Inmunodeficiencia común variable

1. INDIQUE QUE PRUEBAS ANALÍTICAS ADICIONALES
PEDIRÍA USTED PARA AMPLIAR EL ESTUDIO DE LA
PACIENTE.
Debemos tener en cuenta las pruebas analíticas aportadas hasta el momento,
las cuales nos orientan en la sospecha de que se trate de una INMUNODEFICIENCIA:
Hipogammaglobulinemia: niveles bajos de todas las inmunoglobulinas (IgG –
277 mg/dl, IgA - <7 mg/dl, IgM – 32 mg/dl), al igual que las subclases de la IgG (IgG1 –
253 mg/dl, IgG2 – 9,2 mg/dl, IgG3 – 18 mg/dl, IgG4 – 0,2 mg/dl). Esto se evidencia
comparándolo con los valores normales de la tabla de más abajo:
EDAD
Ig G
Ig M
Ig A
Recién
nacido
1031  200
11  5
23
1-3 meses
430  119
30  11
21  13
481  127
4-6 meses
427  186
43  17
28  18
498  204
7-12 meses
661  219
54  23
37  18
752  242
13-24 meses
762  209
58  23
50  24
870  258
25-36 meses
892  183
61  19
3-5 años
929  228
56  18
93  27
1078  245
6-8 años
923  256
65  25
124  45
1112  293
9-11 años
1124  235
79  33
131  60
1334  254
12-16 años
946  124
59  20
148  63
1153  169
Adultos
1158  305
99  27
200  61
1457  353
71  37
Ig TOTALES
1044  201
1024  205
Tabla 1: NIVELES DE INMUNOGLOBULINAS
Conley, Stiehm.Immunologic Disorders: General considerations.En: Immunologic Disorders in Infants and
Children.4ªedición.Philadelphia: Saunders; 1996. Valores en mg/dl.Media y una desviación estandar.
Si nos fijamos en los valores para adultos, se observa con claridad que los
niveles de inmunoglobulinas están claramente bajo el límite para adultos (en este caso
las Ig totales son 316 mg/dl), siendo llamativo sobre todo el descenso de la Ig A.
Tenemos en cuenta que el resto de las pruebas realizadas dieron valores
normales o negativos: Estudio del complemento (normal), No se detectaron
inmunocomplejos circulantes, Proteína C reactiva (negativa), Autoanticuerpos
(negativos), Coombs directo e indirecto (negativo), Marcadores de virus de la Hepatitis
C y B (negativos), Serología para el VIH (negativa), Serología para virus (negativa)...
en cambio si se detectaron niveles altos de Colesterol (255 mg/dl) y de fosfatasa
alcalina (334 mg/dl).
Estos resultados, acompañados de la clínica (enfermedades infecciosas de
repetición, generalmente de tracto respiratorio y de origen bacteriano, no vírico ni
micótico) nos orientan en la posibilidad de una INMUNODEFICIENCIA
PREDOMINANTEMENTE
HUMORAL,
con
déficit
de
inmunoglobulinas
fundamentalmente (ya que los estudios del Complemento nos ofrecen valores
normales), pero como no contamos con pruebas referentes a los componentes
celulares (número, actividad, respuesta, etc.) no podemos saber si en su lugar se trata
de una inmunodeficiencia mixta (con afectación humoral y celular), lo cual nos obliga a
pedir una serie de pruebas que confirmen esta sospecha. Las habituales en el
diagnóstico de cualquier inmunodeficiencia serían (las que constan como “ Pendiente
de realizar” son las pruebas adicionales que debemos pedir para completar el estudio
de la paciente en nuestro caso):
-
Respuesta humoral: al tratarse de una posible inmunodeficiencia
predominantemente humoral habría que realizar esta batería de pruebas completa,
ya que nos confirmará la sospecha de una inmunodeficiencia predominantemente
humoral.






-
Cuantificación de inmunoglobulinas séricas  ya realizada y evidenciando la
existencia de una hipogammaglobulinemia.
Titulación de anticuerpos naturales: isohemaglutininas contra grupos
sanguíneos  Pendiente de realizar.
Titulación de anticuerpos universalmente presentes: antiestreptolisinas
 Pendiente de realizar.
Titulación de anticuerpos posvacunación: antitétanos, antineumococo
 Pendiente de realizar.
Recuento porcentual y absoluto de linfocitos B: CD19, CD20, inmunoglobulinas
de membrana  Pendiente de realizar.
Respuesta proliferativa de linfocitos B a mitógenos y producción de
inmunoglobulinas in vitro  Pendiente de realizar.
Respuesta celular: esta es la batería de pruebas que nos orientará sobre cual es
el estado de las células del sistema inmune, para confirmar o descartar la
sospecha de una posible inmunodeficiencia mixta. En el caso de una
inmunodeficiencia predominantemente celular, serían estas pruebas las que
presentarían las mayores alteraciones, mientras que las humorales permanecerían
prácticamente inalteradas.



Recuento porcentual y absoluto de linfocitos T: CD2, CD3, CD7, CD4, CD8
 Pendiente de realizar. Se pueden confirmar con la tabla 2, de valores
normales en las subpoblaciones linfocitarias.
Respuesta proliferativa in vitro de linfocitos T a mitógenos: PHA*, PWM**,
ConA; Respuesta a antígenos: toxoide tetánico; Respuesta a anticuerpos antiCD3, CD2, CD28 y CD34  Pendiente de realizar.
Pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada: estreptocinasaestreptodornasa, PPD, candidina  Pendiente de realizar.
