Lectura 1 Teorías y modelos del envejecimiento Tratado de Medicina Geriatrica Abizanda-páginas-107-111

Capítulo 13
Teorías y modelos del envejecimiento
José Viña Ribes y Consuelo Borrás Blasco
INTRODUCCIÓN
Tal como indicaba Einstein, las teorías nos sirven porque nos ayudan a
entender la naturaleza y a simplificar nuestra aproximación a los problemas. En realidad, si se han elaborado tantas teorías sobre envejecimiento
es porque este es un proceso importantísimo pero muy difícil de abordar.
Necesitamos teorías para plantear experimentos que nos ayuden a entender
el envejecimiento (lo mejor posible) para ayudar a las personas mayores
terapéutica, física, psicológica y farmacológicamente. Comprender el
envejecimiento nos permitirá ayudar al anciano.
Medvedev señaló que hay más de 300 teorías del envejecimiento…
y actualmente aún hay más. Esto es la consecuencia natural del progreso
tan rápido de nuestra comprensión de la biología y de la aplicación a
la investigación gerontológica de muchos enfoques y métodos nuevos.
Casi cada descubrimiento importante en biología celular y molecular ha
dado lugar a una nueva familia de teorías de envejecimiento o a nuevas
versiones avanzadas de teorías más antiguas. La tarea de revisar las teorías
del envejecimiento se ha vuelto mucho más difícil y ha hecho que un
gran número de estas teorías resulten «muy selectivas» o hayan quedado
«anticuadas». Por otra parte, algunas antiguas hipótesis de los comienzos
de la ciencia gerontológica hicieron posible la gran revolución científica
en nuestra comprensión del envejecimiento que ahora presenciamos. La
expectativa de que surja una teoría verdaderamente unificada o de causa
única del envejecimiento no es realista. Creemos posible ofrecer soluciones
preliminares a dicho problema integrando varias teorías complementarias,
clásicas y modernas que ofrezcan explicaciones lógicas de los cambios que
tienen lugar en los principales niveles de la organización biológica. Una
clasificación de las teorías se muestra en la figura 13.1. Muy recientemente
hemos propuesto la teoría de la disrupción de la señalización celular en el
envejecimiento. Se trata de una derivación de la teoría de los radicales libres, en la que el énfasis se pone en la alteración de las vías de señalización
celular por los radicales libres.
Las teorías que revisamos, junto a una selección de datos que las
apoyan, se refieren al envejecimiento normal in vivo (caracterizado por
la involución fisiológica) y no a las enfermedades asociadas a aquel, que
pueden incluir uno o más síndromes degenerativos específicos.
TEORÍAS MOLECULARES
Teoría de la acumulación de productos de desecho
Se basa en el hecho de que en todas las células posmitóticas se van acumulando con el tiempo productos que no pueden ser renovados, de entre
los cuales el más característico son los gránulos de lipofuscina, visibles
al microscopio óptico. Están compuestos de lípidos y proteínas altamente
entrecruzados, insolubles y probablemente oxidados. Parecen provenir, en
gran medida, de los lisosomas, y se ha demostrado que no son dañinos
para la célula, en contra de lo que se creía en un principio. Es decir, más
que una causa del envejecimiento, los gránulos de lipofuscina serían un
buen marcador del mismo.
Teoría de los entrecruzamientos
Fue propuesta por Björksten y se basa en que, en el metabolismo celular,
se producen sustancias muy reactivas que favorecen la unión de macromoléculas, como el ADN o las proteínas. Este proceso aumenta la resistencia
de estas moléculas a su degradación y, en el caso del ADN, puede dar
lugar a mutaciones. Además, se produce una pérdida de la solubilidad de
© 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
las macromoléculas, y disminuyen la permeabilidad y la elasticidad de las
membranas, al mismo tiempo que aumenta la viscosidad de los tejidos.
