See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.net/publication/306032096 Resistencia a los carbapenemes en Klebsiella pneumoniae: primeros aislamientos clínicos en Guatemala Conference Paper · January 2011 CITATIONS READS 0 1,348 5 authors, including: Sheilee Diaz 7 PUBLICATIONS 7 CITATIONS Claudia Valenzuela Laboratorio Nacional de Salud 10 PUBLICATIONS 76 CITATIONS SEE PROFILE SEE PROFILE All content following this page was uploaded by Sheilee Diaz on 10 August 2016. The user has requested enhancement of the downloaded file. Resistencia a los carbapenemes en Klebsiella pneumoniae: primeros aislamientos clínicos en Guatemala Melissa Morales1, Sheilee Díaz2, Enrique Arbizú1, Jaime Barrios1, Claudia Valenzuela1 Los carbapenemes pueden ser hidrolizados por algunos tipos de β-lactamasas junto con otras penicilinas y/o cefalosporinas. Por lo anterior la Organización Panamericana de la Salud, generó una alerta sobre la importancia de buscar este mecanismo de resistencia. En el 2011, el Laboratorio Nacional de Salud identificó dos cepas de Klebsiella pneumoniae resistente a los carbapenemes, una del tipo MBL y otra del tipo KPC. Para la detección de carbapenemasas, se utilizó el algoritmo de trabajo establecido por el Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas Dr. Carlos Malbrán de Argentina. En este caso existe el potencial que la cepa se disemine y/o surjan otras especies con este mecanismo de resistencia, por lo que se debe de dar especial atención por ser un potencial generador de brotes y aumento en la morbimortalidad. Los carbapenemes son antibióticos β-lactámicos con un amplio espectro de actividad que se han utilizado en pacientes con infecciones severas o con infecciones producidas por microorganismos resistentes a penicilinas o cefalosporinas disponibles, debido, en gran parte, a su estabilidad frente a la mayoría de las βlactamasas de importancia clínica1. Sin embargo, algunos tipos de β-lactamasas son capaces de hidrolizar a los carbapenemes junto con otras penicilinas y/o cefalosporinas1,2. En los últimos años, a nivel mundial ha aumentado la resistencia a los carbapenemes en cepas de la familia Enterobacteriaceae generando distintas investigaciones y alertas epidemiológicas en diferentes países como Estados Unidos, Brasil, Argentina, Venezuela, Colombia, entre otros 1,3,4,5,6,7 . Dichas alertas han generado capacitaciones para la región en los procedimientos de laboratorio para la detección de estas enzimas. Por lo anterior la Organización Panamericana de la Salud (OPS), generó una alerta donde subraya la importancia de buscar este mecanismo de resistencia. Según este informe, se estima que Klebsiella pneumoniae es el agente etiológico causante del 20 - 30% de neumonías nosocomiales en la región y es uno de los patógenos que con mayor frecuencia se aísla en bacteremias intrahopitalarias. Klebsiella spp. tiene resistencia natural a la ampicilina y las cepas de K. pneumoniae nosocomial pueden ser resistentes a otros antibióticos por adquisición de plásmidos quedando como opción terapéutica los carbapenemes8. 1 Área de Bacteriología, Unidad Central de Referencia para la Vigilancia Epidemiológica (UCREVE), Laboratorio Nacional de Salud (LNS), Ministerio de Salud Pública y Asistencia Social (MSPAS) 2 Epidemiología, UCREVE, LNS, MSPAS Para comprender las carbapenemasas, es importante entender la clasificación de las β-lactamasas. En 1980, Ambler propuso una clasificación para β-lactamasas en cuatro clases (A, B, C y D) basándose en secuencias parciales del ADN. Las enzimas de clase A (presente en más del 50% de los aislamientos de enterobacterias) están codificadas en plásmidos y amplían su espectro de acción