PÁGINA CONTENIDO DEL CAPÍTULO. ¿. ''y e:' rf 1. OBJETIVOS. 494 2. BASES ANATOMO-FISIOLÓGICAS. 495 3. PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO. 496 4. INTEGRACIÓN BÁSICO-CLÍNICA. 496 5. ALGORITMO DE CORRELACIÓN CLÍNICA-FISIOPATOGÉNICA. 501 6. PREGUNTAS DE AUTOEVALUACIÓN. 502 CONCEPTOS CLAVES A RECORDAR. 502 7 - 503 8. BIBLIOGRAFIA. 1. OBJETIVOS. 1. 2. Recordar las bases anatómicas y fisiológicas del lobulillo hepático. 3. Identificar La base ftsfopatogémca de cada uno de los signos y síntomas que integran la cirrosis hepática. 4. Reconocer las principales complicaciones de la cirrosis hepática. 5. Explicar desde el punto de vista fisiopatogénico la evolución de Los signos y síntomas de un paciente con cirrosis hepática. 6. Identificar a través de La evolución del caso Los diagnósticos diferenciales con base en los aspectos fisiopatogénicos. 7. Identificar Los parámetros de laboratorio útiles en el diagnóstico de la cirrosis hepática. 8. Interpretar en forma adecuada Los estudios radiológicos auxiliares en el diagnóstico de la cirrosis hepática. 9. Establecer un diagnóstico definitivo en base a La fisiopatología. 10. Revisar bibliografía actualizada del tema. Analizar un caso clínico de cirrosis hepática. ERRNVPHGLFRV RUJ ­ 2. BASES ANATOMO-FISIOLOGICAS. de la sangre; 2) funciones metabólicas, relacionadas con la mayor par­ te de los sistemas metabólicos del cuerpo; 3) funciones secretoras y excretoras encargadas de formar La bilis que fluye por los conductos La unidad funcional básica del hígado es el lobutillo hepático, es­ biliares hacia el tubo digestivo. tructura cilíndrica de varios milímetros de longitud y 0.8 a 2 mm de Cada minuto pasan alrededor de 1,100 ml de sangre de la vena porta diámetro. El hígado humano contiene entre 50,000 y 100,000 lobu­ a través de Las sinusoides hepáticas, y hay un flujo adicional de unos lillos. El lobulillo hepático está estructurado alrededor de una vena 350 ml procedentes de la arteria hepática; en total el promedio es central que se vacía en Las venas hepáticas y, desde éstas, en La de unos 1,450 ml por minuto. La presión de la vena porta cuando vena cava inferior. El propio lobulillo está compuesto sobre todo de penetra en el hígado es, como promedio, de 9 mm Hg, y La presión muchas láminas celulares hepáticas que irradian en forma centrífuga en la vena hepática, que va del hígado a la vena cava, promedia casi exactamente O mm Hg. Esta pequeña diferencia de presión muestra que existe normalmente una resistencia baja al flu¡o de sangre a tra­ vés de Los sinusoides hepáticos, especialmente teniendo en cuenta desde la vena central, como los radios de una rueda (Figura 50.1). Placa de células que cerca de 1.45 litros de sangre recorren ese camino cada minuto. Como el hígado es un órgano dilatable, se pueden almacenar grandes cantidades de sangre en sus vasos sanguíneos. Su volumen sanguíneo normal, contando con el presente en Las venas y los smusotdes hepá­ ticos, es de 450 ml, es decir, casi el 10% del volumen sanguíneo total. Conducto Sin embargo, cuando una presión alta en La aurícula derecha provoca un aumento de la presión de retorno del hígado, éste se dilata, y de 0.5 a 1 litro de sangre adicional puede resultar almacenada, en estos Vena casos, en Las venas y sinusoides hepáticos. Como los poros de los sinusoides hepáticos permiten fácilmente el paso de proteínas hacia los espacios de Disse, la linfa que drena des­ de el hígado suele tener una concentración de proteínas de cerca de 6g/100 mL, que es sólo un poco menor que La concentración plasmá­ Arteria hepática Conducto biliar Figura 50.1. Estructura básica de un lobulíllo hepático. tica de proteínas. Además, La extrema permeabilidad de Los sinusoides hepáticos permite la formación de grandes cantidades de linfa. Por tanto, cerca de la mitad de toda La linfa que se forma en el cuerpo en condiciones de reposo se origina en el hígado. Cada vena central tiene un espesor de una o dos células, y entre Las La sangre que fluye por Los capilares intestinales capta muchas bacte­ células adyacentes se encuentran pequeños conductillos biliares rias del intestino. De hecho, Las muestras de sangre obtenidas del sis­ que se originan en los tabiques fibrosos que separan a los Lobulillos tema porta siempre presentan colonias de bacilos cuando se cultivan, hepáticos adyacentes. En los tabiques hay también pequeñas vé­ en tanto que estas colonias raramente crecen en cultivos de sangre nulas portales que reciben su sangre de la vena porta. Desde estas sistémica. Películas de alta velocidad de Las células de KUpffer, los vénulas, la sangre pasa a las sinusoides hepáticas ramificadas y grandes macrófagos fagocíticos que cubren Los sinusoides hepáticos, aplanadas, situadas entre Las láminas hepáticas y de allí a la vena cen­ han demostrado que tales células pueden limpiar La sangre con gran tral. Así, todas las células hepáticas quedan expuestas al flujo de La eficiencia, a medida que pasa a través de Los sinusoides. Cuando una sangre portal. Además de las vénulas portales, en los tabiques inter­ bacteria entra en contacto con una célula de Küpffer, pasa a su inte­ lobulillares hay también arteriolas hepáticas. Estas arteriolas propor­ rior en menos de 0.01 segundos y queda allí hasta que es digerida. Es cionan sangre arterial a los tabiques; muchas vierten también directa­ probable que no más del 1% de Las bacterias que ingresan en La sangre mente en las sinusoides hepáticas, casi siempre vaciándose en ellos a portal desde el intestino puedan pasar a través del