El estudio más profundo sobre el fenómeno del entrecruzamiento fue
realizado en el colágeno, molécula presente en la matriz extracelular de
prácticamente todos los tejidos. El número de puentes cruzados en el
colágeno aumenta con la edad, lo que favorece su insolubilidad, y son la
base de las lesiones arterioescleróticas. Sin embargo, este fenómeno parece
importante solo en las macromoléculas de vida larga, como el colágeno,
mientras que otras se renuevan con tal rapidez que el entrecruzamiento
carecería de importancia.
Recientemente, se ha demostrado la importancia de la glicosilación
de proteínas y otras moléculas en el proceso de envejecimiento y en las
enfermedades asociadas al mismo. Se ha comprobado que este fenómeno
se da en individuos de edad avanzada y en la diabetes mellitus, una enfermedad que puede servir como modelo de envejecimiento prematuro.
Los complejos formados por la glucosa con otros compuestos comienzan
cuando un grupo aldehído de la glucosa reacciona con un amino de la
otra molécula y se forma una base de Schiff. Esta es inestable y da lugar
al llamado «producto de Amadori reversible», que reacciona con otros
productos y da lugar, finalmente, a otros irreversibles glicosilados.
Teoría de las mutaciones somáticas
y teoría de los «errores catastróficos»
Orgel es un ejemplo de científico que se hizo famoso proponiendo una
teoría que rápidamente se demostró que era falsa. La idea general es que
los errores se producen en las enzimas responsables de la transferencia de
información de ADN a proteínas. Esto daría lugar, a su vez, a la formación
de nuevas enzimas erróneas, lo que amplificaría el problema.
Puede haber un elemento de verdad en estas teorías; sin embargo,
aunque fueran ciertas, no explicarían la causa de las mutaciones o de los
errores iniciales.
Teoría de los radicales libres
Una de las teorías más relevantes para explicar el envejecimiento es la teoría del envejecimiento por radicales libres, que fue propuesta inicialmente
por Harman en la década de los cincuenta.
La teoría de los radicales libres, enunciada por Harman en 1956,
propone que los radicales libres derivados de oxígeno son los responsables
del daño oxidativo asociado a la edad. Los sistemas antioxidantes no son
capaces de hacer frente a todas las especies reactivas de oxígeno (ROS) que
se generan continuamente a lo largo de la vida de la célula, lo que acaba
provocando un daño oxidativo en ella y, por extensión, sobre los tejidos.
La figura 13.2 muestra un esquema general de la acción de los radicales
libres de oxígeno en las células y de la posibilidad de que los mismos sean
la causa del envejecimiento celular.
Existen muchas pruebas experimentales a favor de esta teoría. Los
animales viejos presentan mayores índices de oxidación que los jóvenes
y se acumulan proteínas oxidadas, formas oxidadas del ADN y de lípidos.
En principio, esto podría atribuirse a una tasa mayor de radicales libres
generados por los organismos viejos. Otras evidencias experimentales que
apoyan esta teoría como posible causa del proceso de envejecimiento son
el aumento de la vida media que se produce conforme se incrementan las
defensas antioxidantes y la implicación de las ROS en los procesos degenerativos relacionados con la edad. Se ha comprobado que la administración
de antioxidantes puede aumentar la vida media en moscas. Asimismo, Orr
101
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SECCIÓN | II Bases fisiopatológicas del envejecimiento
FIGURA 13.1 Clasificación de las teorías del envejecimiento.
y Sohal han encontrado recientemente que la expresión simultánea de los
genes de la superóxido dismutasa cobre/zinc y de la catalasa en Drosophila
melanogaster transgénicas aumenta su vida máxima.
Por otra parte, los radicales libres de oxígeno y los peróxidos se generan continuamente en la cadena de transporte mitocondrial. Además, cerca
del 1-2% del oxígeno usado por la mitocondria de mamíferos en estado 4
no da lugar a agua sino a especies activadas del oxígeno.
