Esteroides anabolizantes booksmedicos.org

ESTEROIDES ANABOLIZANTES
Aede de Groot
Gonzalo Blay Llinares
Arie-Wim Anton Koert
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Diseño cubierta: David Carretero
© 2013, Aede de Groot
Gonzalo Blay Llinares
Arie-Wim Anton Koert
Editorial Paidotribo
Les Guixeres
C/ de la Energía, 19-21
08915 Badalona (España)
Tel.: 93 323 33 11 – Fax: 93 453 50 33
http://www.paidotribo.com
E-mail: [email protected]
Primera edición:
ISBN: 978-84-9910-392-1
ISBN EPUB: 978-84-9910-475-1
BIC: MBNH3; WSU
Fotocomposición: Editor Service, S.L.
Diagonal, 299 – 08013 Barcelona
Índice
Prólogo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Esteroides anabolizantes
La forma de los compuestos de carbono
Fórmulas estructurales de la testosterona
La nomenclatura de los esteroides
Aminoácidos y proteínas
Comunicación entre moléculas
Complejos ligando-receptor androgénico
Modo de acción del complejo esteroide-receptor androgénico
¿Cómo funcionan las enzimas?
Reacciones enzimáticas de los esteroides anabolizantes
Metabolismo de la testosterona, dihidrotestosterona, estrona y estradiol
Cómo evitar el metabolismo no deseado de los esteroides anabolizantes
Modificaciones químicas para prevenir transformaciones no deseadas de
los esteroides anabolizantes
El mecanismo de acción de la enzima aromatasa
Prohormonas
Ésteres, enol-ésteres, carbonatos y carbamatos
Éteres y derivados nitrogenados
Esteroides de diseño
Esteroides en suplementos de diseño
Los esteroides anabolizantes reales
Moduladores selectivos del receptor androgénico (SARM)
Epílogo
Índice alfabético
Sobre los autores
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Prólogo
n su concepción inicial este libro nace como un experimento. ¿Sería
posible explicar a un público no interesado especialmente por la
ciencia los pros y contras de los esteroides anabolizantes a un nivel
científico básico? ¿Y hasta qué punto?
En la actualidad, a medida que aumenta su uso se produce también una
mayor controversia y discusión sobre los anabolizantes. Los medios de
comunicación promueven el ideal de un cuerpo musculado, la industria del
fitness está en plena expansión, Internet proporciona información y acceso
libre a los anabolizantes... Todo esto ha estimulado su uso, y nunca tantas
personas han utilizado anabolizantes como ahora.
Al mismo tiempo el interés de los científicos por los anabolizantes ha ido
languideciendo a lo largo del tiempo. Las compañías farmacéuticas han
enfocado su interés en otras medicinas, los médicos se muestran cada vez
más reacios a recetarlos y cada vez se promulgan más y más leyes para
restringir su venta y uso. Igualmente, los fraudes por dopaje en las
competiciones deportivas han aumentado la aversión hacia los anabolizantes.
Así, es difícil obtener información fiable independiente sobre ellos.
La discusión acerca de la propia efectividad de los anabolizantes es
ilustrativa a este respecto. Hasta la década de los noventa del siglo pasado,
los científicos no se mostraron con-vencidos de que el uso de anabolizantes
tuviera un efecto positivo sobre el crecimiento muscular en personas sanas.
Este escepticismo no es de extrañar porque hasta entonces científicos, atletas
y culturistas utilizaban dosis diferentes en sus regímenes, y las dosis
farmacológicas utilizadas por los científicos no permitieron llegar a
conclusiones convincentes. Además, muchos anabolizantes no han sido
nunca estudiados adecuadamente y existe muy poca información sobre ellos.
Gran parte de la información sobre estos aspectos se encuentra disponible en
el “circuito gris”, aunque en muchos casos ésta tiene carácter meramente
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anecdótico. Todo ello ha conducido a una situación en la que la mayor parte
de la información disponible sobre los anabolizantes procede de “gurús”,
productores underground, vendedores y de los propios consumidores.
¿Significa esto que los científicos no tienen nada interesante que contar sobre
los anabolizantes que pueda ser de interés para un público general y para los
consumidores? Los autores creemos que no es así. Nosotros estamos
positivamente contra el uso incontrolado de anabolizantes; sin embargo,
creemos que existe suficiente conocimiento científicamente demostrado que
podría ser utilizado. ¿Qué clase de compuestos químicos son los
anabolizantes?, ¿cómo pueden reconocerse sus nombres o incluso sus
fórmulas?, ¿cuáles son sus propiedades y cómo actúan?
Ésta es la clase de información que nosotros tratamos de presentar en este
libro, que organizaremos como una especie de libro de estudio. En su inicio
presentaremos cierta información de carácter general necesaria, pero pronto
nos centraremos en las características específicas de los esteroides
anabolizantes. Intentaremos describir estos aspectos con un lenguaje claro y
sencillo. Está claro que algunos temas son difíciles de seguir cuando no se
tiene un conocimiento básico de química o incluso de fisiología. Nuestro
consejo en estos casos es sencillo: continúa y recupera el hilo más adelante.
Los esteroides anabolizantes son sustancias potentes que científicos y
consumidores han aprendido a tratar con respeto. Este libro tratará de explicar
por qué. El libro enfatizará los aspectos científicos de los anabolizantes. No
se trata, sin embargo, de una guía para consumidores, ni contiene regímenes
de dosificación ni esquemas de entrenamiento. Esperamos que el lector lo
encuentre interesante.
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1
Esteroides anabolizantes
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os seres vivos están formados en su mayor parte por compuestos cuyo
principal elemento es el carbono (simbolizado por la letra C). Hubo un
tiempo en que los químicos pensaron que sólo los organismos vivos
tenían el poder de sintetizar compuestos de carbono. El nombre Química
Orgánica para referirse a la química de los compuestos de carbono tiene su
origen precisamente en esta antigua creencia.
Desde hace más de siglo y medio sabemos, sin embargo, que los químicos
pueden preparar compuestos de carbono también en el laboratorio de una
forma bastante efectiva. Los químicos orgánicos llaman a esta actividad
“síntesis orgánica”, y en el último siglo millones de compuestos de carbono
han sido sintetizados de manera artificial. Mientras, el término Química
Orgánica se ha mantenido para denominar la química de los compuestos de
carbono.
Los seres vivos utilizan diversos procesos biológicos para convertir estos
compuestos orgánicos en otras sustancias que son utilizadas por el cuerpo
como materiales de construcción, para la producción de energía o para el
mantenimiento de la vida. La Bioquímica es la ciencia que estudia estos
procesos e intenta desentrañar cómo y por qué ocurren.
La frontera entre la química orgánica y la bioquímica no siempre es clara
debido a que los compuestos de carbono que son transformados en los
sistemas vivos son similares a los del laboratorio. También experimentan el
mismo tipo de reacciones. Los compuestos y las reacciones en los
organismos vivos son, sin embargo, mucho más complejos que en el
laboratorio.
Los químicos siempre han mostrado interés por los compuestos orgánicos
de la Naturaleza. Estos compuestos, denominados productos naturales,
desempeñan un importante papel en la vida cotidiana. Los hombres los
necesitamos como alimento y los utilizamos como aromas y fragancias,
colorantes o medicinas. La química de los productos naturales se sitúa entre
la química orgánica y la bioquímica, y por eso se denomina habitualmente
química bioorgánica.
Las hormonas esteroideas pertenecen a este amplio grupo de los
productos naturales, y los esteroides anabolizantes androgénicos son
miembros del grupo de las hormonas esteroideas. Estos compuestos son
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biosintetizados en los testículos, los ovarios y en el córtex adrenérgico. Los
esteroides anabolizantes androgénicos son mensajeros químicos. El flujo
sanguíneo los transporta a los diferentes tejidos hasta los receptores
androgénicos donde ejercen su acción fisiológica. Estos receptores se
encuentran presentes en un gran número de tejidos, y el complejo formado
por el esteroide anabolizante androgénico con el receptor androgénico induce
allí diferentes acciones específicas.
La testosterona (ver figura 1) es el ejemplo más destacado de los esteroides
androgénicos anabolizantes. En varones adultos su complejo con el receptor
androgénico es responsable de los llamados efectos anabolizantes:
mantenimiento de la libido, producción de esperma, incrementos de masa
muscular y fuerza y densidad mineral en los huesos. En otros tejidos, las
enzimas convierten testosterona en dihidrotestosterona mediante la
transformación del doble enlace del anillo izquierdo de la testosterona en un
enlace sencillo (ver figura 1). El complejo de dihidrotestosterona con el
receptor androgénico es responsable de efectos androgénicos tales como el
crecimiento del vello en el cuerpo y la cara, el acné o la calvicie androgénica
y el crecimiento de la próstata en hombres maduros.
La eliminación enzimática del grupo metilo situado entre el primer y el
segundo anillos de la testosterona conduce a las hormonas sexuales
femeninas estrona y estradiol (ver figura 1). Junto con la progesterona, estas
hormonas son responsables de las características sexuales femeninas. Sus
complejos con los receptores de estrógenos y de la progesterona median en el
desarrollo de vagina, útero y senos, en el aumento de tejido graso y en la
regulación del ciclo menstrual. Todas estas importantes funciones de las
hormonas esteroideas han suscitado un gran interés en la industria
farmacéutica.
Para comprender completamente el papel y la función de las hormonas
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esteroideas se necesita la cooperación de diferentes disciplinas.
