Fluoroquinolonas, Sulfonamidas y Antisépticos Urinarios: Apuntes

Clase de:
"Fluoroquinolonas, Sulfonamidas,
Trimetoprim y Antisépticos Urinarios."
3. Fluoroquinolonas:
Las Quinolonas pertenecen a un grupo de agentes antibacterianos sintéticos.
El agente más antiguo de esta familia, el ácido nalidíxico, presenta un buen
espectro contra las enterobacterias (espectro antibacteriano limitado) pero su
farmacocinética no es muy favorable para el uso rutinario en la clínica por
su baja biodisponibilidad en tejidos y su vida media corta.
Por esta razón fue necesario sintetizar nuevos antibacterianos de esta familia para mejorar el espectro de
actividad, el perfil farmacocinético, disminuir los efectos adversos y la aparición de resistencia
bacteriana. Este nuevo grupo son las llamadas: Fluoroquinolonas.
A. Estructura Química
Todas las quinolonas presentan un anillo estructural básico con un radical de ácido carboxílico en la
posición 3. Las fluoroquinolonas presentan un átomo de fluoruro en la posición 6 y algunos de éstos
presentan un radical adicional piperacínico en la posición 7.
Las diferencia entre las distintas fluoroquinolonas radica en modificaciones en las posiciones 1,5,7 y 8.
B. Mecanismo de Acción
Las quinolonas son los únicos antibacterianos cuyo blanco son
las Topoisomerasas bacterianas.
Las topoisomerasas bacterianas son enzimas que mantienen el DNA en un estado adecuado de
enrrollamiento, tanto en las regiones cromosómicas que se están replicando como en las que están sin
actividad de replicación.
Las quinolonas actúan sobre las topoisomerasas II (DNA girasa) y IV.
La topoisomerasa II ayuda a remover el superenrrollamiento
positivo que se presenta por delante del punto de replicación del
DNA.
Las Quinolonas no permiten que se remueva este
superenrrollamiento, detienen la replicación del DNA bacteriano y
por ende llevan a la muerte de la bacteria.
La topoisomerasa IV ayuda a separar el DNA formado del utilizado como plantilla para la replicación.
Las quinolonas también producen la muerte bacteriana al inhibir esta enzima.
Esta unión a las diferentes topoisomerasas implican diferencias en el espectro de actividad de las
quinolonas y en el surgimiento de diferentes patrones de resistencia bacteriana.
Las quinolonas actúan principalmente sobre la topoisomerasa IV de las bacterias gram (+), a diferencia de
la topoisomerasa II de las gram (-).
La mutación en los genes que codifican para estas topoisomerasas, son importantes para el surgimiento de
cepas resistentes.
C. Resistencia Bacteriana
Es más frecuente en las UCI (unidades de cuidado intensivo) en donde hay población mas selectiva. Es
más frecuente en bacterias como el Estafilococo Aureus y la Pseudomona Aeruginosa. En ellas una sola
mutación en los genes que codifican las topoisomerasas las vuelve resistentes.
En otras bacterias como el Neumococo y la E. Coli se necesita más de una mutación para que se vuelvan
resisten. Los mecanismos de resistencia son los siguientes:


Modificación de los genes que codifican para las topoisomerasas.
Disminución en la permeabilidad bacteriana a las quinolonas.
 Sistemas de extracción activa de la droga fuera de la bacteria.
Nota: No se han identificado mecanismos de resistencia mediados por plásmidos. La
Pseudomona Aeruginosa y el Estafilococo Aureus desarrollan resistencia rápidamente. Se
presenta resistencia cruzada entre todas las quinolonas.
D. Farmacocinética:
Las quinolonas se absorben bien por vía oral y presentan una biodisponibilidad entre el 50 y 95%. Esta
absorción se retarda con la ingestión de comida y puede ser bloqueada por la presencia de sustancias
como aluminio, calcio, hierro, magnesio y zinc (deben administrarse 2 horas antes de estas sutancias).
Las altas concentraciones séricas que se alcanzan al utilizar la vía oral (cercanas a las obtenidas por vía
IV) permiten la temprana conversión de la terapia IV a la oral.
Presentan baja unión a proteínas, entre 14 y 25%, excepto en las quinolonas de cuarta generación que
pueden tener porcentajes más altos de unión a las mismas.
Las Quinolonaas presentan volúmenes de distribución altos, excediendo el del agua corporal total, ya que
penetran bien en los diferentes tejidos. (principalmente en parénquima pulmonar, vesícula biliar, riñón,
próstata y tracto genitourinario).
Se alcanzan concentraciones de la droga altas en orina, heces y a nivel intracelular especialmente en
macrófagos y polimorfonucleares (activas contra microorganismos intracelulares).
Las concentraciones en hueso pueden exceder el MIC de ciertas bacterias. Las concentraciones pico en
saliva y secreciones bronquiales son menores que las séricas. La penetración al líquido cefalorraquídeo es
baja excepto para la perfloxacina y ofloxacina.
Eliminación: Presentan vidas medias de eliminación largas excepto para el ácido nalidíxico, lo que
permite la dosificación cada 12 a 24 horas.