Sobre la base de todo esto, en 1980 Miquel et al. propusieron la implicación de las mitocondrias en el envejecimiento, que se describe a
continuación.
Teoría mitocondrial del envejecimiento celular
Esta teoría sugiere que la senescencia es un producto derivado del ataque
de los radicales de oxígeno al genoma mitocondrial en células posmitóticas
fijas. Las mitocondrias de las células posmitóticas consumen oxígeno a
velocidades altas y entonces liberan radicales de oxígeno que exceden la
capacidad de las defensas antioxidantes celulares.
La teoría mitocondrial del envejecimiento se ha probado recientemente
en varios laboratorios, y en la bibliografía existe una gran cantidad de evidencias experimentales que la apoyan. Hace tiempo nosotros observamos
que las mitocondrias de animales viejos están mucho más dañadas que
las de los jóvenes (fig. 13.3). Asimismo, comprobamos, y otro autores
FIGURA 13.2 Generación de radicales libres de oxígeno y su papel en el
envejecimiento.
lo han confirmado, que las mitocondrias de animales viejos producen
más radicales libres que las de los jóvenes. Además, existe una relación
inversa entre la producción mitocondrial de peróxidos y la longevidad de
los mamíferos. Estos resultados apoyan la idea de que la generación
de prooxidantes es un factor crítico en la velocidad del envejecimiento.
Igualmente, se ha demostrado que el daño oxidativo sobre ADN mitocondrial, proteínas y lípidos sobreviene a lo largo del proceso de envejecimiento y que la generación de peróxidos por la mitocondria aumenta con
la edad. El papel de las mitocondrias viejas en el envejecimiento celular
se demostró microinyectando mitocondrias aisladas a partir de fibroblastos
de ratas viejas, en las que se vio que las células inducidas degeneraban.
La generación continua de ROS por las mitocondrias a lo largo de la
vida celular produce un estrés oxidativo mitocondrial «crónico» relacionado con la edad, que juega un papel clave en el envejecimiento. Más aún,
las mitocondrias de especies que viven períodos de tiempos más cortos
producen cantidades más elevadas de ROS que las procedentes de especies
más longevas. De este modo, la velocidad de producción de ROS aparece
como determinante en el potencial de vida máxima.
FIGURA 13.3 Teoría mitocondrial del envejecimiento: Daño mitocondrial en
sujetos viejos (B) respecto a jóvenes (A).
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Capítulo | 13 Teorías y modelos del envejecimiento
El papel de las mitocondrias en el envejecimiento celular también se
ha relacionado con las pérdidas funcionales mitocondriales a lo largo del
proceso de envejecimiento. Así, la actividad respiratoria de mitocondrias
aisladas decrece con la edad en el hígado, en el músculo esquelético y
en el cerebro. Recientemente, en nuestro laboratorio demostramos que
el potencial de membrana mitocondrial decrecía con la edad, mientras
que el tamaño mitocondrial aumentaba con el envejecimiento. También
se ha publicado que existe una disminución de la transcripción de genes
mitocondriales relacionados con la edad en algunos tejidos de rata y en
Drosophila. Por ejemplo, la expresión del gen 16S rRNA mitocondrial se
ve disminuida en los procesos de estrés oxidativo. Además, la expresión de
este gen mitocondrial se reduce con la edad, lo que se correlaciona con la
curva de supervivencia en Drosophila. Así pues, la expresión del gen 16S
rRNA puede ser considerada como un marcador de envejecimiento celular.
Se ha encontrado una disminución en la actividad de algunas proteínas
transportadoras aniónicas con la edad, como los transportadores de fosfato y dicarboxilatos en mitocondrias de hígado y los transportadores
acilcarnitina-carnitina, de Ca2+, de nucleótidos de adenina y de piruvato
en mitocondrias de corazón. Sin embargo, otros autores han estudiado la
tasa de producción de radicales libres en diversos tejidos de rata, sin que
hayan encontrado un incremento con la edad, o bien han observado un
pico en edades intermedias pero no en las avanzadas. Esto parece indicar
que sería más acertado estudiar marcadores de estrés oxidativo en lugar
de la producción de radicales libres. Este sería el caso de marcadores de
peroxidación lipídica, como el etano y el pentano del aire espirado, ya
que son considerados un factor esencial en el envejecimiento de células
aerobias y se sabe que forman parte de la etiología y la patogenia de
enfermedades asociadas a la edad avanzada. Así, se ha comprobado que los
animales viejos presentaban un incremento de la oxidación en sus tejidos.
