Trabajo 98 Cáncer Próstata dependiente de Andrógenos y Recurrente. (Trabajo #98)

Trabajo 98
El Estroma Oseo disminuye la Actividad Transcripcional Dependiente del AR en
Cáncer Próstata dependiente de Andrógenos y Recurrente. (Trabajo #98)
Marcelo Villagrán, Diego Pantoja, Héctor Palma, Eileen McNerney y Sergio Onate.
Universidad de Concepción, Depto. de Fisiopatología.
El cáncer de próstata (CaP) avanzado progresa de un estado dependiente de andrógenos a
uno independiente de andrógenos, en el cual no existen terapias disponibles. La metástasis
ósea en un evento temprano en la progresión del CaP e involucra la interacción entre las
células tumorales con el microambiente estromal. Nuestra hipótesis es que la interacción
del estroma óseo con las células tumorales de próstata modifica la actividad transcripcional
del AR lo que conduce a la progresión del CaP. En primer lugar caracterizamos la función
del AR en el modelo LNCaP/C4-2 de progresión del CaP a la independencia de
andrógenos. Ensayos de luciferasa mediados por infección adenoviral revelaron una
actividad transcripcional del AR aumentada en C4-2 respecto a LNCaP a concentraciones
bajas de andrógeno. La expresión, localización subcelular del AR y de los coreguladores
asociados al AR: SRC1, TIF2, NCoR y SMRT fueron determinados por inmunoblot y
ensayos de inmunoprecipitación de cromatina. Se observó expresión disminuída de NCoR
y reclutamiento aumentado de TIF2 al promotor de PSA en células C4-2 en comparación a
células LNCaP. Además, el efecto de las células del estroma óseo en la actividad
transcripcional en el par celular LNCaP/C4-2 fue evaluado en ensayos de cocultivo. La
actividad del AR resultó disminuída de una manera célula específica en ambas líneas
celulares, sin alteración de la proliferación celular determinada por expresión de Ki-67.
Análisis de inmunoprecipitación de cromatina e inmunofluorescencia demostraron que
SRC1/TIF2 y NCoR/SMRT no están involucrados en el silenciamiento transcripcional del
AR. Por lo tanto, cambios en el balance del reclutamiento de corepresores y coactivadores
están involucrados en la hipersensibilidad de las células C4-2 y en el silenciamiento
transcripcional del AR, que pueden ser relevantes para la progresión del CaP, la recurrencia
y la independencia a ligando.
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