hígado hacia La un tercio de distancia de los tabiques mterlobul'llares (Figur¡¡¡ 50.1). circulación sistémica (1). Los sinusoides venosos están revestidos por dos tipos de células: 1) células endoteliales típicas y 2) grandes células de Küpffer, que son Composición de la matriz extracelular. macrófagos tisulares (Llamadas también células reticuloendateliales) La matriz extracelular se refiere a un grupo de macromoléculas que capaces de fagocitar Las bacterias y otras sustancias extrañas conteni­ incluye las colágenas, los factores de crecimiento unidos a La matriz, das en la sangre. El revestimiento endotelial de las sinusoides venosas los glicosaminoglicanos, los proteoglicanos y Las proteínas matricelu­ tiene poros muy amplios, alcanzando algunos una micra de diámetro. lares (2). Además de proporcionar el sostén al hígado, las moléculas Por debajo de esta capa, entre las células endoteliales y las hepáti­ de la matriz tienen otras funciones, como servir a manera de trans­ cas, se encuentra un estrecho espacio llamado espacio de Oisse. Los millones de espacios de Drsse, a su vez, conectan con vasos linfáticos ductores transmembrana de las señales extracelulares. En el hígado en los tabiques interlobulillares. Como existen grandes poros en el en La cápsula, rodeando los grandes vasos, y en la triada portal, mien­ endotelio, Las sustancias del plasma llegan con facilidad a los espacios tras que sólo hallamos pequeñas fibras con colágena tipo I y 111 en el de Disse; incluso gran parte de las proteínas plasmáticas difunden fá­ espacio subendotelial. También se observan pequeñas cantidades de cilmente a estos espacios. Las funciones básicas del hígado se pueden otras colágenas, incluyendo Las de tipo VI, XIV (previamente llama­ dividir en: 1) funciones vasculares para el almacenamiento y filtración da undulina) y XVII!. Además encontramos glicoproteinas y proteínas normal, las colágenas tipo 1, 111, V y XI se encuentran principalmente 495 ERRNVPHGLFRV RUJ • La Fisiopatología como Base Fundamental del Diagnóstico Clínico matricelulares, incluyendo depósitos subendoteliales de fibronectina, r 2'.,· 4. INTEGRACI ) laminita, tenascina, SPARC y factor de ven Willebrand. Los proteogli­ rina, biglicano, fibromodulina, agregán, glipicán, sindicán y lumicán (2). ... ... A IN N B SICO-CL ICA. O canos se componen primariamente de proteogllcanos de sulfato de heparán tales como perlecán, así como pequeñas cantidades de deco­ ... El presente caso ejemplifica a un paciente con características clínicas que nos orientan a pensar en una cirrosis hepática por alcohol o de Laenec. La cirrosis hepática representa un estadio tardío de fibrosis hepática progresiva caracterizada por una distorsión de la arquitec­ 3. PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO. Gilberto es un paciente masculino de 49 años de edad con el an­ tecedente de etilismo intenso desde los 16 años de edad, en sus inicios cada 7 días hasta Llegar a la embriaguez, y de 1S años a la fecha ingesta diaria de alcohol y destilados. Refiere iniciar su pa­ decimiento actual hace 7 días después de una ingesta aguda de alcohol, con fatiga, tinte ictérico de conjuntivas y tegumentos, aumento de volumen abdominal, astenia, adinamia y evacuacio­ tura hepática y la formación de nódulos de regeneración. Es consi­ derada irreversible en sus estadios avanzados, de tal forma que la única opción es el trasplante de hígado. Los pacientes con cirrosis son susceptibles a una variedad de complicaciones y su esperanza de vida es marcadamente reducida. La cirrosis y la enfermedad hepática crónica generó en 1998 más de 25,000 muertes y 373,000 egresos hospitalarios en los Estados Unidos de América, de acuerdo con un reporte de The National Center Jor Health Statistics (3). Los pacientes con cirrosis se pueden presentar en una variedad de formas: pueden nes negras. Doce horas previas a su ingreso presenta náuseas mostrar estigmas de enfermedad hepática crónica descubiertos en un y vómito en 15 ocasiones, inicialmente de contenido gastrobi­ examen físico de rutina; pueden ser sometidos a exámenes de Labo­ liar y después de contenido sanguinolento. Refiere la ingesta de furosemide 40 mg cada 12 horas, prescrito por edema de miembros inferiores. A la EF: TA de 85/60, FC de 110X', FR de 19 X', T de 37°(. Presencia de hedor hepático. Tinte ictérico de conjuntivas y telangiectasias en cara. Obedece órdenes sencillas y presenta periodos de somnolencia, con cambios conductuales y habla lenta; sin embargo, con un Glasgow de 15 puntos. Tórax con presencia de ginecomastia, telangiectasias en forma de ara­ ña, pérdida del vello axilar y del tórax, campos pulmonares sin integrarse síndrome pleuropulmonar. Ruidos cardiacos aumen­ tados de frecuencia de buena intensidad. Abdomen globoso a expensas de ascitis, red venosa colateral (cabeza de medusa), hepatomegalia 3-4-4 líneas convencionales de consistencia no­ dular, esplenomegalia. Implantación ginecoide del vello púbico y presencia de atrofia testicular. Miembros superiores con pre­ sencia de telangiectasias, eritema palmar y asterixis. Miembros inferiores con hiperreflexia osteotendinosa y edema. Exámenes de laboratorio con una citometría hemática que reporta hemog­ lobina de 9 gr/dl, hematócrito de 27. Leucocitos de 10,000 con diferencial normal, plaquetas de 85,000, TP de 32, TIP de 60, INR de 2.3. Glucosa de 70 mg/dl, BUN de 20, creatinina de 1.0, sodio de 132 mEq/L, K de 2.3 mEq/L, cloro de 109 mEq/L. Se ratorio y radiología o a un procedimiento quirúrgico no relacionado que