INMUNOLOGIA DE LAS VIROSIS. RESPUESTAS INMUNITARIAS A LOS VIRUS. RESPUESTAS ESPECÍFICAS E INESPECÍFICAS. Existen diferentes tipos de infecciones virales (Fig. 56.1). En las infecciones virales agudas el individuo se recupera rápidamente tras unos días de síntomas y el virus es eliminado. Las infecciones persistentes son aquellas en las que el virus no se elimina del organismo tras la infección primaria e incluye las variantes de infección latente: Las infecciones crónicas tienen una presencia continuada de los agentes virales. Las infecciones persistentes lentas se caracterizan por un prolongado período de incubación seguido por una enfermedad progresiva en el tiempo. Los mecanismos de la respuesta inmunitaria también contribuyen a moderar las infecciones virales persistentes. INTRODUCCIÓN. Diariamente existe un enfrentamiento entre el virus y el macro-hospedero , solo algunos provocan enfermedades cuando baten las defensas. Si un agente infeccioso viral logra burlar estas primeras líneas de defensa se activan entonces otros mecanismos de defensa que reconocen de forma específica al virus y que son capaces de prevenir infecciones subsecuentes con el mismo virus. Respuesta Innata celular Células naturales NK Células dendríticas. Macrófagos. Respuesta Innata humoral Citoquinas (interferones e interleuquinas. Sistema del Complemento CÉLULAS ASESINAS NATURALES (NK) NATURAL KILLER. Las células asesinas naturales (NK) son linfocitos grandes granulosos que circulan en la sangre periférica . Estas son capaces de mediar la destrucción de células infectadas por virus sin especificidad antigénica reconocida ni memoria. A través de receptores que portan en su superficie captan variaciones en las membranas celulares que le permiten la identificación de células infectadas causando difusión de iones y agua para el interior (lisis) Una vez activadas por interferones llevan a cabo la función de citotoxicidad a través de varios mecanismos, de los cuales el más importante parece ser mediado por perforinas. Las células NK liberan citoquinas como son interferones e interleukinas. Se considera a las células NK como fundamentales en los estadios tempranos (tres primeros días) de la infección, al contribuir al control de la diseminación de los virus en los tejidos. Se considera a las células NK como fundamentales en los estadios tempranos (tres primeros días) de la infección, al contribuir al control de la diseminación de los virus en los tejidos. CÉLULAS DENDRITICAS. Son células derivadas de la médula ósea con función de células presentadoras de antígenos profesionales. Se localizan en la mayoría de los tejidos. Su presencia dentro de la piel, las superficies mucosas y la sangre, además de los órganos linfoides primarios y secundarios, las identifican como una de las poblaciones de importancia en el contacto temprano con los virus durante la infección. Son capaces de capturar antígenos por macropinocitosis o endocitosis, procesarlos en la periferia y migrar a áreas ricas en células T de los órganos linfoides, donde les presentan los péptidos de proteínas virales asociados a las moléculas del sistema mayor de histocompatibilidad junto a otras señales coestimulatorias. Expresan en su superficie niveles elevados de las moléculas MHC (de 10 a 100 veces lo expresado por otras células presentadoras), siendo capaces de estimular de 100 a 3 000 células T una sola de ellas. Por su alta eficacia en la activación de células T vírgenes se considera que las células dendríticas desempeñan un papel crucial en la iniciación de la respuesta adaptativa contra agentes virales. MACROFAGOS. Los macrófagos participan en la defensa no específica frente a infecciones virales como célula fagocítica y mediando funciones inmunorregulatorias a través de la liberación de citoquinas. Además, se ha comprobado en algunas infecciones por herpes virus la acción antiviral de macrófagos activados en presencia de IFNγ y TNFa, a través de la inducción de la enzima óxido nítrico sintetasa y la liberación de óxido nítrico. Este metabolito y sus intermediarios reactivos contribuyen a la defensa contra algunas infecciones virales. Los macrófagos, asimismo, desempeñan una importante función en el aclaramiento de antígenos virales en forma de inmunocomplejos a través de la fagocitosis y eliminación de estos de la circulación, contribuyendo a la resolución de la infección. CITOCINAS Y SISTEMA INMUNITARIO. Las células del