Otro marcador de estrés oxidativo utilizado para estudiar el envejecimiento ha sido la oxidación proteica. Vitorica et al. se interesaron por el
daño asociado a enzimas específicas que se inactivan con los años. Muchas
modificaciones postraduccionales acumuladas en sujetos viejos se deben
a la acción de radicales libres. En este proceso, aminoácidos tales como
la prolina, la arginina y la lisina se oxidan para dar derivados carbonilos,
es decir, aldehídos.
El daño oxidativo asociado al ADN puede ser el más importante
de todos los mencionados. El grupo de Bruce Ames, en California, ha
calculado que los radicales libres del oxígeno modifican cada día aproximadamente 10.000 bases de ADN por célula. Las enzimas reparadoras
del ADN son capaces de eliminar la mayoría de estas lesiones, pero no
todas. Por tanto, las lesiones no reparadas del ADN, como la de la 8-oxodG, se acumulan con la edad, y se sabe que es el ADN mitocondrial, no
el nuclear, el que mayor cantidad de oxidación presenta. Nuestro grupo
demostró que la oxidación del ADN mitocondrial se correlaciona con la
del glutatión mitocondrial.
La teoría del envejecimiento por radicales libres y la teoría mitocondrial de envejecimiento resultan especialmente atractivas, debido a que
permiten una intervención racional; así, por ejemplo, la administración
de antioxidantes podría retrasar el daño que acompaña al proceso de
envejecimiento. Además, se trata de dos teorías que podrían explicar
prácticamente todos los fenómenos descritos en las precedentes: la pérdida
de capacidad del sistema inmunitario y neuroendocrino con la edad, el
límite de la duplicación celular de Hayflick, la acumulación de lipofuscina, la formación de puentes cruzados intermoleculares, las mutaciones
somáticas o los errores de Orgel.
Teoría del «desgaste»
Los conceptos relacionados con la teoría del desgaste que sufren las
células somáticas como «efecto secundario» de su trabajo fisiológico son
coherentes con los datos obtenidos por Loeb y Northrop, y por Alpatov
y Peral en el poiquilotermo Drosophila melanogaster (confirmados por
estudios de Jaime Miquel, que muestran que, en el rango de temperatura al
que estos insectos están adaptados, la duración de su vida es inversamente
proporcional a la temperatura ambiente).
Aunque se ha propuesto que reacciones de desnaturalización de
las proteínas por el calor podrían estar implicadas en el envejecimiento
acelerado de insectos y otros poiquilotermos mantenidos a temperaturas
relativamente elevadas, tales reacciones probablemente no tengan un
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papel importante en el envejecimiento a causa de sus altas energías de
activación. Además, como ya demostraron Loeb y Northrop, la energía
de activación del proceso de envejecimiento en Drosophila es más parecida
a la de reacciones catalizadas por enzimas que a las de aquellas que desnaturalizan las proteínas.