incidentalmente descubre la presencia de cirrosis; o pueden pre­ sentarse con una cirrosis descompensada, la cual se caracteriza por complicaciones dramáticas que ponen en peligro la vida, tales como hemorragia por várices, ascitis, peritonitis bacteriana espontánea o encefalopatía hepática. Algunos pacientes nunca reciben atención médica. En revisiones anteriores, la cirrosis fue diagnosticada por au­ topsia en un 30 a 40% de pacientes (4, 5). ¿Qué son y cómo se explica la presencia de telangiectasias en ara­ ña en pacientes con cirrosis hepática? Las telangiectasias en araña son Lesiones vasculares constituidas de una arteriola central rodeada por muchos pequeños vasos. Con mayor frecuencia se encuentran en tronco, cara y extremidades superiores. Mientras su patogénesis no se comprende del todo, se cree que resultan de alteraciones en el metabolismo de Las hormonas sexuales. Un estudio sugiere que la presencia de telangiectasias en hombres estuvo asociada con un aumento en la relación estradrol/testosterona libre (6). Como regla general, el número y tamaño de Las telangiectasias se correlaciona con La severidad de la enfermedad hepática (7, 8). Los pacientes con telangiectasias grandes pueden presentar un riesgo mayor de hemo­ rragia por vánces. realiza estudio panendoscópico, el cual reporta la presencia de várices esofágicas (Figura 50.2). ¿Qué es y cuál es La causa del eritema palmar? El eritema palmar es una exageración del moteado normal de la palma, y también se cree que es causado por un metabolismo alterado de las hormonas sexua­ les (9). Con mayor frecuencra se encuentra en las eminencias tenar e hipotecar, respetando las porciones centrales de Las palmas. No es es­ pecifico de enfermedad hepática y puede asociarse con pacientes em­ barazadas o con artritis reumatoide, htpertnotdrsmo y cáncer hemato­ lógico. También se presentan cambios en Las uñas de estos pacientes. Las uñas de Muehrcke son bandas blancas en pares separadas por el color normal La patogénesis exacta de esta alteración es desco­ nocida, sin embargo, se piensa que es causada por hipoalbuminemia (10). Esta alteración también puede ser vista en otras condiciones asociadas con albúmina sérica baja, tal como el síndrome nefrótico Figura 50.2. Estudio endoscópco, el cual reporta la presencia de várices esofágicas. ¿Cómo se explica la ginecomastia que presenta el paciente? La ginecomastia se define htstológrcamente como una proliferación be­ 496 ERRNVPHGLFRV RUJ nigna del tejido glandular de la glándula mamaria de Los hombres y la formación del edema en otros sitios: permeabilidad capilar neta y clínicamente se caracteriza por la presencia de una masa elástica o fir­ gradientes de presión cncótlco e hidráulico. EL desarrollo de hiperten­ me que se extiende concéntricamente desde el pezón. EL depósito de sión portal (HP) es el primer punto hacia la retención de líquidos en grasa sin proliferación glandular es llamado pseudoginecomostio, con la cirrosis hepática Pacientes con cirrosis sin HP no desarrollan ascitis frecuencia vista en hombres obesos. Más de dos tercios de los pacien­ o edema (20). Parece requerirse una presión portal mayor a 12 mm tes con cirrosis tienen gtnecomastra. Es posible que ésta sea causada Hg para la retención de líquidos (20, 21); en otro enfoque, la ascitis por un aumento en la producción de androstenediona por Las glándu­ tenderá a desaparecer si la presión portal es reducida por debajo de las adrenales, por aumento en la aromatización de androstenedtona 12 mm Hg, como sucede después de un cortocircuito portosistémico a estrena, y un aumento en la conversión de estrona a estradiol (11). o radiológico (22) AL parecer se requiere de hipertensión sinusoidal EL paciente presenta otros datos de feminización, como son pérdida para que tenga lugar La retención de Líquidos; la hipertensión portal del vello axilar y torácico, implantación ginecoide del vello púbico y presinusordal, como en la trombosis de La vena porta, no resulta en presencia de atrofia testicular. la formación de ascitis en ausencia de otro factor predisponente. La HP lleva a cambios profundos en la circulación esplácnica. A pesar de ¿Qué mecanismos explican La presencia de atrofia testicular? Los que inicialmente se pensó que La HP se originaba únicamente debido a hombres pueden desarrollar otras características que reflejan femi­ una obstrucción mecánica del flujo portal, datos de modelos anima­ les ruzacrón, tales como pérdida del vello axilar y torácico e inversión han proporcionado evidencia de la presencia de un componente de del patrón normal del vello púbico masculino. El hfpogonadrsmo es aumento en el flujo interno venoso portal como consecuencia de la manifestado por impotencia, infertilidad, pérdida del apetito sexual vasodilatación arterial esplácnrca (23, 24). los pacientes con cirro­ sis y atrofia testicular. Esta es una característica vista en pacientes con y ascitis suelen mostrar una marcada reducción en la resistencia cirrosis alcohólica y hemocromatosis. Más de un mecanismo puede vascular sistémica (RVS) y en La presión arterial media (PAM), más estar involucrado. En algunos casos, el daño gonadal primario parece un aumento en el gasto cardiaco (25, 26). Estas anormalidades resul­ ser más prominente, como Lo sugiere el aumento en Las concentra­ tan en una circulación hiperdinámica, la cual puede encontrarse en ciones de FSH y LH, mientras que en otros casos la supresión de la pacientes y animales experimentales antes del desarrollo de ascitis función del hipotálamo o la