por mutaciones puntuales; en este grupo se destaca las β-lactamasas de expectro extendido (BLEE) SME -1 a -2 y Klebsiella pneumoniae carbapenemasas (KPC)-1 a 3. La clase B son enzimas que confieren resistencia a carbapenemes, requieren zinc para su actividad y por ello se les considera metalobetalactamasas (MBL); en general son enzimas inhibibles por EDTA. Las enzimas de la clase C son proteínas codificadas en el cromosoma bacteriano y son inducibles por betalactámicos. Las enzimas de la clase D son enzimas de plásmidos con actividad sobre oxacilina; los plásmidos son inhibibles por cloruros y, de forma variable, por inhibidores del tipo ácido clavulánico o sulbactam1,9. En 1995 Bush, Jacob y Medeiros proponen una clasificación funcional para las betalactamasas que se correlaciona con la clasificación de Ambler, denominándose: 1, 2, 3 y 4. El grupo 1, presente en bacilos gramnegativo del tipo AmpC (Clase C de Ambler), son enzimas con acción cefalosporinasa no inhibibles por ácido clavulánico ni por EDTA. Las del grupo 2 están constituídas por penicilinasas y cefalosporinasas inhibibles por ácido clavulánico o tazobactam y coinciden con el tipo A de Ambler. Las del grupo 3 son inhibibles por EDTA pero no por ácido clavulánico (corresponden al tipo de B de Ambler, metaltobetalactamasas). Las del grupo 4 incluyen penicilinasas no inhibibles por el ácido clavulánico9. Actualmente, se han descrito tres tipos de carbapenemasas en enterobacterias: clase A ó grupo 2 (KPC), B ó grupo 3 (MBL) y D 2,7 . Hay algunas carbapenemasas que son propias de la especie y otras son adquiridas (potencialmente transferibles)2. En Guatemala, a través del Laboratorio Nacional de Salud (LNS), se inició en el 2011 la búsqueda de éste mecanismo de resistencia en todas las cepas de enterobacterias referidas por los laboratorios de la red nacional al área de Bacteriología de la Unidad Central de Referencia para la Vigilancia Epidemiológica (UCREVE) del LNS. Durante la vigilancia, se identificó dos cepas de Klebsiella pneumoniae resistente a los carbapenemes. Ambas cepas fueron referidas por hospitales, el primero por el Hospital Infantil de Infectología y Rehabilitación (HIIR) y el segundo por el Hospital Nacional de Cuilapa (HNC). La primera cepa, identificada internamente como 83/2011, referida por el HIIR, fue aislada por el laboratorio de dicho hospital de la punta de catéter, colocado en una paciente de 1 año 3 meses de edad. La paciente fue referida a dicho centro asistencial por un hospital departamental por falta de mejoría clínica ante un diagnóstico de neumonía nosocomial después de 15 días de hospitalización. La paciente ingresó al HIIR en mal estado general y con ventilación manual, por lo que la reintuban en el área de cuidados intensivos. Se inició tratamiento con Meropenem, Piperacilina Tazobactam y Amikacina y se mantuvo por 14 días. La paciente estuvo 1 mes hospitalizada y fue dada de alta con evolución satisfactoria y referida al hospital departamental para su seguimiento. El diagnóstico de egreso fue Neumonía nosocomial (del hospital departamental) y choque séptico resueltos. La segunda cepa, identificada internamente como 172/2011, referida por el HNC fue aislada de un hemocultivo de un menor internado en la Unidad de Cuidado Intensivos. No se refirieron más datos del caso. Para la detección de carbapenemasas, se utilizó el algoritmo de trabajo establecido por el Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas Dr. Carlos Malbrán de Argentina (ente rector Red Latino Americana para la Vigilancia de Resistencia a los Antimicrobianos, RELAVRA), el cual indica que el primer paso para la identificación del mecanismo de resistencia tipo KPC