Ciprofloxacina: Presenta eliminación renal y no renal. Tiene una vida media de eliminación de
3.5 horas, siendo el 50% excretado sin ser metabolizado. Requiere ajuste de la dosificación si el
paciente presenta una depuración de creatinina menor a 10 ml/min.

Levofloxina: Se elimina por vía renal.

Norfloxacina: No alcanza niveles séricos muy altos, por lo tanto es activa principalmente a nivel
del tracto urinario. Presenta una vida media de eliminación de 3.5 horas y es tanto hepática como
renal.

Ofloxacina y Lomefloxacina: Se eliminan únicamente por vía renal. Presentan vida media de 7
horas; requieren ajuste de la dosificación si la depuración de creatinina es menor a 20 ml/min.

Perfloxcacina: Se elimina principalmente por vía no renal.

Trovafloxacina y Grepafloxacina: Se eliminan principalmente por vía hepática.
Nota: Los ancianos tienden a tener concentraciones séricas pico mayores que los jóvenes,
porque presentan mayor absorción oral y menor eliminación renal.
E. Espectro de Acitividad
Clasificación
Bacteriana
Agente Infeccioso
Bacilos Aerobios
Gram (-):
1. Activas contra todas las enterobacterias
(mayor con ciprofloxacina)
2. Son activas contra la Pseudomona
Aeruginosa (especialmente la ciprofloxacina)
3. Activas contra la Shigella, Salmonela,
Campylobacter, Helicobacter, Vibrio y Yersinia.
Cocobacilos
Gram (-)
1. Neisseria Meningitidis (útil en profilaxis)
2. N. Gonorreheae (muy sensible)
3. Hemophilus Influenzae
4. Moraxella Catarrhalis (incluyendo las cepas
productoras de B-lactamasas).
Cocos Gram (+)
1. Estafilococo Aureus y los estafilococos
coagulasa (cubre inclusive 50% de meticilino
resistentes)
2. Neumococos y el Estreptococo Viridans
(moderadamente sensibles)
Bacilos Gram
(+)
1. Listeria Monocytogenes
2. Corynebacterium
3. Clostridium Diphteriae
Mycobacterias
1. M. Tuberculosis, Kansasii, Fortuitum y el
complejo M. Avium. (buena actividad)
Bacterias en ETS
1. Cubren bien la Clamidia (Trachomatis y
Pneumonae), el Mycoplasma, el Gonococo
(incluso los resistentes a Penicilina) y el
Hemophilus Ducrei.
2. No tienen actividad contra el Treponema
Pallidum ni contra el Ureaplasma.
3. Para el tratamiento de las ETS se utilizan la
ciprofloxacina y la ofloxacina.
F. Clasificación por Generaciones
La siguiente clasificación por generaciones fue establecida a partir de las características farmacocinéticas
y el espectro de actividad de las quinolonas, con el fin de ser útil para la práctica diaria del médico:
1. Primera Generación
Presentan bajas concentraciones en plasma y en tejidos y vidas medias cortas, lo cual hace que sean poco
útiles en la práctica clínica, excepto para el tratamiento de las infecciones urinarias no complicadas. El
principal representante de este grupo es el Acido Nalidíxico.
2. Segunda Generación:
Estas son las propiamente llamadas fluoroquinolonas. Tienen un espectro de actividad más amplio,
cubriendo estafilococos y la Pseudomona Aeruginosa y ya no sólo en el tracto urinario sino también a
nivel sistémico.
Esta generación se puede dividir en 2 grupos:
a) Norfloxacina, Enoxacina y Lomefloxacina: Tienen actividad
contra enterobacterias y Pseudomona Aeruginosa pero sólo
actúan en el tracto urinario y sólo se encuentran disponibles
para el uso por vía oral;
b) Ciprofloxacina y Ofloxacina: Tienen actividad contra
enterobacterias, Pseudomona Aeruginosa y gérmenes atípicos
(como Clamidia, Mycoplasma y Legionella) y tienen acción a
nivel sistémico y urinario; están disponibles tanto por vía oral
como parenteral.
3. Tercera Generación
Surgieron ante la necesidad clínica de un cubrimiento
antibacteriano más amplio, específicamente contra bacterias
gram (+). Tienen actividad contra enterobacterias, la P.
Aeruginosa, gérmenes atípicos y estreptococos.
En este grupo encontramos la Levofloxacina (disponible para
uso por vía oral y parenteral). Tienen acción tanto a nivel
urinario como sistémica. Son útiles en el tratamiento de la
neumonía adquirida de la comunidad por el espectro de
actividad descrito.
4. Cuarta Generación:
Estas nuevas drogas fueron sintetizadas para aumentar el
espectro antibacteriano contra los anaerobios, preservando a su
vez el espectro previo de las quinolonas de tercera generación.
En este grupo encontramos a la Trovafloxacina, droga que por sus efectos adversos hepáticos ha llevado a
modificar las recomendaciones para su uso a nivel clínico y a restringir su uso de acuerdo al riesgobeneficio
D. Usos Clínicos:
Las quinolonas a pesar de tener múltiples indicaciones en la práctica clínica, pocas
veces se consideran como drogas de primera elección.
