.162 € 88.320 € Unidades de eficacia anuales 0.4 10/10 = 1 Desde la comercialización de la carmustina implantes, en nuestro Hospital, ha supuesto un coste de 150.176,10 €. El planteamiento actual de uso, sólo, en pacientes con glioblatoma recurrente con indicación quirúrgica, con un máximo de 2 casos año, reducirá considerablemente los costes farmacoterapéuticos del servicio de Neurocirugía. 8.- AREA DE CONCLUSIONES. 8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. -Resumen de los aspectos más significativos: Eficacia. Seguridad. Coste Los gliomas de alto grado son una de las neoplasias más agresivas, produciendo normalmente una discapacidad profunda y de rápida progresión. El tratamiento estándar ha consistido en resección quirúrgica del tumor seguida de radioterapia; sin embargo el pronóstico continua siendo malo con una mediana de supervivencia de 9 meses y una tasa de supervivencia a los dos años de 5-10%. La adición de quimioterapia adyuvante postradioterapia aumenta la supervivencia a 12 meses desde el 40% hasta el 46%, aunque no hay ensayos randomizados que demuestren la superioridad de ninguno de los distintos regímenes alternativos: carmustina intravenosa, PCV (procarbazina, lomustina, vincristina), temozolamida. 2,3 Los implantes de carmustina han sido comercializados como terapia adyuvante en cirugía y radiación para pacientes con nuevo diagnóstico de glioma maligno de alto grado y como terapia adyuvante en los pacientes con glioblastoma multiforme recurrente probado histológicamente, para el cual está indicada la resección quirúrgica.1 Los implantes de carmustina liberan el medicamento directamente en la cavidad quirúrgica producida tras la resección del tumor, pasando al tejido cerebral circundante y produciendo un efecto antineoplásico en las células tumorales que hayan podido quedar en la zona tras la cirugía.1 Los resultados del ensayo de Brem et al4, el único publicado en glioma recurrente, no muestran diferencias estadísticamente significativas en la mediana del tiempo supervivencia global ni en la tasa de supervivencia a los seis meses; las diferencias solamente son estadísticamente significativas en una variable secundaria, la tasa de 8 supervivencia a los 6 meses en el subgrupo de pacientes con glioblastoma multiforme, con una RRA del 20% y un NNT de 5 pacientes. La administración de quimioterapia sistémica en los seis meses posteriores al implante, dificulta la valoración de los resultados. Se necesitan nuevos ensayos clínicos bien diseñados en pacientes con glioblastoma multiforme recurrente que validen estos datos. Los fallos en el ensayo de Valtonen et al 5, no permiten sacar ninguna conclusión válida en cuanto a la eficacia de los implantes de cármustina; es útil para ampliar el conocimiento en el manejo del fármaco y sus efectos secundarios5 La auditoria de la FDA realizada al ensayo de Westphal et al6 informa que los resultados en la supervivencia global no son estadisticamente significativos salvo si se hace una estratificación de los pacientes por país, lo que no figuraba en el diseño del estudio. Tampoco hay diferencias en las variables secundarias, por lo que los auditores informan en contra de la autorización del fármaco para el tratamiento del glioma de nuevo diagnóstico7 Los implantes de carmustina tienen efectos adversos importantes: edema cerebral, convulsiones, infecciones intracraneales. Además los efectos adversos de los implantes de carmustina en los ensayos clínicos pueden estar subestimados por el efecto negativo que ya de por si supone la colocación en el cerebro de los implantes de placebo.(1, 4-7) De acuerdo a los resultados de supervivencia del ensayo de Brem et al 4, en el glioblastoma multiforme recurrente hay que tratar a 5 pacientes (3-24 pacientes) para que uno sobreviva a los 6 meses tras la intervención. Lo que supone un coste de 44.161 € (26. 497 € - 211.975 €). La temozolomida es otra alternativa en el tratamiento del glioma de alto grado que no se ha comparado con los implantes de carmustina pero que debe ser considerada, sobre todo a raíz de la publicación de un nuevo ensayo en Marzo de 20059. La carmustina implante pudiera no se coste-efectiva en el tratamiento del glioma de nuevo diagnóstico10 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y conclusiones al hospital. Propuesta de inclusión de carmustina implantes en Guía Farmacoterapéutica para: Tratamiento de pacientes con gliobastoma multiforme recurrente con edad < 60 años y/o buen estado funcional (paciente autosuficiente). Los pacientes con glioma de alto grado y nuevo diagnóstico se trataran con radioterapia más temozolomida Servicio donde se aprueba el uso del medicamento: Servicio de Neurocirugía La inclusión del medicamento implica retirada de algún otro: No. Método de seguimiento de las condiciones de uso: Solicitud como medicamento de uso restringido donde conste el diagnóstico y estado funcional del enfermo. 9.- BIBLIOGRAFÍA. 1. Ficha técnica de Gliadel® 2. Glioma Meta-analysis Trialist (GMT) Group. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet 2002; 359:1011-18. 3. Glioma Meta-analysis Trialists (GMT) Group. Quimioterapia para el glioma de alto grado (revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2006, Número 1. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library; 2006 Issue 1. Chichester, UK: John Wiley & Spns, Ltd.). 4. Brem et al. Placebo-contolled trial of safety and efficacy of intraoperative controlled delivery by biodegradable polymers of chemotherapy for recurrent gliomas. Lancet 1995; 345: 1008-1012 5. Valtonen et al. Interstitial Chemotherapy whit carmustine-loaded polymers for highgrade gliomas: a randomized double-blind study. Neurosurgery 1997; 41: 44-49 6. Westphal et al. A phase 3 trial of local chemotherapy with biodegradable carmustine (BCNU) wafers (Gliadel wafers) in patients with primary malignant glioma. NeuroOncology 2003; 5: 79-88 9 7. Approval History of Gliadel. http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2003/20637s016_Gliadel.htm 8. Whittle et al. Gliadel therpy given for first resection of malignant glioma: a single centre study of the potential use of Gliadel. British Journal of Neurosurgery 2003; 17(4):352354. 9. Stupp et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. New England Journal of Medicine 2005, 352:987-96. 10. Final Appraisal Determinatio, April 2006. Carmustine implants and temozolomide for the treatment of newly diagnosed high-grade glioma. National Onstitute for Health and Clinical Excellence. www.nice.org.uk EVALUACIÓN: Conclusiones finales Nota: cumplimentar después de finalizar el informe de evaluación Fecha de evaluación por la CFyT: 11/03/06 Fecha de notificación: 07/02/06. Sesión clínica, previa a la evaluación en la CFyT, con el Servicio de Neurocirugía y Oncóloga de la CFyT para discutir el lugar terapéutico de la Carmustina implantes frente a Temozolomida en gliomas malignos de nuevo diagnóstico y actuación en gliobastoma recurrente. “Decisión adoptada por la CFyT” : Tratamiento de pacientes con gliobastoma multiforme recurrente con edad < 60 años y/o buen estado funcional (paciente autosuficiente). Los pacientes con glioma de alto grado y nuevo diagnóstico se tratarán con temozolomida en vez de con implantes de Carmustina En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar: Restringido al tratamiento del glioblastoma multiforme recurrente con edad < 60 años y/o buen estado funcional (paciente autosuficiente) 10 ANEXO APARTADO 1 del informe modelo completo DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS AUTORES/REVISORES DE LA EVALUACIÓN Texto provisional pendiente de revisión Los autores/revisores de este informe, Amparo Salvador Palacios y M. Teresa Sábchez declaran: -No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente con el mismo. -No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías. -No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda influir en la valoración objetiva y científica del medicamento Nombre, fecha y firma: M. Teresa Sánchez Sánchez a 9 de mayo de 2006 Amparo Salvador Palacios a 9 de mayo de 2006 11 ANEXO APARTADO 5.2.b del informe modelo base Referencia del ensayo evaluado: a-1) Análisis de validez interna del ensayo de superiordad 5.2.b. Brem et al. Lancet 1995; 345: 1008-1012 ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD ( A. JADAD) ¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*) ¿Se describe el estudio como doble ciego? (*) ¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*) ¿Es adecuado el método de aleatorización? (**) ¿Es adecuado el método de doble ciego? (**) TOTAL (*) SÍ= 1 / NO= 0 (**) SÍ= 1 / NO= -1 Rango de puntuación: 0-5 Estudio de baja calidad: Puntuación < 3 PUNTUACIÓN 1 1 0 1 1 4 a-1) Análisis de validez interna del ensayo de superiordad 5.2.b. Westphal et al. Neuro-Oncology 2003; 5: 79-88 ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD ( A. JADAD) ¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*) ¿Se describe el estudio como doble ciego? (*) ¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*) ¿Es adecuado el método de aleatorización? (**) ¿Es adecuado el método de doble ciego? (**) TOTAL (*) SÍ= 1 / NO= 0 (**) SÍ= 1 / NO= -1 Rango de puntuación: 0-5 Estudio de baja calidad: Puntuación < 3 PUNTUACIÓN 1 1 0 1 1 4 a-2) Análisis de validez interna del ensayo de equivalencia 5.2.b Tabla 2 CUESTIONARIO SOBRE LA VALIDEZ DE UN ENSAYO DE EQUIVALENCIA O NO INFERIORIDAD SI/NO JUSTIFICAR -¿Está claramente definido el objetivo como un estudio de no inferioridad o de equivalencia? -¿El comparador es adecuado? -¿Se ha establecido un margen de equivalencia? -¿El seguimiento ha sido completo? -¿Se analizan los resultados según análisis por ITT y también per protocol? -¿El Intervalo de Confianza permite asegurar la equivalencia? -Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio b) Análisis de Aplicabilidad 5.2.b Tabla 3 CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO SI/NO JUSTIFICAR ¿Considera adecuado el comparador? ¿Es el tratamiento control adecuado en nuestro medio? 12 ¿Son importantes clínicamente los resultados? ¿Considera adecuada la variable de medida utilizada? ¿Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes? ¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica? Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio Pulse aquí para instrucciones 13