o MBL, es evaluar la disminución de la susceptibilidad antibiótica a carbapenemes. El algoritmo propuesto, se basa en un tamizaje inicial utilizando el tamaño de la zona de inhibición de imipenem por el método de difusión de disco, considerando como sospechoso de carbapenemasas a todas las cepas con halos menores o iguales a 22 mm. Posteriormente, se confirma fenotípicamente por medio de la prueba de sinergia con imipenem / EDTA / cefotaxima y ácido clavulánico (C3G+CLAV) para el mecanismo del tipo MBL y la prueba de sinergia con imipenem / ácido 3-aminofenil borónico (APB) / meropenem para el mecanismo del tipo KPC5. Los patrones de resistencia para las cepas 83/2011 y 172/2011 mostraron halos de 18.1 y 19.8 mm, respectivamente, para Imipenem (Tabla No. 1). Se continuó con el algoritmo de comprobación de sinergia siendo positivo para imipenem / EDTA / C3G+CLAV para la muestra 83/2011; y positivo para imipenem / APB / meropenem para la muestra 172/2011(Figura No. 1 y 2). Tabla No. 1. Perfiles de resistencia de K. pneumoniae (cepas 83/2011 y 172/2011). Laboratorio Nacional de Salud, Guatemala 2011. Antibiótico Cefoxitin Cloramfenicol Tetraciclina Ácido Nalidíxico Ciprofloxacina Imipenem Ceftazidime Amoxicilina/Ácido Clavulánico Cefotaxime Gentamicina Cefepime Trimetoprim Sulfametoxasol Cefalotina Cefuroxime Meropenem Difusión en disco (mm) K. pnemoniae (83/2011) K. pneumoniae (172/2011) Halo Susceptibilidad* Halo Susceptibilidad 6 R 18.6 S 6 R 25.5 S 6 R 25.5 S 6 R 24.3 S 18 I 29 S 18.1 R 19.8 I 6 R 6 R 6 6 13.6 10.3 6 6 6 16.8 R R I R R R R R 6 6 6 13 6 R R R R R No realizado No realizado No realizado R= resistente, I= intermedio, S= suceptible Fuente: Área de Bacteriología, UCREVE, Laboratorio Nacional de Salud. Figura No. 1 Muestra 83/2011, K. pneumoniae con carbapenemasa tipo MBL, LNS, Guatemala Figura No. 2 Muestra 172/2011, K. pneumoniae con carbapenemasa tipo KPC, LNS, Guatemala Los resultados de sinergia confirmaron que la cepa 83/2011 es una K. pneumoniae con resistencia a carbapenemes por mecanismo MBL y la 172/2011, K. pneumoniae con resistencia a carbapenemes por mecanismo KPC. Ambas cepas están pendientes de la confirmación por Biología Molecular por la RELAVRA, para la confirmación genotípica del mecanismo de resistencia. Dentro de las acciones inmediatas, se efectuaron las notificaciones oficiales al HIIR y HNC, al Centro Nacional de Epidemiología (CNE) del Ministerio de Salud Pública y Asistencia Social (MSPAS) de Guatemala y a la Organización Panamericana de Salud (OPS) para que se establezcan las medidas de contención para posibles brotes en el país. El HIIR, al recibir el informe por parte del LNS, hizo una investigación del caso y se concluyó que dicha cepa resistente no estaba ocasionando infección alguna en la paciente ya que se observó mejoría y se dio de alta. En este caso existe el potencial que la cepa se disemine y/o surjan otras especies con este mecanismo de resistencia10, por lo que se debe de dar especial atención por ser un potencial generador de brotes y aumento en la morbimortalidad. También se debe informar al hospital que refirió el caso para realizar las mismas precauciones del HIIR ya que se desconoce si allí fue donde la paciente adquirió la cepa. Para la segunda cepa, con mecanismo KPC no se logró obtener los datos y evolución del paciente. Sin embargo, el reporte de este hallazgo es importante para dar conocer el potencial de brotes tanto dentro como en otros hospitales, en especial porque actualmente es el mecanismo de resistencia a carbapenemasas con alerta regional realizada. En países como Panamá, Colombia, Uruguay, Argentina, Brasil, entre otros, ya se han dado alertas por parte de los