* PHA: fitohemaglutinina;
** PWM: mitógeno pokeweed (o mitógeno de la Phitolacca americana).
Subpoblaciones
CORDÓN
UMBILICAL
2-3
MESES
4-11
MESES
1-2 AÑOS
2-5
AÑOS
7-17
AÑOS
ADULTOS
Linf.totales
(cels/)
%
5400 
4200-6900
41(60-87)
5680
2920-8840
66(55-78)
5990
3610-8840
64(45-79)
5160
2180-8270
59(44-72)
4060
2400-5810
50(38-64)
2400
2000-2700
40(36-43)
2100
1600-2400
32(28-39)
Cels T CD 3
(cels/)
%
3100
2400-3700
55(49-62)
4030
2070-6540
72(60-87)
4270
2280-6450
71(57-84)
3330
1460-5440
66(53-81)
3040
1610-4230
72(62-80)
1800
1400-2000
70(66-76)
1600
960-2600
73(61-84)
Cels T CD 4
(cels/)
%
1900
1500-2400
35(28-42)
2070
1020-3600
43(31-54)
1800
900-2860
43(35-51)
800
700-1100
37(33-41)
940
540-1660
46(32-60)
Cels T CD 8
(cels/)
%
1500
1200-2000
29(26-33)
Cociente
CD:4/CD:8
Cels B
(CD19 o CD20)
%
2830
1460-5110
52(41-64)
2950
1690-4600
49(36-61)
1410
650-2450
25(16-35)
1450
720-2490
24(16-34)
1320
570-2230
25(16-38)
1180
630-1910
30(22-38)
800
600-900
30(27-35)
520
270-930
27(13-40)
1.2
0.8-1.8
2.18
1.32-3.47
2.09
1.20-3.48
1.55
0.95-2.95
1.44
1.05-2.07
1.3
1.1-1.4
1.7
0.9-4.5
100
200-1500
20(14-23)
900
500-1500
23(19-31)
900
500-1500
23(19-31)
900
500-1500
23(19-31)
900
700-1300
24(21-28)
400
300-500
16(12-22)
246
122-632
13(10-31)
Tabla 2: SUBPOBLACIONES LINFOCITARIAS
Conley, Stiehm.Immunologic Disorders: General considerations. En: Immunologic Disorders in Infants and
Childrens.4ªedición.Philadelphia: WB Saunders; 1996JAMA, 267; 1484-1488  Mediana; Los intervalos de
confianza corresponden a los percentiles 5 y 95 excepto donde aparece un .El % de linfocitos
corresponde al total de leucocitos.El % de los CD3, CD4, CD8 y células B corresponden al total de
linfocitos.
-
Sistema monocnuclear-fagocítico:



-
Prueba de nitroazul de tetrazolio  Pendiente de realizar.
Quimiotaxis. Fagocitosis  Pendiente de realizar.
Presencia de moléculas de adhesión CD11/CD18  Pendiente de realizar.
Sistema del complemento: estas pruebas ya han sido realizadas y se encuentran
dentro de la normalidad en el caso que nos ocupa.


CH50 (actividad hemolítica de la vía clásica)
AP50 (actividad hemolítica de la vía alternativa)
-
Hemograma completo:

Recuento, fórmula y morfología leucocitaria  Pendiente de realizar.
Probablemente si se haya realizado porque es una de las pruebas habituales y
básicas en cualquier estudio inmunológico, pero no consta entre los datos
facilitados en nuestro caso y debería realizarse.
Con todas estas pruebas analíticas, siempre sumadas a la clínica y antecedentes
personales del paciente, tendremos información suficiente para establecer si se trata
de una INMUNDEFICIENCIA PREDOMINANTEMENTE HUMORAL (como es la
sospecha en este cuadro clínico) o bien MIXTA (lo que se vería confirmado por
alteraciones significativas en las pruebas referentes al componente celular).
2. HAGA UN DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA PATOLOGÍA
QUE PRESENTA LA PACIENTE SOBRE LA BASE DE
ANTECEDENTES Y DATOS CLÍNICOS QUE SE APORTAN.
El diagnóstico diferencial de esta entidad se debe establecer con otras
inmunodeficiencias primarias como son el déficit selectivo de IgA, en donde se
encuentra una disminución de la IgA 1 y 2, pero los linfocitos B son normales; el
síndrome de Hiper-IgM, en donde se encuentra un aumento de esta inmunoglobulina,
con Ig D aumentada o normal y disminución de los otros isotipos; las deficiencias
selectivas de subclases de Ig G, en las cuales hay disminución en una o más subclases
de Ig G; la deleción de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas que se presenta con
ausencia de Ig G 1, 2 ó 4, y en algunas ocasiones se asocia a la ausencia de IgA o Ig E,
además tiene un patrón de herencia autosómico.
La inmunodeficiencia común variable, se va a caracterizar por una reducción
vaiable en múltiples isotipos de inmunoglobulinas, con los linfocitos B normales o
ligeramente disminuidos.
Para establecer un diagnóstico de inmunodeficiencia común variable es
necesario que reuna los siguientes criterios:
.- Paciente hombre o mujer con disminución maracada (menos de dos veces la
derivación estándar de la media para la edad) de Ig G e Ig A.
.- Comienzo después de los 2 años de vida.
.- Ausencia de isohemaglutininas y / o respuesta inadecuada a las
inmunizaciones.
.- Exclusión de otras causas definidas de hipogammaglobulinemia.
Las inmunodeficiencias secundarias son más frecuentes que las primaria y
aparecen en un individuo previamente dotado de un sistema inmunitario normal como
consecuencia de efectos nocivos ambientales (yatrogénos, infecciosos, malnutrición).