De acuerdo con lo anterior y con la teoría del rate-of-living de Pearl,
nuestros estudios han confirmado que el efecto de los cambios en la temperatura ambiente sobre la longevidad de las Drosophila adultas se debe al
efecto modulador de dichas modificaciones sobre el consumo de oxígeno
de este insecto, igual que ocurre con otros poiquilotermos. Además, el
consumo de oxígeno in vivo por miligramo de peso corporal de Drosophila
adulta tiene una relación inversa con la duración de la vida en distintas
cepas de este insecto mantenidas a la misma temperatura, a 25 °C. Asimismo, esta relación inversa entre metabolismo aerobio y longevidad también
se observa en moscas Drosophila alojadas en satélites espaciales, en los
que, a causa de la acción estresante de la ingravidez, realizan un vuelo
desordenado que aumenta su consumo de oxígeno. Los probables mecanismos por los que el consumo de oxígeno (con formación de radicales
libres y el consiguiente estrés oxidativo) influye en la longevidad y causa
el envejecimiento celular se presentan seguidamente.
TEORÍAS CELULARES
Teoría del límite de la duplicación celular
Fue propuesta por Leonard Hayflick a finales de la década de los setenta.
Este autor observó que, al cultivar fibroblastos in vitro, el número de
duplicaciones celulares era limitado y tanto mayor cuanto más larga era
la longevidad máxima de la especie donante. Aunque se trata de una
observación importante, la misma no permite explicar el envejecimiento
de células que no se duplican, como pueden ser las neuronas, las células
coronarias o las musculares. Incluso refiriéndonos a células con capacidad
mitótica (las del epitelio germinal de la piel y mucosa intestinal, o las
células madre de la médula ósea o del bazo), no explicaría los sucesos
in vivo, ya que son experimentos in vitro y parece que el número de duplicaciones que Hayflick encontró (50 veces en fibroblastos humanos) ha
podido aumentarse con la mejora de las técnicas de cultivos celulares.
Aun así, tampoco explicaría por qué las células dejan de duplicarse en
un momento dado.
Papel de los telómeros y la telomerasa
Más recientemente, ha despertado mucha expectación una observación
realizada por Yu en 1990, el cual encuentra que en Tetrahymena se requiere
la presencia de la enzima telomerasa para mantener su inmortalidad. En
cada división celular se van perdiendo fragmentos de ADN en los extremos de los cromosomas (telómeros) y es esta enzima la que evita este
fenómeno. Cuando la enzima se inactiva o no se expresa, la célula muere
al perder ADN codificante. Se encontró que los telómeros de algunos
tejidos somáticos se acortaban, mientras que los de tejidos germinales
permanecían intactos.
Los telómeros (secuencias repetidas de ADN presentes en los dos
extremos de los cromosomas) se acortan cada vez que una célula se divide,
y este acortamiento «cuenta» el número de mitosis que ha experimentado
una población celular. Los telómeros protegen a los cromosomas y apoyan
la transcripción exacta del ADN nuclear; cuando se vuelven demasiado
cortos como para permitir una nueva división celular, se observa el fin
de la capacidad mitótica in vitro. Por el contrario, las células inmortales
se protegen del acortamiento de los telómeros gracias a la actividad de
la telomerasa, que reemplaza las secuencias teloméricas perdidas. Así,
manteniendo telómeros de tamaño constante, se preserva la capacidad de
división celular in vitro, de acuerdo con la observación de que la longevidad de dichos cultivos aumenta si se introduce telomerasa en fibroblastos
humanos mantenidos en cultivo. Esto apoya la hipótesis propuesta por
Dice, que afirma que un acortamiento excesivo de los telómeros bloquea la
mitosis y desencadena el envejecimiento celular, probablemente precedido,
según ya hemos comentado al revisar la teoría del límite de Hayflick, de
un proceso de diferenciación in vitro.
En cuanto a la implicación de los telómeros y de la telomerasa en el
envejecimiento celular in vivo, según Goyns:
• En las células posmitóticas (de escasa o nula proliferación), los telómeros no se acortan significativamente durante la vida del animal.
104
•
Las células germinales (que proliferan muy frecuentemente) muestran
una gran actividad de telomerasa, que preserva su capacidad mitótica.
• Los fibroblastos, las células epiteliales y otras células intermitóticas
(que experimentan un número relativamente escaso de divisiones a
lo largo de la vida en el organismo adulto) carecen de telomerasa,
probablemente porque no la necesitan, ya que no llegan a agotar su
capacidad mitótica in vivo.
