Guía BPM: Limpieza y Validación en Fabricación Farmacéutica

CIPAM
GUÍA DE BUENAS PRACTICAS DE
FABRICACIÓN:
PROCESOS DE LIMPIEZA Y SU
VALIDACIÓN EN ÁREAS DE
FABRICACIÓN
Primera edición
Monografía técnica No.
COMISION INTERINSTITUCIONAL DE BUENAS
PRACTICAS DE FABRICACIÓN
MÉXICO, DISTRITO FEDERAL 1999
2
CIPAM
CIPAM
Agradece el patrocinio de:
NOMBRE DEL PATROCINADOR Y/O LOGOTIPO
A través de:
Personas involucradas
Por haber hecho posible la realización de este
trabajo
CONSEJO DIRECTIVO 1998-1999
M. en C. Gabriel Guzmán
Presidente de la AFM (1999-2000)
Doctor Jorge Medina
Presidente de la ANCF (1998-2000)
Q.F.Fernando Poot López
Presidente de PQF (1999-2000)
Q.F.B Amparo Charvel Gaos
Presidente del CNQFB (1998-1999)
Lic. Guillermo Shieffer
Presidente de CANIFARMA (1998-1999)
Biol. Felipe Cuevas Pérez
Presidente de CIPAM
Q.F.B.Rosa María Gómez
Vicepresidente de CIPAM
Q.F.B.Dalia Toledo
Secretaria de CIPAM
Q.F.B. Catalina Díaz
Tesorera de CIPAM
3
RECONOCIMIENTO
CIPAM
CONSEJO TÉCNICO
1998-1999
AFM
ANCF
CNQFB
PQF
CANIFARMA
Q.F.B. Deyanira Chiñas
Q.F.B. Ma.Teresa Villalobos Luévanos
Q.F.B. Jose Luis García
Q.F.B. Esteban Quintanar García
Q.F.B. Miguel Salcedo
Q.F.B. Hector Jara Farjeat
Q.F.B. Humberto Aguirre
Q.F.B. Antonio Macías Fernández
Q.F.B. José Manuel Cárdenas
Q.F.B. Dalia Toledo
Q.F.B. Juan Silva Triste
Q.F.B. Tomás Castro Hernandez
Q.F.B. Velia López Ortiz
Q.F.B. Enrique Vargas Pérez
Q.F.B. Elizabeth Martínez Flores
Q.F.B. Martín Pacheco León
Q.F.B. José Luis Ruiz Granados
Q.F.B. Christel Brueggemann
Q.F.B. Martha Elena Hirata Polanco
Q.F.B. Esther Zarate Villa
Q.F.B. Fernando Díaz
I.Q. María Bages Martínez
I.Q. Luis Torres Septién
4
La Comisión Interinstitucional de Buenas Practicas de
Fabricación agradece la dedicación y esfuerzo del grupo
de trabajo que elaboro la presente guía, ya que de manera
profesional y desinteresada han compartido su
experiencia, tiempo y conocimiento con el medio
profesional del cual ellos forman parte:
GRUPO DE TRABAJO
Responsable:
Q.F.B.Dalia Toledo
Con la colaboración de:
Q.F.B. Martha Elena Hirata Polanco
Q.F.B. Elizabeth Martínez Flores
Q.F.B. Juan Silva Triste
Q.F.B. Pilar Ronzón Rojas
B. Felipe Cuevas Pérez
Q.F.B. Paola Victoria Arias
Revisión Editorial de:
Q.F.B. Humberto Aguirre A.
5
TABLA DE CONTENIDO
INTRODUCCIÓN.
CAPÍTULO I
EL PROCESO DE LIMPIEZA, ANÁLISIS
DE SUS ELEMENTOS.
1. DEFINICIÓN DE LIMIPEZA.
1.1.PROCEDIMIENTO NORMALIZADO DE LIMPIEZA.
1.2. REGISTROS Y ETIQUETAS.
1.2.1. Registros (bitácoras).
A) Equipo.
B) Áreas.
1.2.2. Etiquetas.
1.3. MATERIALES Y AGENTES DE LIMPIEZA.
1.3.1 Materiales más comúnmente usados.
A) Materiales para ejecutar la limpieza de áreas y equipo.
B) Materiales utilizados por el personal para la limpieza.
1.3.2 Agentes de limpieza.
A) Clasificación por su estructura química.
B) Clasificación por su uso comercial.
1.4. EQUIPO Y ACCESORIOS.
4 1.4.1. Equipo clasificación.
1.4.2. Accesorios.
1.5. INSTALACIONES.
1.5.1 Área de lavado.
1.5.2. Área de fabricación.
1.6. PERSONAL.
3.1.
Perfil del personal.
3.2.
Descripción de puesto.
3.3.
Inducción a la empresa.
3.4.
Capacitación continua.
3.5.
Entrenamiento continuo.
3.6.
Evaluación continua.
3.7.
Calificación continua.
CAPÍTULO II
PROCESO DE
6 LIMPIEZA.
2. GENERALIDADES.
2.1. GRADO DE LIMPIEZA.
2.1.1. Mínima o menor.
2.1 2. Normal o mayor.
2.1.3. Exhaustiva.
2.2. FORMAS DE REALIZACIÓN.
2.2.1. Proceso de Limpieza manual.
2.2.2. Proceso de Limpieza semiautomático.
2.2.3. Proceso de Limpieza automático.
CAPÍTULO III
APLICACIÓN DEL PROCESO DE
LIMPIEZA.
3.1. EQUIPOS DE FABRICACIÓN.
3.1.1. Características.
3.1.2. Limpieza.
3.2. INSTALACIONES Y ÁREAS DE FABRICACIÓN
3.3. SISTEMAS CRÍTICOS.
3.3.1. Validación del proceso de limpieza de los sistemas
críticos.
3.3.2. Importancia de los sistemas críticos en la
validación de limpieza de los diferentes procesos.
3.4. UNIFORMES.
3.4.1. Aseo personal y limpieza de uniformes.
3.4.2. Áreas de alto riesgo.
3.4.3. Monitoreo.
3.4.4. Muestreo.
3.4.5. Métodos de análisis.
CAPÍTULO IV
EVALUACIÓN DE LIMPIEZA.
4.1. SISTEMA DE EVALUACIÓN.
4.2. TIPOS DE MUESTREO.
4.2.1. Muestreo con hisopo o por arrastre de superficie.
4.2.2. Muestreo por enjuague.
7
4.2.3. Preparación de placebos.
4.3. MÉTODOS ANALÍTICOS.
4.4. ESTABLECIMIENTO DEL LÍMITE DE ACEPTACIÓN.
4.4.1. Consideraciones para el establecimiento del limite
de aceptación.
4.4.2. Determinación del limite de aceptación.
4.4.3. Criterios para muestreo con hisopo por raspado
en superficie.
4.4.4. Criterios para muestreo por enjuague.
4.4.5. Muestreo con hisopo por raspado de superficie.
4.4.6. Muestreo por enjuague.
4.4.7. Criterio visual.
CAPÍTULO V
VALIDACIÓN.
5.1. PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN.
5.5.1. Introducción.
5.1.2. Responsabilidades.
5.1.3. Descripción de las instalaciones.
5.1.4. Descripción de los servicios.
5.1.5. Requisitos del programa de validación.
5.1.6. Sistemas a ser validados.
5.1.7. Criterios de aceptación.
5.1.8. Programas de apoyo.
5.1.9. Itinerario y recursos humanos.
5.1.10. Anexos.
5.2. VALIDACIÓN DE MÉTODOS ANALÍTICOS.
5.3 VALIDACIÓN DEL PROCESO DE LIMPIEZA.
5.3.1. Protocolo.
5.3.2. Participantes.
CAPÍTULO VI
8 CAMBIOS.
CONTROL DE
6.1. IMPORTANCIA.
6.2. MOTIVOS.
7
6.3 RESONSABILIDAD.
6.4. FORMATO.
6.5. COMITÉ.
6.6. RESGUARDO DE INFORMACIÓN.
GLOSARIO.
BIBLIOGRAFÍA.
INTRODUCCIÓN
La Industria Farmacéutica para mantenerse a la vanguardia requiere
establecer sistemas y métodos de limpieza, lo que implica que los
operarios deben estar capacitados y seguir lineamientos bajo
procedimientos, como es sabido esta actividad se asigna al operario
en sus primeros días de trabajo en la industria, sin embargo
conforme los tiempos cambian y las normatividades lo exigen se
requiere de Procedimientos Normalizados de Operación, (PNO's)
(22) durante el proceso de limpieza por tal motivo el fabricante tiene
que garantizar ahora que la calidad del producto va mucho más allá
de la calidad y grado de pureza de la sustancia declarada como
contenido en el producto.
El Proceso de Limpieza tiene el objetivo de remover ó disminuir
residuos de activo, excipientes, mezcla de ambos, detergentes o
alguna otra sustancia que pueda crear un producto adulterado.
Entendiéndose por producto adulterado lo que marca el Reglamento
de la Ley General de Salud Art. 33." Se considera adulterado un
producto cuando (24):
I.
Su naturaleza o composición no corresponda a aquellas con
que se etiquete, anuncie, expenda, suministre o cuando no
corresponda a las especificaciones de su autorización, o
9
II.
Haya sido objeto de tratamiento que disimule su alteración o
encubra defectos en su proceso o en la calidad sanitaria de
las materias primas utilizadas.