■ Para empezar, los químicos analíticos tienen que descubrir nuevos
compuestos en la Naturaleza, aislarlos, purificarlos y elucidar su
estructura. Los químicos orgánicos sintéticos también pueden preparar
nuevos compuestos en el laboratorio.
■ Una vez que conocemos la estructura de la hormona esteroidea, es
necesario obtener una cantidad mayor de compuesto para permitir
estudios sobre su actividad biológica. Los químicos pueden obtener
estas cantidades mayores a partir de fuentes naturales, como por
ejemplo desechos de mataderos, o mediante síntesis en el laboratorio.
Esta última tiene la ventaja de permitir sintetizar variantes estructurales
de la hormona esteroidea con propiedades biológicas modificadas.
■ Con una cantidad apreciable de hormona esteroidea disponible, los
fisiólogos pueden llevar a cabo pruebas fisiológicas extensivas. Los
bioquímicos tratan de encontrar el receptor y elucidar el mecanismo de
acción.
■ Los farmacéuticos investigan los efectos en el cuerpo y desarrollan
procedimientos adecuados para administrar el compuesto. Se
determina una curva dosis-respuesta.
■ Fisiólogos y endocrinos investigan el mecanismo de acción de la
hormona esteroidea en órganos y tejidos y buscan efectos secundarios.
■ Finalmente, los médicos realizan extensos estudios de la hormona
esteroidea en hospitales, y después de un período total de cerca de seis
años, el compuesto es autorizado o rechazado como medicamento por
las autoridades sanitarias.
■ Mientras tanto, al menos cuando las perspectivas son prometedoras,
químicos y técnicos desarrollan un proceso para la producción de la
hormona esteroidea a escala industrial en una planta química. Esto
permitirá que, una vez aprobado por las autoridades, el medicamento
llegue al mercado en forma de píldoras o inyecciones.
Resulta evidente que todas estas investigaciones requieren una gran
cantidad de dinero y tiempo. Normalmente, sólo las grandes compañías
farmacéuticas tienen los suficientes recursos humanos y económicos para
acometerlas con éxito. El desarrollo de una nueva medicina requiere una
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media aproximada de seis años y cuesta alrededor de mil millones de euros.
Químicos y farmacéuticos realizan grandes esfuerzos para mejorar la
actividad biológica de nuevas medicinas. El efecto fisiológico del compuesto
debe ser obtenido con la menor dosis posible, y los efectos secundarios deben
ser mínimos o inexistentes. Por ejemplo, la investigación sobre esteroides
anabolizantes androgénicos se ha centrado durante mucho tiempo en separar
los efectos anabolizantes de los androgénicos. Hasta ahora el éxito ha sido
sólo parcial, lo cual no es de extrañar si tenemos en cuenta que ambos efectos
tienen su origen en la interacción con el mismo receptor androgénico.
Normalmente, en un mismo estudio se sintetizan y prueban muchas
variantes químicas de un nuevo esteroide anabolizante hasta encontrar un
compuesto optimizado. Al final, sólo uno o dos de estos compuestos llegan al
mercado, mientras que el resto se pierde en los archivos de las compañías
farmacéuticas. A menudo, los investigadores publican sus resultados en
revistas científicas y la mayoría de los compuestos investigados no se
comercializan. La bibliografía sobre esteroides es especialmente abundante
en las décadas de los sesenta y setenta del siglo pasado, período en que se
publicaron un gran número de estudios sobre la actividad de estos
compuestos. Muchas compañías pequeñas aprovechan todo este
conocimiento en la actualidad e intentan producir pequeños cambios en estos
compuestos manteniendo al máximo las propiedades deseadas. De esta forma
se han desarrollado los llamados anabolizantes de diseño.
Muchos de estos anabolizantes de diseño no están patentados y no
aparecen en las listas de sustancias dopantes prohibidas. Los productores de
estos compuestos a menudo afirman que estos nuevos productos son legales,
lo que en la práctica significa que no están prohibidos. Legal, sin embargo,
no es lo mismo que sano o efectivo, y muchos de estos compuestos pueden
ser potencialmente perjudiciales para el consumidor, ya que en la mayoría de
los casos no se han realizado los estudios médicos necesarios ni tampoco
existen estudios que corroboren sus supuestos efectos beneficiosos.
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2
La forma de los compuestos de
carbono
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n el capítulo anterior hemos descrito cómo actúanquímicos orgánicos,
bioquímicos y farmacéuticos para desarrollar compuestos con las
características óptimas para estimular determinados procesos
biológicos. Una parte importante del proceso consiste en encontrar los
compuestos, pero no menos importante es conocer en qué lugar del cuerpo
ejercen su acción. En el caso de los esteroides anabolizantes, este lugar es el
llamado receptor androgénico. Un receptor es una gran proteína plegada
formando un “bolsillo” en cuyo interior debe encajar la molécula activa
(llamada ligando). Cuando esto ocurre, el complejo proteína-ligando cambia
su forma y se vuelve activo. El encaje del ligando en el bolsillo de su receptor
es resultado de interacciones a nivel molecular.
Para entender bien estas interacciones es necesario saber qué es una
molécula, qué forma tiene la molécula, qué es una proteína, qué forma tiene
la proteína y, finalmente, cómo se produce la interacción entre la molécula
del ligando y la proteína del receptor. Sin embargo, antes de abordar estas
cuestiones, es necesario introducir cierto conocimiento básico sobre las
moléculas de compuestos orgánicos sencillos, proteínas e interacciones.
Una molécula es la partícula más pequeña posible de un compuesto. Las
moléculas son tan pequeñas que no son visibles incluso con los instrumentos
más potentes. Aunque son muy pequeñas, las moléculas poseen una forma
razonablemente conocida. Esto es importante porque esta forma determina si
la molécula encaja bien, mal o regular en el receptor.
Las moléculas están formadas por átomos. La clase y número de átomos
de la molécula están indicados en su fórmula molecular. Para la
testosterona, esta fórmula molecular es C19H28O2, lo que significa que la
testosterona contiene 19 átomos de carbono (símbolo C), 28 átomos de
hidrógeno (símbolo H) y 2 átomos de oxígeno (símbolo O). Los átomos de
los elementos C, H y O tienen cada uno su tamaño y manera de unirse, y todo
esto es lo que determina la forma de la molécula de testosterona.
En el primer capítulo ya se ha mencionado que el carbono (C) es el
elemento más importante de los compuestos orgánicos y de todos los
productos naturales. Cada átomo de carbono puede formar cuatro enlaces con
otros átomos; en el átomo de C estos cuatro enlaces están dirigidos hacia las
esquinas de un tetraedro y forman cuatro ángulos de 109,5° entre sí (ver
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figura 2).
El segundo elemento de la testosterona es el hidrógeno (H). El hidrógeno
es el elemento más simple del universo y únicamente puede formar un enlace
con otros átomos. Así un átomo de carbono puede utilizar sus cuatro
posibilidades de enlace para unirse a cuatro átomos de hidrógeno dando lugar
a la molécula de metano con una fórmula molecular CH4. Esta molécula se
conoce con el nombre de gas natural, un gas producido por las bacterias del
metano. Puesto que los cuatro enlaces del carbono están orientados hacia los
vértices de un tetraedro, los átomos de hidrógeno ocupan los extremos de
estos enlaces determinando la forma tetraédrica de la molécula de metano,
como se describe en la figura 2.
Los átomos de carbono también pueden unirse entre ellos permitiendo la
formación de un sinfín de compuestos. En este sentido podemos considerar
los átomos de carbono como piezas de rompecabezas que pueden unirse hasta
con cuatro piezas diferentes. Las moléculas de etano y eteno son compuestos
sencillos de carbono que contienen dos átomos de carbono cada una (ver
figura 3). En la molécula de etano uno de los enlaces de cada átomo de C se
utiliza para formar un enlace C-C, los otros tres enlaces de cada C están
ocupados por átomos de H.
En la molécula de eteno, los dos átomos de C están unidos entre sí por dos
enlaces, llamado enlace doble, los otros dos enlaces de cada C están
ocupados por átomos de H. El eteno es
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una importante hormona vegetal que controla la maduración de las frutas
y, en general, el envejecimiento de la planta.
Debe observarse que etano y eteno tienen formas muy diferentes. El etano
es un doble tetraedro que se asemeja a un reloj de arena. El eteno es, sin
embargo, una molécula plana en la que todos los carbonos e hidrógenos se
encuentran en un mismo plano.
Cuando en una molécula más compleja existen carbonos unidos por un
doble enlace, la molécula también se aplana en la zona alrededor del doble
enlace. Existe uno de estos dobles enlaces en la molécula de testosterona,
mientras que podemos encontrar tres dobles enlaces en el esteroide
anabolizante llamado trembolona (ver figura 4). Por esta razón, la molécula
de trembolona es más plana que la de testosterona.
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El tercer elemento en la testosterona es el oxígeno (símbolo O), el cual
puede formar hasta dos enlaces con otros átomos. Así, un átomo de oxígeno
puede unirse a dos átomos de hidrógeno para formar una molécula de
fórmula muy conocida, H2O, la molécula del agua. La molécula de agua es
plana y sus dos enlaces forman un ángulo de 105° (ver figura 5).
Un átomo de carbono puede utilizar también sus cuatro enlaces para unirse
a dos átomos de oxígeno, con un doble enlace a cada uno. De esta manera
tenemos la molécula de CO2, más conocido como dióxido de carbono. Los
dos dobles enlaces C-O se encuentran en línea recta; por lo tanto, la molécula
de CO2 es una molécula lineal.
