31.Lectura Las células T de memorias residentes en los pulmones

Las células T de memorias residentes en los pulmones, específicas de la influenza son
proliferativas y polifuncionales y mantienen diversos perfiles de TCR
Angela Pizzolla, ..., Katherine Kedzierska, Linda M. Wakim
Publicado el 1 de febrero de 2018; Publicado por primera vez el 8 de enero de 2018
El pulmón humano alberga una gran población de células T de memoria residentes (células
Trm). Estas células están perfectamente posicionadas para mediar la protección rápida contra los
patógenos respiratorios como el virus de la influenza, un patógeno respiratorio altamente contagioso
que continúa siendo una carga importante para la salud pública. Los modelos animales muestran que
las células CD8 + Trm de pulmón específicas de influenza son indispensables para la protección
cruzada contra la infección pulmonar con diferentes cepas de virus de influenza. Sin embargo, no se
sabe si las células Trm CD8 + específicas de influenza presentes dentro del pulmón humano tienen el
mismo papel crítico en la modulación del curso de la enfermedad. Aquí, mostramos que el pulmón
humano contiene una población de CD8 +Células Trm que son altamente proliferativas y tienen
progenie
polifuncional. Observamos
que
las
diferentes
especificidades
de
las
+
células T CD8 específicas del virus de la influenza se diferenciaban en células Trm con diferentes
eficiencias y que el tamaño de la población de células T CD8 + específicas de la influenza
que persistía en el pulmón se correlacionaba directamente con la eficiencia de la diferenciación en las
células Trm. Hasta donde sabemos, proporcionamos la primera disección ex vivo de repertorios de
receptores de células T (TCR) emparejados de células Trm CD8 + específicas de la gripe
humana. Nuestros datos revelan diversos perfiles de TCR dentro de las células Trm del pulmón
humano y un alto grado de intercambio clonal con otros CD8 + Poblaciones de células T, una
característica importante para la función eficaz de las células T y la protección contra la generación
de mutantes de escape viral.
Los virus de la influenza A causan morbilidad y mortalidad sustanciales en todo el mundo. La
vacunación se considera la mejor manera de prevenir la enfermedad de la gripe humana. Las vacunas
actuales basadas en anticuerpos son altamente efectivas en el control de la infección por el virus de la
influenza. Estas vacunas provocan inmunidad humoral dirigida hacia las glicoproteínas de la
superficie viral. Sin embargo, debido a la deriva antigénica, estas glucoproteínas de superficie mutan
rápidamente y, por lo tanto, es poco probable que la inmunidad humoral establecida contra una cepa
del virus de la gripe proteja contra infecciones posteriores con cepas de influenza distintas. Por lo
tanto, es necesario reformular las vacunas anualmente para que coincidan y protejan contra el virus
estacional circulante. Además, las vacunas basadas en anticuerpos tampoco ofrecen protección
durante un brote pandémico,1 ], tasa de mortalidad> 30%). La inducción de inmunidad de células
TCD8 + con memoria específica de viruses un medio eficaz de inducir protección cruzada de larga
duración contra diferentes cepas de influenza ( 2 -4 ) Como la inmunidad de las células TCD8 + se
dirige en gran medida hacia las proteínas virales internas que están altamente conservadas en los
diferentes virus de la influenza, estas células T tienen el potencial de proteger contra una variedad de
cepas de virus de la influenza, incluidas aquellas con potencial pandémico.