Un producto puede ser adulterado con polvos, residuos del lote
anterior, contaminación cruzada o simplemente con el equipo sucio,
también si no se fabrica en conformidad con las Buenas Prácticas de
Fabricación (BPF) (22).
En está Guía "Procesos de limpieza y su validación en áreas de
fabricación" que CIPAM emite se encontrarán los principales
puntos que deben incluir en el Proceso como son:
10
Elementos de Limpieza.
Materiales más usados y su función.
Características del personal.
Descripción de cómo realizar la limpieza.
Su evaluación y el establecimiento de criterios y límites de
aceptación entre otros.
Aquí se indica el que hacer dejando en libertad el cómo hacerlo.
CAPÍTULO I
EL PROCESO DE LIMPIEZA, ANÁLISIS
DE SUS ELEMENTOS.
El proceso de limpieza y su validación es una importante actividad
muchas veces delegada y olvidada en la Industria Farmacéutica.
Mantener y alcanzar la calidad de los productos requiere de un
programa de limpieza formal y consistente. Así mismo cada
compañía debe adoptar las estrategias que más le convengan de
acuerdo a sus necesidades individuales, donde evalúa y establece
para cada proceso, un límite de aceptación de residuos químicos,
detergentes y principios activos. Además debe cuidar que todo
aspecto o detalle este basado en principios científicos y específicos
siguiendo las Buenas Practicas de Fabricación y políticas internas de
la compañía referente a procesos de limpieza.
1. DEFINICIÓN DE LIMPIEZA.
Se define como el grado de aceptación de sustancias, partículas y
microorganismos no deseables cuyo efecto sea adverso al producto
o proceso. Hacer referencia a la definición de BPF y el concepto de
contaminación y como la “limpieza” es el primer frente de cuidado
1.1. PROCEDIMIENTO NORMALIZADO DE LIMPIEZA.
Es un documento escrito que describe en forma clara y secuencial
de cada uno de los pasos a seguir para llevar a cabo de manera
reproducible las operaciones del proceso de limpieza así como las
responsabilidades de cada persona11
involucrada. (5, 10, 22)
Debe contener como mínimo los siguientes requisitos: título,
objetivo, alcance, definiciones, responsabilidades, desarrollo del
proceso, bibliografía y anexos (cuando apliquen) así como la hoja de
capacitación sobre dicho PNO.
1.1.1. De manera más detallada debe especificarse:
a) Nombre del equipo ó área
9
12
b) Diagramas y/o planos del equipo (indicar el desarmado
cuando este aplique) ó área
c) Identificación y localización de equipo ó área
1.1.2. Descripción detallada de los métodos de limpieza:
a) Especificar los agentes de limpieza
b) Condiciones de preparación y uso
c) Materiales y utensilios
1.1.3. Precauciones:
a) En el manejo de sustancias
b) En el manejo de equipo
1.1.4. Frecuencia de ejecución:
a) Serial: Lotes del mismo producto
b) No-serial: Lotes de diferentes productos o diferente
concentración
1.1.5 Designación de responsables:
a) Personal previamente capacitado, para la limpieza
mantenimiento del equipo área ó sistema
1.2. REGISTROS Y ETIQUETAS
1.2.1 Registros (bitácoras).
Para los registros se deben establecer bitácoras (equipo, áreas) las
cuales contemplan datos rastreables que incluyan como mínimo la
siguiente información:
A) Equipo:
a)
b)
c)
d)
e)
f)
B) Áreas:
Código del equipo.
Nombre del equipo.
Fecha, hora.
Producto fabricado y lote.
Producto y lote fabricado anteriormente.
Operario.
13
a)
b)
c)
d)
Codificación (identificación).
Fecha, hora.
Producto fabricado /lote.
Operario (operador).
1.2.2. Etiquetas.
Las etiquetas de los equipos deben ser claras, inequívocas, las
cuales se clasifican en:
a)
b)
Etiqueta "Equipo Limpio" y
Etiqueta "Equipo Sucio".
Deben contener los siguientes datos:
a)
b)
c)
d)
e)
f)
Nombre del equipo / código/ área donde se localiza el
equipo.
Producto fabricado.
Lote.
Fecha.
Vigencia de Limpieza.
Dictamen del Departamento de Calidad.
e)
f)
g)
h)
Lentes de protección.
Uniforme para proceso de limpieza.
Botas.
Casco en caso que aplique.
1.3.2 Agentes de limpieza.
La adherencia de residuos a la superficie de equipo de fabricación y
de áreas es un fenómeno físico que no puede evitarse. Para remover
o disminuir estos residuos se emplean agentes de limpieza, los
cuales en la Industria Farmacéutica contienen solo sustancias con
valores Dosis Letal (DL)50 no críticos. (4) TENEMOS QUE
DARLE MAYOR SOPORTE Y ESTABLECERLO COMO UN
REQUERIMIENTO
Es importante conocer tanto el proceso de fabricación, como la
fórmula cuali-cuantitativa del producto que se fabrica para elegir de
manera adecuada los agentes de limpieza que requiera dicho
proceso. Lo anterior lleva a establecer el método de limpieza,
método de muestreo y la metodología analítica para la
determinación de los residuos:
AMPLIAR EL PUNTO DE
CÓMO SE DESARROLLAN E IMPLEMENTAN METODOS
DE LIMPIEZA
1.3. MATERIALES Y AGENTES DE LIMPIEZA
1.3.1 Materiales más comúnmente empleados. Se dividen en:
A) Materiales para ejecutar la limpieza de áreas y equipo: ( 4)
a) Lienzos (que no desprendan partículas).
b) Jalador con mango de aluminio, acero y /o plástico y en
caso necesario telescópicos (no de madera).
c) Recipientes de acero inoxidable.
d) Atomizadores.
e) Esponjas.
f) Escobillones.
14
B) Materiales utilizados por el personal para la limpieza:
a) Guantes de hule.
b) Batas.
c) Mascarillas.
d) Mandiles.
a) Existen varios mecanismos para remover los residuos de
fabricación y/o limpieza de equipos, áreas, sistemas, etc.,
incluyendo la acción mecánica, disolución, detergencia y
reacción química. Las acciones mecánicas se refieren a
cualquiera de las variedades de procesos no químicos
incluyendo: cepillados, barridos y el arrastre de partículas con
vapor de agua. También incluye el uso de hielo seco para
remoción química. ¿QUE TAN COMÚN ES ESTO ¿
b) La disolución emplea solventes orgánicos o agua para disolver
los residuos, esta puede mejorar su actividad por medio del uso
de aditivos específicos. La clave de la detergencia es el uso de
surfactantes, usualmente en15
sistemas acuosos. Las acciones
primarias de la detergencia son: absorción del agua,
emulsificación y dispersión.
c) Otro mecanismo para la limpieza involucra las reacciones
químicas en el cual la naturaleza química básica del residuo se
cambia, usualmente por rompimiento de las moléculas grandes
en pequeñas que pueden ser más fácilmente removidas por la
acción del detergente. (15) PARECE TÉRMINO QUÍMICO
Aunque cada uno de estos son mecanismos separados, durante el
proceso de limpieza pueden ser combinados. Existe una gama
amplia de agentes de limpieza, los cuales de acuerdo a su estructura
química o a su uso comercial. INDICACIÓN COMERCIAL
A) Clasificación por su estructura química: (28)
a) Constructores: Polifosfatos, fosfonatos, gluconatos, citratos,
Etilendiaminotetracético (EDTA), Nitrilotriacetato (NTA).
b) Surfactantes: Compuestos Cuaternario de amonio.
c) Agentes
complejantes:
Nitrilotriacetato,
ó
Etilendiaminotetracético.
d) Agentes secuestrantes: Fosfonatos, polifosfonatos.
e) Desespumantes: Etoxilados de óxido de propileno.
f) Agentes oxidantes: Donadores de oxígeno e hipocloritos.
g) Inhibidores de corrosión: Silicatos, carbohidratos modificados y
fosfonatos.
h) Agua purificada (caliente, fría).
i) Agua para inyección (caliente, fría). ES LA ENVASADA
j) Soluciones ácidas diluidas, ejemplos: Solución de Acido
Clorhídrico, Solución de Acido Sulfúrico.
k) Soluciones alcalinas, ejemplos: Solución de Hidróxido de sodio.
l) Solventes, ejemplos: etanol, propanol.
B) Clasificación por su uso comercial. Es importante que los
agentes de limpieza sean compatibles, para evitar la interferencia
entre ellos, así mismo considerar su estado físico (sólido, liquido)
y forma de uso ( contacto directo o diluido). Se debe tener claro
16
que se quiere limpiar y Así mismo
que tipo de agente es el más
adecuado.
De acuerdo a su uso se pueden clasificar en:
de
a) Agentes alcalinos: eliminan grasas y materia prima, baja
espuma, para superficies brillantes, biodegradable,
generalmente es constituido de alcalinos secuestrantes, son
humectantes, dispersantes y emulsificantes.
b) Agentes alcalinos clorados: eliminan grasa y materia prima,
trabajan bien incluso a bajas temperaturas, producen baja
espuma, con cloro, solubilizan proteínas y azucares, son
alcalinos con poder humectante, secuestrante y dispersante.
c) Agentes ácidos: para superficies brillantes, producen baja
espuma, algunos son tensoactivos, biodegradable, detergentes
concentrados a base de ácido fosfórico, funcionan como
aditivos humectantes e inhibidores de corrosión.
1.4. EQUIPO Y ACCESORIOS
1.4.1 Clasificación por equipo.
Se consideran equipos:
a) Portátiles (automáticos, semiautomáticos).
b) En sitio (lavadoras, ultrasonido, aspersores).
