PROTEÍNAS NO COLAGENADAS DE LA MATRIZ EXTRACELULAR: ELASTINA, FIBRONECTINA, LAMININAS INTRODUCCION Recordemos que es la matriz extracelular, la MEC es el conjunto de materiales extracelulares que forman parte de un tejido, por tanto, es un componente no celular presente en todos los tejidos y órganos de los seres vivos... Es de composición bioquímica compleja, sustancia del medio intercelular. Tiene diversas funciones según su localización, pero sus características comunes son adhesión celular, comunicación celular, regulación de la diferenciación, migración y maduración celular. Está formada por proteoglicanos y proteínas fibrosas, en estas podemos diferenciar entre estructurales y adhesivas. En este trabajo no hablaremos de los proteoglicanos pues son proteínas colágenas, nos centraremos en la elastina cuya función es estructural, fibronectinas y lamininas que son de función adhesiva. La elastina, como podemos deducir por su nombre, aporta elasticidad a los tejidos. Y se trata de una proteína del tejido conjuntivo. La fibronectina es una glicoproteína adhesiva soluble en el plasma e insoluble en la MEC en la mayor parte de los tejidos. Lamininas, son glucoproteínas con elevada masa molecular, forman parte de la lámina basal y se asocian a otras proteínas. (1)(2) ESTRUCTURA ELASTINA Proteína con estructura terciaria de tipo fibrosa, da soporte y protección, son abundantes en la matriz extra celular. Facilita la unión entre células y da forma a los tejidos. Gracias a sus propiedades elásticas puede estirarse varias veces respecto a su longitud. Si nos estiramos la piel de la cara o de la mano, podemos observar como se estira y vuelve a recuperar su estado inicial. Se forman a partir de cadenas polipeptídicas laxas unidas covalentemente formando una malla. Las cadenas polipeptídicas constan de dos regiones: Hidrofóbica: Formada por aminoácidos apolares glicina, valina y prolina. Estos aminoácidos son los que le proporcionan su característica principal, la elasticidad. Hidrofílica: formada por los aminoácidos lisina y alanina que forman enlaces covalentes cruzados. Además, contiene dos aminoácidos únicos: desmosina e isodesmosina. La formación de la elastina se genera a partir de un polipéptido soluble, tropoelastina, contiene 10 aminoácidos, uno de los aminoácidos es la lisina y no contiene desmosina. La desmosina es sintetizada por la interacción de 4 moléculas de tropoelastina, catalizada por la enzima lisiloxidasa, en presencia de cobre. (3)(4) Interacción entre lisinas de 4 moléculas de tropoelastina. Como todas las proteínas se compone por 20 aminoácidos, la disposición de estos bloques es lo que determina a cada proteína. La elastina tiene un tamaño de 70 kilo Daltons. FIBRONECTINA La fibronectina es una glucoproteína adhesiva, se encuentra en forma soluble en el plasma e insoluble en la matriz extracelular. Está compuesta por dos subunidades de polipéptidos de220 KDa cada una, lo que le otorgan un peso molecular de 440kDa, unidas por puentes de disulfuro cerca de la región carboxi-terminal. Está formada por unos 2300 aminoácidos que constituyen el 95% de la proteína y el resto son carbohidratos. Contiene tres tipos de módulos: I (40 aa), II (60 aa) y III (90 aa). Los módulos I y II están unidos entre sí por puentes de disulfuro con unos 45-60 residuos de aa respectivamente. Las secuencias tipo III no contienen enlaces de disulfuro por lo que su ordenamiento es lineal. Las tres secuencias homologas se pliegan en la matriz de forma lineal para dar dos brazos diméricos, la diferencia entre estas subunidades aparece tras la maduración postranscripcional. Los brazos dimericos pueden dividirse en 7 dominios diferentes clasificados según al sustrato o dominio al cual se unan: Domino 1 y 8, dominios de unión a la proteína fibrina. Dominio 2, unión al colágeno. Dominio, 6 adhesión celular, poseen el tripéptido arginina-glicina-asparagina. Dominio 3 y 5 desconocidas Domino 9, extremo C-terminal de la proteína En