sistema inmunitario secretan una variedad sorprendente de proteínas que regular las inmunorreacciones al enviar señales entre las células. Estas proteínas reguladoras reciben el nombre de citocinas Las citosinas difieren de las hormonas orinarias en mucnos aspectos importantes, por ejemplo tienen efectos en una gran variedad de células y tejidos, secretan varias citosinas a la vez. NOMENCLATURA DE LAS CITOCINAS. No se basa en una relación sistemática entre las proteínas. Se denominan: Interleucinas: son citosinas que regulan la interacción entre los diferentes linfocitos y otros leucocitos, que se numeran en el orden de su descubrimiento, forman un conjunto de proteínas que excepto por su nombre, tienen muy poco en común. Factores de necrosis tumoral: TNF-alfa, Linfotoxinas LT-alfa y LT-beta) son citocinas poliméricas derivadas de los linfocitos T y macrófagos y linfocitos T. Como dice su nombre causan la muerte celular programada o apoptosis, también participan en la regulación inmunitaria e inflamación, muchas citosinas actúan como factores de crecimiento e inducen a las células multiplicarse por ello son muy importantes para que el organismo cuente con suficientes células para defenderse. Quimiocinas: son una familia de proteínas pequeñas con funciones importantes en la inflamación. Actúan principalmente como factores quimiotácticos o como activadores de leucocitos. Interferones: (IFN) se sintetizan en respuesta a infecciones virales, estímulos inmunitarios y una variedad de estimulantes químicos. Inhiben la multiplicación de los virus al interferir en la síntesis de RNA y las proteínas virales. El tipo I de interferones consiste en 5 subtipos relacionados relacionados: IFN alfa, beta, delta, omega, tau, y del tipo II gamma. FUNCIONES DE LAS CITOCINAS. La producción e citosinas es estimulada por una variedad de señales, sin embargo las mas importante de estas son los antígenos o complejos antígeno MHC. las citosinas actúan sobre muchos objetivos celulares dientes, por ejemplo a veces se unen a receptores en las células que las produjeron de modo que tienen efecto autocrino. Otras veces se unen a receptores en células cercanas a aquellas que las originaron y por tanto tienen un efecto paracrino. Otras mas se diseminan en el organismo y actúan en regiones lejanas, por lo que constituye un efecto endocrino. FUNCIONES DE LAS CITOCINAS. Cuando las citosinas se unen a las células blanco, influyen en el comportamiento de estas por ejemplo, pueden inducir a la célula a que se divida o diferencie, pueden inhibir estos efectos, impidiendo la división, diferenciación o síntesis de proteínas nuevas (impide el mecanismo de replicación viral). La mayor parte de la citoquina actúan en diferentes tipos de célula induciendo respuestas diferentes en cada una esto se denomina pleitropía, es posible que muchas actúen sobre un solo blanco celular esto se denomina redundancia. Algunas funcionan mejor si se combinan con otras y a esto se le llama sinergia. INTERFERONES alfa y beta. Los interferones constituyen un componente humoral que forma parte de las defensas no específicas contra los virus. Estas "sustancias" solubles fueron descubiertas hace más de 40 años al constatarse que fluidos de cultivos de células infectadas por virus contenían una proteína producida por dichas células que, al parecer, al reaccionar con células no infectadas las hacía resistentes a la infección viral por ese u otros virus, debiendo su nombre a su capacidad de interferir con la replicación viral. La importancia de la función de los interferones en la defensa natural contra infecciones virales está demostrada por tres observaciones clínicas y experimentales: 1. En la mayoría de las infecciones virales existe una fuerte correlación entre la producción de interferón y la recuperación natural. 2. La inhibición de la producción o acción de interferón (IFN) aumenta la severidad de infecciones virales. 