1.4.2 Accesorios (características).
Debe considerarse contar con:
a) Contenedores que sean de acero inoxidable, con soldaduras
compatibles y que tengan acabados sanitarios.
b) Bombas tipo sanitarias 100% drenables, compatibles con el
producto a usar.
c) Bombas de acero inoxidable peristálticas, de membrana, con
empaques no degradables. 17
d) Rociadores o nebulizadores.
1.5. INSTALACIONES
1.5.1 Área de lavado.
Estas áreas deben contar con drenajes independientes de los
drenajes sanitarios y pluviales, se consideran drenajes químicos, los
cuales deben estar provistos de coladeras tipo sanitarias, las
superficies deben ser impermeables en techo, paredes y piso con
18
acabado sanitario, fácil de limpiar y resistentes a los agentes de
limpieza.
actividades de limpieza, mientras se les capacitaba en labores de
producción o acondicionamiento.
Además dependiendo del tipo de proceso se debe contar con
servicios como : vapor, agua purificada, agua para inyección
caliente o fría, aire comprimido, extracción de aire, etc.
ES
IMPORTANTE INDICAR QUE DEBEN SER DE PROCESO O
LIMPIOS, HAY QUE DECIR AGUA PARA PRODUCCIÓN DE
INYECTABLES
En la actualidad se ha reconocido la importancia de contar con un
grupo de operarios calificados, que sean capaces no solo de llevar a
cabo los procedimientos correctamente, sino también de
comprender los principios y objetivos de lo que implica la limpieza.
Para contar con el personal calificado es conveniente cumplir con
ciertos puntos que tengan como objetivo que el personal responsable
que ejecuta las actividades de limpieza conozca, comprenda y
ejecute correctamente los procedimientos y se obtenga,
consistentemente, el grado de limpieza establecido:
A). Área de Fabricación.
Con el fin de realizar las operaciones de limpieza de acuerdo a los
procedimientos y especificaciones, las Areas de Fabricación deben
cumplir con:
a) Las dimensiones deben ser adecuadas considerando el tamaño
del equipo, se deben identificar rutas potenciales de
contaminación, y/o tipo de servicio para lo cual fueron
diseñados para así poder efectuar los procesos de Fabricación
correspondientes.
b) Diseño y construcción: El material de construcción debe
considerar: que sea material resistente, impermeable, duro,
fácil y accesible de limpiar.
c) Todas las instalaciones de ventilación, iluminación, aire,
extracciones, etc., se deben conservar de acuerdo a sus
características de diseño en base a un programa de
mantenimiento preventivo. En general las áreas de fabricación
deben tener espacio suficiente y funcional a fin de facilitar el
flujo de materiales, también deben ser seguras y con acceso
restringido.
1.6 PERSONAL
Durante mucho tiempo el personal encargado de llevar a cabo las
tareas de limpieza de los cuartos de maquinaria y de producción
pertenecían al nivel más bajo de la organización y se consideraba
que requerían una capacitación y entrenamiento mínimos. Algunas
veces el primer día de trabajo de estas personas era dedicado a
19
1.6.1. Perfil del Personal. ELIMINAR
El perfil del personal corresponde a la enumeración y explicación de
las características de las personas que deberán cumplir con las
tareas. Se debe incluir la escolaridad, habilidades necesarias,
aptitudes, tipo y grado de capacitación y entrenamiento.
1.6.2. Descripción del Puesto.
Este documento contiene la explicación escrita de las tareas que
debe realizar el personal, debe presentar la lista de procedimientos
que corresponden a las instrucciones que debe seguir.
1.6.3. Inducción a la Empresa.
La Inducción a la Empresa consiste en un programa formal donde se
muestran al personal los conceptos y prácticas fundamentales de la
Industria Farmacéutica así como la organización de la empresa, sus
políticas y procedimientos.
1.6.4. Capacitación continua.
17serie de cursos teóricos sobre la
Esta actividad consiste en una
información específica que el personal debe comprender para poder
hacer correctamente su trabajo en el futuro. Debe fundamentarse en
los procedimientos oficiales y debe ser impartido por instructores
con la experiencia, conocimientos y capacidad de enseñanza
adecuados.
1.6.5. Entrenamiento continuo.
Este punto consiste en una serie de actividades prácticas, donde se
desarrollan las habilidades y destreza del personal, principalmente
en las tareas incluidas en los Procedimientos Normalizados de
Operación. Estas prácticas deben ser organizadas, incluyendo
demostraciones realizadas por personas expertas y con la capacidad
de enseñanza adecuada, así como ejercicios reales con las personas
en entrenamiento.
1.6.6. Evaluación continua.
Este es un punto fundamental para documentar qué personal está
calificado. Consiste básicamente en tres niveles o tipos de
comprobación de conocimientos, comprensión y desempeño.
a) El primero puede considerarse como un examen estricto, donde
se hacen una serie de preguntas que tienen que ser
contestadas por las personas en evaluación. Los exámenes de
opción múltiple pueden ser prácticos, ya que permite
respuestas simples, directas, uniformes, las cuales pueden ser
interpretadas con tratamientos estadísticos, generando
conclusiones objetivas, claras y que pueden ser usadas para
tomar acciones de refuerzo para aumentar el grado de
complejidad gradualmente. Con este tipo de evaluaciones se
mide qué tanto los participantes “saben” o conocen sobre los
Procedimientos Normalizados de Operación y Lineamientos.
20
b) El segundo tipo de evaluación es una pequeña entrevista, donde
el supervisor o la persona designada como evaluador, hacen
preguntas con el fin de comprobar que las personas
comprenden por qué se llevan a cabo los procedimientos en
las formas establecidas y qué pasa si se presentan
desviaciones. Las personas en evaluación deben explicar, con
sus propias palabras las respuestas, es decir, no se pretende
que repitan “de memoria” los Procedimientos Normalizados
de Operación u otros conceptos relacionados.
c) El tercer tipo de evaluación tiene como propósito comprobar
que el personal sigue y ejecuta adecuadamente las
indicaciones de los Procedimientos Normalizados de
Operación, para ello se deben llevar a cabo auditorías de
18
cumplimiento de procedimientos de manera individual con
cada operario.
1.6.7. Calificación continua. REQUIERE ACTUALIZACIÓN
En los tres tipos de evaluación deben generarse las evidencias
documentadas que demuestran que las personas han pasado por el
proceso completo de capacitación y entrenamiento, saben,
comprenden y realizan el trabajo y sus procedimientos
correctamente. El término “correctamente” debe tener un
significado numérico en el sistema de evaluación, y estrictamente
hablando, sólo puede considerarse calificada una persona que
obtenga en sus evaluaciones valores del 100%, solo así se puede
tener un alto grado se aseguramiento de que el grado de limpieza
especificado puede alcanzarse consistentemente.
Resulta muy conveniente construir tablas que resuman la
información generada en la calificación del personal responsable de
estas actividades.
Esta información debe estar disponible tanto en el departamento de
personal como en las áreas donde prestan sus servicios. La
calificación del personal constituye un proceso dinámico y continuo,
21
por lo que debe estar organizado
bajo un programa formal,
autorizado por el nivel gerencial de la planta.
ALINEAR AL PROGRAMA GENERAL DE CALIFICACIÓN
DEL PERSONAL EN LA EMPRESA
CAPÍTULO II
PROCESO DE LIMPIEZA
1.
GENERALIDADES
El Proceso de limpieza aplica a todo equipo de fabricación,
accesorios y áreas que tienen contacto directo con el producto o sus
componentes. Cada empresa basada en sus políticas internas debe
analizar y definir la forma de efectuarlo de manera eficiente, para lo
cual se debe considerar: (5, 20, 21)
a) Diseño del Equipo: Desarmado, Forma de Limpieza y/o proceso
específico.
b) Procesos Asépticos y No Asépticos.
c) Las diferentes áreas de fabricación: Líquidos, Sólidos,
Semisólidos, Inyectables, etc.
También cada Empresa debe conocer perfectamente con que tipo de
excipientes y activos esta trabajando; el área de surtido debe tener
su propio procedimiento general de limpieza, y en aquellos casos en
que los Laboratorios manejen productos como Psicotrópicos,
Hormonales, Antibióticos, Oncológicos, Biológicos, Penicilínicos,
etc., debe tener procedimientos de limpieza según sus necesidades.
Es recomendable que los procesos de limpieza se desarrollen
paralelamente durante el desarrollo del producto (Escala piloto).(6)
2.1 GRADO DE LIMPIEZA
El término grado de limpieza se aplica en base a la siguiente
clasificación: DARLE UNA MEJOR DEFINICIÓN
2.1.1. Mínima o menor.
Se entiende cuando se procesa de manera secuencial lotes del
mismo producto, a la misma22o diferente concentración, siempre y
cuando los lotes realizados hayan sido fabricados de menor a mayor
concentración.
23
2.1.2. Normal o mayor.
Se entiende cuando se procesan productos diferentes. Cuando se
concluya la fabricación de un lote y se requiera trabajar otro lote de
diferente producto . Se recomienda después de un mantenimiento
correctivo o preventivo a equipos y después de haber realizado
máximo 5 o el número de limpiezas menores de forma consecutiva,
basado en estudios, que la empresa determine de acuerdo al tipo de
producto o proceso.
2.1.3. Exhaustiva.
Se entiende cuando proceda una limpieza especial como después de
una remodelación ó mantenimiento programado ó correctivo.