medios de comunicación sobre casos y brotes nosocomiales por bacterias portadoras de KPC11,12,13,14,15,16. Ante la actual situación regional con estos primeros aislamientos a nivel hospitalario nacional, es indispensable que el personal de salud conozca las implicaciones y manejo de este tipo de infecciones. Se requiere esfuerzos máximos de todos los integrantes y trabajadores de salud para la rápida detección y contención de estos mecanismos. El personal de salud en general debe efectuar una vigilancia activa de los pacientes y tener control estricto de infecciones como lo es el lavado adecuado de manos, cambio de guantes entre pacientes y descarte adecuado de material bioinfeccioso17,18. La OPS recomienda el lavado de manos con agua y jabón o alcohol glicerinado, uso de batas para contacto próximo con pacientes, aislamiento de pacientes en habitación individual o cohorte, separación entre camas de más de 1 metro así como la limpieza del ambiente con cloro en una dilución 1:109. Se debe evitar el tratamiento empírico de las infecciones causadas por estas bacterias ya que trae consecuencias relevantes, quedando sin terapia exitosa para la infecciones causadas por patógenos productores de carbapenemasas. La OPS aún no recomienda una terapia específica pero, según las revisiones de los escasos estudios realizados, recomienda que es mejor la combinación de antibióticos que la monoterapia6,18. Para los laboratorios, la OPS recomienda que se incremente su participación en los sistemas de vigilancia para la detección oportuna de brotes y así orientar medidas de control. Klebsiella spp. se encuentra en superficies de agua, tierra y plantas así como en mucosas de mamíferos. En los humanos suele aislarse en mucosas de nasofaringe y del intestino. En el ambiente hospitalario, la transmisión de esta bacteria es generalmente por el tracto gastrointestinal de los pacientes y las manos del personal al cuidado de ellos. K. pneumoniae se ha detectado como agente causal en infecciones urinarias y neumonías en personas aparentemente sanas, pero en los hospitales causa además bacteremia, infecciones del sitio quirúrgico, infecciones del trato biliar, peritonitis y meningitis19. En el caso de estas cepas que son resistentes a carbapenemes ocasionan resistencia a todo este grupo de antimicrobianos. Además se debe también considerar que la diseminación del tipo KPC o MBL se produce por plásmidos20. La presencia de KPC o MBL en Enterobacterias es un factor de mal pronóstico y está asociado en mayor proporción de fallas terapéuticas 20, 21 . Según diversos estudios, la letalidad por K. pneumoniae productora de carbapenemasas oscila entre el 47 al 68%20. En caso de sospecha de carbapenemasas (halo menor o igual a 22 mm para discos de Imipenem), la OPS recomienda enviar la cepa al laboratorio nacional de referencia para su confirmación 9, siendo para Guatemala, el Laboratorio Nacional de Salud. Agradecimientos: Agradecemos al personal de los Hospitales: Infantil de Infectología y Rehabilitación y Nacional de Cuilapa que refirieron estas cepas para su confirmación de resistencia. También agradecemos a Yeraldin Calderón (personal de Bacteriología del LNS), Cristóbal Reyes (estudiante del Ejercicio Profesional Supervisado -EPS- de Química Biológica del período Enero a Junio 2011) y Ana Judith Morales (personal de apoyo del Centro Estudios en Salud), por su apoyo en la confirmación de las cepas. Referencias 1 Torres, L. La Era de las Carbapenemesas. Sociedad Venezolana de Microbiología. Capítulo Sucre. XXIX Jornadas Venezolanas de Microbiología. “Dr. Vidal Rodríqguez Lemoine”. Cumaná, 9-11 de novmviembre 2005. 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