su forma insoluble, la que se localiza en la MEC, forma multímeros de alto peso molecular unidos por enlaces covalentes creando las fibras de fibronectina en la matriz extracelular. (7) LAMININA Al igual que la fibronectina es una glicoproteína con elevado pedo molecular de 140 kDa a 1000 kDa, formada por un heterotriómero de tres cadenas de glucoproteínas diferentes, cadena 𝑎𝑙𝑓𝑎 𝛼, beta 𝛽, gamma 𝑦. Existen identificadas 15 tipos de lamininas distintas en los animales vertebrados, están formadas a partir de los mismos trímeros, pero con distinta disposición. El trímero de cada laminina formado dependerá de la unión de la región C-terminal a cada una de sus cadenas. En cada molécula estas cadenas se enlazan mediante enlaces peptídicos y tres puentes de disulfuro lo que les otorga la resistencia mecánica. Dependiendo del plegamiento de las cadenas 𝛼 , se pueden plegar de tres maneras diferentes, se identifican los distintos tipos de lamininas. Hoy hay identificadas diversas variaciones para cada cadena: • • • 5 cadenas diferentes de la laminina 𝛼 3 variaciones de las cadenas 𝛽 3 variaciones cadenas 𝑦 Su forma más común es en cruz o Y, con un brazo largo de 77nm con una forma globular sobresaliente en uno de sus extremos, tres brazos cortos, dos de 34nm y otro de 48nm, terminados en un extremo globular de menor tamaño que el de la cadena principal. (5) ISOFORMAS • Fibronectina La fibronectina, posee múltiples isoformas; esto es gracias a un empalme alterno de un gen exclusivo que codifica a la fibronectina (FN). (1) Es importante recordar que la FN está compuesta por múltiples dominios, como vemos en la figura 1; 12 de tipo I (FNI), dos de tipo II (FNII), quince inherentes y dos tipos, llamadas EIIIA y EIIIB, formadas por empalme alternativo, que son las FNIII. Además, una variable no análoga (V) o un segmento de conexión tipo III (IIICS). (2) Cabe destacar que los dominios EIIIA y EIIIB tienen unos exones, que tienen la posibilidad de empalmarse, para formar isoformas EIIIA- y EIIIB-. (1). Figura 1. Estructura de la FN, que muestra sus múltiples dominios. En adultos, las isoformas de FN de los tejidos, no poseen dominios EIIIA y EIIIB, pero en la malla trabecular (situada en el ojo), se puede encontrar la isoforma EIIIA+, que es capaz de controlar la contractibilidad del ojo. La presencia de esta isoforma en el ojo, se debe a que el humor acuoso tiene factores de crecimiento (TGF-β1 y TGF-β2) que facilitan el empalme alternativo de la FN. (1) Las isoformas embrionarias: EIIIA y EIIIB, se almacenan en el corazón después de un infarto de miocardio (siendo más predominante la EIIIA), por lo que son capaces de reparar el ventrículo izquierdo del corazón, en caso de que este sea dañado. Además, tras varios días del infarto, se puede hallar el ARNm que codifica estas isoformas, en la misma zona del corazón. (3) También, es una de las proteínas de matriz formada por el condrocito, con destino en el ensamblaje de una matriz en el cartílago. La cantidad de isoformas de FN en el cartílago de los adultos es bastante distinta con respecto a otros tejidos, siendo los niveles de EIIIB + de entre un 20% y un 30%; y niveles muy altos, de entre 50% y 80% de la isoforma específica del cartílago (V + C)-. En menor proporción se encuentra la EIIIA +. La síntesis de las distintas isoformas de la FN, se regula en función de si hay patologías en la matriz, así como en respuesta a mediadores químicos o mecánicos. Es más, las FN del cartílago, son capaces de colaborar en la señalización celular y de interaccionar con otras proteínas de la matriz del cartílago. Aunque el papel concreto de las FN en el cartílago, no se ha demostrado. (4) Las isoformas varían según se trate de la forma plasmática de la FN o de la celular: (2) FN plasmática: Es la forma soluble e inactiva. No tiene EIIIA ni EIIIB o aparecen a niveles ínfimos, y solo hay un dominio V en una subunidad. FN celular: La sintetizan las células endoteliales, condrocitos, fibroblastos, etc. Tiene