pituitaria parece tener un papel primario, (27, 28). EL territorio vascular es donde la RVS es más reducida en sugerido por una concentración de LH sérica no elevada. Los efectos La circulación esplácnica. La presencia de esta anormalidad en otros tóxicos del alcohol y el hierro pueden contribuir a su desarrollo (12). territorios vasculares es menos obvia y está sujeta a controversia. Se • han dedicado considerables esfuerzos para elucidar el o los mecanis­ ¿La hepatomegaUa está siempre presente en pacientes con cirrosis mos exactos de La vasodtlatacrón y La crrculacrón hiperdinámica de la hepática? No. En La cirrosis hepática, el hígado puede estar aumenta­ clrrosis (Figura 50.3). do de tamaño o ser normal o de pequeño tamaño. Mientras la presen­ Se han considerado causas funcionales y anatómicas relacionadas con cia de un hígado palpable, como en nuestro caso, puede indicar enfer­ el hígado a fin de explicar la presencia de la vasodilatación. La apertu­ medad hepática, el no palpar el hígado no la excluye. En caso de ser ra de las colaterales portasrstémtcas. un hallazgo frecuente en cirro­ palpable, el hígado cirrótico tiene una consistencia nodular y firme. sis, ayuda a explicar La presencia de vasodilatación (26). La función de Los cortocircuitos portocava en estos pacientes disminuye la RVS (23). ¿En qué pacientes es más común La presencia de esplenomegalia? A pesar de que Las colaterales portosistémicas pueden contribuir, La La esplenomegalia es común especialmente en pacientes con cirrosis mayoría de los estudios que han examinado La vasodilatación en pa­ de etiología no alcohólica (13). Se cree que es causada primariamente cientes cirróticos se enfocan en los niveles elevados de vasodilatado­ por congestión de La pulpa roja, como resultado de hipertensión por­ res. EL glucagón ha sido uno de Los más estudiados (29,30), así como tal. Sin embargo, el tamaño del bazo no se correlaciona bien con la otros vasodilatadores como el péptido intestinal vasoactivo, la sus­ presión portal, sugtriendo que otros factores pueden contribuir (9). tancia P, el factor activador de plaquetas y las prostaglandinas (20). Estudios recientes se han enfocado en el posible papel del óxido ní­ ¿ Cómo se explica la patogénesis de la ascitis en pacientes con ci­ trico (ON) (31). Las siguientes observaciones sugieren que el ON es el rrosis hepática? La ascitis se define como la acumulación patológica de líquido en la cavidad peritoneal (14). Es la complicación más co­ mediador primario de la vasodrlatecrón en La cirrosis. La actividad de La sintasa de ON, la cual promueve La síntesis de ON a partir de la L­argi­ mún de la cirrosis, al ser ésta La causa más común de ascitis en los nina, aparece aumentada en Los vasos arteriales de ratas ctrrótrcas con Estados Unidos de América, representando el 85% de los casos (14). ascrtrs (32). Los niveles de nitrito y nitrato, un índice de la síntesis en Diez años después del diagnóstico de cirrosis compensada, cerca del vivo de ON, se muestran significativamente elevados en pacientes 50% de Los pacientes desarrollan ascitis (15). EL desarrollo de ascitis con cirrosis hepática en relación con los controles (33). Los posibles es la consecuencia final de una serie de anormalidades anatómicas, factores responsables del aumento de La síntesis de ON en cirrosis patofisiológicas y bioquímicas que ocurren en pacientes con cirrosis. han sido extensamente estudiados. La producción de óxido nítrico Las dos teorías más antiguas sobre la formación de ascitis, la teoría del bo¡o llenado (16) y la teoría del sobre.flujo (17), parecen ser rele­ puede ser estimulada por endotoxinas absorbidas del tracto gastro­ vantes en diferentes estadios de la histona natural de la cirrosis (18). cia de cortocircuitos portal­sistémicos y a la drsmmucfón en la fun­ Sin embargo, La teoría más reciente, la htpótesls de la vasodtlataclón ción de las células retrculoendotelrales en ctrrosts (J:igura 50.3). La arterial, parece complementarse mejor con Los datos hemodinámicos vasodilatación progresiva lleva a la activación de vasoconstrictores actuales, Llegando a ser la teoría más ampliamente aceptada (19). endógenos, retención de sodio y agua, y a un aumento en La vaso­ La formación de la ascitis es gobernada por Los mismos principios de constricción renal. La reducción de la presión en los barorreceptores intestinal, el cual es depurado con menor eficacia debido a La presen­ 497 ERRNVPHGLFRV RUJ La Fisiopatología como Base Fundamental del Diagnóstico Clínico Hipertensión portal ! Cortocircuitos portosistémicos i Actividad reducida del sistema reticu loend otel ia I Alteraciones intestinales Aumento de la permeabilidad, translocación bacteriana, Endotoxemia Aumento en la síntesis de prostaglandinas sobrecrectmiento ¿Cómo se explica la presencia de la red venosa colateral (cabeza de bacteriano intestinal medusa) a nivel abdominal? Las venas de la pared abdominal inferior Aumento en la síntesis de óxido nítrico Circulación hiperdinámica Vasodilatación ! Desequilibrio entre la capacidad vascular y el volumen del plasma ! Activación de Aumento del GC Disminución de las RVS Disminución de la presión arterial la síntesis de prostaglandinas 1 l sistemas vasoactivos ! Aumento en Norepinefrina ! Consecuencia • sistémica y renal sando su prominencia. Esta apariencia semeja a la cabeza de la mítica gorgona Medusa. ción sugiere la presencia de cortocircuitos portal­sistémicos severos. ¿Qué es 1..11 ictericia y a qué se debe su presencia en pacientes con la síntesis de prostaglandinas