Nota: La elección de cualquier droga en la práctica clínica debe basarse
en los siguientes principios:
2.
3.
4.
5.
6.
1. Características farmacocinéticas
Características farmacodinámicas
Efectos adversos de la droga
Características propias del paciente tratado
Costo del tratamiento
Relación costo-beneficio del tratamiento.
De todas formas las quinolas se utilizan en las siguientes situaciones clínicas:
Entidad Clínica
Uso
Infección de Vías
Urinarias (IVU)
Alcanzan altas concentraciones en orina y
tienen un excelente cubrimiento
antibacteriano contra los gérmenes
frecuentemente aislados en las infecciones
urinarias.
Se usan en IVU no complicadas (en ausencia
de alteraciones funcionales y anatómicas de
las vías urinarias), complicadas, en la
pielonefritis y en la profilaxis ante la
presencia de IVU recurrentes.
Además, tanto las quinolonas como el TMPSMX eliminan el reservorio de patógenos
urinarios presentes en periné, vagina y
región perianal.
Nota: El TMP-SMX es el fármaco de elección
para las IVU que son sensibles y bacilos
gram (-) resistentes a otras drogas
Las quinolonas son drogas de primera
elección en las IVU causadas por
Pseudomona Aeruginosa y por bacilos gram
(-) resistentes.
En IVU se usan: Ciprofloxacina, Ofloxacina,
Norfloxacina y Levofloxacina.
2. Prostatitis
Son drogas de primera elección para la
prostatitis bacteriana ya que presentan
concentraciones altas en el tejido prostático
y niveles no muy altos aunque significativos
en el líquido prostático.
Son particularmente efectivos los
tratamientos prolongados (28 días).
3. Enfermedades de
Transmisión Sexual
a) Gonorrea no complicada: La
ciprofloxacina y la ofloxacina en dosis única
hacen parte de los tratamientos de primera
línea. No usar en menores de 18 años por
daño condral.
b) Uretritis no Gonocóccica por Clamidia
Trachomatis: Se puede usar la ofloxacina,
como alternativa al tratamiento con
tetraciclinas. Se recomienda el tratamiento
por 7 días
c) Chancroide (Hemophilus Ducrei): La
ciprofloxacina es la única de las quinolonas
aprobadas para el tratamiento del
Chancroide, como agente de segunda línea y
la duración del tratamiento debe ser de 3
días
d) EPI (Enfermedad Pélvica
Inflamatoria): La ofloxacina en
combinación con metronidazol se considera
de primera línea
4. Infecciones
Excelente cubrimiento para los patógenos
Gastrointestinales
entéricos porque alcanzan concentraciones
altas en heces.
La ciprofloxacina, ofloxacina y norfloxacina
están recomendadas para el tratamiento de
la diarrea del viajero utilizando el esquema
de tratamiento de 3 días.
La ciprofloxacina es la droga de elección
para el tratamiento de la Shigellosis y es
efectiva para el tratamiento de la fiebre
tifoidea.
5. Artritis y
Osteomielitis
Son una excelente opción en el tratamiento
de la artritis y osteomielitis bacteriana,
especialmente cuando el agente causal es
un bacilo gram (-). También poseen acción
contra estafilococos (gérmenes más
frecuentes en esta entidad).
Las drogas más empleadas para tratar estas
patologías son la ciprofloxacina y la
ofloxacina.
También son utilizadas en el tratamiento de
la osteomielitis por Pseudomona Aeruginosa,
particularmente en la Otitis Externa Maligna.
6. Infecciones
Respiratorias Bajas
Las quinolonas de segunda generación como
la ciprofloxacina, que no tienen buen
cubrimiento contra neumococo, pero si
contra bacilos gram (-), son útiles para el
tratamiento de las exacerbaciones de la
bronquitis crónica, neumonía nosocomial y
fibrosis quística. Las quinolonas de tercera
generación como la levofloxacina tienen
cubrimiento no sólo contra bacilos gram (-)
y gérmenes atípicos (Clamidia y Mycoplasma
Pneumonae) sino contra neumococo. Son
útiles para el tratamiento empírico de la
neumonía adquirida de la comunidad.
Las quinolonas son más activas contra la
Legionella Pneumophila que la eritromicina,
por lo cual deben ser empleadas como
agentes de primera elección en la neumonía
moderada a severa por esta bacteria.
La ciprofloxacina es la quinolona de elección
para el tratamiento de la neumonía
nosocomial por su buen cubrimiento contra
la P. Aeruginosa.
Las Quinolonas pueden ser útiles para el tratamiento del M. Tuberculosis, Kansasii,
Fortuitum y Complejo M. Avium, pero deben ser utilizadas en combinación con
otras drogas por la aparición de cepas resistentes con la monoterapia.
También pueden ser particularmente útiles en la profilaxis contra el meningococo.
La ciprofloxacina es la quinolona recomendada, por alcanzar altas concentraciones
en las secreciones nasofaríngeas y se utiliza en dosis única de 500 mg vía oral.
E. Toxicidad e Interacciones:

Molestias Gastrointestinales: Ocurre en el 5% de los pacientes; los síntomas
más frecuentes son náuseas, vómito, dispepsia y diarrea.

Reacciones Alérgicas: Incluye rash, urticaria, fiebre, anafilaxia y
fotosensibilidad; ocurre hasta en el 2% de los pacientes. Las quinolonas con
un átomo de cloro o fluoruro en la posición 8, tienen más riesgo de producir
fotosensibilidad.

Toxicidad Condral: Se ha visto en estudios con animales que pueden alterar
el cartílago. Por lo tanto no deben ser utilizados en mujeres embarazadas,
durante la lactancia y en niños. Se pueden utilizar en casos especiales como
fibrosis quística, infecciones urinarias complicadas con microorganismos
resistentes, niños con neutropenia y cáncer y en meningitis con organismos
multirresistentes. Estos niños deben ser vigilados por el potencial daño
condral.

Sistema Nervioso Central: Pueden producir insomnio, cefalea, vértigo,
temblor, confusión, halucinaciones y convulsiones, especialmente si se
utilizan dosis altas en pacientes ancianos e individuos con problemas
neurológicos de base.

Anormalidad en los Paraclínicos: Pueden producir leucopenia, eosinofilia,
trombocitopenia, hematuria y aumento de las transaminasas. Generalmente
corrigen con la suspensión de la droga.
La ciprofloxacina inhibe el metabolismo de la cafeína y la Teofilina aumentando sus
niveles y su toxicidad. También inhibe el GABA y puede llegar a producir
convulsiones especialmente cuando se usa en combinación con AINES.
4. Antisépticos Urinarios:
Los antisépticos urinarios inhiben el crecimiento de varias bacterias comúnmente
implicadas en las infecciones del tracto urinario. Sólo alcanzan concentraciones
terapéuticas en la orina, la pelvis renal y la vejiga, incluso cuando se administran
por vía oral.
A. Metenamina
Es un antiséptico urinario bactericida cuya acción se
debe a la formación de formaldehido.
El compuesto se descompone en agua para formar
formaldehido, pero para llevar a cabo esta reacción
necesita un pH ácido lo cual es favorecido por el bajo
pH urinario.
Cualquier aumento del pH urinario tiene como
consecuencia la no descomposición del compuesto y
por lo tanto la no acción como antiséptico.
Esto puede ocurrir en las infecciones por microorganismos desdobladores de úrea
(como el Proteus y P. Aeruginosa) que aumentan el pH urinario y disminuyen la
acción de la metenamina.
I. Espectro de Actividad
Prácticamente todas las bacterias son sensibles al formaldehido. Una ventaja
adicional es que los microorganismos no desarrollan resistencia al formaldehido.
El antiséptico es particularmente útil cuando los microorgansimos implicados en la
infección son la E. Coli, la mayoría de uropatógenos gram (-) y los estafilococos
Aureus y Epidermidis.
Las bacterias desdobladoras de urea son difíciles de tratar porque elevan el pH y así
impiden la formación de formaldehido, lo que hace necesario la administración
concomitante de ácidos para acidificar la orina, como el ácido mandélico e hipúrico.
II. Farmacocinética
1. Se absorbe por vía oral.
2. Si no se protege con cubierta entérica, un 10 a 30 % se descompone por
3.
4.
5.
acción del jugo gástrico.
No alcanza concentraciones plasmáticas elevadas y por el pH cercano a 7.4
en el mismo, no se descompone en formaldehido que es la sustancia que
posee la actividad antiséptica.
No alcanza concentraciones adecuadas en otros tejidos.
Es eliminada por vía renal, en donde el pH urinario bajo favorece la