Las funciones inmunitarias que se alteran son variables y se normalizan si se consigue
eliminar la causa que las produce. Las principales causas de inmunodeficiencias
secundarias en los países industrializados son las yatrógenas y la infección por el virus
de la inmunodeficiencia humana que causa el denominado síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Si bien los pacientes pueden presentar un
síndrome de infecciones de repetición, en general las pruebas inmunológicas, con
excepción del sida, no suelen aportar datos de interés para el diagnóstico o el
tratamiento. La esplenectomía es una de las causas más frecuentes de inmunodeficiencia
secundaria.
Otra de las causas más corrientes de inmunodeficiencias secundarias lo
constituyen los fármacos denominados inmunosupresores. Entre estos se incluyen los
glucocorticoides y la mayoría de los productos empleados como antineoplásicos.
Las sales de oro, el levamisol, la azatioprina, la penicilamina y la sulfasalazina
pueden producir hipogammaglobulinemia, que en ocasiones afecta selectivamente a la
Ig A, dato que es importante tener en cuenta antes de realizar el diagnóstico de estas
inmunodeficiencias de anticuerpos y catalogarlas como primarias.
Las pérdidas de proteinas y las hepatopatías crónicas, se deben de tener en
cuenta en el momento de adoptar las medidas terapéuticas precisas.
CAUSAS DE INMUNODEFICIENCIAS INDUCIDAD POR DROGAS:
.- Captopril
.- Carbamazepina
.- Glucocorticoides
.- Penicilaminas
.- Fenitoina
.- Sulfasalazina
CAUSAS INDUCIDAS POR ENFERMEDADES GENÉTICAS:
.- Ataxia-telangiectasia
.- Inmunodeficiencia combinada severa autosómica (SCID)
.- Síndrome de hiper Ig M
.- Deficiencia de transcobalamina 2
.- Agamaglobulinemia ligada al cromosoma X
.- Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X (asociado al EBV)
.- SCID ligado al cromosoma X
.- Anormalidades cromosómicas como son: Síndrome del cromosoma
18q, monosomía 22, trisomía 8, trisomía 21.
CAUSA INDUCIDAS POR ENFERMEDADES INFECCIOSAS:
.- HIV
.- Toxoplasmosis
.- Rubéola
.- Virus de Ebstein Barr (monocucleosis infecciosa)
.- Enfermedad bacteriana aguda
CAUSAS INDUCIDAS POR ENFERMEDADES MALIGNAS:
.- Leucemia linfocítica crónica
.- Inmunodeficiencia con timoma
.- Linfoma Hodgkin
.- Leucemia linfoma B
CAUSAS INDUCIDAS POR ENFERMEDADES SISTÉMICAS:
.- Uremia
.- Diabetes mellitas
.- Enteropatías pierde proteinas
.- Síndrome nefrótico
.- Hepatitis crónica activa
CAUSAS POR ENFERMEDADES HEMATOLÓGICAS INFILTRATIVAS:
.- Histiocitosis
.- Sarcoidosis
.- Agranulocitosis y anemia aplásica
CAUSAS POR PÉRDIDA DE INMUNOGLOBULINAS:
.- Nefrosis
.- Quemados extensos
.- Diarrea severa
.- Linfangiectasia
3.- SEÑALE CUÁL ES EL DIAGNÓSTICO MÁS PROBABLE DE
ESTE CASO; EXPLIQUE POR QUÉ.
Teniendo en cuenta los datos clínicos y analíticos presentados en el caso de
esta paciente, es probable que el diagnóstico más acertado se trate de una
inmunodeficiencia variable común. Se denomina común porque es una forma
relativamente frecuente de inmunodeficiencia; y variable porque su expresión clínica
difiere mucho de unos pacientes a otros.
Esta enfermedad se encuadra en el contexto de las inmunodeficiencias
primarias y se caracteriza principalmente por la disminución de los niveles séricos de
los principales tipos de inmunoglobulinas (Ig G, Ig A, Ig M).
Dado que el diagnóstico de esta patología es relativamente tardío (en este caso
se demora hasta la sexta década de la vida) se han utilizado otros nombres para este
trastorno como agammagloblulinemia de aparición adulta, hipogammaglobulinemia de
aparición tardía o inmunmodeficiencia adquirida; esta última nomenclatura se utiliza
ahora para referirse a un síndrome causado por el virus VIH y por lo tanto no debe
aplicarse a la inmunodeficiencia variable común.
Se estima que hasta la tercera parte de las inmunodeficiencias primarias
pueden deberse a inmunodeficiencia variable común. Afecta por igual a hombres y
mujeres -como en esta ocasión se trata de una mujer podemos descartar en principio
otras inmunodeficiencias propias de varones- y entre sus manifestaciones clínicas
principales se encuentran las infecciones respiratorias de repetición, trastornos
gastrointestinales, patologías autoinmunes y neoplasias malignas.
Las características de la inmunodeficiencia variable común están ligadas a
defectos tanto de los linfocitos T como de la diferenciación de las células productoras
de inmunoglobulinas. Aunque no se conoce con certeza la etiología de esta entidad,
estos errores de la respuesta inmune están asociados con defectos genéticos del
sistema mayor de histocompatibilidad en el cromosoma seis (alrededor del 50% de los
pacientes tienen el haplotipo HLA-1.B8.DR3, comparado con el 5% de la población
general). Es todavía incierto si es un solo gen o una combinación de genes con este
haplotipo lo que predispone a la inmunodeficiencia variable común, sin embargo es
probable que estos factores estén directamente relacionados con la activación de las
células T y con las complicaciones inflamatorias que determinarán la severidad de las
manifestaciones de la enfermedad.