Otra molécula bien conocida es la del etanol o simplemente alcohol. La
molécula contiene enlaces C-C, C-O, C-H y O-H que mantienen sus átomos
unidos y determinan su forma de perrito, como se muestra en la figura 5. El
etanol puede ser considerado como agua en la que un átomo de H ha sido
sustituido por un grupo etilo (-CH2-CH3), un grupo de dos carbonos derivado
del etano.
También podemos encontrar regularmente otras cuatro clases de átomos en
los esteroides anabolizantes. Éstos son el nitrógeno (símbolo N) y los
halógenos flúor (símbolo F), cloro (símbolo Cl) y bromo (símbolo Br).
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Un átomo de nitrógeno puede formar tres enlaces con otros átomos. La
molécula nitrogenada más sencilla es la de amoníaco (NH3) (ver figura 6).
Cuando un átomo de H del amoníaco es sustituido por un grupo etilo se
obtiene etilamina. Los átomos de N se encuentran presentes de manera
abundante en las proteínas, las cuales están formadas por aminoácidos (ver
capítulo 5). Un ejemplo sencillo de aminoácido es la alanina. El estanozolol
es un ejemplo de esteroide anabolizante nitrogenado (ver figura 7).
Al igual que el hidrógeno, los átomos de los halógenos F, Cl y Br pueden
formar sólo un enlace, y, por lo tanto, un átomo de carbono puede unirse a
cuatro átomos de halógeno, como por ejemplo cuatro átomos de cloro (Cl) en
la molécula de tetracloruro de carbono (CCl4). Una molécula sencilla con
cloro es la del cloruro de hidrógeno, un compuesto fuertemente ácido que se
encuentra en nuestro estómago. El esteroide anabolizante fluoximesterona
(halotestina) posee un átomo de flúor, mientras que existe un átomo de cloro
en la molécula del turinabol oral, el notable esteroide anabolizante utilizado
en tiempos pasados por deportistas de la República Democrática Alemana
(ver figura 7).
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3
Fórmulas estructurales de la
testosterona
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n el capítulo 2hemos mostrado cuáles son las posibilidades de enlace y
los ángulos de enlace de los átomos de C, O e H y cómo podemos
construir las estructuras de compuestos de carbono sencillos a partir de
átomos individuales. De la misma manera, es posible construir moléculas
mucho más grandes y complejas como la testosterona a partir de sus átomos
constituyentes. El resultado para la testosterona se muestra en la figura 8.
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Construir una molécula como la de testosterona no es tan fácil y hay que
seguir ciertas reglas para conseguir el resultado correcto. A continuación
discutiremos las reglas internacionales para dibujar esteroides, en particular la
testosterona.
Si observamos la fórmula estructural de la testosterona podemos ver que
todos los átomos de C están unidos mediante cuatro enlaces a otros átomos de
C, H u O. De los 19 átomos de C de la testosterona, 17 carbonos constituyen
lo que se llama el esqueleto de la molécula. Este esqueleto, característico de
todos los esteroides, está formado por cuatro anillos, tres de seis miembros
(hexágonos) y uno de cinco miembros (pentágono), designados con las letras
A, B, C y D, unidos entre sí formando una estructura rígida. Esta estructura
rígida se denomina esqueleto de androstano, como se muestra en la figura 8.
Los átomos de C del esqueleto del esteroide se numeran ordenadamente
como se muestra en la fórmula estructural completa de la testosterona. La
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mayoría de los enlaces C-C son sencillos, aunque en la testosterona existe un
doble enlace entre C4 y C5, y en C3 existe un doble enlace C=O.
Los anillos se acoplan unos con otros de forma trans, lo que significa que
en todos los puntos de unión entre los anillos (átomos C8, C9, C10, C14 y
C13) el cuarto enlace se dirige de forma alternada hacia arriba y hacia abajo.
Este cuarto enlace no forma parte del esqueleto, y en la testosterona está
ocupado por átomos de hidrógeno (H) o por grupos metilo (CH3). La unión
de anillos trans hace que el esqueleto del esteroide sea muy rígido y sólo
permite un movimiento muy restringido en los extremos de la molécula.
Los enlaces de los átomos de C con otros grupos que no forman parte del
esqueleto se orientan o inclinan hacia la cara inferior del esqueleto, llamada
cara α, o hacia la cara superior, llamada cara β. Esto puede observarse
claramente en la fórmula estructural espacial de la figura 9, en los enlaces
cortos de los carbonos C1, C2, C7 y C11, así como en los enlaces que
conectan los grupos metilo (-CH3) a los carbonos C10 y C13, y en el enlace
del grupo OH en C17.
La fórmula estructural representada en la izquierda de la figura 9 se llama
fórmula estructural espacial. Este tipo de fórmulas son útiles para dar una
idea de la forma de la molécula. Esta fórmula espacial muestra que el
esqueleto de esteroide es prácticamente plano y que los metilos en C10 y C13
apuntan hacia arriba del plano de la molécula. Igualmente puede observarse
la zona aplanada alrededor del doble enlace entre C4 y C5.
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Para simplificar la representación de las fórmulas estructurales, la
numeración de los átomos de C suele omitirse totalmente o en su mayor
parte. Igualmente, los átomos de C e H no se dibujan a menos que sea
necesario, como en la fórmula de la derecha de la figura 9. Se asume que en
cada esquina y al final de cada enlace en la fórmula existe un átomo de C y
que el resto de los enlaces con los átomos de C están ocupados por átomos de
H. Únicamente se indican las desviaciones respecto a esta regla. En las
fórmulas estructurales comunes, los enlaces dirigidos a la cara β (enlaces β)
se dibujan como una cuña sólida, mientras que los enlaces dirigidos a la cara
α (enlaces α) se dibujan como una cuña discontinua, tal y como se muestra en
las figuras 8 y 9.
Los átomos de H sólo se indican en la fórmula estructural cuando es
importante conocer su dirección, como ocurre con los hidrógenos unidos a
C9, C8 y C14 en la figura 9. Tampoco se ha dibujado el átomo de H unido a
C17. Cuando existe un grupo OH orientado hacia arriba conectado a C17,
queda claro que el enlace restante de C17 está ocupado por un átomo de
hidrógeno apuntando hacia abajo.
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4
La nomenclatura de los esteroides
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n esteroide debería recibir un nombre correcto. A continuación
discutiremos las normas de nomenclatura internacionales para la
testosterona y otros esteroides. La información más completa sobre
un compuesto la proporciona su fórmula estructural. Sin embargo, aquellas
personas que no tienen una formación química pueden tener dificultades para
leer e interpretar fórmulas estructurales. Un nombre correcto puede ser una
buena alternativa a la fórmula estructural. De esta forma uno puede saber de
qué compuesto estamos hablando, qué compuesto es el principio activo en un
medicamento, complemento alimenticio o preparado anabolizante.
Los esteroides anabolizantes pueden presentar cuatro esqueletos
esteroideos diferentes, cuyos nombres propios es importante conocer:
gonano, estrano, androstano y pregnano (ver figura 10).
El esqueleto del gonano es el más sencillo. El metilo C19 sobre el carbono
C10 y el metilo C18 sobre el C13 no existen en este esqueleto. En el
esqueleto de estrano sólo ha desaparecido el metilo sobre C10. Este
esqueleto también suele denominarse esqueleto de 19-norandrostano,
aunque éste no sea un nombre oficial. El prefijo nor significa que existe un
carbono menos, en este caso C19. Uno de los 19-noresteroides anabolizantes
más conocidos es la nandrolona, también conocida como nortestosterona. En
el esqueleto de androstano, ambos grupos metilo sobre C10 y C13 se
encuentran presentes. Por último, el esqueleto de pregnano presenta además
un grupo etilo (CH3CH2) en la posición β de C17.
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En estos cuatro esqueletos básicos hay que indicar además la conexión
entre los anillos A y B como 5α ó 5β. Cuando el átomo de H sobre C5 está
orientado hacia la cara inferior, esto se indica como 5α en el nombre y se
dibuja con un enlace en cuña discontinua en la fórmula estructural. Cuando
este átomo está orientado hacia la cara superior, se indica como 5β en el
nombre y se dibuja con un enlace en cuña sólida en la fórmula estructural
(ver figura 11). Por último, si ambas orientaciones son posibles o se
desconoce la orientación, esto se indica dibujando el enlace como una línea
ondulada en la fórmula estructural y con la notación 5ξ en el nombre.
Si observamos las fórmulas espaciales del esqueleto de androstano en la
figura 11, queda clara la importancia de conocer la orientación del H sobre
C5 ya que la forma de la molécula en la región de los anillos A y B es muy
diferente en ambas situaciones. El esqueleto 5α es aproximadamente plano,
mientras que el esqueleto 5β muestra una curva clara en la molécula. Puesto
que la forma de los esteroides es importante para su interacción con el
receptor y, por tanto, para su actividad biológica, la orientación del H en C5
no es algo que se pueda obviar.
En los átomos de C del esqueleto del esteroide, los átomos de H se pueden
reemplazar por otros átomos o grupos de átomos, llamados sustituyentes,
cada cual con su nombre, posición, orientación y función.
En el capítulo 2 ya hemos visto los sustituyentes metilo (-CH3) y etilo (CH2-CH3), los cuales derivan del metano y etano respectivamente. En los
nombres de estos sustituyentes el sufijo “-ano” se sustituye por el sufijo “ilo”. En la testosterona encontramos grupos metilo sobre C10 y C13, mientras
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que en el esqueleto de pregnano existe además un grupo etilo sobre C17. La
presencia de estos grupos en el esqueleto del esteroide se indica mediante los
prefijos “metil-“ o “etil-“.