2.2. FORMA DE REALIZACIÓN
En la Industria Farmacéutica se utilizan prácticas diversas para el
proceso de limpieza de área de producción, sistemas, etc. (3, 18)
Los métodos comúnmente empleados pueden dividirse en:
2.2.1. Proceso Limpieza manual.
Este tipo de procesos depende en alto grado del operador, por esto
es de vital importancia que se cuente con la capacitación y
calificación correspondiente para llevar a cabo dichos procesos.
Todavía es el método de limpieza más utilizado en la industria
farmacéutica. En cualquier tipo de proceso es de gran interés
encontrar métodos para reducir todas o la mayoría de las fuentes de
la variación.
Si solo se dispone de un operador para realizar la limpieza entonces
el diseño de la validación de limpieza debe incorporar la variabilidad
de un mismo operador, teniendo que limpiar la misma pieza de
equipo en múltiples corridas. Cuando se dispone de más de un
operador, debe tratar de incorporarse ambos tipos de variabilidad
dentro del diseño. Debido a la dificultad de la limpieza ó a
condiciones de seguridad, la limpieza
de algunas piezas de equipo
24
puede requerir más de un operador. En tales casos, cada pieza de
equipo debe limpiarse mediante diferentes combinaciones de
operadores seleccionados al azar.
24
Los procedimientos de limpieza manuales generalmente incluyen las
siguientes etapas para su realización:
a) Desarmado del equipo (Si es necesario). Muchos equipos o
instalaciones requieren de ser desarmados para facilitar su
limpieza.
b) Pre-lavado - Inspección. Esta es una de las etapas más
importantes y es usualmente la que más depende del
operador. El propósito de este es remover los materiales
residuales de gran tamaño. EXPLICAR LA INSPECCIÓN
c) Lavado. En esta etapa incluye el lavado de cada pieza en
particular y para ello se requiere de agentes químicos los
cuales deben estar bien definidos su concentración. En este
paso generalmente los residuos materiales se eliminan por
disolución. La temperatura del agua o del agua - detergente
puede ser importante.
INDICAR LA DIFERENCIA ENTRE PRELAVADO Y
ENJUAGUE INICIAL
d) Enjuague inicial. En este paso generalmente se disuelve la
mayoría de los residuos materiales. Para el enjuague inicial es
preferible el uso de agua purificada, agua destilada o agua
para inyección, sin embargo el uso de agua potable es válido
siempre y cuando se demuestre que esta es suficiente para
obtener buenos resultados. Si la temperatura del agua es
importante, debe especificarse claramente esta situación
e) Enjuague final. El enjuague final es usado para reducir los
residuos a su nivel final sin introducir ningún contaminante
potencial, por esta razón el enjuague final debe realizarse
usando agua de alta calidad (agua purificada o agua para
inyección).
REMUEVE LOS RESIDUOS DE
DETERGENRES Y AGENTES DE LIMPIEZA
f) Rearmado (Sí es necesario). Las instrucciones y orden del
rearmado deben incluirse en el procedimiento normalizado de
limpieza.
2.2.2. Proceso de limpieza semiautomático.
Este tipo de procesos se encuentran automatizados parcialmente y
requieren de la intervención de un operador. Se incluyen los
sistemas portátiles de Limpieza En Sitio (LES) y de tipo gabinete.
Entre los sistemas portátiles tenemos lavadoras utilizadas para la
limpieza de los uniformes, tanques con bombas y los de tipo
gabinete con máquinas estacionarias. Si es necesario el uso de
detergentes estos pueden ser adicionados por el operador al tiempo
de uso en un tanque separado. (2)
2.2.3. Proceso de limpieza automático. INDICAR QUE ES
LES ( LIMPIEZA EN SITIO)
Estos procedimientos ofrecen la ventaja de ser reproducibles y
reducen la dependencia del operador, sin embargo, reduce también
su habilidad para interceder durante el procedimiento para
inspección en varias etapas y repetir algún paso si es necesario. Los
equipos automáticos más comunes son sistemas LES diseñados
para llevar a cabo procedimientos muy extensos o para limpiar
piezas estacionarias de equipos.
Estos sistemas requieren de los siguientes puntos:
a) Calificación del sistema de control. Debe verificarse la eficacia
y reproducibilidad del sistema.
b) Consideraciones de muestreo. Los sistemas LES son sistemas
cerrados por lo que no pueden ser observados y muestreados
sin interrumpir el programa y detener la secuencia de eventos.
c) Suministro de materiales. Los sistemas completamente
automatizados tienen tanques, bombas, tubería, etc. por
separado, que requieren el 26
suministro de agua, agentes de
limpieza, ácidos o bases, etc. para su dispensamiento. (18)
SE REQUIEREN EJEMPLOS MAS
CONCRETOS E ILUSTRAR MAS LA GUÍA
27
CAPÍTULO III
APLICACIÓN DE LOS PROCESOS DE
LIMPIEZA
Se deben desarrollar diferentes estrategias de acuerdo al tipo de
productos que fabrica cada compañía así como a los diferentes
equipos y áreas. Solo aquellas compañías que tienen procesos de
limpieza bien implementados y aplicados pueden dar confianza
sobre la calidad de sus productos.
3.1. EQUIPO DE FABRICACIÓN.
El equipo de fabricación, incluyendo su limpieza y mantenimiento,
debe estar diseñado y ser del tamaño correspondiente a los procesos
de fabricación de cada laboratorio farmacéutico, estar localizado de
manera tal que se facilite su operación, limpieza y mantenimiento.
3.1.1. Características.
Deben estar construidos de tal forma el montaje y desmontaje de sus
partes que sea sencillo y práctico, que las superficies en contacto
con los componentes de la fórmula, material de proceso o los
productos, no reaccionen alterando la seguridad, identidad, potencia,
calidad o pureza del producto. Se debe verificar la limpieza de
acuerdo a procedimientos específicos. Los filtros, empaques,
mangueras, de tal forma que su composición no liberen fibras u
otros cuerpos extraños.
3.1.2. Limpieza.
El equipo y los utensilios deben limpiarse y mantenerse en ese
estado a intervalos apropiados para prevenir mal funcionamiento o
contaminación que puede alterar la calidad del producto.
c) Materiales no apropiados (cintas adhesivas, ligas, alambres,
hule, corchos, etc.).
3.2 INSTALACIONES Y ÁREAS DE PRODUCCIÓN
DARLE UN CAMBIO Y COMPLEMETO
Las instalaciones del Área en cuanto a la limpieza deben tener las
siguientes recomendaciones: (4)
a) Area de limpieza relacionada con el flujo de personal.
b) Línea de limpieza de equipo (producto en línea)
c) Validación de limpieza (comprobación de ausencia de posible
contaminación cruzada).
d) Areas de fabricación que sean específicas y que tengan acceso
lógico (línea de producto).
e) Instalaciones, diseño de presión diferencial de aire.
f) Se recomienda que la limpieza tanto en instalaciones como áreas
se realice en forma progresiva y ordenada; de las áreas lo más
limpias a menos limpias. Realizar la operación, en trazos
paralelos con pequeño ángulo de inclinación que evite la
recontaminación de áreas limpias. El paño para limpiar debe
estar doblado para producir una presión más uniforme de mano
y dedos. Así mismo el paño tendrá la superficie suficiente para
asegurar que toda el área sea limpiada y cambiar la superficie
del paño limpiador al inicio de cada trazo o línea.
g) El personal de limpieza debe usar uniformes con las mismas
características que emplea el personal en las áreas de
fabricación, adicionalmente con botas y trajes que cubran todo
el cuerpo (poliéster tejido), máscaras, capuchas y guantes.
DEFINIR UNIFORMES ESPECIALES
Debe evitarse en el diseño del equipo:
3.3 SISTEMAS CRÍTICOS
a) Puntos muertos (válvulas de descarga, esquinas de los
recipientes).
b) Válvulas no sanitarias (válvulas de bola).
28
Al hablar de sistemas críticos29involucrados en la fabricación
tenemos: sistema de aire ambiental, aire comprimido, agua, vapor y
gases inertes los cuales están involucrados en los procesos de
limpieza.