una amplia variedad de isoformas de FN. En seres humanos, puede llegar a haber 20 isoformas FN. En zonas de renovación de tejido por estar este lesionado, o en áreas de cicratización, se expresan las EIIIA+ y EIIIB+. Para finalizar, cabe añadir que, los tejidos son ricos en FN insoluble, pero en el plasma se encuentra mayoritariamente en la forma soluble. Lamininas Tal y como se ha nombrado anteriormente se han determinado 15 isoformas de lamininas, ensambladas a partir de diversas combinaciones de cinco cadenas de laminina , tres β, tres γ. Las lamininas, según su composición, se pueden dividir en dos grupos: Lamininas que comprenden las subunidades completas como ocurre en las lamininas 1,2,3 y 4. Y las que comprenden una o más subunidades truncadas como por ejemplo la elastina 5. La pérdida de parte de alguna subunidad puede ser significativo, ya que no serán capaces de autoensamblarse y formar redes, y fusionarse a otras proteínas a causa de la falta de los dominios responsables para estas interacciones. Las semejanzas y diferencias de algunas isoformas de las lamininas las podemos ver representadas en la figurax. Observamos que las lamininas 2,3,4 se difieren de la laminina 1 por una nueva cadena 2 o β2 o ambas, no producen un cambio significativo en la forma de la molécula. De las ultimas isoformas no se conocen todavía la secuencia completa y la forma de ensamblaje de las cadenas 4 y 5 La heterogeneidad de las lamininas tiene un significado biológico. La laminina-1 rodea al epitelio, mientras que la laminina-2 se encuentra asociada con fibras musculares. Por otra parte, en la unión neuromuscular, las cadenas 1 y 2 están presentes y la cadena β2 reemplaza β1. La laminia-1 induce la adhesión y el crecimiento de muchos tipos de neuronas; la laminina-3 es adhesiva para neuronas motoras, pero impide el crecimiento de axones que es promovido por la laminina-1. La laminina-5 promueve la migración de las células de carcinoma si se la compara con la laminina-1. La laminina-111 es la isoforma más estudiada dado que la evidencia genética apunta a una jerarquía en la formación de la lámina basal, porque la polimerización de la laminina-1 actúa como andamio para el reclutamiento de otros componentes de esa misma estructura wiki* El hecho de que existan diversas isoformas puede indicar un proceso complejo y una adaptación a funciones diferentes con gran especificidad. Actualmente, para las distintas isoformas se ha establecido una nomenclatura que nombra cada laminina según sus cadenas alfa, beta y gamma. Por ejemplo, la laminina10 ahora es la laminina 511. FUNCIONES • Fibronectina Esta glucoproteína adhesiva, participa en la unión entre células y en la adhesión a membranas plasmáticas o basales (1). También en la regulación de la hemostasia, controlando la agregación de plaquetas, desencadenando la fibrinólisis y la renovación de tejidos en la cicratización. (2). Como vemos en la figura 1, la FN se encuentra unida a la membrana plasmática gracias a la integrina. Figura 1. Unión de la FN a la membrana plasmática, mediante la integrina. A continuación, describiremos las funciones básicas de esta proteína: Unión y adhesión: Esta se lleva a cabo gracias a la integrina, que es la proteína receptora de la FN, en la que se adhieren las células. Al traspasar la membrana plasmática, tiene un dominio extracelular, unido a la FN y un dominio intracelular adherido a la actina. (1) Hay un proceso de adhesión relevante en la hemostasia, la adhesión de las plaquetas, componente básico en el sistema de la hemostasia. En el momento en el que el endotelio de la pared vascular es dañado, la fibronectina, así como otras proteínas, son expuestos en el lumen del vaso, para que los receptores plaquetarios los detecten. Lo anterior, es un paso crucial para que las plaquetas se adhieran a la superficie del vaso lesionado, aunque posteriormente, ocurren otros procesos, no regulados por la FN. (2) Cicatrización: La FN en