Por otra parte, la telomerasa sí puede tener un papel importante
al preservar la composición tisular y la función de ciertos sistemas,
y al intervenir, especialmente, en el envejecimiento de algunos tipos
celulares del sistema inmunitario. Así, en la mayoría de las poblaciones de
linfocitos la telomerasa se reactiva cuando son estimuladas con mitógenos,
lo que les permite activar las mitosis, con el consiguiente aumento del
número de linfocitos y la consecuente preservación funcional. Por otra
parte, según Effros, la imposibilidad de reactivar la telomerasa lleva a la
senescencia a algunos tipos de linfocitos, como los T.
En resumen, a pesar del indudable interés de los telómeros y de la
telomerasa en relación con los procesos normales de la mitosis y de
la diferenciación celular, así como con algunas alteraciones fisiopatológicas de dichos procesos, Carlson y Riley concluyen que no hay prueba de
que las relaciones entre los telómeros y la mortalidad in vitro de las células
en cultivo sean relevantes para comprender el envejecimiento del organismo, pues, incluso en tejidos de alto recambio metabólico (turnover), los
mamíferos no mueren como resultado del agotamiento de su potencial
mitótico. Por ello, no parece justificado proponer una teoría general del
envejecimiento «normal» basada en la acción de los telómeros y de la
telomerasa.
Teorías del envejecimiento programado
Programa genético de envejecimiento
En esta teoría se propugna que existe un control genético en el que, de
forma paulatina desde el momento de nuestro nacimiento, el organismo
se va deteriorando hasta llegar a su muerte. Flodin ve el genoma nuclear
como un «reloj molecular», responsable de programar los cambios que se
irían presentando en el desarrollo de un organismo a lo largo de su vida.
La marcada variabilidad entre las especies y la relativa constancia en la
longevidad dentro de una misma especie permitirían apoyar la idea del
control genético del ciclo vital. Sin embargo, muchos piensan que un programa de envejecimiento activo difícilmente podría haber evolucionado,
ya que la fuerza de la selección natural disminuye enormemente tras la
edad reproductiva y es entonces cuando se manifiesta el envejecimiento.
Teorías evolutivas
Este conjunto de teorías no se contrapone a las anteriores, sino que las
complementan. Teorizan sobre por qué cada especie animal tiene una
determinada longevidad máxima o velocidad de envejecimiento, en vez
de abordar este desde el punto de vista de cómo envejecemos, tema sobre
el que tratan las anteriores. Una de estas teorías es la de la distribución
de la energía entre esfuerzo reproductivo y mantenimiento de los órganos
corporales, que se basa en la observación de que existe una relación inversa
entre potencial reproductivo y longevidad.
Otra hipótesis evolutiva es la de la presión de predación, desarrollada
por Steven Austad en los últimos años. Si una especie sufre pocos ataques
mortales de predadores, la selección natural actuaría haciendo que la especie sufra un aumento en su longevidad.
Lo que ocurre con estas teorías es que es difícil explicar cómo pueden
transmitirse los genes para aumentar la longevidad entre las generaciones,
si los individuos viejos se reproducen en menor grado que los jóvenes.
TEORÍAS ORGÁNICAS
Teoría inmunológica
Postula que el proceso de envejecimiento se debe a una disminución de
las defensas del organismo frente a infecciones y agentes extraños. Al
envejecer se altera la producción de anticuerpos, disminuye el número
de linfocitos T, se atrofia el timo (de ahí las terapias de inyección de hormonas tímicas o interleuquina 2), y aumenta el número de enfermedades
autoinmunes y de cánceres.