3.3.1 Validación del proceso de limpieza de los sistemas
críticos. Llevar a cabo la validación del proceso de limpieza de cada
uno de los sistemas críticos requiere de la elaboración de una guía
en particular y dado que no es objetivo de la presente guía solo se
describen las consideraciones generales de dichas evaluaciones:
Tabla 1. (Continuación) Sistemas críticos en el proceso de limpieza
30PARAMETROS
DE LIMPIEZA QUE
SISTEMAS CRITICOS
Tabla 1. - Sistemas críticos en el proceso de limpieza
COMPLEMENTAR DAR OTRO ENFOQUE
SISTEMAS CRITICOS
POTABLE
PURIFICADA
AGUA
INYECTABLE
AIRE COMPRIMIDO
DE PROCESO
CONTAMINANTES
QUE DEBERAN SER
ELIMINADOS
Detergentes
Agentes de limpieza
Sanitizantes
Sólidos en suspensión
Contaminación
microbiana
Ver monografía
farmacopeica
Agentes de limpieza
Sanitizantes empleados
para la limpieza del
sistema
Acidos y Bases
Contaminación
microbiana
Agentes de limpieza
Sanitizantes
Acidos y Bases
Endotoxinas
Sanitizantes y agentes
de limpieza para la
tubería
Aceites
Partículas
Contaminación
microbiana
PARAMETROS
DE LIMPIEZA QUE
SE RECOMIENDAN
SER EVALUADOS
pH
Conductividad
Sólidos totales
Substancias oxidables
Coliformes
Cuenta total
pH
Conductividad
Sólidos totales
Substancias oxidables
Cuenta total
VAPOR
INDUSTRIAL
SIN ESTAR EN
CONTACTO
CON EL
PRODUCTO
NO APLICA
LIMPIO
TIPO DE
MUESTREO
Exámen visual
Hisopo
Enjuague final
AIRE
CONTAMINANTES
QUE DEBERAN SER
ELIMINADOS
Detergentes
Sanitizantes
Desincrustantes
Sólidos en suspensión
Contaminación
microbiana
Sanitizantes
Acidos y Bases
Endotoxinas
Partículas
Contaminación
microbiana 29
Principios activos y/o
excipientes
INYECCION Y
EXTRACCION
PONER
EJEMPLOS
Partículas
Pureza
Contaminación
micriobiana
Humedad
GASES
SE RECOMIENDA
SER EVALUADOS
pH
Conductividad
Sólidos totales
Substancias oxidables
Cuenta total
PH
Conductividad
Sólidos totales
Substancias oxidables
Detección de Pirógenos
Conteo de partículas
Monitoreo ambiental
Monitoreo de
superficies
Activos y/o excipientes
Pureza
Cuenta microbiana
Humedad
TIPO DE
MUESTREO
Muestreo de
Condensados
Muestra
burbujeada en un
medio
Muestreo de volumen
de aire
predeterminado
Exposición de placas
Muestreo centrífugo
Hisopo
Muestra burbujeada
en medios
Muestreo en frasco
vial
Hisopo
Enjuague final
PH
Conductividad
Sólidos totales
Substancias oxidables
Detección de pirógenos
Humedad
Aceites
Partículas
Contaminación
microbiana
Muestreo
ambiental o en
línea
Toma de
muestra
burbujeada en
un medio
3.3.2.Importancia de los sistemas críticos en la validación de la
limpieza de los diferentes procesos. Los puntos a considerar para
el empleo de cada uno de los sistemas críticos en la validación son
los siguientes:
Tabla 2. - Principales usos de los sistemas críticos
COMPLEMENTAR DAR OTRO ENFOQUE
SISTEMA CRITICO
VAPOR
AIRE COMPRIMIDO
AGUA
AIRE
(ACONDICIONADO
FILTRADO)
USOS
- Vapor limpio para algún paso del lavado seguido por un enjuague de
agua purificada y para enjuague final/etapas de esterilización
- Secado rápido después de la limpieza,
- Presurizar y/o despresurizar
- Agua purificada para arrastre o enjuague
- Agua para inyección para enjuague final
- Aire acondicionado y filtrado correspondiente al tipo de clase de área
y/o características de flujo, al tipo de proceso y producto.
3.4. UNIFORMES
31
El uniforme representa una barrera contra la contaminación y actúa
en 2 sentidos. Evita la contaminación del equipo originada por el
cuerpo del personal, así como evita la contaminación del personal
con los residuos de productos de materia prima de los equipos ó
áreas.
3.4.1. Aseo personal y limpieza de uniformes.
Todo personal con barba y/ o bigote debe mantenerlos limpios y
cubiertos. Debe accesarse al área de trabajo sin maquillaje y sin
cualquier tipo de joya (reloj, cadena, anillos, etc.). Cada uniforme
debe cambiarse diariamente (overall, escafandra, zapatones,
guantes, cubrebocas). El uniforme sucio debe depositarse en un
contenedor cerrado, identificado para tal propósito. En caso de
emplear uniformes desechables, estos deben usarse una sola vez y
desechándose de acuerdo a Procedimientos establecidos para el
manejo de residuos peligrosos.
3.4.2. Áreas de alto riesgo.
En áreas donde se trabaja con productos hormonales, PONER
OTROS EJEMPLOS YA QUE NO SOLO SE TRATA DE ESTE
TIPO DE PLANTAS es necesario colocar el uniforme sucio en los
cestos identificados para tal actividad cuidando de mantenerlos en
otra área diferente a los lugares en donde se depositan uniformes de
personal que labora en otras áreas.
En el área, cada uniforme se sumerge en una solución que inactive
el principio activo y posteriormente en una solución que contenga 1ó
más agentes de limpieza. En las áreas de productos de alto riesgo el
uniforme deberá ser inactivado antes de lavarse teniendo cuidado
que los uniformes no salgan de la planta específica o área.
RECOMENDAR FRECUENCIA Y USO
3.4.3. Monitoreo.
DE LOS RESULTADOS
Durante el monitoreo de limpieza en un uniforme deben
considerarse las partes criticas de este:
a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
h)
Puños (ambas manos).
Tobillos.
Rodillas.
Cuello.
Pecho.
Vientre.
Muslos.
Antebrazos
32
3.4.4. Muestreo.
El monitoreo se realiza generalmente muestreando con un hisopo las
zonas antes mencionadas. El hisopo debe contener un solvente en el
cual el compuesto que se desee identificar sea soluble, o bien un
solvente que permita la máxima recuperación del compuesto. Debe
conocerse el método de análisis de contenido del principio activo o
bien de aquel componente que se quiere identificar en el uniforme.
3.4.5. Métodos de análisis.
Generalmente se recomienda emplear métodos cromatográficos
debido a la sensibilidad y limites de detección y cuantificación de los
cuales avalan este tipo de técnicas. Se obtienen las concentraciones
presentes en el uniforme después de lavarlo, durante el proceso y al
final de éste. Se detecta en que zonas se concentra más el
compuesto o bien si hay diferencia en la concentración presente al
colocarse el uniforme y al retirárselo. De acuerdo a los resultados
obtenidos se evalúa el tiempo de reposo del uniforme en la solución.
33
35
32
CAPÍTULO IV
EVALUACIÓN DE LIMPIEZA
4.1. SISTEMA DE EVALUACIÓN
El proceso de limpieza debe ser evaluado de tal forma que se
demuestre su efectividad mediante la validación de este. La
validación en general tiene como propósito establecer evidencia
documental de que un proceso especifico cumple consistentemente
con los objetivos para los que fue diseñado.
En el caso de los procesos de limpieza, el objetivo es que el
siguiente lote de producto fabricado no sea contaminado por
cualquier fuente ya sea química o microbiólogica. A su vez esta
evidencia documental contempla un método de muestreo efectivo,
una adecuada frecuencia de muestreo, un método analítico
apropiado y el establecimiento de un criterio de aceptación. Una vez
validado se establece un sistema de control rutinario. (5, 13, 18, 19,
20, 21, 25, 28)
4.2. TIPOS DE MUESTREO
Se pueden utilizar tres métodos de muestreo para determinar el
nivel de contaminación del equipo de producción. Es importante
considerar las ventajas de todos los métodos y utilizarlos cuando sea
más apropiado, ya sea para estudios de validación o en controles
dentro del proceso para el proceso actual de limpieza. El método de
muestreo debe acoplarse al equipo que se limpia y al objetivo de la
validación de la limpieza. (3, 25)
4.2.1. Muestreo con hisopo o por raspado en superficie.
Las muestras son tomadas al azar en un área definida que esté en
contacto con el producto. Los hisopos utilizados para este fin deben
tener la característica de estar preparados con materiales inertes que
no generen interferencias.
34
Se recomienda que estos hisopos se encuentren humedecidos
preferentemente con agua purificada o agua HPLC ya que si se
utiliza algún solvente orgánico se tiene el problema de demostrar la
eliminación de éstos de la superficie de los equipos.
Al elegir el método de muestreo debe determinarse el porciento de
recobro del método de extracción del hisopo y la efectividad del
hisopo para recuperar residuos. Es de suma importancia la selección
de los puntos de muestreo, deben considerarse aquellos puntos de
difícil limpieza tales como : Costuras de los equipos, empaques,
piezas móviles en general.
Una ventaja importante que presenta este tipo de muestreo es que
aquellos activos que son insolubles en agua por ejemplo, pueden ser
muestreados de esta forma, ejerciendo una acción mecánica y por
arrastre lograr el recobro de los mismos. (26)
4.2.2. Muestreo por enjuague.
Involucra el uso de un volumen conocido de agua para enjuagar el
área de la superficie del equipo. En el agua de enjuague debe
determinarse la cantidad de residuos de un compuesto específico, no
es aceptable realizar un análisis de rutina de acuerdo a la calidad de
agua empleada. En múltiples casos, el diseño de los equipos
dificulta la recolección de este tipo de muestras.
Una ventaja de este tipo de muestreo es que se puede llegar a
aquellas partes difíciles de limpiar y de muestrear ya que si se
realiza correctamente proporciona datos de la superficie total del
equipo. Sin embargo, el solvente empleado debe ser aquel que
asegure una alta recuperación del compuesto de interés. Una
desventaja es que para poder colectar la muestra se debe estar
presente en la última etapa del proceso de limpieza y que el
volumen con el que se realiza el enjuague final debe ser siempre el
mismo. (17)
35
4.2.3. Preparación de placebos.
Involucra la determinación de residuos en el equipo. Puede
realizarse procesando un lote placebo a través del equipo y habiendo
probado el placebo para el contaminante. Este método no es muy
aceptado ya que no se puede asegurar que el contaminante es
distribuido uniformemente a través del sistema. Además el placebo
tiende a diluir al contaminante a un punto que tal vez pueda ser
difícil de detectar. Debe considerarse también el costo del proceso
para este método ya que es más caro que las otras opciones y no es
aplicable a superficies en las cuales no entra en contacto el
producto. (18)
MÉTODO
HPLC
TLC
Espectrofotométrico
TOC
ELISA
Electroforesis
pH
Conductividad
GravimetrÍa
RESIDUO DE
PRINCIPIO
ACTIVO
*
*
*
*
EXCIPIENTE
*
*
*
*
*
*
*
*
*
BIOFARMACEÚTIC
O
*
*
*
*
*
La tabla 4 muestra las principales ventajas y desventajas de cada
método, la elección correcta debe tomar en cuenta el objetivo que
persigue, esto es que requiere identificar.