3. El tratamiento con IFN protege contra infecciones virales. INTERFERONES alfa y beta. Aunque existen tres tipos de IFNs que difieren estructural y antigénicamente (alfa, ß y γ) alfa y el ß son los que muestran mayor acción antiviral. El IFNγ es una citoquina inmunomoduladora cuyo papel fundamental se pone de manifiesto en la fase específica o adaptativa de la respuesta inmunitaria en respuesta a la estimulación celular con antígenos extraños. En general, los IFNs son producidos por síntesis proteica celular tras diferentes estímulos y secretados por las células al medio extracelular. El IFN alfa puede ser inducido por células extrañas, células infectadas por virus, células tumorales y envolturas virales que estimulan linfocitos B, macrófagos y células NK a producir la proteína. Por su parte, el IFNß es producido por fibroblastos, células epiteliales y macrófagos en respuesta a ácido nucleico viral o extraño. La síntesis de los IFNs ocurre antes del completamiento de la replicación y la liberación de nuevas partículas al medio extracelular, y actúan, una vez secretados, sobre las células vecinas al reaccionar con receptores expresados en la superficie celular. Estos receptores activan señales de transducción citoplasmáticas que penetran al núcleo para des-reprimir genes celulares que codifican proteínas efectoras intracelulares con acción antiviral. La mayoría de estas actúan inhibiendo la traducción de proteínas virales (2’5' oligoadenilato sintetasa, metilasa, proteína quinasa p1, fosfodiesterasa), pero también pueden afectarse otros pasos de la replicación y maduración viral (proteína mx, glicosiltransferasa). COMPLEMENTO. El sistema del complemento también puede desempeñar su función como parte de la respuesta inespecífica antiviral. Sin embargo, se ha comprobado que es mucho menos protagónico que en otras infecciones. Se ha demostrado la acción del complemento solo sobre algunos retrovirus, los cuales son lisados en ausencia de anticuerpos por la presencia en su envoltura de una proteína viral que sirve de receptor para C1q. Por otra parte, al menos dos proteínas del complemento sirven de receptores virales sobre sus células dianas. Estos son el receptor de C3d (Cr2 o Cd21), y la proteína CD46. RESPUESTA INMUNITARIA ESPECÍFICA A LOS VIRUS. Antes de abordar el estudio de la respuesta inmunitaria específica a los virus recordemos algunos aspectos de importancia en relación con este tipo de respuesta. La llamada inmunidad adaptativa o específica, a diferencia de la llamada inmunidad innata que está presente en todo momento, es inducida por el contacto con los microorganismos y garantiza una protección a largo plazo contra la enfermedad. Consta de mecanismos de defensa altamente evolucionados que poseen 5 características fundamentales: Especificidad; exquisita capacidad de reconocimiento para las distintas moléculas antigénicas mediante receptores. Especialización: particular forma de respuesta a los diferentes microorganismos. Memoria: potenciación de la respuesta en cada exposición sucesiva a un microorga- nismo o antígeno en particular. Diversidad: capacidad para reconocer una cantidad extremadamente elevada de microorganismos o antígenos. Tolerancia a lo propio: capacidad de discernimiento entre antígenos propios y no propios, exceptuando del ataque por este sistema inmunitario a los primeros. RESPUESTA INMUNITARIA ESPECÍFICA A LOS VIRUS. La respuesta inmune adaptativa o específica se clasifica en dos tipos de acuerdo con los mecanismos efectores que median dicha respuesta: humoral y celular Humoral: mediado por los anticuerpos, responsables del reconocimiento específico y la eliminación de los antígenos. Celular o mediado por células: mediados por linfocitos T, responsables del reconocimiento específico, la eliminación del antígeno y la coordinación de las funciones del sistema inmune. DIFERENCIA ENTRE LA INMUNIDAD NO ESPECIFICA Y ESPECIFICA. ELEMENTOS QUE COMPONEN A LA INMUNIDAD ESPECÍFICA. 1. CMH. Complejo Mayor de histocompatibiliad (MHC). 2. Linfocitos CMH. Sistema de presentación antigénica. Altamente polimórfico. Especializado por tipo de respuesta. Identidad Genética. LINFOCITOS Células mononucleares. Receptores únicos Respuesta dirigida Eficiencia tras exposición. Tipo I Células nucleadas Infección intracelular. Péptidos ¨endógenos¨ Respuesta citotóxica. Complejo de Mayor Histocompatibilidad. Tipo II Células presentadoras. Patógenos extracelulares. Péptidos ¨exógenos Respuesta reguladora. LINFOCITOS. LINFOCITOS T LINFOCITOS B Regulación de respuesta. Citotoxicidad. Inmunidad celular. Secreción de anticuerpos. Inmunidad humoral. LINFOCITO T CD4 Polimorfismo de receptor. Cooperación Inmunológica. Estirpes Th1, Th2. (regulan respuesta celular y humoral) LINFOCITO T CD8 Acción citotóxica. Supresión viral/tumoral. Erradicación de reservorios. LINFOCITOS B Producción de inmunoglobulinas Opsonización/activación del complemento. Presentadora de Antígenos.