Los linfocitos B de los pacientes con este tipo de inmunodeficiencia pueden
reconocer a los antígenos y pueden tener una respuesta proliferativa normal, pero
fracasan al diferenciarse en células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas.
Varios defectos en la diferenciación han sido identificados. Primero, una anormalidad
intrínseca de los linfocitos B puede impedir su diferenciación, aún cuando los factores
de diferenciación de células T normales estén presentes. Segundo, en algunos
pacientes las células T o sus productos, pueden activamente suprimirla diferenciación
terminal de linfocitos B normales. Tercero, el defecto de respuesta de los linfocitos B
puede reflejar una deficiencia en la función de las células T cooperadoras, la cual
puede estar a su vez asociada con un aumento de las células T supresoras.
En general, parece ser que existe una insuficiente estimulación de las señales
y factores decrecimiento para promover la formación y diferenciación de los linfocitos B
en el tejido linfoide.
El diagnóstico debe de considerarse en pacientes adultos con infecciones
respiratorias crónicas, enfermedad intestinal, giardiasis crónica o síndrome de
malabsorción; algunos pacientes pueden presentar síntomas de enfermedad linfática
maligna. Este caso manifiesta las características clínicas descritas en sujetos con
alteración en la inmunidad humoral: los cuadros repetitivos infecciosos de senos
paranasales y las alteraciones de laboratorio con las principales inmunoglobulinas por
debajo de los niveles de referencia. Estos datos hacen sospechar que esta paciente es
portadora de una inmunodeficiencia primaria, del tipo de la variable común.
Las características iniciales en la mayoría de estos pacientes, incluido el caso
de la paciente en estudio, son infecciones recurrentes que involucran oídos, nariz,
senos paranasales, bronquios y pulmones. Cuando las infecciones en pulmón son
graves y ocurren repetidamente pueden ocasionar daño permanente en los bronquios
con ensanchamiento de estas estructuras (bronquiectasias).
Algunos pacientes pueden desarrollar a largo plazo una inflamación dolorosa
de las articulaciones, en este caso de las metacarpofalángicas y las rodillas. Esta
afectación se conoce como poliartritis y afecta pricipalmente a grandes articulaciones.
Usualmente desaparece con la terapia de gammaglobulina que siguen los pacientes
diagnosticados de inmunodeficiencia variable común.
Paradójicamente en esta patología hay un riesgo incrementado de desarrollar
trastornos autoinmunes (anemia, trombopenia, lupus, enfermedad tiroidea,...), a pesar
de los bajos niveles de anticuerpos que la caracterizan; en el caso de esta paciente
este mecanismo podría verse involucrado en la etiopatogenia de la anemia crónica
que padece, aunque sería poco probable puesto que los test de Coombs directo e
indirecto realizados resultaron negativos, y existen otros factores en su historia clínica
que también podrían relacionarse con la anemia, como la gastrectomía a la que fue
sometida que podría ocasionarle anemia por déficit de factor intrínseco.
Otro dato de la historia que podría relacionarse con las complicaciones propias
de la patología de esta paciente es el desarrollo de pólipos intestinales y un probable
cáncer gástrico (la paciente está gastrectomizada), puesto que la inmunodeficiencia
variable común predispone a la aparición de neoplasias, especialmente de los tejidos
linfático, gastrointestinal y cutáneo.
También es propia de esta enfermedad la mayor predisposición a padecer
infecciones por virus de la hepatitis: la paciente del caso presenta anticuerpos antiHBc.
Igualmente son frecuentes los casos de colelitiasis, que justificarían los cólicos biliares
de repetición en este caso.
En general, la aproximación al diagnóstico de esta enfermedad se hace por la
clínica, como se ha ido detallando a lo largo de la exposición, y su establecimiento por
exclusión de otras inmunodeficiencias de características similares que cursan también
con hipogammaglobulinemia, tanto por características clínicas como por exámenes
complementarios.
4.-QUÉ COMPLICACIONES HA ASOCIADO RELACIONADAS
CON SU PATOLOGÍA DE BASE.
La inmunodeficiencia común variable afecta por igual a hombres y mujeres.
Suele aparecer en los primeros años de vida, sin embargo, el diagnóstico de certeza,
con frecuencia no se realiza hasta la 3ª o 4ª década de la vida. Nuestra paciente
posee historia de catarros y sinusitis desde edades tempranas, sin embargo su
proceso ha llegado a la edad adulta sin diagnosticar. En ocasiones, aparecen
síntomas inespecíficos en la infancia, y se frena el proceso hasta la edad adulta,
donde reaparecen. No es nuestro caso, donde parece existir una clínica continúa
desde el inicio de la infancia.
En general la existencia de hipogammaglobulinemia y la incapacidad para
producir anticuerpos tras la estimulación antigénica, hace muy frecuentes las
infecciones bacterias piógenas y la asociación de enfermedades autoinmunes. La
ausencia de Ig, favorece la invasión por bacterias encapsuladas, y la alteración de las
células T, favorece la aparición de infecciones oportunistas (virus y microorganismos
intracelulares). Generalmente, es el padecimiento de estas enfermedades y las
infecciones de repetición, las que nos orientan a pensar en una etiología autoinmune.
A veces estas enfermedades aparecen años antes de que se desarrolle la
hipogammaglobulinemia característica de la IDCV.
En cuanto a las complicaciones y manifestaciones clínicas de esta enfermedad
podemos exponer:
1.- INFECCIONES DE REPETICIÓN
La paciente presenta sinusitis crónica, catarros de repetición y se encuentra
también afectación de vías respiratorias bajas.
Las infecciones más frecuentes en relación a la IDCV son las sinopulmonares.