cirrosis hepática? La ictericia es el color amarillo de La piel y Las mem­ 1 branas mucosas que resulta de un aumento de La bilirrubina sértca. No se detecta hasta que La bilirrubina es mayor a 2 a 3 mg/dL. En cirrosis es un reflejo de la incapacidad del hígado para excretar bilirrubinas y 4 Figura 50.3. Mecanismos patogémcos responsables de la activación de siste­ mas vasoactivos y de la circulación hiperdlnámtca en cirrosis. renales y carotídeos inducida por la vasodilatación cirrótica resulta en La activación de mecanismos neurohumorales que retienen sodio (Figura 50.3), incluyendo el sistema renina­angiotensina­aldosterona, el sistema nervioso simpático y la hormona antidiurética. La secreción de estas hormonas es proporcional a La severidad de la insuficiencia hemodinámica (34, 35). La retención de agua y sodio aumenta el vo­ lumen del plasma. Si esto fuera suficiente para rellenar el espacio intravascular, La actividad del sistema vasoconstrictor endógeno dis­ minuiría, con una normalización progresiva de La excreción de sodio y agua. Sin embargo, se han demostrado la excreción alterada de sodio después de una carga salina y una reducción en el volumen sanguíneo central en pacientes cirróticos sin desarrollo de ascitis. Este inestable equilibrio puede resultar afectado por infecciones, drogas, o una alte­ ración progresiva en la función hepática. En casos de enfermedad avanzada, la excreción de sodio cae a menos de 10 mEq/día (34). La excreción de agua suele ser normal en pacien­ tes con cirrosis antes del desarrollo de ascitis, alterándose cuando la enfermedad progresa. Esta anormalidad está relacionada con un aumento en La Liberación de hormona antidiurética (34, 35). La in­ capacidad para excretar agua lleva al desarrollo de hiponatremia e hipoosomolaridad, de tal forma que el paciente cirrótico con ascitis normalmente muestra retención de sodio urinario, aumento del sodio 498 venoso portal puede ser desviada hacia Las venas perturnblucales en la vena umbilical y finalmente a Las venas de la pared abdominal, cau­ respiración de un paciente con cirrosis hepática, el cual es causado por un aumento en las concentraciones de dimeltilsulfidos. Su detec­ ! Activación de Aumento en normalmente drenan en su parte inferior al sistema iliofemoral, mien­ tras que las venas de la parte superior del abdomen lo hacen hacia Las venas de la pared torácica y a Las de La axila Cuando hay hipertensión portal como resultado de la cirrosis, La vena umbilical, normalmente obliterada al inicio de La vida, puede abrirse. La sangre del sistema ¿Qué origina el hedor hepático encontrado en los pacientes cirró­ ticos? En ocasiones puede encontrarse un olor dulce y picante en la barorreceptores ! corporal total e hiponatremia dilucional. La activación del sistema vasoconstrictor tiende a reducir el flujo san­ guíneo renal (36). La perfusión renal puede mantenerse inicialmente mediante vasodilatadores como Las prostaglandinas y quizá el ON. Sin embargo, la progresión natural de la enfermedad sobrepasa este me­ canismo compensador, llevando a una hipoperfusión renal progresiva, un declive gradual en la tasa de filtración glomerular y, en algunos pacientes, al síndrome hepatorrenal (37). es por lo tanto el resultado de insuficiencia hepática. La bilirrubina es el producto de la degradación de la molécula hem de las hemoproteí­ nas, una clase de proteínas involucradas en el transporte o metabolis­ mo del oxígeno (Figura 50.4). El adulto normal produce cerca de 4 mg de bilirrubina por kilogramo de peso corporal por día. Entre el 70 y el 90% de La brltrrubina es denvada de La hemoglobina de los eritrocitos que son secuestrados y destruidos por las células fagocfttcas mononucleares del sistema reti­ culoendotelial, principalmente en el bazo, el hígado y la médula ósea. El resto es el resultado de la remoción de hemoproteínas no hemo­ globina, tales como la mioglobina, el citocromo P­4SO, Las catalasas y Las peroxidasas, principalmente en el hígado; una fracción menor refleja eritropoyesis ineficaz, La cual es La destrucción prematura de eritrocitos nuevos en la médula ósea. Los dos puntos de conversión del hem a bilirrubina empiezan con La apertura de La molécula de hem en su puente de carbono alfa por La enzima microsomal hem oxigena­ sa, un proceso que resulta en la formación de cantidades equimolares de monóxido de carbono y tetrapirrol verde de bilirrubina. Este pig­ mento no tóxico, soluble en agua, es el mayor producto excretado del hem en los pájaros, reptiles y anfibios. Sin embargo, La biliverdina no puede atravesar La placenta. La reducción de biliverdina a bilirrubina en Los mamíferos por una segunda enzima, la reductasa de biliverdina, permite su remoción transplacentaria desde el feto hacia La circula­ ción materna. La bilirrubina no conjugada producida en la periferia es transportada al hígado en el plasma. Debido a su insolubilidad en el ERRNVPHGLFRV RUJ FORMACIÓN DE BILIRRUBINA BNC ­; HEM t PLASMA .:": =70% HEPATOCITO BNC BNC·· . · ­ • BNC lt J .: ••. Albúmina­, Hemoglobina ­ • MGB: • MGB : ' .... , • ¡ • DGB Otras {hígado) • es insidroso y se caracteriza por cambios en La memoria, personalidad 1 y concentración. Con la progresión de la encefalopatía, las anormali­ DGB" • DGB Albúmina ­SR hemoproteínas � dades neurológicas Llegan a ser más aparentes y con frecuencia son conjugada Filtración RIÑÓN hepática (39, 40). Ocurre en forma más importante en pacientes con MGBI • • • hepática (EH), o encefalopatía portosistémica, representa una dismi­ nución reversible en