4.3. MÉTODOS ANALÍTICOS
Es de suma importancia determinar la especificidad y sensibilidad
de los métodos analíticos empleados para detectar los residuos o
contaminantes. Con las ventajas de la tecnología analítica es posible
detectar residuos del proceso de Fabricación y de limpieza, aún si se
encuentran a bajas concentraciones. Si los residuos o contaminantes
no son detectados no significa que no haya ningún residuo después
del proceso de limpieza.
Esto solamente significa que los niveles del contaminante sean
menores a los límites de detección y sensibilidad del equipo por lo
tanto debe existir una relación muy estrecha entre los límites de
residuos establecidos y el método empleado para verificar la
limpieza del equipo.
Asumiendo que el límite es analíticamente posible de detectar, hay
una variedad de métodos disponibles dependiendo de la clase de
residuos para las que son aplicables.
La tabla 3 presenta los métodos comúnmente usados para la
validación de la limpieza y tipo de residuos para los cuales se
aplican. (6, 9, 13, 14, 27)
Tabla 3. Métodos analíticos comunes en validación de limpieza
36
AGENTE DE
LIMPIEZA
37
4.4. ESTABLECIMIENTO DEL LÍMITE DE ACEPTACIÓN
Tabla 4. Métodos analíticos comunes: ventajas y desventajas
MÉTODO
HPLC o Cromatografía
Líquidos de alta resolución.
de
CG o Cromatografia de gases.
HPTLC o Cromatografia en capa
fina de alta resolución acoplada
con densitometría.
TLC o Cromatografia en capa
fina.
Espectrofotometría.
VENTAJAS
Alta sensibilidad y
especificidad,
cuantitativo.
Alta sensibilidad y
especificidad
Cuantitativo.
Alta sensibilidad.
Alta especificidad.
Detección cuantitativa.
Alta sensibilidad.
Alta especificidad.
Relativamente barato.
Cuantitativo.
DESVENTAJAS
Muy costoso
Tiempos largos de análisis.
Costoso.
Solo para analitos volátiles.
Tiempos largos de análisis.
Preparación laboriosa de la muestra.
Preparación laboriosa de la muestra.
Detección visual, no cuantitativa.
Sensibilidad moderada.
No especifico.
TOC o Análisis de Carbono Amplio espectro.
No especifico
Orgánico Total.
Preparación mínima de Solo para muestras solubles en agua.
la muestra.
Capacidad en línea.
Detección a bajos
niveles.
ELISA.
Especifico
para Muy costoso.
biofarmacéuticos.
Problemas con la desnaturalización de
Muy sensible
proteínas.
Muy laborioso.
Electroforesis.
Especifico
para Muy costoso.
biofarmacéuticos.
Problemas con la desnaturalización de
Moderadamente
proteínas.
sensible
Muy laborioso.
pH
Rápido, barato.
No especifico.
Sensibilidad limitada.
Conductividad
rápido, barato
no especifico.
Sensibilidad limitada.
Detección visual
resultados inmediatos
no cuantitativo, subjetivo.
Uno de los puntos más importante en el proceso de limpieza y su
validación es el establecimiento de los límites de aceptación, tanto
en la estrategia de validación así como en el protocolo de validación.
El establecimiento de los límites de aceptación debe tomar en cuenta
la capacidad del proceso de limpieza, la toxicidad de los principios
activos, excipientes, agentes limpiadores y la capacidad de la
detección analítica. Además es necesario considerar, para elegir el
mejor criterio la siguiente información: (5, 6, 7, 9, 13, 16, 20, 21,
25, 28, 29, 30, 31)
4.4.1 Consideraciones para el establecimiento del límite de
aceptación.
38
Una lista de todos los productos que son fabricados.
A) Por cada producto:
a) Tamaño de lote.
b) Número de unidades de dosis por lote.
c) Potencia más baja.
d) Dosis máxima diaria.
e) Área superficial de contacto del producto en cada pieza
del equipo en cada fabricación.
Es muy importante que el criterio de establecimiento de límites de
aceptación incluya el uso de áreas acumuladas en la fabricación, ya
que una fabricación normal incluye varias etapas y varios equipos
utilizados. La elección de la fórmula para calcular criterios de
aceptación depende de que tan estricto se quiera ser, de la política
de limpieza de la compañía o incluso del método analítico que se va
utilizar para evaluar la limpieza.
El criterio de la detección analítica no es considerado adecuado ya
que si existen niveles de contaminación o residuos que no son
detectados, esto no significa que no hay contaminación residual
presente después de la limpieza, esto solo significa que no existe
nivel de contaminación mayor que la sensibilidad o límite de
detección del método analítico en la muestra.
39
a) Criterio basados en dosis tóxica LD 50
Es necesario también recabar la siguiente información antes de
calcular los criterios de aceptación:
LD50
Area superficial individual de los equipos
Los productos que entran en contacto con cada uno de los equipos
de fabricación
4.4.2. Determinación de límites de aceptación.
El cual puede ser:
a) Individual. es decir calcular un criterio de aceptación por
producto tomando en el área total de los equipos con los que
tuvo contacto en todo el proceso de fabricación.
b) Calcular el criterio eligiendo el peor de los casos de productos
fabricados en un solo equipo. La elección del peor de los casos
puede ser el principio activo más Tóxico ( LD 50 ), menos soluble
en agua ó más difícil de limpiar (criterio visual)
En general en el peor de los casos lo correcto es adoptar un
procedimiento de limpieza que este validado para detectar activos
menos solubles o productos finales, así como los residuos de
agentes de limpieza, si estos dejan residuos.
El juicio más usado en el monitoreo de estos contaminantes es
estimar en el peor de los casos la más alta concentración permitida
en el siguiente producto. Cuando más de una pieza del equipo o
área o fase se involucra en el proceso de limpieza, el efecto
acumulativo de cada uno puede tomarse en consideración
La elección de la formula para calcular criterios de aceptación va a
depender de que tan estricto se quiera ser, de la política de limpieza
de la compañía o incluso del método de muestreo o el método
analítico que se va utilizar para evaluar la limpieza:
Por producto
(LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B/ * AM= NMR
DM *AET
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2
LD50= Dosis media toxicológica mg/Kg del producto A
0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicología
Para un adulto normal de 70 Kg
FS = Factor arbitrario de seguridad
B =Menor tamaño de lote unidades de dosis del producto B
DM =Mayor dosis diaria en unidades de dosis del producto B
AET= Área superficial Total de los equipos comunes cm2
AM= Área de muestreo cm2
Agrupación por equipo
(LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B* AM = NMR
DM *AE
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2
LD50= Del peor de los casos ( el LD50 más pequeño del grupo de
productos) mg/kg
0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicología
Para un adulto normal de 70 Kg.
FS = Factor arbitrario de seguridad 0.001
B =Menor tamaño de lote del grupo de productos en unidades de
dosis
DM =Mayor dosis diaria del grupo de productos en unidades de
dosis
AE= Área superficial del equipo cm2
AM= Área de muestreo cm2
41
4.4.3. Criterios para muestreo con hisopo por raspado en
superficie
40
4.4.4.Criterios para muestreo por enjuague.
b) Criterio de dosis mínima con efecto terapéutico
c) Criterio de basados en dosis tóxica LD 50
NMR = FS* Dm * TL* AM
DM*AET
Por producto
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2
FS = arbitrario Factor de seguridad
Dm = Dosis más pequeña con efecto terapéutico en mg del
producto A mg
TL =Menor tamaño de lote del producto B en unidades de dosis
DM =Mayor dosis diaria del producto B en unidades de dosis
AET= Área superficial Total de los equipos comunes cm2
AM= Área de muestreo cm2
Agrupación por equipo
NMR = FS* Dm * TL* AM
DM*AE
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2
FS = Factor arbitrario de seguridad
Dm = Dosis más pequeña con efecto terapéutico en mg del peor de
los casos mg
TL =Menor tamaño de lote del grupo productos en unidades de
dosis
DM =Mayor dosis diaria del grupo productos en unidades de dosis
AE= Área superficial del equipo cm2
AM= Área de muestreo cm2
(LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B/ * AE= NMR
DM AET*V
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2
LD50= Dosis media toxicológica
42mg/Kg del producto A
0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicología
Para un adulto normal de 70 Kg
FS = Factor arbitrario de seguridad
B =Menor tamaño de lote unidades de dosis del producto B
DM =Mayor dosis diaria en unidades de dosis del producto B
AET= Área superficial Total de los equipos comunes cm2
AE= Área enjuagada cm2
V= volumen de enjuague
Agrupación por equipo
(LD50 * 0.0005 * 70) * FS * B = NMR
DM AEV
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2
LD50= Del peor de los casos ( el LD50 más pequeño del grupo de
productos) mg/kg
0.0005= Factor de seguridad de tablas de toxicología
Para un adulto normal de 70 Kg.