Estudios recientes han demostrado que la inmunidad de las células T CD8 + modula el curso de la
infección
por
influenza
en
humanos. Específicamente,
se
demostró
que
las
+
células T CD8 específicas de influenza generadas por la infección de influenza estacional pueden
promover la eliminación del virus de la influenza y la recuperación del huésped, lo que lleva a una
enfermedad más leve ( 5 ,6 ), y que la recuperación de una infección grave por influenza (cepa H7N9
avain)
está
asociada
con
un
recuerdo
sólido
de
la
memoria
de
+
+
célulasTCD8 preexistentes( 7 ). Memoria CD8 células T se pueden dividir a grandes rasgos en 3
subgrupos: 2 altamente móviles de memoria circulante CD8 + subconjuntos de células T,
denominadas células centrales y de memoria T efectoras (células TEM), y una piscina de células T de
memoria sésil que es residente dentro de los tejidos periféricos. Si bien en estos estudios clínicos no
estaba claro qué subconjunto de células T de memoria era responsable de la protección observada, la
creciente evidencia de modelos animales muestra que no todos los CD8 +Los subconjuntos de células
T son igualmente protectores contra la infección por el virus de la influenza, y solo el subconjunto de
memoria residente en los tejidos (Trm) es absolutamente indispensable para la protección cruzada
contra diferentes cepas del virus de la influenza ( 8 ,9 )
Estudios anteriores han informado que el pulmón humano alberga una gran población de células T de
memoria, un número comparable al número de células T presentes en la sangre humana ( 10 ). La
caracterización de las células Trm que residen dentro del tejido pulmonar humano reveló que estas
células expresan constitutivamente ARNm listos para el despliegue que codifican moléculas
efectoras, lo que refleja que estas células están preparadas para una respuesta rápida
(11 ) Actualmente se desconoce si el pulmón humano contiene célulasTrmCD8 + específicas de
influenza y si estas células tienen un papel en la modulación del curso de la enfermedad.
En este estudio, usando tejido pulmonar de individuos que habían consentido en ser donantes de
órganos, analizamos el fenotipo, la funcionalidad y la composición clonal de las
células Trm CD8 + pulmonares específicas del virus de la influenza. Mostramos que el tejido
pulmonar humano sano contiene una población de células Trm CD8 + que son altamente
proliferativas y cuya progenie es polifuncional. Observamos un enriquecimiento de las
células T CD8 + específicas del virus de la influenza dentro del compartimento de células Trm y
mostramos que las diferentes especificidades de las células T CD8 + específicas del virus de la
influenza se diferencian en células Trm con diferentes eficiencias. Análisis ex vivo de una sola célula
de los clono tipos del receptor de las células T αβ (TCRαβ) dentro del pulmón CD8 + específico del
virus de la gripe. El compartimento de células Trm proporciona evidencia clara para el
mantenimiento de la diversidad de TCRαβ dentro del conjunto de células Trm de CD8 + de larga
vida sin indicación de sesgo clonal o estrechamiento del repertorio de TCR.
Una población de células T CD8 + con experiencia en antígenos que expresan marcadores de células
Trm se encuentra en un pulmón humano sano. Perfilamos células T intrapulmonares dentro del tejido
pulmonar humano de donantes de órganos entre las edades de 22 y 68. Los análisis de
inmunofluorescencia de secciones de tejido cortadas de muestras de pulmón humano revelaron una
abundancia de células T CD3 + , algunas de las cuales se congregaron en grupos densos. Para obtener
información sobre la frecuencia de CD8 +Las células T que podrían residir dentro del tejido
pulmonar, evaluamos estas células para la expresión de CD69, un regulador negativo del receptor de
fosfato de esfingosina-1 1 (S1P1R) y la integrina CD103, ya que la expresión de estos marcadores
distingue la memoria T del tejido residente células de subconjuntos de células T de memoria
circulante ( 12 ). El compartimento de células T de memoria intrapulmonar (CD45RO + CD3 + )
podría dividirse en 3 subconjuntos basados en la expresión de CD103 y CD69. La expresión de la
integrina CD103 en la memoria de las células T CD8 + dentro del pulmón humano identifica las
células con un perfil transcripcional de células Trm ( 11 ); por lo tanto, definimos las células Trm
pulmonares como CD103 + CD69 +como poblaciones de Trm. Además de la población de células
Trm, el tejido pulmonar también contenía un subconjunto de células T de memoria CD103 CD69 + y una población de células T de memoria que carecían de expresión de CD103 y CD69. Es
probable que estos subconjuntos de células T de memoria sean heterogéneos y comprendan células
circulantes y unidas a tejidos ( 13 ).