la función neurológica causada por enfermedad hipertensión portal y cortocircuitos de sangre desde el hígado. En en­ fermedad hepática crónica, el inicio de La encefalopatía con frecuencia • • • tl =30% BILIS ­IIGlomerular MGB, DGB ORINA Figura 50.4. Metabolismo de la bilirrubina. La brhrrublna no conjugada (BNC), formada a partir de La ruptura del hem de la hemoglobina y de otras hemo­ proteínas, es transportada en el plasma reversiblemente unida a la albúmina y convertida en el hígado en moncglucorómdo de brlirrubma (MGB) y diglucoró­ rudo de brln­rubma (DGB), la forma secretada en la bíhs. El MGB y el DGB juntos representan menos del 5% de la bíljrrubma sénca normal. En pacientes con enfermedad hepatohrhar. estas formas se acumulan en el plasma y aparecen en la orina Los glucorónidos de bdirrublna en el plasma también reaccionan no en­ zunáncamente con la albúmina y posiblemente con otras proteínas séricas para formar conjugados de proteínas, los cuales no aparecen en la orina y tienen una vida media plasmática similar a la de la albúmina. graduadas en una escala numérica que refleja el aumento del grado de disfunción neurológica (Tabla 50.1) (39). Estas características clí­ nicas de la encefalopatía hepática no son específicas. Manifestaciones similares pueden acompañar a estados de hipoxia, toxicidad por drogas y otras alteraciones tóxicas y metabólicas. Las manifestaciones neu­ rológicas de la EH son generalmente (pero no siempre) simétricas, y la aparición de anormalidades sensitivas y motoras focales, tales como la drsfunclón de pares craneales o paresias, debe alertar al médico para la búsqueda de otras causas de enfermedad neurológica estructural, tales como hemorragia intracraneal. El examen histológico del cerebro de pacientes con enfermedad hepática crónica y encefalopatía crónica o recurrente identifica varias anormalidades; la más notable es la pre­ sencia de edema celular neuronal y cambios en los astrocitos, referido medio acuoso, su unión a la albúmina es reversible. La excreción de como astrocitosis de Alzheimer tipo 1/ (40­42). bnrrrubma del cuerpo es la función principal del hígado (Figura 50.4). La translocación hepática de bilirrubina desde la sangre a la bilis invo­ ¿Cuáles son los mecanismos patofisiológicos de La encefalopatía lucra cuatro puntos distintos: 1) captura de bilirrubina no conjugada hepática? Los mecanismos patogénicos precisos de la EH no están a través de un proceso de transporte facrlrtado y en menor medida a completamente definidos. Décadas de experimentación con modelos través de La difusión, 2) unión intracelular amplia a varias proteínas animales, incluyendo perros con una fístula creada quirúrgrcamen- citosólicas de la familia de la glutatión­S­transferasa; 3) conversión de te, han identificado los elementos patofisiológicos esenciales. En el bilirrubma no cdnjugada a monoglucorónido de bilirrubina y dicluró­ campo del cortocircuito portosistémico, en el cual la sangre portal es nido por una isoforma glucoroniltransferasa dlfosfato undina especí­ desviada desde el hígado hacia la vena cava. La ingestión de alimen­ fica; y 4) transferencia de mono y diglucorónidos hacia la bilis a través to proteico es asociada con el inicio de encefalopatía y progresión a de un transportador dependiente de ATP de membrana canalicular. coma y muerte. A pesar de que el mecanismo preciso no está bien En la enfermedad hepatocelular, la bilirrubina conjugada en el hepa­ establecido, estos hallazgos sugieren que la absorción de nitrógeno tocito o en el tracto biliar puede tener un reflujo dentro del torrente originado por productos proteicos desde el colon hacia la circulación circulatorio, lo que resulta en una hrperblllrrublnernla conjugada (38). portal juega un papel clave. Este modelo patofisloíógtco de encefa­ lopatia hepática no incluye otros posibles parámetros importantes, Se refiere que el paciente obedece órdenes sencillas y presenta como cambios en los neurotransmisores centrales y la barrera hema­ periodos de somnolencia, con cambios conductuales y asterixis. toencefálíca (40). ¿A qué nos orientan estos hallazgos? Estos hallazgos nos orientan ¿Es el amonio La toxina responsable de La EH? Sí, pero no es la única. a pensar en una encefalopatía hepática estadio 2. La encefalopatía No está completamente definido el mecanismo a través del cual el Estadio clínico Función intelectual Alteración de La función neuromuscular Subclfmco Hallazgos clínicos normales, sin embargo, dificul­ tad para trabajar y manejar. Cambios sutiles en los exámenes de conexión numérica y psicométricos. Estadio 1 Atención alterada, irritabilidad, depresión o cam­ bios de personalidad. Tremar, mcoordmaclón y apraxia. Estadio 2 Somnolencia, cambios conductuales, pobre me­ moria y cálculo, alteraciones del sueño. Asterixis, habla farfullante o lenta, ataxia. Estadio 3 Confusión, desorientación, somnolencia, amnesia. Reflejos hrpoactrvos, nistagmus, clonus y rigidez muscular. Estupor y coma. Pupilas dilatadas y postura de descerebración, reflejo oculo­ cefálico (ojos de muñeca), ausencia de respuesta a estímulos en estadios avanzados. Estadio 4 499 ERRNVPHGLFRV RUJ • La Frsrcpatoloqla como Base Fundamental del Diagnóstico Clínico amonio produce Las anormalidades neuropsiquiátricas (43, 44). Co­ Ácido a-cetoglutárico J1 existen múltiples anormalidades, incluyendo cambios en el perfil de aminoácidos circulantes, mercaptanos y niveles de dopamina y otros Ácido glutámico neurotransmisores en el sistema nervioso central. El amonio es un 11 intermediario