El sustituyente sobre el carbono C17 del esqueleto de testosterona (ver
figura 12) es un grupo hidroxilo o alcohol, o sencillamente un grupo -OH.
Su presencia se indica con el prefijo “hidroxi-” o con el sufijo “-ol”. El
sustituyente en C3 es un grupo carbonilo y su presencia se indica con el
prefijo “oxo-” o con el sufijo “-ona”. Un nombre anterior para este grupo es
el de cetona; la última parte de este nombre es la que da origen al sufijo
“ona”.
Un doble enlace entre dos átomos de C no suele considerarse como un
sustituyente aunque tenga una forma y características propias diferenciadas
de los enlaces sencillos C-C. Su posición en una fórmula estructural se indica
mediante la letra griega delta mayúscula (Δ) y con las partículas “-en-“ o “eno” en medio o al final del nombre, respectivamente. El uso de la letra Δ en
la nomenclatura de esteroides se considera desfasado, aunque todavía es
frecuente en la bibliografía y nosotros la utilizaremos en este libro.
El sufijo “-eno” se une al nombre del esqueleto y reemplaza al sufijo “ano”. Así, la presencia de un doble enlace transforma gonano en goneno,
estrano en estreno, androstano en androsteno y pregnano en pregneno. La
posición del doble enlace se indica mediante un número situado antes del
nombre del esqueleto. Por ejemplo, el nombre del esqueleto para la
testosterona es el de 4-androsteno.
En la tabla 1 se muestran los sustituyentes más comunes en los esteroides
anabolizantes.
La posición del sustituyente en el esqueleto del esteroide se indica con el
número del átomo de C sobre el cual se encuentra, y su dirección, con las
letras α y β. Ambas indicaciones se sitúan delante del nombre del
sustituyente.
Los sustituyentes se mencionan con un prefijo delante del nombre del
esqueleto del esteroide o con un sufijo detrás del nombre. Sólo debe utilizarse
un único sufijo en el nombre. Si existen más sustituyentes, como en el caso
de la testosterona y otros esteroides, deben mencionarse como prefijos. Estas
reglas no se aplican siempre de forma correcta; las siguientes indicaciones
pueden ayudar:
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■ Los grupos metilo, etilo y los halógenos flúor, cloro y bromo se sitúan
antes del nombre como prefijos.
■ Los grupos hidroxilo pueden indicarse con el prefijo hidroxi- o con el
sufijo -ol.
Tabla 1. Nomenclatura de sustituyentes
Fórmula del sustituyente Prefijo
Sufijo
-CH3
Metil (2x = dimetil)
-
-CH2-CH3
Etil
-
C=C
Δ
-eno o -en (2x = -dieno o
-dien, 3x = -t rieno o trien)*
-OH
Hidroxi
-ol (2x = -diol)
C=O
Oxo
-ona (2x = -diona)
COOH
Carboxi
-ácido carboxílico
-NH2
Amino
-amina
-F
Fluoro
-Cl
Cloro
-Br
Bromo
* -eno se utiliza si el sufijo siguiente empieza con consonante (p. ej., -diona o -diol). -en se utiliza
cuando el sufijo siguiente empieza con una vocal (p. ej., -ona u -ol).
■ Los dobles enlaces se nombran como sufijos -eno o -en conectados al
nombre del esqueleto (ver antes).
■ Los grupos carbonilo se indican con el sufijo -ona al final del nombre.
En este libro seguiremos estas reglas siempre que sea posible.
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Si aplicamos estas normas, junto con otras que no han sido discutidas, el
nombre sistemático (oficial) resultante para la testosterona sería el de 17βhidroxi-10,13-dimetil-1,2,6,
7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17tetradecahidrociclopenta[a]fenantren-3-ona. Éste es un nombre que no es
práctico para su uso habitual. Por este motivo es habitual utilizar algunas
modificaciones en la nomenclatura de los cuatro tipos de esteroides más
habituales.
Por ejemplo, el esqueleto de esteroide de la testosterona se llama esqueleto
de androstano. Considerando la testosterona como un derivado de androstano,
su nombre se puede indicar de forma más sencilla como 17β-hidroxi-4androsten-3-ona. Este nombre indica que la testosterona presenta un
esqueleto de androstano, sobre el cual existe un grupo OH en C17 orientado
hacia la cara superior, un doble enlace entre los carbonos C4 y C5, y un
grupo carbonilo en C3. Además, cuando un compuesto es muy importante,
normalmente tiene un nombre trivial (nombre propio) para sí mismo; en
nuestro caso, este nombre es el de testosterona.
Actualmente existen programas de ordenador capaces de convertir
nombres químicos en fórmulas estructurales, y viceversa. Un ejemplo es el
programa de dibujo de estructuras químicas ChemDraw.
Los propios químicos han sido responsables de crear confusión en torno a
la nomenclatura de los esteroides, principalmente por razones históricas. Por
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ejemplo, la testosterona recibe parte de su nombre de los órganos de los que
fue aislada por primera vez (los testículos). Puesto que el compuesto tenía un
esqueleto de esteroide y un grupo carbonilo (una cetona), se añadieron los
sufijos -ster y -ona componiendo de esta forma el nombre de testosterona.
Posteriormente se han descubierto otros esqueletos de esteroides que han
ido siendo nombrados de manera similar. Cuando el número de compuestos
dentro del grupo se hace suficientemente grande, es necesario regular su
nomenclatura internacionalmente, y después de bastante discusión se puede
establecer un sistema de normas para su nomenclatura. Este proceso requiere
su tiempo y mientras tanto varios nombres triviales, algunas veces para un
mismo compuesto, ya han empezado a circular.
Finalmente, la IUPAC (International Union of Pure and Ap-plied
Chemistry) toma una decisión acerca de la nomenclatura para una clase de
compuestos, y a partir de entonces los nombres sistemáticos empiezan a
utilizarse en la bibliografía química oficial. Sin embargo, cuando esto ocurre,
algunos nombres no oficiales se encuentran firmemente enraizados y su uso
se mantiene durante años, especialmente en otras ciencias diferentes de la
química. Además, frecuentemente el nombre sistemático oficial para un
compuesto es tan complicado que nadie lo usa, y el nombre trivial utilizado
históricamente se mantiene.
Por ejemplo, en las etiquetas de los frascos de píldoras y en publicaciones
sobre esteroides anabolizantes todavía se puede encontrar a menudo el
nombre etiocolano (etiocholane). El prefijo de origen griego etio significa
degradado, de manera que este nombre indica un esqueleto de colano
degradado. El nombre etiocolano es un nombre antiguo para el esqueleto de
5β-androstano (ver figura 13) utilizado antes de la II Guerra Mundial.
En este sistema de nomenclatura, el esqueleto común de 5α-androstano se
indica con el nombre de etioalocolano (ver figura 13). El prefijo griego alo
indica diferencia y se utiliza también en otros esqueletos de esteroide con la
configuración 5α.
Cuando existen dobles enlaces, generalmente situados entre C2 y C3, se
mencionan como etiocolenos. Cuando el doble enlace se encuentra situado en
otra posición, se utiliza el prefijo ∆ combinado con el número más bajo de los
carbonos del doble enlace.
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Después de la II Guerra Mundial, se adoptó en 1950 un sistema de
nomenclatura más fácil y directo. Este sistema que hemos descrito en páginas
anteriores es de uso general en la bibliografía química [1] y se actualiza
regularmente [2].
Sin embargo, en otras ciencias como la biología, fisiología, endocrinología,
medicina y tecnología de alimentos es posible encontrar frecuentemente los
nombres antiguos a pesar de los frecuentes llamamientos a estos científicos
para que utilicen la nomenclatura correcta [3].
En el comercio y anuncios de esteroides anabolizantes se encuentran
habitualmente nombres desfasados. Esta situación confusa debería terminar
lo más rápidamente posible, aunque la historia nos enseña que no se trata de
una tarea fácil [3].
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
[1] Steroid Nomenclature. Chemistry and Industry, London 1950; 1-11.
Steroid Nomenclature. Journal of the Chemical Society 1951; 3.5153.537.
[2] Nomenclature of steroids. Pure and Applied Chemistry 1972; vol. 1, 2,
285-322.
[3] Kime D.E. Steroid Nomenclature. General and Comparative
Endocrinology 1995; 98, 119-120.
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5
Aminoácidos y proteínas
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ara transmitir su mensaje a la célula, las hormonas esteroideas como la
testosterona han de interaccionar con los llamados receptores, de forma
que la combinación receptor-esteroide es la responsable de transportar
dicho mensaje hacia delante. Así, la testosterona debe encontrar el receptor
androgénico y formar un complejo con el mismo. Este complejo indica al
ácido desoxirribonucleico (ADN) de los genes que debe iniciar la síntesis de
proteínas para formar más masa muscular.
El receptor androgénico y la mayoría de los músculos están formados por
proteínas. También las enzimas, órganos, tendones, piel, uñas y pelo están
formados por proteínas. Por esto, resulta interesante explicar en primer lugar
cómo son las proteínas a nivel molecular. Es también a este nivel molecular
donde se produce la interacción entre el esteroide testosterona y el receptor
androgénico.