FS = Factor arbitrario de seguridad 0.001
B =Menor tamaño de lote del grupo de productos en unidades de
dosis
DM =Mayor dosis diaria del grupo de productos en unidades de
dosis
AE= Área superficial del equipo cm2
V= volumen de enjuague
43
d) Criterio de dosis mínima con efecto terapéutico
NMR = FS* Dm * TL* AE
DM*AET*V
El factor arbitrario de Seguridad puede variar dependiendo de la
forma farmacéutica
Tabla 5. - Factor de seguridad según la forma farmacéutica (29)
2
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm
FS = arbitrario Factor de seguridad
Dm = Dosis más pequeña con efecto terapéutico en mg del
producto A mg
TL =Menor tamaño de lote del producto B en unidades de dosis
DM =Mayor dosis diaria del producto B en unidades de dosis
AET= Área superficial Total de los equipos comunes cm2
AE= Área enjuagada cm2
V= volumen de enjuague
FORMA FARMACÉUTICA
Sustancias en fase de desarrollo
Productos Intravenosos
Productos Oftálmicos
Productos Orales
Productos Tópicos
44
FACTOR DE SEGURIDAD FS
1/100,000 a 1/10,000
1/10,000 a 1/5,000
1/5,000
1/1,000
1/100 a 1/10
Para elegir la fórmula con la que se van a establecer los límites de
aceptación se sugiere que se haga la evaluación de las fórmulas
utilizando un solo producto y elegir el más estricto.
4.4.5. Muestreo con hisopo por raspado de superficie.
Agrupación por equipo
a) Criterio de 10 ppm con efecto terapéutico
NMR = FS* Dm * TL
DM*AE*V
Por producto
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2
FS = Factor arbitrario de seguridad
Dm = Dosis más pequeña con efecto terapéutico en mg del peor de
los casos mg
TL =Menor tamaño de lote del grupo productos en unidades de
dosis
DM =Mayor dosis diaria del grupo productos en unidades de dosis
AE= Área superficial del equipo cm2
AM= Área de muestreo cm2
V= volumen de enjuague
NMR = R * S * AM
AET
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2
R= 10 mg del Principio activo del producto A /Kg
S= Lote más pequeño del producto B Kg
AET= Área superficial de los equipos en común entre A y B cm2
AM= Área muestreada en cm2
45
Agrupación por equipo
Agrupación por equipo
NMR = R*S*AM
AE
NMR = R*S
AE*V
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2
R= 10 mg del Principio activo /Kg
S= Lote más pequeño manufacturado de ese equipo Kg
AE = Área superficial de lo equipo utilizado en la fabricación del
producto.
AM= Area muestreada
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2
R= 10 mg del Principio activo /Kg
S= Lote más pequeño manufacturado de ese equipo Kg
AE = Área superficial del equipo utilizado en la fabricación del
producto.
46
V= Volumen de enjuage
4.4.6. Muestreo por enjuague
4.4.7.Criterio visual.
Este criterio se basa en la consideración que a niveles mayores a
100 mg en un área de 25 cm2 los residuos son visibles. No importa
que producto siga en la fabricación, ni su dosis, solo se estima el
valor antes mencionado, es decir que ninguna cantidad de residuos
es visible en el equipo después de que un proceso de limpieza ha
sido realizado. Si la cantidad de residuos segura es suficiente para
ser vista, el equipo debe ser limpiado hasta que los residuos no sean
visibles.
a) Criterio de 10 ppm con efecto terapéutico
Por producto
NMR = R * S * AE
AET *V
NMR= Nivel máximo de residuo mg/cm2
R= 10 mg del Principio activo del producto A /Kg
S= Lote más pequeño del producto B Kg
AET= Área superficial de los equipos en común entre A y B cm2
AE= Área enjuagada en cm2
V= Volumen de enjuague
47
CAPÍTULO V
VALIDACIÓN
La incorporación de la variabilidad del operador y la evaluación de
posible contaminación son conceptos importantes en el programa de
validación de limpieza. Un programa de validación de limpieza debe
proporcionar un método para estimar la posible contaminación
brindando así un grado relativamente alto de confianza para
producir futuros resultados. (1, 13, 28)
5.1. PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN
Un plan maestro de validación es un plan detallado y programado
diseñado para hacer uso de todas las fuentes disponibles y personal
requerido para completar las actividades de validación requeridas en
paralelo con las actividades de diseño, especificación, compra,
instalación y calificación. (6)
El plan maestro de validación se compone de las siguientes
secciones:
5.1.1. Introducción
a) Resumen ejecutivo: descripción del proyecto, del producto
y del proceso, filosofía corporativa, de la planta y
estrategia de validación.
5.1.2. Responsabilidades
a) Organización
b) Contratistas
c) Consultores
5.1.3. Descripción de las instalaciones
a) En general
b) Flujos: personal, materiales, equipos y productos
5.1.4. Descripción de los servicios
a) Servicios de planta
b) Servicios de proceso
5.1.5. Requisitos del programa48
de validación
a) Documento de calificación; preparación del protocolo,
formato del protocolo y reportes de validación
b) Sistema de numeración de documentos
c) Procedimientos normalizados de operación
d) Expediente de validación
5.1.6. Sistemas a ser validados
a) Servicios
b) Equipos: de producción y laboratorio
c) Procesos
d) Personal
e) Métodos analíticos
f) Limpiezas
5.1.7. Criterios de aceptación
a) Generales
b) Específicos: instalaciones, servicios, equipos y procesos
c) Identificar los requisitos más allá de las necesidades
generales
d) Mientras sea posible hay que indicar valores numéricos
5.1.8. Programas de apoyo
a) Calibración
b) Mantenimiento preventivo
c) Revalidación
d) Control de cambio
e) Capacitación
5.1.9. Itinerario y recursos humanos
a) Integración de validación en el itinerario de construcción
b) Itinerario de actividades
c) Caracterización de los recursos humanos
d) Matriz de validación
e) Ruta crítica
f) Análisis de las necesidades de recursos humanos
g) Asignación de recursos basados en el itinerario
h) Asignación de recursos basados en el progreso
49
5.1.10. Anexos
a) Layouts (disposición): planta y equipos
b) Diagramas de flujo: proceso y servicios
c) Protocolo
5.2. VALIDACIÓN DE MÉTODOS ANALITICOS
Con el fin de evitar que estén presentes residuos o trazas de
productos farmacéuticos fabricados previos al siguiente lote por
fabricar, surge la necesidad de desarrollar y validar técnicas
analíticas sensibles y confiables para cuantificar trazas de activos
que son indicativos del grado de limpieza del equipo y área de
fabricación después de su uso.
La validación de un método analítico se define como el proceso por
el cual queda establecido experimentalmente, que la capacidad del
método satisface consistentemente los requisitos para las
aplicaciones analíticas deseadas.
La capacidad se expresa en este caso en términos de parámetros
analíticos, los que generalmente se consideran son la precisión,
linealidad, exactitud, especificidad y límite de detección y límite de
cuantificación. (8, 11, 12, 23)
5.3. VALIDACION DE PROCESO DE LIMPIEZA
5.3.1. Protocolo de validación.
La validación del proceso de limpieza asegura que los
procedimientos de limpieza de equipo eliminan residuos a niveles
previamente determinados como aceptables. El programa de
validación de limpieza completo incluye: la identificación de los
elementos de limpieza, la definición del alcance de la prueba y los
límites aceptables, el desarrollo del procedimiento de muestreo y
prueba , así como el diseño de un proceso de validación de limpieza
y un método de análisis de datos. (10, 13, 28)
Los procedimientos validados deben proteger adecuadamente al
producto de la contaminación cruzada principalmente presente en
equipos multiusos. La estrategia involucra un plan de validación que
50 tipos de equipo y especificaciones
considere el rango de productos,
concernientes a cada operación dependiendo de la compañía.
Como mínimo el programa de validación de limpieza debe contener
datos como: métodos apropiados de muestreo y límite máximo de
residuos permisibles. Si bien no existe una forma única de definir el
límite aceptable para cada uno de los residuos comúnmente se
aceptan múltiples criterios como los visuales, toxicológicos,
farmacológicos y de concentración para hacer que los límites
aceptables sean científicamente justificables.
Además debe establecerse una revisión periódica o auditoría a los
procedimientos validados y establecer un sistema de control de
cambios adecuado.
Deben plantearse varias preguntas importantes durante la
evaluación del proceso de limpieza. La primera es ¿en que momento
una pieza del equipo o de un sistema esta limpia? o poniéndolo de
otra manera ¿cuan limpio es limpio?. Esta cuestión es obviamente
la más importante. Cubre el campo de acción (químico, detergente y
microbiológico) y los límites aceptables para la validación de la
limpieza.
El protocolo de validación es un documento importante debido a
que es la clave para llevar a cabo el proceso de validación de
limpieza. Explica como debe conducirse la validación. Debe
contener como mínimo: (3, 9)
A) Identificación y presentación.
a)
b)
c)
d)
e)
Área que elabora el documento
Consecutivo del documento, año de emisión
Sección de presentación de firmas y autorización
Responsabilidades
Objetivo: Se debe establecer claramente las metas y
razones del estudio 51
incluyendo la identificación del
sistema o procedimiento de limpieza especifico que se
examina para su efectividad.
B) Análisis de riesgo y de variables. desglosar cada una de las
etapas críticas dentro de la operación del sistema o equipo.
C)
Instrucciones generales. Para sistemas de limpieza
automatizados deben incluir los programas de computadora
empleados así como el diseño y esquemas del equipo.