En general, pueden darse: otitis media, sinusitis, bronquitis y neumonía. Suelen ser la
presentación inicial de este cuadro, y generalmente aparece en edades tempranas,
como en nuestra paciente, donde los episodios de sinusitis se remiten a la edad
infantil. Es importante también señalar que son procesos que cronifican con mucha
facilidad, a pesar de someterse a un tratamiento adecuado.
Los microorganismos más frecuentemente asociados son: S.pneumoniae,
Haemophilus influenzae y S.aureus.
Las infecciones recurrentes, unidas al proceso evolutivo natural de la patología,
conllevan la aparición de alteraciones a nivel pulmonar. Las más frecuentes son:



Bronquiectasias, como en nuestra paciente. Es importante la terapia física y el
drenaje postural para evitar que las secreciones acumuladas, provoquen aún
más infecciones.
Enfermedad intersticial pulmonar crónica, por neumonía linfoide intersticial.
Insuficiencia pulmonar.
Cuando las infecciones en pulmón son graves y ocurren de forma reiterada,
pueden ocasionar daño permanente en bronquios, desarrollándose una afectación
crónica de los mismos, ocasionando el ensanchamiento y cicatrización de estas
estructuras, es decir, desarrollándose las bronquiectasias. Nuestra paciente tiene edad
avanzada, bronquiectasias ya establecidas, y una posible afectación intersticial
pulmonar, debido al largo proceso de evolución y a las múltiples infecciones, lo cual
empeora el pronóstico a corto-medio plazo.
La insuficiencia pulmonar evoluciona en las IDCV aunque exista un adecuado
tratamiento con Ig G humana, tratamiento estándar hoy en día. De hecho, es este
proceso, junto con los tumores, el principal causante de mortalidad en estos pacientes
(por ello es tan importante el diagnóstico precoz). En algunos pacientes sólo es
descubierta cuando tienen una importante afectación crónica pulmonar y
bronquiectasias.
Aparecen también con relativa frecuencia, las meningoencefalitis crónicas por
enterovirus. Nuestra paciente, aparentemente, no presenta clínica neurológica.
2.-MANIFESTACIONES GASTROINTESTINALES
1. Sin duda la manifestación más frecuente, son los procesos
diarreicos más o menos crónicos. Se pueden producir por la
infiltración linfática de la pared intestinal, pero sobre todo, por
sobrecrecimiento bacteriano y por infección de gérmenes como
puede ser el Campilobacter jejuni y, como germen más
frecuente, la Giardia lamblia.
2. Síntomas inespecíficos, como malestar general, perdida de
peso, síntomas de indigestión, náuseas, vómitos,
hipoalbuminemia o déficits de vitaminas. En principio, en
nuestro caso no tenemos datos sugerentes de clínica digestiva.
3. Malabsorción por sobrecrecimiento bacteriano o por giardiasis.
4. Enteropatía pierde proteínas.
5. Atrofia vellosidades intestinales.
6. Infiltración linfoide difusa.
7. Hiperplasia nodular linfoide, en ocasiones conlleva el desarrollo
de un auténtico linfoma. No se correlaciona directamente con la
diarrea ni con la malabsorción. No desaparece aunque tratemos
la giardiasis.
8. Carcinoma gástrico.
9. Intolerancia a la lactosa.
10. Enfermedad inflamatoria intestinal, como Colitis Ulcerosa o
Enfermedad de Crohn.
11. Gastritis atrófica, que puede dar lugar a una anemia perniciosa.
Todos estos procesos, justifican la existencia de la poliposis y la historia de
gastrectomía, posiblemente por un cáncer gástrico asociado a su proceso inmune.
La mayor tendencia de estos pacientes a sufrir infecciones de repetición y a la
cronificación de las mismas, les hace más sensibles al padecimiento de la hepatitis y a
la cronificación de la misma. A veces el proceso autoinmune debuta como una
hepatitis crónica.
Nuestra paciente presenta una serología negativa para el virus de la hepatitis C
y en la serología para virus hepatitis B, obtenemos un único parámetro positivo, los
anticuerpos antiHBc. Esta detección aislada, en principio, no tiene gran significación
clínica, ya que en ocasiones presenta una reacción inmunológica cruzada o
falsamente positiva.
En principio, esta detección, sólo implica un padecimiento lejano de una
hepatitis B, pero inactividad de la enfermedad en el momento actual. Un 5-12% de las
personas que curan después de un proceso de hepatitis B, no forman anticuerpos
antiHBs, que es el otro parámetro que aparece como positivo en los individuos tras el
padecimiento de este proceso infeccioso, lo cual puede justificar la serología de
nuestro caso.
Existe ocasiones de infección aguda donde antiHBc es positivo. Este
anticuerpo sería de tipo Ig M y todos los demás parámetros serológicos podrían
resultar negativos, por un bajo nivel de viremia, donde el antígeno Hbs, se encuentra
por debajo del umbral de detección, o en el período ventana entre los antígenos HBs
y la formación de los anticuerpos antiHBs. Otro hallazgo frecuente en estos pacientes,
es la presencia de colelitiasis . Justifica por tanto, los cólicos de repetición aparecidos
en nuestra paciente.
3.- AFECTACIÓN DEL TEJIDO LINFOIDE
En general los pacientes con IDCV poseen una hiperplasia linfoide, con
aumento de los tejidos de estas características, como adenopatías, generalmente en
cuello, tórax o abdomen, amígdalas hipertróficas o esplenomegalia. En un 20-60%
existe hiperplasia nodular linfoide que afecta a intestino delgado ( en las placas de
Peyer) y ocasionalmente a estómago y colon. Ninguno de estos datos, a pesar de su
alta frecuencia en la IDCV, es comentado en relación a nuestro caso.