descomposición a formaldehido.
III. Toxicidad
1. Molestias gastrointestinales: Especialmente cuando se usan dosis altas
(mayores a 2 g/día).
2. Polaquiuria y disuria: Pueden presentarse si se utilizan dosis altas (entre 4 y
3.
4.
5.
6.
7.
8 g/día por más de 3 semanas).
Hematuria y albuminuria: : Pueden presentarse si se utilizan dosis altas
(entre 4 y 8 g/día por más de 3 semanas).
Rash cutáneo: Pueden presentarse si se utilizan dosis altas (entre 4 y 8
g/día por más de 3 semanas).
El mandelato de metenamina puede producir cristaluria.
El uso de metenamina no se contraindica en pacientes con Insuficiencia
Renal.
Se contraindica el uso de metenamina en Insuficiencia Hepática porque la
metenamina puede producir amonio.
IV. Uso clínico
Se recomienda el uso de metenamina para el tratamiento supresor de la bacteriuria
en pacientes con infecciones urinarias crónicas. No es una droga de primera línea
en IVU aguda. Viene en tabletas de 500 mg.
B. Nitrofurantoína
Es un antiséptico urinario que puede ser
bactericida o bacteriostática dependiendo de las
concentraciones alcanzadas en la orina.
Corresponde a un nitrofurano sintético.
Esta droga necesita de enzimas capaces de
reducirla para alcanzar su forma activa. En
general, las bacterias reducen de manera más
rápida a la nitrofurantoína que las células de los mamíferos, lo que puede explicar
su acción antimicrobiana selectiva.
Las bacterias sensibles a la droga rara vez crean resistencia durante la terapia. Su
actividad antibacteriana es mayor en presencia de una orina ácida.
I. Espectro de Actividad
Es activa contra la mayoría de las cepas de E. Coli y enterococos. La mayoría de las
especies de Proteus y Pseudomonas y algunas de Enterobacter y Klebsiella son
resistentes.
II. Farmacocinética
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Se absorbe por vía oral de manera rápida y completa.
No alcanza concentraciones plasmáticas elevadas por su rápida eliminación.
Su vida media plasmática es de 20 minutos a 1 hora.
El 40% de la droga se excreta sin ser metabolizada por la orina.
Alcanza concentraciones altas en la orina.
El pH urinario bajo aumenta la actividad antibacteriana.
7. La excreción renal depende de la tasa de filtración glomerular.
8. En pacientes con Insuficiencia Renal se puede ver disminuída la excreción, lo
9.
cual aumenta la toxicidad sistémica de la droga.
La nitrofurantoína produce orina color café.
III. Toxicidad
1. Molestias gastrointestinales: nauseas, vómito y diarrea; corresponden a los
efectos adversos más frecuentes.
2. Reacciones de hipersensibilidad: Pueden aparecer escalofríos, fiebre, leucopenia,
granulocitopenia, anemia hemolítica, colestasis y daño hepatocelular.
IV. Uso Clínico



En el tratamiento de IVU con microorganismos sensibles a la nitrofurantoína.
Como profilaxis cuando se presentan IVU recurrentes.
Como profilaxis en la bacteriuria post-prostatectomía.
Nota: Viene en tabletas de 100 mg y cápsulas de 50 y 100 mg. En
adultos se usan 50 a 100 mg cada 6 horas con las comidas y una dosis
única de 50 a 100 mg en la noche como profilaxis de IVU recurrentes.
Este fármaco no debe administrarse en mujeres embarazadas, niños menores de 1
mes de edad y en pacientes con depuración de creatinina menor de 40 ml/min.
Cuando se usa con fines terapéuticos, la droga no se debe administrar por más de
14 días.
http://med.javeriana.edu.co/fisiologia/fw/c765.htm