el tejido conectivo, es capaz de formar fibrillas en zonas de renovación del tejido, por ejemplo, donde se esté produciendo la cicatrización, ya que es necesaria una matriz provisional. El coágulo de fibrina, se forma por diversos procesos: la coagulación sanguínea y la formación del tapón plaquetario, lo que genera un coágulo de fibrina, que provee de continuidad a la zona lesionada del vaso. Se debe destacar, que la FN tiene la capacidad de unir fibroblastos en la zona que está cicatrizando, modificando el fenotipo. Pero la FN, en este proceso, debe actuar junto a la fibrina, mediante enlace covalente con ella. (2). Pero, la FN plasmática, actúa de forma distinta a la FN celular. La plasmática inactivada circula por el plasma y se acumula en los gránulos plaquetarios y más tarde, cuando se activa se deposita en la matriz provisional, estimulando la adhesión de plaquetas. (3) Mientras que la FN celular se sintetiza por el propio coágulo y se une a la matriz fibrilar de la superficie de la célula, lo que conduce a la diferenciación y adhesión de fibroblastos. Fibrinólisis: La FN puede aumentar el tiempo de desaparición del coágulo de fibrina. Además, incrementa la velocidad de activación del plasminógeno. (2). Pero también podemos describir otras funciones, algunas exclusivas de isoformas de la FN: La FN fetal, colabora en el mantenimiento del saco amniótico, adherido al endometrio, esto es fundamental, ya que, si se rompe esta unión, se produce un parto prematuro. Por ello, es recomendable realizar la prueba de la fibronectina fetal a las embarazadas (4). Otra isoforma de la FN, pero en este caso, O-glicosilada: la fibronectina oncofetal, reprime el funcionamiento de los osteoblastos, la mineralización del osteoide y por tanto, la formación de los huesos. (5). Sin embargo, la isoforma EDA de la FN plasmática, que contiene un dominio A extra, incrementa la diferenciación de los osteoblastos. (6) Por último, cabe destacar en este apartado de funciones de la FN, que las proteínas de la matriz extracelular, como la fibronectina, pueden encontrarse fosforiladas. La FN fosforilada por una caseína quinasa II (CKII), incrementa el poder de empuje de las células y la energía de tensión originada por fibroblastos (estos unen la FN plasmática y la FN celular), lo que afecta a diversas funciones, como el metabolismo y a las descritas anteriormente (7). Laminina La laminina es una de las proteínas de la MEC más expresada, que desempeña varias funciones diferentes en distintos órganos, incluida la embriogénesis, la maduración vascular y el desarrollo neuromuscular. Estas funciones en su gran mayoría dependen sobre todo de las isoformas de la laminina, sus fuentes celulares y las etapas de desarrollo. La exploración sobre sus múltiples isoformas no solo ha demostrado efectos variables sobre los fenotipos celulares, sino que también han sido de gran utilidad como componentes de varios protocolos de diferenciación celular definitivos y altamente reproducibles. Como por ejemplo la LN 511 y LN 521, junto con otras lamininas específicas de tipo celular, pueden apoya la diferenciación de células madre en fibras musculares cardíacas. Se ha demostrado que tiene un gran papel en el desarrollo embrionario, esencial en los estadios tempranos del desarrollo, ya que las mutaciones en sus cadenas alfa, beta y gamma imposibilitan la formación de la membrana basal embrionaria, barrera esencial entre la sangre materna y el embrión. Por otra parte, cabe destacar que gracias a los avances de las técnicas genéticas y moleculares han ayudado a generar nuevos mutantes de laminina que suelen tener una vida útil más larga permitiendo el estudio de nuevas funciones, nuevos fenotipos que aún no son del todo identificables. Como se ha indicado anteriormente según el tipo de isoforma la laminina ejerce unas funciones, a continuación, un pequeño cuadro con algunos tipos de isoformas y sus efectos sobre las células. INTERACCIONES CON OTRAS PROTEÍNAS Y