Harman apoya la idea de que el descenso de las capacidades del
sistema inmunitario ligado a la edad es secundario al incremento de las
SECCIÓN | II Bases fisiopatológicas del envejecimiento
reacciones de autoinmunidad. Por tanto, cambios postraduccionales
mutagénicos en las proteínas inducirían un reconocimiento del sistema
inmunitario como extraño. Sin embargo, al disminuir la capacidad de
reconocimiento inmunitario, estas proteínas anómalas podrían desarrollar
funcionalidades dañinas. Asimismo, Burnet sugirió que al aumentar la
edad también lo hacen la cantidad de clones de linfocitos que dan lugar a
anticuerpos contra antígenos del propio huésped.
Teoría neuroendocrina
Se basa en los cambios degenerativos que el cerebro y el sistema nervioso
muestran con la edad. Los sistemas nervioso y endocrino controlan la
homeostasis, es decir, mantienen estable el medio interno frente a todo tipo
de perturbaciones. Al degenerar el primero, también lo harán los órganos
sujetos a su control. Un apoyo a esta teoría es el hecho de que la restricción
calórica, que retrasa el proceso de envejecimiento, disminuye los niveles
de insulina y de glucosa en sangre, aumenta los glucocorticoides de forma
moderada, y eleva la secreción de adrenalina y de otras catecolaminas
procedentes de las glándulas adrenales, así como la actividad del sistema
nervioso simpático.
Estas dos teorías tienen el inconveniente de que no explican la degeneración de ambos sistemas, neuroendocrino e inmunitario. También carecen
de universalidad, ya que existen especies con sistemas inmunitarios o
neuroendocrinos poco desarrollados y que no por ello envejecen después
que otras.
INTEGRACIÓN DE TEORÍAS DEL ENVEJECIMIENTO
Algunas de entre las «más de 300 teorías del envejecimiento» mencionadas
por Medvedev en su revisión de 1990 han sido abandonadas, al no poder
ser ratificadas con los datos obtenidos en las investigaciones en sujetos
humanos y animales de laboratorio, mientras que otras encuentran apoyo
experimental. Entre estas últimas destacan la teoría de Pearl, que liga el
proceso de envejecimiento al «desgaste» o a la desorganización (que sería
un «efecto secundario» del metabolismo).
Por el contrario, la teoría del error catastrófico en la síntesis de proteínas (de Orgel), que gozó de gran aceptación, no ha podido ser confirmada
por la investigación experimental, y se cuestiona la relevancia de la popular
teoría del límite mitótico de Hayflick (basada en el agotamiento de la
capacidad de división celular in vitro) para explicar el envejecimiento de
los organismos multicelulares.
La prestigiosa revista Nature, propuso en 2011 una teoría «unificada»
del envejecimiento, propuesta que nos parece exagerada (fig. 13.4).
En la actualidad, generalmente se acepta que el envejecimiento está
ligado a la desorganización celular producida por el estrés oxidativo
causado por los radicales libres y otras ROS, de acuerdo con las teorías
publicadas independientemente por Harman y Gerschman.
Como se apuntaba anteriormente en el presente capítulo, recientemente hemos propuesto una teoría basada en la disrupción de la señalización
celular en el envejecimiento (fig. 13.5). Esta se basa en que los radicales
libres no solo causan daño en las células, sino que también sirven (y ésta es
quizá su principal función) como señales para coordinar el metabolismo y
la fisiología celular. En el envejecimiento se produce una disrupción en este
sistema y las células se vuelven incapaces de organizarse adecuadamente
(porque falla ese sistema de control y señalización) y, entonces, falla la
homeostasis, la característica fundamental del envejecimiento.
Numerosas hipótesis actuales proponen una relación directa entre el
envejecimiento, los programas genéticos, la pérdida de telómeros que se
produce en cada división celular y la muerte celular apoptósica, y, aunque
todos estos procesos y mecanismos probablemente estén implicados en las
enfermedades asociadas a la edad, su papel en el envejecimiento «normal»
de los organismos aún no ha sido aclarado.