La hiperplasia nodular linfoide y la esplenomegalia, pueden explicarse por el
proceso etiopatogénico básico de la enfermedad. Esto es, el defecto que tiene las
células B para diferenciarse y madurar, pero sí son capaces de reconocer los
antígenos y proliferar en respuesta a ellos. Es por tanto este estímulo antigénico
prolongado, el responsable de la hiperplasia del tejido linfoide.
4.-ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS
Los procesos gastrointestinales, pueden justificar, en parte, la existencia de
anemia que padece nuestra paciente. Y ésta puede responder a:
-
Anemia megaloblástica por déficit de factor intrínseco, ya que la
mujer se encuentra gastrectomizada, lo cual impide que la vitamina
B12 pueda ser absorbida en el tubo digestivo.
-
Anemia hemolítica autoinmune, es otro de los proceso frecuentes en
los pacientes con IDCV, sin embargo, por ahora, en nuestro caso el
test de Coombs directo e indirecto, resultó negativo.
-
Anemias carenciales, los defectos en la mucosa intestinal asociados
a la malabsorción, pueden dificultar la absorción, tanto de vitamina
B12, como de ácido fólico o de hierro.
-
Anemia de trastornos crónicos, por las infecciones de repetición y
demás características clínicas asociadas a la patología de base, y la
IDCV en sí misma.
Otras alteraciones hematológicas frecuentes son las citopenias, principalmente
las trombocitopenias y las neutropenias. Este último factor, puede favorecer aún más,
las infecciones de repetición.
5.-DESARROLLO DE TUMORES
Los enfermos con IDCV, tienen mayor incidencia de desarrollo de tumores
malignos, especialmente cáncer del sistema linfático, de la piel y del tracto
gastrointestinal. Entre ellos los más frecuentes son, el Linfoma no Hodking y el
carcinoma gástrico. Son una causa frecuente de mortalidad. En ocasiones existe
asociación con timoma, denominándose entonces, síndrome de Good.
Con referencia a nuestra paciente en este punto, lo único que suponemos, es
la existencia de un carcinoma gástrico, razón por la cual, fue operada hace 25 años.
La poliposis intestinal también fue extirpada, para evitar la malignización posterior.
6.- MANIFESTACIONES ARTICULARES
Las manifestaciones articulares más frecuentes en estos pacientes, son
artralgias y artritis inespecíficas. Generalmente poliartritis, y puede ser un signo de
insuficiente tratamiento de la enfermedad. El diagnóstico diferencial debe hacerse con
artritis sépticas, mediante punción y cultivo del líquido articular.
Una de la patologías autoinmunes que pueden desarrollarse en el seno de una
IDCV, es la Artritis Reumatoide. Sin embargo es raro que se presente como una AR
clásica ya que generalmente no cumple todos los criterios clínicos característicos de
dicha enfermedad. No suelen tener nódulos subcutáneos, ni erosiones articulares.
Para descartar o admitir la presencia de este proceso, ante las manifestaciones
inespecíficas que presenta la paciente, podría ser de utilidad la detección de Factor
Reumatoide que, aunque no es patognomónico, orienta mucho hacía el diagnóstico si
resulta positivo.
Por tanto, las manifestaciones articulares son frecuentes en los pacientes con
IDCV, como en nuestra paciente, que tiene artralgias en manos y rodilla, sin aparentes
signos de inflamación, y bastante inespecíficas.
7.-OTRAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES
A pesar de que los pacientes con IDCV tienen respuesta disminuida de
anticuerpos, y bajos niveles de inmunoglobulinas, algunos de los anticuerpos
producidos, pueden atacar a sus propios tejidos, desarrollando procesos autoinmunes
como:
1. Alteraciones tiroideas, tanto hipotiroidismo, como enfermedad de
Graves. No hay datos para justificar su existencia en nuestro
caso, aunque podrían justificar los trastornos del ánimo.
2. Citopenias, principalmente, anemia hemolítica y trombocitopenia.
También puede desarrollarse púrpura trombocitopénica.
3. LES, no parece tampoco estar en relación con nuestro caso, ya
que los anticuerpos antinucleares son negativos.
4. El desarrollo de alergias es más frecuente que en la población
general. Esto explica las alergias que presenta esta paciente a
los antibióticos y la consecuente reacción urticarizante.
5. Alteraciones dermatológicas como alopecia areata.
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5. CUAL SERÍA LA ACTITUD TERAPÉUTICA A SEGUIR EN
ESTE PACIENTE.
Por lo general, se requieren concentrados de gammaglobulina parenteral y
administración continua de antibióticos. Se aplica gammaglobulina intravenosa a dosis
de 100 a 200mg/kg una vez al mes. Si no se controlan los síntomas, la dosis puede
aumentarse a 400mg/kg por semana para restaurar el nivel normal de anticuerpos.
Los pacientes con sinusitis crónica o bronquiectasias necesitan tratamientos
prolongados con antibióticos de amplio espectro así como kinesiterapia y drenaje
postural de las secreciones provenientes del pulmón. Si se sospechan infecciones de
micoplasma o clamydia, se indicará antibióticos específicos para estos organismos.
Se deberá hacer seguimiento de los pacientes a intervalos regulares con radiografías
de tórax y pruebas de función pulmonar, para determinar lo adecuado de la
terapéutica. La fisioterapia pulmonar es una parte esencial del tratamiento en
individuos con enfermedad pulmonar crónica.
Quizá se requiera tratamiento específico para problemas de malabsorción.
