Relaciones fenotípicas y genotípicas

RELACIONES ENTRE GENOTIPOS
Y FENOTIPOS.
• existe gran variabilidad clínica, y si bien muchos
de ellos son diagnosticados tempranamente en
el curso de los primeros años de la vida, un
número no despreciable de individuos se
diagnostican tardíamente durante la edad
adulta, en razón de presentar sintomatología
clínica incompleta. Esta variabilidad se observa
fundamentalmente para la gravedad de la
afectación broncopulmonar. Además, si bien el
85 a 90% de los pacientes presentan
insuficiencia pancreática externa, el 10 a 15%
de ellos tienen función pancreática suficiente
para evitar la mala absorción de grasas y
vitaminas liposolubles.
 La correlación entre el genotipo y el fenotipo
más evidente concierne a la insuficiencia
pancreática. Varios investigadores confirmaron
que aproximadamente el 100% de los pacientes
homocigotas para la mutación D F508 tienen
insuficiencia pancreática, hipotetizando que si
un niño desarrolla insuficiencia pancreática, es
portador de 2 mutaciones llamadas graves (G).
Por el contrario, si es portador solamente de
una mutación G y de una mutación moderada
(M) o de 2 mutaciones M, no tendría
insuficiencia pancreática. Esta hipótesis fue
posteriormente confirmada y permitió clasificar
las mutaciones en graves y moderadas.
• La correlación entre el genotipo y la gravedad de la
afectación pulmonar es más controvertida, aunque de
todas maneras se demostró que los pacientes que
presentaban 2 mutaciones graves, tienen
estadísticamente una enfermedad de aparición más
precoz y más grave, y son más frecuentemente
colonizados por Pseudomonas aeruginosa que los
individuos portadores de por lo menos 1 mutación
moderada. Por lo tanto, si bien parece existir relación
innegable entre la colonización por P. aeruginosa, la
afectación pulmonar y el genotipo RCTFQ; este último
no puede explicar totalmente el grado de enfermedad
respiratoria. La variabilidad de expresión clínica
observada entre pacientes que presentan un mismo
genotipo RCTFQ dentro de una misma familia, sugiere
que la gravedad de la enfermedad está modulada por
otros factores genéticos y medioambientales.

La dificulad para establecer relaciones
estrechas entre el genotipo y el fenotipo podría
explicarse en parte por la complejidad
inherente al gen RCTFQ. También se
demostró que la asociación de varias
mutaciones o variantes sobre el mismo alelo
producía modificaciones del fenotipo,
pudiendo una de ellas modular el efecto de la
otra. De esta forma, los diferentes complejos
genotípicos podrían explicar ciertas
variaciones fenotípicas, en pacientes que
presentan aparentemente un mismo genotipo
RCTFQ.
• De todas maneras, la extrema
variabilidad de la expresión
clínica entre los pacientes con
un mismo genotipo RCTFQ, y la
concordancia frecuente del
grado de afectación respiratoria
entre hermanos y hermanas
afectados de FQ, sugieren que
la gravedad de la enfermedad
está modulada por otros
factores genéticos y del medio
ambiente.
CONCLUSIÓN
• Teniendo en cuenta la gravedad de la
enfermedad, su evolución, la edad de los
primeros signos y el grado de afectación
de los diferentes órganos, la FQ constituye
una patología heterogénea en el plano
fenotípico. Dicha heterogeneidad puede
explicarse por medio de 3 mecanismos; los
factores medioambientales, como por
ejemplo el tratamiento terapéutico, la
heterogeneidad de las mutaciones del gen
RCTFQ y la existencia de genotipos
complejos, y los genes modificadores. La
confirmación de ciertos genes
modificadores y la identificación de
nuevos, concluye el autor, debería permitir
definir en los próximos años los factores
pronósticos y efectuar nuevos abordajes
terapéuticos.