Las proteínas son biopolímeros. Los polímeros son moléculas gigantes
formadas por la unión de moléculas más pequeñas llamadas monómeros. En
el caso de las proteínas, estos monómeros son llamados aminoácidos. En el
cuerpo humano las proteínas están formadas por la unión de sólo 20
aminoácidos diferentes. Todos los aminoácidos presentan un grupo amino
(NH2) y un grupo ácido carboxílico (COOH). Entre ambos grupos existe un
átomo de carbono adicional sobre el que se une una cadena lateral R. Este
grupo R (cadena lateral) es diferente en cada uno de los 20 aminoácidos.
En una proteína, el grupo ácido carboxílico de un aminoácido se encuentra
conectado con el grupo amino del siguiente mediante la formación de una
amida o enlace peptídico. De esta forma, los aminoácidos se unen formando
una cadena que da origen a una gran molécula (ver figura 14). Cuando se
unen un número limitado de aminoácidos (10-100), la molécula se llama
péptido. Cuando el número de aminoácidos unidos es mucho mayor, la
molécula se llama proteína. No existe una separación clara entre péptidos y
proteínas.
Los enlaces peptídicos en la cadena de aminoácidos son importantes
porque mantienen la molécula unida, pero las cadenas laterales de los
aminoácidos también lo son. Estas cadenas laterales contienen toda clase de
grupos funcionales que proporcionan a cada aminoácido sus características y
funciones propias. Así, los aminoácidos se pueden subdividir según las
P
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características químicas de la cadena lateral. De esta forma podemos
distinguir entre aminoácidos cuyas cadenas laterales poseen grupos alquilo
apolares, grupos sulfurados (con átomos de azufre), grupos hidroxilo (OH),
grupos nitrogenados básicos, grupos ácidos y amidas.
Los 20 aminoácidos proteinogénicos, con sus nombres y abreviaciones
oficiales se muestran en la figura 15, donde se encuentran agrupados de
acuerdo con las características químicas de su cadena lateral.
En cada proteína, el número de moléculas de cada aminoácido particular
puede ser muy variado y la ordenación de los aminoácidos en la cadena
proteica puede ser infinita. Eso significa que con sólo estos 20 aminoácidos
se pueden construir un número ilimitado de proteínas diferentes.
Una vez construida una cadena de aminoácidos mediante la formación de
enlaces peptídicos, éstos y los grupos funcionales de las cadenas laterales
pueden interaccionar entre ellos de diferentes formas. Estas interacciones son
más débiles que los enlaces normales entre átomos. Sin embargo, pueden
hacer que la larga cadena de aminoácidos de una proteína se pliegue de una
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forma característica, única para cada proteína. Este plegamiento es
comparable al que se produce en un ovillo de lana para formar una pelota.
En los siguientes capítulos vamos a echar una ojeada más próxima a las
interacciones que se producen entre las cadenas laterales de los aminoácidos,
las cuales son responsables del plegamiento de la cadena de aminoácidos en
la proteína. También la forma del receptor androgénico depende de este tipo
de interacciones. En el interior del receptor androgénico existen 18
aminoácidos, y las interacciones entre las cadenas laterales de estos
aminoácidos y la molécula del esteroide que actúa sobre este receptor son de
la mayor importancia, ya que estas interacciones son las responsables últimas
de la formación del complejo testosterona-receptor androgénico y de que éste
ejerza su función.
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6
Comunicación entre moléculas
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uando dos moléculas, como una hormona esteroidea y su receptor,
tienen que interaccionar, debe haber instrumentos que indiquen a la
hormona cómo encontrar y reconocer al receptor. Las dos moléculas
deben comunicarse de una forma u otra y deben sentir si el complejo
hormonareceptor puede formarse o no. En términos químicos decimos que las
moléculas interaccionan entre ellas permitiendo la unión del esteroide con su
receptor. En este capítulo describiremos la naturaleza de estas interacciones
que se producen a nivel molecular.
Las interacciones moleculares más importantes son las in -teracciones
entre dipolos, interacciones apolares, enlaces por puente de hidrógeno e
interacciones iónicas. En primer lugar explicaremos los fundamentos de estas
interacciones para explicar finalmente que una combinación de todas ellas es
responsable de la unión del esteroide con su receptor.
Para entender bien la naturaleza de las interacciones entre moléculas es
necesario volver a los compuestos de carbono más sencillos explicados en el
capítulo 2. En ese capítulo hemos explicado la forma de las moléculas, y
ahora veremos algunos aspectos sobre las clases de enlaces en estas
moléculas y sobre la distribución de la carga eléctrica en los enlaces
químicos.
Las moléculas están compuestas por átomos. Los átomos poseen un
núcleo formado por partículas cargadas positivamente llamadas protones y
por partículas no cargadas llamadas neutrones. Protones y neutrones tienen
aproximadamente la misma masa y más del 99% de la masa atómica se
concentra en el núcleo. El núcleo está rodeado por partículas cargadas
negativamente llamadas electrones que se mueven alrededor del núcleo a una
velocidad inmensurable y a una distancia relativamente grande. El número de
protones y electrones en un átomo son iguales, lo que hace que el átomo en
su conjunto sea neutro, sin carga eléctrica neta. Los electrones de la corteza
atómica son los encargados de la formación de enlaces entre átomos en las
moléculas.
La mayoría de los enlaces en las moléculas orgánicas son de tipo
covalente. Esto significa que el enlace está formado por un par de electrones
compartido entre los dos átomos unidos. Cada átomo puede aportar un
electrón a este par de electrones de enlace. En enlaces entre dos átomos
C
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iguales, como en el enlace C-C del etano, el par de electrones del enlace se
sitúa en el centro del mismo a igual distancia de los dos núcleos cargados de
los átomos.
En enlaces entre dos átomos diferentes, el átomo con mayor número de
protones positivos en el núcleo atrae el par de electrones negativo un poco
hacia sí. El mayor número de protones en el núcleo convierte un átomo en
más electronegativo, lo que significa que este átomo tiene un poder mayor
de atracción de los electrones negativos en el enlace.
En los esteroides, los enlaces más frecuentes son enlaces C-C, C-H y C-O,
y con menor frecuencia encontramos enlaces C-N o C-F. La
electronegatividad de los átomos de estos enlaces varía, como se indica en el
esquema, siendo el átomo de flúor el más electronegativo.
En un enlace C-H, los electrones de enlace se encuentran un poco más
atraídos por el átomo de C y, por lo tanto, este extremo del enlace se vuelve
ligeramente cargado negativamente, lo que se indica con el signo δ-. Por otra
parte, el átomo de H se vuelve ligeramente cargado positivamente, lo que se
indica con el signo δ+. El resultado es que este enlace se convierte en un
pequeño dipolo, por lo que decimos que este enlace se encuentra polarizado.
En un dipolo, los centros de las cargas positiva y negativa no coinciden, y
como resultado el enlace presenta un extremo cargado positivamente y otro
negativamente. Un dipolo se indica con una pequeña flecha con la punta en el
extremo negativo. Un dipolo puede compararse con un pequeño imán con un
polo positivo y otro negativo.
Un enlace individual puede tener un dipolo; sin embargo, eso no significa
que la molécula entera tenga un dipolo. Esto depende también de la forma de
la molécula. En moléculas como el metano, etano y CO2, los enlaces
individuales se encuentran polarizados; sin embargo, debido a la orientación
de los enlaces en el espacio, los dipolos individuales de los mismos se anulan
para dar un dipolo global igual a cero. Las moléculas que no tienen dipolo
global se llaman moléculas apolares (ver figura 16).
En otras moléculas, los dipolos de los enlaces no se anulan y la molécula
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presenta un dipolo global diferente de cero. Estas moléculas se llaman
moléculas polares. Ejemplos de esta clase son las moléculas de agua, etanol
o amoníaco.
Una mirada más próxima a las interacciones entre moléculas polares y
apolares conduce a una regla sencilla: semejante atrae a semejante. Así, las
moléculas polares interaccionan más fuertemente con otras moléculas
polares, mientras que las moléculas apolares prefieren interaccionar con otras
apolares. De manera general, podemos decir que moléculas o partes de
moléculas con un gran número de grupos CH2 y CH3 son apolares, y
moléculas con grupos OH y C=O son polares.
En moléculas polares, la parte positiva de una molécula atrae la parte
negativa de otra molécula y viceversa, resultando en una atracción mutua
entre ambas. Esta interacción recibe el nombre de interacción dipolo-dipolo
y se basa en in -teracciones de tipo electrostático entre partes de la molécula
con cargas opuestas. Esta interacción se puede comparar de alguna manera
con la atracción entre polos opuestos de dos imanes (ver figura 17).
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En las moléculas apolares, la interacción se produce por las llamadas
fuerzas de Van der Waals, fuerzas débiles entre moléculas cuyo origen es la
interacción entre dipolos formados temporalmente dando lugar a fuerzas
atractivas débiles (ver figura 17).
La atracción entre moléculas con varios grupos CH2 y CH 3 se basa
completamente en las fuerzas de Van der Waals. En estas moléculas, este tipo
de interacción recibe también el nombre de interacción apolar.
Cuando las moléculas apolares interaccionan con el agua se utiliza el
término de interacción hidrofóbica. En medio acuoso, las moléculas
apolares prefieren interaccionar entre sí antes que con las moléculas polares
de agua que las rodean. En el medio biológico de la célula, que se trata por
supuesto de un entorno acuoso, las interacciones hidrofóbicas son muy
importantes.
Las fuerzas de Van der Waals tienen lugar entre moléculas diferentes.