MOLÉCULAS NO PROTEICAS • Fibronectina La FN interacciona con diferentes proteínas de la matriz extracelular, como colágeno, proteoglicanos, glicosaminoglicanos, fibrina, fibrinógenos, plaquetas, así como con FN. También con moléculas de adhesión celular, como integrinas o sindecanos. Gracias a estas adhesiones, se regula la supervivencia celular. (1). Como vemos en la Figura 1, la FN tiene un dominio extracelular de unión, que le permite desarrollar sus funciones. Figura 1. Dominio extracelular de la fibronectina. A continuación, describiremos las uniones más relevantes, con las diferentes proteínas: Colágeno: El dominio de unión se encuentra en el extremo amino terminal de la FN y, pesa entre 30 y 42 KDa. Mediante este dominio, la FN modula la adhesión de fibroblastos al colágeno. Además, la FN se entrecruza, por el factor XIIIa a colágeno I y III. Esta interacción entre FN y colágeno es relevante fisiológicamente, ya que regula la cicatrización, renovación de tejidos o quimiotaxis. (2) Glicosaminoglicanos (GAGs): Hay dos dominios de unión a la heparina, presentes en un monómero de FN; en el extremo amino terminal, uno con poca afinidad, y otro con más afinidad en el extremo carboxi terminal. Pero la FN, puede unirse a otros GAGs, como el ácido hialurónico mediante otros dominios. (2) Fibrina: Existen tres dominios de unión para esta proteína, en el extremo Nt el de elevada afinidad, un segundo en el extremo Ct y el otro, al lado al dominio de unión del colágeno. Esta interacción fibrina – FN, es importante en el proceso de cicratización, mayoritariamente en la primera etapa. (2) Por otra parte, como hemos mencionado anteriormente, la FN, interactúa con las integrinas, proteínas receptoras heterodiméricas, las cuales se encargan de ensamblar el citoesqueleto con la matriz extracelular; tienen subunidades grandes y pequeñas, α y β respectivamente. Son capaces de regular las interacciones entre células y de detectar señales bioquímicas. (3) No obstante, la FN también está capacitada para interaccionar con moléculas no proteicas, como los microorganismos que, al unirse, desembocan un proceso infeccioso. Por ejemplo, propágulos de hongos son capaces de unirse a la FN. (4), o bacterias como Staphylococcus aureus, que se unen con más facilidad a la matriz extracelular, si la FN está presente. (5). LAMININA Las interacciones que más destacan son a través de los dominios LG (LG: dominio globular de la molécula de laminina C-terminal). Estos dominios contienen lugares de unión con integrinas, -distroglicanos, glicolípidos sulfatados. Las Integrinas como α3β1, α6β1, α6β4 y α7β1 se unen fundamentalmente a los subdominios LG1, LG2 y LG3, con la participación de la región heterotrimérica adyacente con estructura coiledcoil. Mientras que los receptores tipo distroglicano se unen a los subdominios LG4 y LG5 También presenta porciones que se unen al colágeno tipo IV y al heparansulfato que son los principales componentes de las láminas basales, es la LN la que ejerce de puente. Como se ha descrito anteriormente las LN tienen muchos dominios de reconocimiento que la unen a la integrina, es uno de los estudios más habituales, papel fundamental en la adhesión celular a la membrana basal, polarización de las células inducidas por esta adhesión y en la migración celular a través y sobre la ECM (extracellular matrix). A continuación, un par de interacciones LN – integrinas: - La 3β1 miembro de la familia de las integrinas, interactúa con las LN5, 10 y 11 otorgando un papel vital para el desarrollo de la epidermis, la cicatrización de heridas y para la organización de la lámina propia del córtex. - integrina 1β1, miembro de la familia β1, receptor de la laminina se expresa excesivamente en líneas celulares de neuroblastoma y en células del músculo liso. ENFERMEDADES RELACIONADAS CON ESTAS PROTEÍNAS • Fibronectina Los valores normales de FN en plasma son de entre 300 ± 100 µg/mL, las variaciones normales, pueden ser causadas por