clave en el metabolismo de Las proteínas. El tracto gas­ trointestinal es el s1t10 GABA liberado de las neuronas presinápticas Ligandos endógenos putativos para el receptor de benzodiacepinas Ácido y-amino butírico o pnmario de producción de amonio. Los com­ puestos nitrogenados en el colon, los cuales incluyen las proteínas ingeridas y la urea secretada, son degradadas por las bacterias con bberacrón de amomo, el cual es absorbido en La circulación portal Sitio GABA donde sus concentraciones son de 5 a 10 veces más grandes que en la Sitio de benzodiacepinas endógenas sangre venosa mixta (45). El primer paso de La extracción del amonio por el hígado es importante, resultando en una depuración del amo­ _,,,,, nio del sistema portal, previniendo su entrada a La circulación sistémi­ ca. En los hepatocitos, el amonio es convertido rápidamente por una sene de reacciones enzimáticas a glutamina no tóxica y es sintetizado en reacciones separadas en urea para su secreción por los riñones. En cr La mayoría de los pacientes con cirrosis, el amonio puentea al hígado como resultado de Los cortocircuitos portosistémicos. Además de su Figura ii&llliil 505. Complejo canal de cloro­receptor del ácido gamma amino butínco. papel en el transporte de urea, los riñones son un sitio de generación de amonio, secretándolo activamente en La orina (47). Ciertamente era la superficie extracelular; 2) un poro selectivo de cloro que se abre se observa un aumento neto en La concentración de amonio en Las en respuesta a la unión del GASA para permitir La entrada de cloro y venas renales cuando se compara con las arterias renales, además de producir La hiperpolarización de La membrana; y 3) sitios receptores que estas concentraciones aumentan en presencia de hipocalemia o de barbltúncos y benzodiacepinas estrechamente asociados que po­ por el uso de diuréticos (45, 46). En casos de encefalopatía, La tasa tencializan los efectos del GABA En teoría, el aumento en la transmi­ de acumulación de amonio en el cerebro es de 32 + 3 µmoVmin a 53 sión GABAérgica puede resultar de un aumento en la disponibilidad + 7 µmoVmin (47). del GABA extracelular o de ligandos del receptor de benzodiacepinas. EL hígado contiene altas concentraciones de GASA y transamina­ ¿,A qué se deben los niveles bajos de potasio sérico que presenta el sas GASA. El daño hepático rompe los mecanismos homeostáticos paciente y mediante qué mecanismo esta hipocalemia exacerba la del GASA contribuyendo a La patogénesis de La EH. Además, el amo­ encefalopatía hepática? La hipocalerrua se desarrolla frecuentemen­ te en pacientes cirróticos como consecuencia de la pérdida urinaria inducida por diuréticos, diarrea, vómito y deficiencias nutricionales. La hipocalemla aumenta la producción de amonio por el riñón (46, 48), nio se combina con a­cetoglutarato en el sistema nervioso central para formar glutamato, el cual, a su vez, es amidado para producir GASA. Por lo tanto, un aumento en la producción de GASA se corre­ laciona con los niveles de amonio. y junto con La alcalosis favorece la captura celular de amonio (49). Debido a que la mayoría del potasio almacenado en el cuerpo se en­ ¿Qué interpretación se debe dar a la prrsencia de trombocitopenia cuentra en el espacio intracelular, la disminución en las concentracio­ y cuál es su etiología en pacientes con cirrosis hepática? El hallazgo nes de potasio en el líquido extracelular estimula La salida del potasio de Laboratorio más sensible y específico que sugiere cirrosis en el con­ de las células para restaurar las concentraciones extracelulares. La texto de enfermedad hepática crónica es un conteo plaquetario bajo célula compensa esta pérdida de potasio a través de una captura neta (< 150,000/mm3), el cual se presenta como resultado de hipertensión de sodio e hidrógeno para mantener La electroneutralidad, llevando portal e hiperesplenismo. Otros marcadores séricos con frecuencia a una alcalinización relativa del espacio extracelular y a una acidifica­ anormales incluyen Los niveles de aspartato y aminotransferasas, ción del espacio intracelular (49). Debido a que el amoniaco (NH) y el fosfatasa alcalina, y­glutamil transpepttdasa, ácido hialurónico, a2­ ion amonio (NH,.+) están en equilibrio, La alcalosis extracelular aumen­ macroglobulina, haptoglobina y apolipoproteína A. A pesar de que se ta La porción permeable de La membrana al amoniaco mientras que La han realizado diversos intentos para usar tales marcadores para pre­ acidosis intracelular sirve para atrapar al ion amonio en la célula. Por decir la presencia de cirrosis, ninguno tiene la suficiente sensibilidad y lo tanto, el efecto neto de la hipocalemia es una desviación del amo­ especificidad para ser clínicamente útil. nio dentro de las neuronas u otras células donde ejerce sus efectos 500 tóxicos. Se han descrito varios mecanismos potenciales de disfunción El estudio endoscópico realizado al paciente reportó la presencia neuronal inducida por el amonio. El amonio disminuye las concentra­ de várices esofágícas. ¿Cuál es la patofisiología de las várices gas- ciones de glicógeno en cultivos de astrocitos (41), altera La comunica­ troesofágicas? En cirrosis, La presión portal aumenta como resultado ción glial­neuronal (50) e interfiere con la transmisión sináptica (51). de La distorsión en la arquitectura del hígado secundario a ftbrosts y Estudios en modelos humanos y animales han implicado al comple­ nódulos de regeneración, así como por La presencia de un compo­ jo del receptor del ácido gamma amino butírico (GASA) como