Estas interacciones son mayores cuando la superficie de contacto de la
molécula es grande. Una molécula grande tiene habitualmente una superficie
grande. También la forma de la molécula es importante. Para una misma
masa, las moléculas lineales presentan una mayor superficie de contacto que
las moléculas esféricas, y, por lo tanto, las inte racciones entre moléculas
lineales son mayores. Una superficie de contacto grande es importante para
una interacción entre el esteroide y su receptor, como veremos en el capítulo
7 para la interacción entre el esteroide THG y el receptor androgénico.
El tercer tipo de interacción recibe el nombre de enlace por puente de
hidrógeno. Este tipo de interacción es más fuerte que las interacciones
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dipolo-dipolo y que las fuerzas de Van der Waals. Un enlace por puente de
hidrógeno tiene una fuerza cercana al 5% de un enlace covalente normal. Un
puente de hidrógeno se produce entre un átomo de H unido a O o N en una
molécula y un O o N de otra molécula. Este tipo de enlaces se producen entre
moléculas de agua, alcoholes, compuestos carbonílicos y amidas, por
ejemplo, entre enlaces peptídicos (ver figura 18). Los puentes de hidrógeno
con aminas son más débiles.
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Una molécula puede actuar como dador, aceptor o ambos en la formación
de puentes de hidrógeno. En el agua y en los alcoholes, las moléculas actúan
de ambas formas, como dador con el H unido al O y como aceptor con el O.
En un enlace peptídico, el grupo amino con su enlace N-H actúa
exclusivamente como dador, mientras que el grupo carbonilo (C=O) actúa
como aceptor. Un grupo carbonilo sólo puede actuar como aceptor en enlaces
por puente de hidrógeno, como se muestra en la disolución de acetona en
agua de la figura 19.
Un cuarto tipo de interacción que hay que considerar es la interacción
electrostática entre iones positivos y negativos, también llamadas
interacciones iónicas (ver figura 20).
Un ión es un átomo que presenta mayor o menor número de electrones en
la corteza electrónica que protones en el núcleo. Si el número de electrones es
inferior al número de protones, el átomo presenta una carga positiva neta y
recibe el nombre de catión. Cuando el número de electrones es superior al de
protones, el átomo presenta carga negativa y recibe el nombre de anión.
La transferencia de un átomo de hidrógeno cargado positivamente (un
protón o H+) desde un grupo ácido (grupo carboxilo) a un grupo básico
conduce también a la formación de iones cargados positiva y negativamente.
Este proceso tiene lugar entre los grupos ácidos y básicos de las cadenas
laterales de los aminoácidos en las proteínas. Los cationes y aniones
resultantes se atraen mediante interacciones de tipo iónico (ver figura 20), las
cuales desempeñan un papel crucial en el plegamiento de las cadenas de
aminoácidos en las proteínas.
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Los enlaces por puente de hidrógeno son las principales interacciones entre
enlaces peptídicos en la cadena de aminoácidos de una proteína. Entre las
cadenas laterales de estos aminoácidos se pueden dar los cuatro tipos de
interacciones que hemos visto. Todas ellas conjuntamente determinan el
plegamiento de la proteína en forma de ovillo. Además, todas las
interacciones anteriores se producen entre la molécula del esteroide y la
proteína de su receptor, siendo responsables de la formación del complejo
esteroide-receptor. En el próximo capítulo estudiaremos cómo se produce
esta interacción.
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7
Complejos ligando-receptor
androgénico
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n el capítulo3hemos mostrado cómo se unen los átomos de carbono en
la molécula de la hormona esteroidea testosterona y hemos discutido
con detalle su forma espacial. Su fórmula estructural espacial muestra
que la testosterona posee un esqueleto relativamente plano con tres anillos de
seis miembros y uno de cinco miembros. Sobre este esqueleto se sitúan
algunos sustituyentes. En C3 encontramos un grupo carbonilo de cetona, en
C17 un grupo hidroxilo orientado β, y en C10 y C13 existen dos grupos
metilo (C19 y C18). Además, entre C4 y C5 hay un doble enlace, de forma
que existe una región plana alrededor de estos átomos (ver figura 21).
También podemos distinguir regiones polares y apolares en la molécula. El
carbonilo en C3 es un grupo polar en el que el átomo de oxígeno posee cierta
carga negativa, y el carbono C3, cierta carga positiva. También el grupo
hidroxilo en C17 tiene carácter polar con el átomo de oxígeno como centro
negativo.
Ambos grupos tienen capacidad para actuar en la formación de puentes de
hidrógeno. El grupo carbonilo puede actuar sólo como aceptor, mientras que
el grupo hidroxilo puede actuar tanto como aceptor con el átomo de oxígeno,
como dador con el H unido a dicho oxígeno.
E
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La parte superior del esqueleto de esteroide con los dos grupos metilo y la
parte central son las regiones apolares de la molécula, las cuales pueden
interaccionar mediante fuerzas de Van der Waals (interacciones apolares) con
las cadenas laterales apolares de los aminoácidos en el interior del bolsillo del
receptor.
Las hormonas esteroideas que interaccionan con el receptor reciben el
nombre de ligandos; la testosterona es el ligando natural para el receptor
androgénico. Las interacciones mutuas a nivel molecular determinan la
unión entre receptor y ligando. El receptor androgénico es una gran molécula
de proteína con un bolsillo interior en el que debe encajar el ligando. Este
bolsillo posee una forma complementaria a la del ligando. Además, la unión
entre ligando y receptor viene determinada por interacciones de tipo polar y
apolar y puentes de hidrógeno entre las cadenas laterales de los aminoácidos
del receptor y la molécula del ligando. En el capítulo 6 hemos establecido los
principios sobre los que se basan estas interacciones.
En el capítulo 5 hemos mostrado que una proteína está formada por
aminoácidos que forman una gran cadena. El receptor androgénico está
formado por la unión de 919 aminoácidos, aunque en algunos individuos se
pueden producir ligeras variaciones en este número. Estos 919 aminoácidos
unidos forman una molécula gigante con un peso molecular de
aproximadamente 110.000 D.
Como hemos comentado anteriormente, la cadena de aminoácidos se
pliega debido a las interacciones entre los enlaces peptídicos y entre las
cadenas laterales de los aminoácidos para formar una especie de ovillo en el
cual se pueden distinguir diferentes áreas llamadas dominios. Cada dominio
tiene su lugar y función en el receptor.
El peso molecular de la testosterona es de sólo 288 D, lo que indica que
este ligando es mucho más pequeño que el receptor androgénico. De hecho,
sólo una pequeña parte del receptor forma el bolsillo en el que la testosterona
ha de encajar. Esta parte del receptor se denomina dominio de enlace del
ligando (LBD, del inglés Ligand Bonding Domain). En el receptor
androgénico este dominio está formado por aproximadamente 256
aminoácidos, que ocupan las posiciones 663-919 de la cadena proteica.
Otros dominios del receptor se utilizan para la unión del complejo ligandoreceptor con el ADN, necesaria para iniciar la síntesis de proteínas. En el
capítulo 8 veremos las funciones de los diferentes dominios del receptor
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androgénico. En este capítulo nos centraremos en la función del LBD y su
unión con el ligando.
Los factores que determinan la unión del ligando y del receptor
androgénico están relativamente claros. Esto es importante porque la
formación del complejo ligando-receptor androgénico es un paso esencial
en el proceso de formación de las proteínas musculares. Cuando se
produce la unión entre el ligando y el receptor, el complejo cambia
completamente de forma. Esto permite al complejo liberarse de otras
proteínas que le acompañan y transportarse hasta el núcleo de la célula donde
interacciona con el ADN.
Las cadenas laterales de los aminoácidos del interior del bolsillo son
esenciales en la unión con el ligando. Todas ellas experimentan interacciones
débiles con el ligando, las cuales conjuntamente producen su unión. Sin
embargo, la suma de todas estas interacciones es bastante inferior a la fuerza
de un enlace covalente entre dos átomos de una molécula. La fuerza de un
enlace C-C normal es de 88 kcal/mol, mientras que la fuerza de unión del
ligando con el receptor se estima en 3040 kcal/mol. Esta interacción débil
tiene su finalidad, ya que la unión del ligando con el receptor no debe ser
permanente sino que ambos deben poder unirse o separarse según convenga.
Por otra parte, una interacción mucho más débil no permitiría la formación
del complejo.
En el bolsillo del receptor androgénico existen dieciocho aminoácidos que
desempeñan un papel esencial en la unión con el ligando. Estos aminoácidos
no se encuentran, en la mayoría de los casos, ocupando posiciones cercanas
en la cadena proteica, aunque después del plegamiento de esta cadena se
sitúan próximos en el espacio delimitando el interior del bolsillo.
La forma en que el ligando se une con el receptor se ha podido investigar
mediante cristalografía de rayos X del complejo LBD-ligando. Se trata de una
tarea complicada en la que el paso más difícil del proceso es la obtención de
cristales adecuados del complejo ligando-receptor. En general, las proteínas
no cristalizan fácilmente. Por esta razón no existen todavía rayos X del
complejo del ligando con el receptor androgénico completo. Hasta la fecha se
han podido obtener rayos X para cuatro complejos del LBD con cuatro
ligandos diferentes (ver figura 22).
En 2006 se determinó la estructura por rayos X del complejo formado por
la testosterona con el LBD del receptor androgénico [1]. También se ha
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determinado la estructura por rayos X de otro ligando natural, la
dihidrotestosterona, con el LBD de este mismo receptor [2]. De manera
similar se han determinado las estructuras por rayos X de los complejos del
LBD del receptor androgénico con el esteroide anabolizante metribolona [3,
4] y con el esteroide de diseño tetrahidrogestrinona (THG) [1]. Estos dos
últimos esteroides interaccionan con el receptor de una manera un poco
diferente a como lo hacen los ligandos naturales testosterona y
dihidrotestosterona.