Algunos sujetos responden a la terapéutica con gammaglobulina. En otros casos, la
malabsorción puede relacionarse con deficiencias enzimáticas secundarias. Si la
malabsorción se vincula con infección por Giardia lamblia, se deberá utilizar
tratamiento con metronidazol. Hay que tener cuidado en cuanto al uso de
corticosteroides e inmunosupresores en pacientes con inmunodeficiencia, pues puede
ocasionar un incremento marcado de la susceptibilidad a la infección.
El propósito del tratamiento es mantener al paciente libre de infecciones y
prevenir la manifestación de enfermedad pulmonar crónica. La perspectiva para los
pacientes con Inmunodeficiencia Común Variable depende en gran parte de cuánto
daño ha ocurrido en los pulmones u otros órganos antes de ser diagnosticados y
tratados con terapia de globulina gamma y con qué éxito se podrán prevenir las
infecciones en un futuro usando terapias con globulina gamma y antibióticos.
6. QUÉ TIPO DE SEGUIMIENTO CLÍNICO HARÍA EN ESTE
CASO.
Las características iniciales de la mayoría de los pacientes con
Inmunodeficiencia Común Variable son infecciones recurrentes que involucran los
oídos, los senos paranasales, la nariz, y tracto respiratorio.
Cuando las infecciones en pulmón son graves y ocurren repetidamente, esta
afección se conoce como bronquiectasias. En estos casos se debe prevenir su
reaparición (debido al carácter recidivante que tiene en estos pacientes) y el daño
crónico en tejido pulmonar que las acompaña.
En las revisiones clínicas periódicas se prestará atención a posibles
adenopatías. La causa específica es desconocida, pero los nódulos linfáticos
agrandados pueden ser provocados por una infección, falta de regulación inmune, o
ambos. Además de la exploración física, se realizarán estudios serológicos seriados,
hemograma, radiografía de tórax, y seguimiento de la función pulmonar.
Algunos pacientes con Inmunodeficiencia Común Variable que pueden no estar
recibiendo terapia óptima de globulina gamma también podrían manifestar una
inflamación dolorosa de una o más articulaciones (poliartritis). La artritis típica
asociada con Inmunodeficiencia Común Variable puede involucrar articulaciones
mayores tales como rodillas, tobillos, codos y muñecas; en otras ocasiones puede
desarrollarse una artritis reumatoide atípica sin cumplir todos los criterios diagnósticos
de la misma, por lo que convendría hacer estudios periódicos de factor reumatoide,
porque aunque su positivización no específica podría evidenciarnos la existencia de
este cuadro. A veces estas artritis pueden ser infecciosas y debemos vigilar en ellas la
presencia de micoplasma mediante la realización de punciones articulares y cultivo
posterior.
En pacientes con problemas digestivos, siendo las diarreas el trastorno más
frecuente, causadas en su mayoría por el parásito Giardia lamblia, identificable en las
biopsias y muestras fecales, la erradicación de éstos puede eliminar los síntomas
gastrointestinales.
Entre los objetivos de nuestro seguimiento se incluyen el vigilar el tratamiento y
mantener al paciente libre de infecciones, al mismo tiempo que prevenir la
manifestación de enfermedad pulmonar crónica. La perspectiva para los pacientes con
Inmunodeficiencia Común Variable depende en gran parte del daño ocasionado en los
pulmones u otros órganos antes de comenzar el tratamiento.
A pesar de la baja incidencia de afectación familiar, en algunos casos se han
identificado en más de un miembro un déficit en una o varias de las clases de
inmunoglobulinas. Por ejemplo, no es inusual que algún miembro de la familia tenga
una Inmunodeficiencia Común Variable mientras que otro puede tener una deficiencia
selectiva de Ig A. Por tanto prestaremos atención a signos de inmunodeficiencia en los
familiares de la paciente de este caso.
7. QUE AVANCES PARA EL DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA PATOLOGÍA DE BASE DEL PACIENTE EXISTEN EN LA
ACTUALIDAD.
Hoy en día el tratamiento de la inmunodeficiencia variable común se basa en
inmunoglobulina intravenosa y antibióticos. La inmunoglobulina disminuye la incidencia
de infecciones sistémicas severas, pero en muchos pacientes permanece la
susceptibilidad a infecciones respiratorias que progresan hacia disfunción pulmonar,
debido a la incapacidad de la inmunoglobulina para reemplazar a la Ig A secretora de
las mucosas. Además el tratamiento con inmunoglobulina puede provocar reacciones
anafilácticas y anfilactoides, y transmitir vectores infecciosos (por ser un hemoderivado
humano).
En un intento de disminuir la dependencia de la inmunoglobulina en los
pacientes con un inmunodeficiencia variable común e incrementar su inmunidad
humoral se ha probado en estos enfermos el tratamiento con agentes
inmunomoduladores como la IL-2, que parece incrementar la respuesta linfocitaria a
agentes coestimuladores así como la producción de Ig G e Ig M, pero ha fallado en su
objetivo de disminuir los requerimientos de inmunoglobina intravenosa.
IL-2 recombinante en tratamientos a largo plazo parece que aumenta la
respuesta de linfocitos T a mitógenos y antígenos infecciosos así como la producción
de inmunoglobulinas tras administración de vacunas, la producción de citoquinas
estimuladoras del crecimiento celular y la expresión de Bcl-2 (proteína
intracitoplasmática que protege a las células de la apoptosis). Por otra parte disminuye
la duración de los episodios de bronquitis, diarrea y dolor articular, aunque no de forma
estadísticamente significativa. Estos datos indican que IL-2 puede utilizarse como
terapia adyuvante en algunos casos de inmunodeficiencia común variable; aunque no
está del todo claro qué pacientes se beneficiarían más de este tratamiento, parece que
sería especialmente efectivo en aquellos con una función T helper alterada.