la edad o el sexo, teniendo una cantidad mínimamente inferior las mujeres jóvenes y elevada en hombres de mayor edad. Se ha demostrado, que, si la concentración de FN se reduce a la mitad, pueden aparecer enfermedades infecciosas, es más, se incrementa la tasa de mortalidad del sujeto. (1) Como veremos en este apartado, las enfermedades relacionadas con la FN, se pueden deber a concentraciones muy bajas o muy altas de esta glucoproteína o la expresión de diferentes partes de ella. FN en enfermedades venosas crónicas: Se ha demostrado que en las venas no varicosas hay una cantidad 3 veces mayor de FN que en las varices, ya que las células uninucleadas del músculo liso de las venas varicosas, sedimentan una cantidad menor de FN que las que se encuentran en las venas safenas, al ser cultivadas in vitro. (2) FN en enfermedades infecciosas: En el apartado de interacciones, hemos explicado que la FN tiene la propiedad de adherirse a microorganismos. Staphylococcus Aureus, es uno de los patógenos más importantes en lo referido a las infecciones en humanos, este se une a proteínas de la matriz extracelular como la FN, causando infecciones tisulares, osteomielitis, neumonía o sepsis. Esta bacteria, expresa dos proteínas de unión a la FN, la FnBPA y la FnBPB, estas tienen una secuencia de señalización en el extremo Nt, que ayudan a la localización de la superficie celular. (3). Glomerulopatía por fibronectina: Es una enfermedad genética autosómica dominante rara. Se debe a depósitos amplios en el mesangio y en el espacio subendotelial con gran sensibilidad inmune a la FN. Según informes posteriores, se reportaron varios casos, siendo la edad de manifestación imprecisa, desde 3 años hasta 88 años. La enfermedad puede provocar hipertensión o disminución de la tasa de filtración glomerular. Un número elevado de pacientes desarrolla enfermedades renales conforme avanza la enfermedad.(4) Laminina Un déficit de merosina, también llamada laminina 2 (gen LAMA2 localizado en el cromosoma6), componente principal de la membrana basal de las células musculares induce Distrofia muscular congénita << merosina negativa >> de tipo 1 A (MDC1A). La MDC1A provoca hipotonía temprana con debilidad de músculos de las extremidades y del tronco, la evolución de la enfermedad llega a provocar graves deformaciones de la columna vertebral y del torax además de complicaciones respiratorias. En Europa, la forma más reiterativa que se presenta esta enfermedad esta relacionada a un cierto grado de consanguinidad parental. La carencia de merosina se detecta en la biopsia del músculo o de la piel. El avance de las nuevas técnicas de secuenciación de alto rendimiento ha contribuido al análisis del gen LAMA2. Cabe destacar que es posible un diagnóstico prenatal sobre esta afección a través de un análisis molecular directo o indirecto, con o sin estudio de la merosina en los trofoblastos. Esta dolencia (DMC) también se puede llegar a desarrollar de otra forma. A causa de un déficit de alfa-7-integrina, receptor celular para la laminina 2 que participa en las interacciones entre células y la matriz extracelular, célula – célula, en la migración t en la diferenciación celular durante el desarrollo. Otras dolencia como es el síndrome miasténicos congénitos sinápticos, deficiencia congénita de la transmisión nerviosa en la unión neuromuscular, inducido por la carencia de laminina β2 causado por una mutación en el gen LAMB2 localizado en el cromosoma 3 que codifica la cadena β2 de la laminina, autosómica recesiva. BIBLIOGRAFIA Introducción: 1. ¿Qué es la matriz extracelular? Composición, estructura y funciones [Internet]. Curiosoando. 2019 [citado 13 de diciembre de 2020]. Disponible en: https://curiosoando.com/matriz-extracelular 2. EMEI | Matriz extracelular [Internet]. EMEI. 2013 [citado 13 de diciembre de 2020]. Disponible en: https://epidemiologiamolecular.com/matriz-extracelular/ 3. javierapazlalala. 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