De las estructuras por rayos X se deduce que en todos los casos se produce
un enlace por puente de hidrógeno entre el grupo carbonilo en C3 y la cadena
lateral de una molécula del aminoácido arginina situada en la posición 752
(Arg-752) de la cadena proteica. El grupo amino (NH2) de Arg-752 actúa
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como dador de hidrógeno, y el oxígeno del grupo carbonilo, como aceptor
(ver figura 23).
En los casos de los complejos de testosterona y dihidrotestosterona, los
rayos X revelan que el aminoácido glutamina situado en la posición 711 de la
cadena proteica (Glu-711) de -sempeña un papel en la unión del ligando con
el receptor que no se observa en los complejos con la THG y la metribolona.
Las estructuras más planas de THG y metribolona deben ser responsables de
esta diferencia. En todos los casos, una molécula de agua presente en el
bolsillo en las cercanías del grupo carbonilo desempeña un papel importante
en la unión (esto no se muestra en la figura 23).
Las estructuras más planas de THG y metribolona también modifican
ligeramente el ángulo del puente de hidrógeno entre el grupo carbonilo de
estas moléculas y la cadena lateral de la arginina. La fuerza del puente de
hidrógeno depende de este ángulo, mostrando su fuerza máxima cuando el
enlace es lineal, con un ángulo de 180° entre los enlaces.
En todas las estructuras de rayos X se observa un puente de hidrógeno
entre el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo en C17 como dador y el
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átomo de oxígeno de un grupo amida en la cadena lateral de una molécula de
aspargina situada en la posición 705 de la cadena proteica (Asp-705) como
aceptor. Este grupo hidroxilo en C17 forma un segundo puente de hidrógeno,
esta vez utilizando el átomo de oxígeno como aceptor, con el grupo hidroxilo
del aminoácido treonina de la posición 877 (Thr-877) de la cadena proteica
actuando como dador.
Las cadenas laterales apolares de los aminoácidos en la parte media del
bolsillo presentan interacciones de tipo Van der Waals con la parte central
apolar del esteroide. Estas interacciones se representan de manera
esquemática para la dihidrotestosterona y el LBD del receptor en la figura 23;
aunque se trata de una representación plana, el lector debe tener en cuenta
que la magnitud de estas interacciones depende de la estructura
tridimensional del ligando y del receptor.
La forma del ligando y del receptor y la presencia del grupo carbonilo en
C3 y del grupo hidroxilo en C17 son factores reconocidos desde hace tiempo
como importantes en la formación del complejo ligando-receptor y, por lo
tanto, en la actividad del anabolizante.
Recientes estudios por rayos X de los complejos del LBD con testosterona,
metribolona y tetrahidrogestrinona (THG) han demostrado que las masivas
interacciones de Van der Waals que se producen entre los grupos apolares del
ligando y las cadenas laterales apolares de los aminoácidos en el interior del
bolsillo del receptor contribuyen de manera significativa a una mejor unión
del ligando [1].
El número de interacciones de Van der Waals se incrementa al aumentar la
superficie de la molécula del ligando. Los grupos etilo en C13 y C17 de la
molécula de THG aumentan la superficie molecular, lo cual puede explicar la
gran afinidad de la THG por el receptor.
El efecto de estos grupos metilo y etilo extra se puede también confirmar a
partir de las afinidades de enlace del receptor androgénico con algunos
derivados de la nandrolona que poseen grupos metilo extra en C7, C11 o en
ambas posiciones (ver figura 24). El último compuesto, 17β-hidroxi-7α,11βdimetil-4-estren-3-ona, no sólo muestra la mayor fuerza de unión con el
receptor, sino también la mejor separación entre los efectos anabolizantes y
androgénicos [5].
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Se conocen esteroides anabolizantes con varios grupos metilo y etilo
adicionales denominados esteroides “puercoespín” (porcupine steroids).
Debido a la mayor superficie de estos grupos adicionales, estos esteroides
deberían unirse mejor al receptor. Sería interesante explorar esta teoría e
investigar el efecto biológico de anabolizantes con grupos metilo o etilo en
los carbonos C14 y C15. Sin embargo, la síntesis de esteroides con mayor
número de sustituyentes es compleja y encarecería el precio de estos
anabolizantes.
Actualmente se considera que el hueco del receptor es más flexible de lo
que se creía, de forma que podría permitir el acceso de nuevos esteroides
“puercoespín”. Sin embargo, esta posibilidad es meramente especulativa y no
ha sido confirmada experimentalmente. La forma de unión del ligando al
receptor es casi impredecible. Algunas veces compuestos similares presentan
uniones y comportamientos completamente diferentes, mientras que, en otros
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casos, compuestos diferentes producen efectos similares.
La naturaleza sutil del enlace ligando-receptor puede ilustrarse con el
hecho de que la testosterona, la dihidrotestosterona y la metribolona
presentan valores relativos de enlace con el receptor de 100, 180 y 290,
respectivamente. A partir de estos valores se deduce que el esteroide sintético
metribolona posee la mayor afinidad por el receptor. Esto podría ser debido a
la mayor flexibilidad de su molécula, que permitiría una mejor acomodación
en el interior del bolsillo del receptor. Esta mayor flexibilidad es resultado de
la presencia de tres dobles enlaces situados adecuadamente en la molécula de
metribolona. Los valores de afinidad anteriores demuestran también que no
siempre el ligando natural (testosterona y dihidrotestosterona) es el que
presenta mayor afinidad por el receptor, siendo posible mejorarla.
Los análisis de rayos X dan una buena idea de las interacciones ligandoreceptor a nivel molecular. Esto es importante para el diseño de nuevos
fármacos más selectivos y también para el diseño de nuevos esteroides
anabolizantes selectivos y superactivos con una mejor separación de los
efectos anabolizantes y androgénicos. Además, los investigadores pueden
utilizar este conocimiento para desarrollar ligandos completamente nuevos
cuyas estructuras no tengan nada que ver con el esqueleto de esteroide y que
puedan unirse al receptor androgénico. Estos nuevos ligandos, denominados
moduladores selectivos del receptor androgénico (SARM, del inglés
Selecti-ve Androgen Receptor Modulators), se discutirán en el capítulo 21.
A pesar de lo dicho hasta ahora, una buena unión con el receptor no es el
único factor que hay que tener en cuenta para obtener un resultado final
óptimo. Es importante que los nuevos esteroides anabolizantes se absorban
rápidamente y sean transportados eficazmente a la célula donde ejercen su
acción sin ser metabolizados en el camino. El complejo ligando-receptor debe
iniciar y mantener diversas interacciones con otras proteínas que participan
en el proceso completo. Pequeños cambios en la forma del complejo podrían
inhibir algunas de estas interacciones esenciales. Estos efectos no se observan
normalmente en los ensayos en los que simplemente se mide la afinidad de
unión del ligando con el receptor. En el próximo capítulo hablaremos con
más detalle de estas interacciones que conducen a la formación de más
músculo.
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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
[1] Pereira de Jesús-Tran K.; Cote P.-L.; Cantin L.; Blanchet J.; Labrie F.;
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Modo de acción del complejo
esteroide-receptor androgénico
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a formación del complejo entre el esteroide y el receptor androgénico
es un paso esencial en todos los procesos fisiológicos regulados por
dicho receptor, incluida la biosíntesis de proteína muscular. Antes de
que este complejo pueda formarse, es necesario que el esteroide anabolizante
administrado o la testosterona natural sean transportados desde el lugar donde
han sido administrados o biosintetizados hasta la célula en que se encuentra
el receptor androgénico.
La testosterona se produce en los testículos y es transportada a través de la
corriente sanguínea. Este transporte puede tener lugar en forma libre o unida
a las llamadas proteínas de transporte [1]. La unión a las proteínas de
transporte es necesaria porque la testosterona es un compuesto apolar y en
forma libre es poco soluble en el medio mayoritariamente acuoso de la
sangre. Además, la unión a las proteínas de transporte evita las
transformaciones metabólicas de la testosterona antes de que ésta alcance la
célula. La testosterona unida a la proteína no es accesible a las enzimas que
catalizan su destrucción por vías metabólicas (estos procesos se tratarán en
los próximos capítulos).
Sólo el 2% de la testosterona se encuentra presente en la sangre en forma
libre, aproximadamente el 45% se encuentra débilmente unida a la albúmina
sérica, una proteína de la sangre, y cerca del 50% se encuentra fuertemente
unida a la globulina enlazante de la hormona sexual (SHBG, del inglés Sex
Hormone Binding Globulin). La SHBG es capaz de unirse también al
estradiol con la misma fuerza aproximadamente. La unión de la testosterona
con la albúmina sérica es débil y se puede disociar rápidamente de forma que
la porción relativamente grande de testosterona unida a la albúmina sérica se
puede convertir rápidamente en testosterona libre.
Únicamente la testosterona en su forma libre puede penetrar en la célula
donde ejerce su función. Las células están rodeadas por una membrana
(membrana celular) que puede ser atravesada por moléculas pequeñas, al
igual que ocurre con los nutrientes celulares y los productos de desecho de la
actividad celular.