Además, variables tales como el ciclo de tiempo, temperatura,
presión, concentración y detergentes. Para los procedimientos
manuales es importante incluir la documentación que soporta
la capacitación del personal así mismo archivar toda la
documentación recibida.
g)
h)
Barridos en Visible, Ultravioleta o Infrarrojo.
Otros que apliquen.
G) Cuando debe ser ejecutada la validación
a)
b)
c)
d)
e)
f)
Validación inicial
Monitoreo de rutina
Productos de reemplazo
Cambios en procedimientos de limpieza
Cambios en productos, Procesos y Equipos
Después del mantenimiento, suspensión del trabajo o
contaminación
g) Periódicamente
H) Que parámetros físicos pueden ser evaluados
D) Que sustancias deben ser removidas
a)
b)
c)
d)
e)
f)
Ingredientes activos
Materiales activos de descomposición
Excipientes
Detergentes
Contaminación microbiana y endotoxinas
Lubricantes
E) Como deben ser tomadas las muestras
a)
b)
c)
d)
Enjuague final
Hisopo para áreas abiertas o inaccesible
Examen visual
Muestreo ambiental: aire y superficies
f) Que pruebas analíticas serán utilizadas.
a)
b)
c)
d)
e)
f)
Ensayos para cada componente
Carbono orgánico Total (TOC)
pH
Análisis de agua según la Farmacopea Nacional para el
52
enjuague final
Mediciones de iones específicos
HPLC
a)
b)
c)
d)
e)
f)
Volumen de lavado y enjuague
Temperatura
Velocidad de flujo y presión
Concentración de detergente
Calidad del agua de lavado y enjuague
Tiempo y secuencia
I) Cuales parámetros físicos del procedimiento de limpieza pueden
ser evaluados.
a) Purgas de gas, evacuaciones y periodos de drene
b) Agitación
c) Protección del sistema
J) Métodos o procedimientos de prueba para asegurar la limpieza.
Estos procedimientos se emplean para generar datos que
midan superficies representativas del equipo o ignorar áreas
53
de posibles fuentes de contaminación.
Deben examinarse las
condiciones de limpieza actuales y las peores condiciones.
Deben documentarse o hacer referencia en el protocolo.
K) Cuales son los niveles residuales permitidos.
54
a)
b)
c)
d)
Porcentaje de dosis terapéutica mínima (LTD).
0.01 % al 10 % del LTD. Usado para limpiezas seriales
entre lotes del mismo activo.
Porcentaje de dosis tóxica. Factor arbitrario de seguridad
médica. Usado para no activos, para activos puede ser
primero un valor conocido y el límite disponible
impuesto por las prescripciones medicas.
Porcentaje de dosis de venta mínima.
0.01 % a 10 % de la dosis de venta mínima (Factor de
seguridad arbitrario).
Límites definidos por agencias reguladoras.
Puede ser la disponibilidad para agentes de limpieza,
excipientes, solventes, etc.
c)
Validación. El cual coordina y dirige los esfuerzos con
Aseguramiento de la Calidad, elabora y realiza la
calificación de equipo, operaciones e instalaciones
asociados con los procesos de limpieza y apoya en el
desarrollo de ciclos de limpieza
d)
Ingeniería. Provee especificaciones, planos, dibujos y la
documentación de sistemas, instalaciones y equipos,
provee de expertos en sistemas mecánicos y proporciona
información de la capacidad de las instalaciones con
respecto a los esfuerzos de validación
e)
Control de Calidad. El cual desarrolla y ejecuta la
validación de métodos y realiza pruebas de muestreo.
f)
Producción. El cual desarrolla los ciclos de limpieza e
identifica los equipos a ser limpiados.
g)
Compras. Realiza las ordenes de compra de materiales y
certificación de proveedores
L) Medidas residuales de alguna de las siguientes:
a)
b)
c)
d)
e)
mg/L
mg/cm2
mg/hisopo
mg/dosis
Si los residuos son medidos en ppb o ppm, relacionada a
la dosis terapéutica o límites tóxicos si estos son
significativos
M) Bibliografía
N ) Anexos
55
5.3.2. Participantes.
El protocolo debe revisarse por personal técnico y científico que este
54equipo debe incluir el personal de
familiarizado con el proceso. Este
las siguientes áreas:
a)
Administración. El cual provee insumos y da soporte y
dirección para la administración haciendo la validación
exitosa
b)
Aseguramiento de la Calidad. Para el control de
documentación y apoyo en la validación
55
CAPÍTULO VI
CONTROL DE CAMBIO
Es un sistema que permite administrar de una manera organizada
los cambios propuestos por la Empresa, identificando y
documentando todas las actividades necesarias que se requieran
previas ala implementación
y asignando responsables y
lineamientos que aplicaran a la propuesta de cambio que se origina
garantizando con este que la calidad de los procesos y productos no
se verán afectados. (3, 13, 18)
6.1. Importancia.
El control de cambio es uno de los aspectos de mayor importancia
en la validación de la limpieza. Los procedimientos de limpieza,
métodos analíticos, equipo y producto son documentados al mismo
tiempo de que validan por lo que cualquier cambio posterior
requiere una revisión, aprobación y una revalidación, si el cambio lo
requiere.
6.2. Motivos.
La necesidad de un cambio puede surgir cuando se adquiere equipo
o instrumentos nuevos, por ampliación de instalaciones y/o empleo
de agentes, materiales de limpieza o métodos de análisis más
eficaces. Además si existe alguna actualización en las normas
oficiales, o si una desviación se presenta.
Considerando lo anterior todo cambio a cualquier equipo de
producción, método analítico, agente de limpieza o instalaciones
debe ser planeado, evaluado, autorizado y documentado antes de su
establecimiento.
6.3. Responsabilidad.
La propuesta del cambio esta a cargo del responsable del área. Los
controles de cambio a equipos , método, agente de limpieza o
instalaciones deben estar evaluados por un comité y autorizados por
una persona a nivel gerencial, determinando si el cambio afecta o no
al estatus de calificado ó validado.
Es muy importante documentar y evaluar en forma preliminar del
beneficio y riesgo que se obtendrá con el cambio, integrando una
investigación y soporte de esta, considerando los siguientes puntos:
a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
Recopilar información
Establecer especificaciones
Definir claramente las modificaciones al sistema actual
Definir el tiempo aproximado para efectuar al cambio
Identificar las áreas afectadas por el cambio
Establecer si el cambio es crítico o mayor.
Realizar las modificaciones pertinentes en los
documentos afectados: Procedimientos, especificaciones,
programas de mantenimiento y limpieza, protocolos de
calificación y validación.
6.4. Formato.
El formato de control de cambio depende de cada empresa, sin
embargo debe contener como mínimo los siguientes datos:
a) Número de control de cambio
b) Fecha en que se genera el control de cambio
c) Nombre del solicitante
d) Área o departamento al que pertenece el solicitante
e) Descripción del cambio: describir en forma clara y
sencilla el cambio solicitado y la razón de dicha
propuesta, así mismo indicar si el cambio es temporal o
permanente. En caso de ser temporal es necesario indicar
el periodo de tiempo o el número de lotes y/o productos
involucrados que se ven afectados con el cambio.
6.5. Comité.
El comité da seguimiento a la ejecución del cambio así como
coordina las actividades establecidas. Si los resultados son
satisfactorios se da la autorización final del cambio y se establece la
fecha de implementación, incluyendo un proceso de notificación
formal al personal involucrado en el cambio propuesto. En caso
contrario se anotan todos aquellos57
datos obtenidos del estudio que
puedan ser útiles para justificar que el cambio no sea efectivo.
6.6. Resguardo de la información.
56
El control de cambio y toda la información generada será
resguardado siguiendo las políticas internas de cada empresa.
GLOSARIO
Cambio: alteración prevista por una necesidad y/u oportunidad que
puede ser de validez temporal o permanente.
Control de Cambio: es un sistema de Calidad que permite reducir
los riesgos que puedan afectar a la calidad del producto a través de
un proceso de notificación formal al personal involucrado del
cambio propuesto, antes de su implementación.
Criterios de aceptación: especificaciones establecidas que definen
el nivel permisible de residuos después de un procedimiento de
limpieza.
Disolución: descomposición de los cuerpos por la acción de un
agente que se une íntimamente a ellos. Generalmente por medio de
un líquido formando una mezcla.
Especificidad: es la habilidad de un método analítico para obtener
una respuesta debida únicamente a la sustancia de interés y no a
otros componentes de la muestra.
Proceso de Limpieza Automático: Proceso en el cual la
participación del operador es mínima. El control se lleva a cabo
mediante un sistema computarizado.
Proceso de Limpieza Manual: Proceso en el que cada paso del
mismo es llevado a cabo por un operador.
Proceso de Limpieza Semiautomático: Proceso que se lleva
acabo mediante un sistema automático pero que es necesario la
intervención de un operador para llevar a cabo diferentes etapas del
proceso.
Protocolo de validación: documento maestro de validación de
procesos que explica en que consistirán las pruebas a efectuarse y
toda la información generada a un solo paquete de documentación.
Remoción química: acción y efecto de remover. La remoción
química se da a través de interacciones química entre los agentes
disolventes y los solutos.
58
Revalidación: repetición de la validación
del proceso o método o de
una porción especifica de este
Solvente: sustancia que tiene la capacidad de disolver. Es el
componente de una disolución cuyo estado físico se conserva
cuando se forma la disolución.
59
Validación: evidencia documentada que demuestra que a través de
un proceso especifico se obtiene un producto que cumple
consistentemente con las especificaciones atributos de calidad
establecidos
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