parte nente de vasoconstricción hepática secundario a una disminución del clave en La inhibición neuronal en la EH (44). EL complejo receptor óxido nítrico (52). La hipertensión portal resulta en colaterales por­ GABA (Figura 50.5) está Localizado en Las membranas poststnáptrcas tosistémicas con un umbral mínimo de gradiente de presión venosa y constituye la principal red inhibitoria en el sistema nervioso central hepática de 10 a 12 mm Hg necesario para su formación (53). Lo más El complejo está constituido por 1) sitios de unión GABA que ven ha­ relevante de estas colaterales son las várices gastroesofágicas, debi­ ERRNVPHGLFRV RUJ do a que son las que se rompen con mayor frecuencia. El riesgo de las características endoscópicas, entre ellas el tamaño de las várices y ruptura de várices se correlaciona con la tensión de la pared varicelar, la presencia de signos de marca roja (54). La cual está relacionada con el diámetro del vaso y la presión en la vá­ El algoritmo presenta la correlación cLínica­fisiopatogénica de La ci­ rix, que a su vez está en relación con la presión portal Los predictores rrosis hepática. clínicos de hemorragia vanceal incluyen la cirrosis descompensada y 5. ALGORITMO DE CORRELACIÓN CLÍNICA-FlSIOPATOGÉNICA. INVERSIÓN DEL PÉRDIDA DEL PATRÓN NORMAL VELLO AXILAR Y DE VELLO PÚBICO TORÁCICO ATROFIA Incapacidad para TESTICULAR eliminar bilirrubinas ICTERICIA t Insuficiencia hepática Aumento en las • concentraciones de FSH y LH rrbrosís hepática y nódulos de regeneración Alteraciones en el metabolismo de las hormonas sexuales Disminución en la síntesis de proteínas Aumento en la producción de androstenediona Hipoalbuminemia EDEMAS Y ASCITIS Aumento en la relación estradiol/testosterona libre � ERITEMA PALMAR TELANGIECTASIA GINECOMASTIA Hipertensión portal ESPLENOMEGALIA Cortocircuitos portosistémicoss RED VENOSA COLATERAL ­\ 1 TROMBOCITOPENIA PERITONITIS PRIMARIA ASCITIS Hiperesplenismo Translocación bacteriana Vasodilatación arterial esplácnica I Desviación de la sangre portal desde el hígado a la vena cava Aumento en las concentraciones de dimetilsulfido Aumento en los niveles de amonio HEDOR HEPÁTICO Várices esofágicas HEMORRAGIA DIGESTIVA ALTA ENCEFALOPATIA HEPÁTICA EL algoritmo muestra la correlación clínica­fisiopatogénica de los principales signos y síntomas de La cirrosis hepática. 501 ERRNVPHGLFRV RUJ 111111111 La Flsiopatología como Base Fundamental del Diagnósbco Clínico 6. PREGUNTAS DE AUTOEVALUACIÓN. 1. ¿ Qué células constituyen los sinusoides venosos hepáticos? 2. ¿Cómo se dividen Las funciones básicas del hígado? 3. ¿Cómo está constituida La matriz extracelular y cuáles son sus funciones? 4. ¿Cuáles son Las características histológicas más importantes de La cirrosis hepática? S. ¿Cómo se define la ascitis? 6. ¿Cuál es el papel del ON como mediador primario de La vasodilatación en pacientes con cirrosis hepática? 7. ¿Cómo está constituido el complejo receptor­GASA? 8. ¿Qué es la bilirrubina? 9. ¿Cuál es el hallazgo de Laboratorio más sensible y específico en el diagnóstico de cirrosis hepática? 10. ¿Cuáles son los predictores clínicos de hemorragia variceal? ., •• 7. CONCEPTOS CLAVES A RECORDAR. • La cirrosis hepática representa un estadio tardío de fibrosis hepática progresiva caracterizada por una distorsión de la arquitectura hepática y la formación de nódulos de regeneración. Es considerada irreversible en sus estadios avanzados, de tal forma que la única opción es el trasplante de hígado. • Las telangiectasias en araña son Lesiones vasculares constituidas de una arteriola central rodeada por muchos pequeños vasos. Con mayor frecuencia se encuentran en tronco, cara y extremidades superiores. • · Los pacientes con cirrosis y ascitis suelen mostrar tienen una marcada reducción en la resistencia vascular sistémica (RVS) y en la presión arterial media (PAM), más un aumento en el gasto cardiaco. • El desarrollo de hipertensión portal (HP) es el primer punto hacia la retención de líquidos en la cirrosis hepática. Pacientes con cirrosis sin HP no desarrollan ascitis o edema. • En la cirrosis hepática, el hígado puede estar aumentado de tamaño o ser normal o de pequeño tamaño. Mientras la presencia de un hígado palpable puede indicar enfermedad hepática, el no palpar el hígado no la excluye. • La ictericia es el color amarillo de la piel y las membranas mucosas que resulta de un aumento de la bilirrubina sértce. No se detecta hasta que la bilirrubina es mayor a 2 a 3 mg/dL. • La bilirrubina es el producto de la degradación de La molécula hem de hemoproteínas, una clase de proteínas involucradas en el transporte o metabolismo del oxígeno. • La encefalopatía hepática o encefalopatía portosistémica representa una disminución reversible en la función neurológica causada por enfermedad hepática. Ocurre en forma más importante en pacientes con hipertensión portal y cortocircuitos de sangre desde el hígado. • El examen histológico del cerebro de pacientes con enfermedad hepática crónica y encefalopatía crónica o recurrente identifica varias anormalidades; la más notable es la presencia de edema celular neuronal y cambios en los astrocitos, • referido como astrocitosis de Alzheimer tipo 11. • La ingestión de alimento proteico se asocia con el inicio de encefalopatía y progresión a coma y muerte. A pesar de que el mecanismo preciso no está bien establecido, estos hallazgos sugieren que La absorción de nitrógeno originada por productos proteicos desde el colon hacia la circulación portal juega un papel clave. 502 ERRNVPHGLFRV RUJ