MODELOS PARA EL ESTUDIO DEL ENVEJECIMIENTO
Y SU APLICACIÓN AL ENVEJECIMIENTO HUMANO:
UNA NOTA DE PRECAUCIÓN
El estudio del envejecimiento se ha visto favorecido enormemente por la
aparición de varios modelos experimentales para indagar en los mecanismos del envejecimiento.
Los modelos específicos de envejecimiento, sobre todo en lo concerniente a sus peculiaridades genéticas, se analizarán en el capítulo 18 de este
Capítulo | 13 Teorías y modelos del envejecimiento
105
FIGURA 13.4 Teoría unificada de envejecimiento:
relaciona el daño al telómero con p53 y este con el
daño a PGC-1a y con el daño mitocondrial. ROS, especies reactivas de oxígeno.
tratado. En este ofrecemos unas reflexiones sobre la utilidad de los modelos
animales de envejecimiento —y sobre sus limitaciones— de interés tanto
para el gerontólogo como para el geriatra.
Naturalmente, todos los modelos de envejecimiento están orientados
a entender el que se produce en el ser humano. Los mismos van desde el
envejecimiento replicativo de seres unicelulares, o incluso de células de
mamíferos en cultivo donde se estudia el número de divisiones celulares
hasta que las células entran en un período de senescencia, hasta modelos
en animales mamíferos, incluidos primates.
La idea de que los mecanismos biológicos están conservados fue postulada originariamente por Otto Warburg cuando, al estudiar la fotosíntesis,
utilizó el alga unicelular Chlorella en vez de hojas de plantas. La idea de
que los mecanismos se conservaban en la naturaleza, por tanto, viene desde
principios del siglo xx. No es nuestra intención postular que los modelos
de envejecimiento no son útiles. Sin embargo, en este punto queremos
hacer hincapié en varias dificultades que han surgido al extrapolar
los modelos del envejecimiento animal al humano. Por ejemplo, en muchos
seres inferiores, como el nematodo Caenorhabditis elegans o la mosca
Drosophila melanogaster, se ha visto que la restricción calórica prolonga
la vida. Lo mismo se sabe desde los años treinta en roedores mantenidos
en jaulas. Sin embargo, cuando se estudia a los primates ya hay dudas
de que la restricción calórica pueda ser realmente un mecanismo que
alargue la vida y se han realizado grandes trabajos que discrepan en este
aspecto. Recientemente, un estudio liderado por Richard Weindruch en
la Universidad de Michigan demostró que verdaderamente los primates
sometidos a restricción dietética se encuentran en mejor estado de salud si
se les prolonga la vida, mientras que otro trabajo del National Institute of
Ageing (NIA) liderado por el Dr. Rafael de Cabo no ha podido confirmar
tales resultados. Más aún, recientemente se ha observado que tener un
ligero sobrepeso disminuye la mortalidad. Nosotros mismos contribuimos
a esta idea, comentando que el «sobrepeso no es sobrepeso», es decir, que
si lo que llamamos «sobrepeso» disminuye la mortalidad, entonces no es
un problema realmente. De esta manera, no queda claro que la restricción
calórica prolongue la vida o la vitalidad en los seres humanos. Esto es un
ejemplo de cómo hay que tener cierta precaución al extrapolar los modelos
de animales al ser humano. Queremos señalar este punto de interés para el
estudioso de la geriatría. Naturalmente, no se trata de prescindir completamente de los modelos animales, sino de tomar precaución al extrapolar
las conclusiones al ser humano. Es más, se ha visto que manipulaciones
genéticas que alargan la vida en invertebrados como las moscas Drosophila
no lo hacen en vertebrados como los ratones. Por tanto, incluso dentro de
los modelos animales, entre animales inferiores y mamíferos, se observan
diferencias que deben ser tenidas en cuenta. En último extremo, todos los
estudios en modelos de animales deben acompañarse de su validación, en
la medida de lo posible, en seres humanos.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
FIGURA 13.5 Teoría de la disrupción de la señalización celular en el envejecimiento. ROS, especies reactivas de oxígeno.
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