Otra posible vía de modulación inmunitaria que se ha probado en ciertos
pacientes es el bloqueo de receptores de histamina H2 para inhibir la actividad de los
linfocitos T CD8+ supresores, que podría estar alterada como base patogénica del
trastorno inmunitario en estos casos.
Recientes estudios parecen poner de manifiesto que los linfocitos B de
pacientes con inmunodeficiencia común variable responden a la proteína BLyS
(estimulador de linfocitos B) in vitro. BLyS es un miembro de la familia de citoquinas
relacionadas con el TNF que induce proliferación de linfocitos B y secreción de
inmunoglobulinas tanto in vitro como in vivo, actuando también como coestimulador de
linfocitos T in vitro. Estas cualidades sugieren que podría ser útil como arma
terapéutica en aquellas inmunodeficiencias caracterizadas por un déficit de
inmunoglobulinas, como la inmunodeficiencia variable común.
A pesar de que la Terapia Génica es ya una realidad en algunas
inmunodeficiencias primarias o congénitas, aún no se aplica esta patología puesto que
aún no se conoce el gen responsable. A este respecto ha habido varias líneas de
investigación, como el polimorfismo del gen SWAP 70, pero desafortunadamente
ninguna de ellas ha mostrado una relación clara entre un gen la Inmunodeficiencia
Común Variable enfermedad.
Se reconoce que la inmunodeficiencia común variable no es heredada como un
defecto genético único, sino que se debe a la combinación de desórdenes genéticos
aún por descubrir y de factores ambientales.
Otra de las líneas de investigación se basa en la función y estructura de la
molécula ICOS, molécula coestimuladora que pertenece a la familia de la
CD28/CTLA4, y que es expresada por las células T activadas (TH2). Esta molécula
aumenta la secreción de linfocinas y la expresión de CD40-L en los linfocitos T. Sin
coestimulación por ICOS se favorece la secreción de IFN-gamma y disminuye la de
linfocinas promotoras de diferenciación TH2. De esta manera ICOS es necesaria para
el incremento de citoquinas (IL1O) por las células T, que supone el estímulo final para
la diferenciación de las células B en células plasmáticas, y la posterior síntesis y
secreción de Ig’s.
Por tanto ICOS interviene tanto en la respuesta de linfocitos T activados como
en la cooperación de éstos con las células B. Su acción en la respuesta inmunitaria ha
de ser analizado con más precisión en el futuro.
Otra vía de investigación abierta en este campo es la relacionada con las
células madre de sangre de cordón umbilical y su aplicación en la terapia génica.
El trasplante de células madre hematopoyéticas (CMHs) se ha venido usando
en estas tres últimas décadas para reconstituir la hematopoyesis tras tratamientos
mielo-ablativos. El trasplante de CMHs se utiliza para tratar una extensa variedad de
enfermedades hematológicas y no hematológicas, habiéndose establecido como
terapia para muchas patologías congénitas o adquiridas del sistema hematopoyético y
para las enfermedades quimio o radio-sensibles. La fuente de CMHs se ha ido
ampliando en estos últimos años, obteniéndose de médula ósea (MO), sangre
periférica movilizada, y más recientemente de sangre de cordón umbilical (SCU).
Las principales ventajas de utilizar la SCU como una fuente alternativa de
CMHs son, la facilidad de su obtención, ausencia de riesgo para el donante, un riesgo
reducido de transmisión de infecciones, pronta disponibilidad de muestras
criopreservadas, bajo riesgo de transmisión viral y baja incidencia de enfermedad de
injerto contra huésped (EICH), debido a la inmadurez del sistema inmune del recién
nacido.
Uno de los principales problemas que plantean los trasplantes de SCU, es la
baja celularidad de una unidad de SCU y el retraso del prendimiento mieloide y
plaquetar, en comparación con los trasplantes de MO, por lo que la expansión ex vivo
se vislumbra prometedora, no solo porque aportaría al paciente un número suficiente
de PHs que acortarían el período de aplasia, sino porque permitiría su uso en adultos.
Desde hace dos décadas se ha propuesto que la transferencia génica en las
CMHs puede ser una herramienta para el tratamiento de las enfermedades genéticas y
para enfermedades neurodegenerativas, autoinmunes, cáncer y más tarde
inmunodeficiencias como el SIDA, y para corregir o modular el sistema inmunitario.
Todos los vectores utilizados para el desarrollo de modelos de terapia génica se han
generado con vectores virales, predominantemente onco-retrovirus. Estos vectores
requieren para su integración en el genoma de la célula huésped, que ésta se replique
y las CMHs se encuentran en un estado quiescente, por lo que estas estrategias
requieren del uso de protocolos de expansión, con las dificultades que ello conlleva,
como antes se ha mencionado.
El descubrimiento y desarrollo de nuevos vectores derivados del HIV
posiblemente aceleren el progreso en este campo. Esta familia de lentivirus puede
transducir células tanto en estado de división celular como de quiescencia. Sin
embargo, por razones de seguridad, se trata de un patógeno humano, no se ha
aprobado ningún ensayo clínico. Otras estrategias como las denominadas
"transcriptional targetting", consistentes en la inserción de: secuencias reguladoras en
los vectores que controlen la transcripción y confinen la expresión del transgen a una
estirpe celular específica después de la diferenciación celular, parecen más
prometedoras.
Este sistema sugiere futuras aplicaciones terapéuticas para la
inmunodeficiencia común variable, pudiendo aplicar una terapia génica a partir de
células madre extraídas de sangre de cordón umbilical. Para ello previamente será
necesario conocer cuales son las secuencias génicas que pueden verse alteradas en
esta patología.