Los esteroides libres penetran en la célula desde la corriente sanguínea
mediante difusión. Esto significa que la movilidad espontánea del esteroide
es suficiente para introducirlo en la célula sin necesidad de la participación de
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proteínas de transporte. Una vez que ha alcanzado el interior de la célula, el
esteroide debe moverse a través del citoplasma hasta colisionar con un
receptor androgénico; se produce entonces el reconocimiento entre ambos
mediante las interacciones descritas en el capítulo 6. La probabilidad de que
se produzcan estas colisiones depende tanto del número de moléculas del
esteroide como del número de receptores androgénicos. En términos
químicos, las colisiones favorables se vuelven más probables a
concentraciones más altas de esteroide y de receptor.
A continuación hablaremos con más detalle del receptor androgénico y
describiremos su destino y el de la testosterona en la solución celular y en el
núcleo celular. En la bibliografía existen varios artículos de revisión sobre
este tema [2-6].
En el capítulo anterior ya hemos mencionado que el receptor androgénico
es una proteína gigante formada por 919 aminoácidos. Esta cadena de
aminoácidos se pliega sobre sí misma para formar una especie de ovillo en el
cual podemos distinguir diferentes áreas o dominios, cada uno con una
función propia. Para el receptor androgénico estos dominios son:
■ El dominio de unión del ligando (LBD, del inglés Ligand Binding
Domain), el cual se encarga de la formación del bolsillo del receptor y
de la unión de los ligandos testosterona y dihidrotestosterona.
■ El dominio de la señal de localización nuclear (NLS, del inglés
Nuclear Location Signal), el cual permite el paso del complejo
receptor-ligando a través de la membrana nuclear hacia el interior del
núcleo celular.
■ El dominio de unión con el ADN (DBD, del inglés DNA Bin-ding
Domain), el cual se encarga de la unión del complejo receptor-ligando
a un elemento específico del ADN llamado elemento de respuesta
androgénica (ARE, del ingles Androgen Response Element).
■ El dominio de transactivación N-terminal (NTD, del inglés N-terminal
Transactivation Domain), que contribuye a unir diferentes proteínas
asociadas implicadas en la unión del complejo receptor-ligando con el
ARE y en la copia del ADN que codifica las proteínas que van a ser
biosintetizadas.
El receptor androgénico vacío no se encuentra libre en la célula sino
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asociado a otras proteínas. Cuando la testosterona o la dihidrotestosterona se
unen al bolsillo del dominio de unión del ligando (LBD) del receptor, se
produce un cambio sustancial en la forma del complejo. Este cambio es
comparable a un puño cerrándose alrededor de un objeto (ver figura 25).
Después de este cambio de forma, el complejo ligando-receptor se libera
de sus proteínas asociadas. El cambio de forma del complejo ligando-receptor
genera zonas nuevas para nuevas interacciones.
Una de estas zonas es el dominio de la señal de localización nuclear
(NLS), que permite el paso del complejo a través de la membrana que rodea
el núcleo celular (membrana nuclear). El esteroide también puede atravesar
por sí mismo la membrana nuclear y unirse al receptor androgénico allí
situado (ver figura 25).
Una segunda posición libre permite la dimerización del complejo ligandoreceptor. Durante este proceso, dos moléculas del complejo ligando-receptor
se unen entre sí mediante el mismo tipo de interacciones descritas en el
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capítulo 6: interacciones dipolo-dipolo, puente de hidrógeno y fuerzas de Van
der Waals.
El dímero ligando-receptor androgénico forma entonces un complejo con
su elemento codificado del ADN. Este elemento es el ARE, y su asociación
con el receptor del dímero es la señal para copiar el gen portador del código
de la proteína que debe ser sintetizada (ver figura 26).
La copia de la fracción correcta del ADN en el gen necesita la ayuda de
enzimas. En el próximo capítulo hablaremos del papel y modo de acción de
las enzimas. No sólo la copia de ADN sino el proceso completo han de ser
perfectamente regulados mediante enzimas y coenzimas (ver figura 26).
Una de estas enzimas es la llamada RNA polimerasa, que se encarga de
ayudar a copiar la fracción correcta del ADN en el gen. De esta forma se
biosintetiza el llamado ácido ribonucleico mensajero (m-ARN), el cual
contiene una copia del código del ADN que codifica la proteína que debe ser
sintetizada.
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Este ácido ribonucleico mensajero es transportado fuera del núcleo a los
ribosomas de la célula donde se produce la biosíntesis de la proteína. Allí, el
código del m-ARN es leído y traducido para producir la síntesis de una nueva
proteína. Esta nueva proteína, en última instancia, llevará a cabo su papel en
el cuerpo. En el caso de los culturistas, este papel es la biosíntesis de más
fibra muscular.
En el citoplasma y también en el núcleo se produce una fragmentación
continua de proteínas. El término bioquímico para este proceso es
proteólisis, que significa degradación de proteínas. Esta degradación de
proteínas también tiene lugar con el complejo de enzimas y receptor sobre el
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ADN. Después de cierto tiempo, el conjunto es destruido y el ligando queda
libre de nuevo. Éste parece ser el destino de la mayoría de los complejos
esteroide-receptor.
Sin embargo, también es posible que el complejo ligando-receptor se
disocie de nuevo y el proceso completo termine de esta forma. Esto es lo que
ocurre con el complejo del receptor androgénico y la testosterona, en el que el
receptor y la testosterona libres migran a la disolución celular y pueden
formar de nuevo un complejo y reiniciar un nuevo ciclo.
La testosterona libre también puede difundirse de nuevo fuera de la célula
y volver a la corriente sanguínea a través de la cual puede llegar al hígado,
donde nuevas enzimas pueden transformarla en un derivado inactivo que
puede ser excretado fuera del cuerpo. Si esto no ocurre, es posible que la
testosterona vuelva de nuevo al interior de la célula, donde se puede unir de
nuevo al receptor androgénico. Este proceso recibe el nombre de
recirculación.
Está claro que todos los procesos que acabamos de explicar y que se
inician con la formación del complejo testosterona-receptor androgénico se
basan en un gran número de interacciones muy delicadas. Todas ellas
desempeñan un papel bastante crítico y no es fácil encontrar nuevos
compuestos que puedan estimular todos estos procesos mejor que los
ligandos naturales. Todos los procesos de asociación y disociación deben
tener lugar en el momento justo y en la extensión adecuada. Un esteroide
anabolizante sintético tendrá una forma característica que determina cómo
encaja y se une al bolsillo del receptor androgénico. Esto puede ocasionar
finalmente pequeños efectos en las asociaciones y disociaciones de los
diferentes dominios del receptor.
Un problema adicional es que el receptor androgénico se encuentra en
múltiples lugares del cuerpo y tiene que ejercer diferentes funciones según el
lugar. Esto posiblemente tendrá lugar de forma ligeramente diferente en cada
tejido para cada combinación ligando-receptor. Además, cada individuo es
diferente. Todos estos factores hacen difícil predecir los efectos secundarios
de los anabolizantes, que pueden ser diferentes para cada individuo.
Todos estos efectos biológicos y efectos secundarios no pueden ser
predecidos directamente a partir de la fórmula estructural del esteroide
anabolizante. Por esta razón es necesario llevar a cabo ensayos extensivos
con los nuevos anabolizantes. Es lamentable que esto no se haya hecho con
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muchos de los anabolizantes que aparecen de forma descontrolada en el
mercado. Los usuarios de tales preparaciones corren serios riesgos para su
salud y actúan como sus propios conejillos de indias.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
[1] Saartok T.; Dahlberg E.; Gustafson J.A. Endocrinology 1984; 114,
2.100-2.106.
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9
¿Cómo funcionan las enzimas?
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as enzimas intervienen en prácticamente todas las transformaciones
químicas de las sustancias en la naturaleza. Facilitan y controlan todas
las reacciones químicas de los compuestos orgánicos en nuestro
organismo. En los próximos capítulos analizaremos cómo intervienen las
enzimas en las conversiones de los esteroides anabolizantes. En el capítulo 11
describiremos la biosíntesis de las hormonas sexuales masculinas
(testosterona y dihidrotestosterona) y femeninas (estrona y estradiol), y el
papel que desempeñan las enzimas en estos procesos.
La palabra biosíntesis indica la forma en que los compuestos de carbono
son preparados por los organismos vivos en la naturaleza. Los mismos
compuestos pueden prepararse muchas veces también en el laboratorio; este
proceso se denomina simplemente síntesis, síntesis química o síntesis
orgánica.
La biosíntesis es parte del metabolismo de los compuestos de carbono. El
metabolismo es la combinación de los procesos de síntesis de los compuestos
orgánicos en un organismo vivo, llamado anabolismo, y de los procesos de
degradación de los mismos, llamado catabolismo. En la naturaleza, los
procesos del anabolismo y del catabolismo tienen lugar de forma dinámica
constituyendo los procesos vitales.
Todas las reacciones que ocurren en los organismos vivos se encuentran
asistidas por enzimas. Una enzima es una proteína que cataliza (facilita) y
controla una reacción química. Afortunadamente, existen muy pocas
reacciones en la naturaleza que no requieran la participación de enzimas y
procedan de forma espontánea. Las reacciones espontáneas no son bien
recibidas en la naturaleza porque pueden descontrolarse. Un ejemplo puede
ser la combustión de grasas. A alta temperatura ésta es una reacción
espontánea que sólo puede ser controlada mediante el suministro del
combustible (la propia grasa). Cuando esta reacción se descontrola, es
necesario llamar a los bomberos.
Nuestro cuerpo obtiene parte de la energía que necesita mediante la
combustión de grasas. Por supuesto, esto no puede hacerse a altas
temperaturas ya que la temperatura del cuerpo debe mantenerse cercana a los
37 oC. Por lo tanto, esta quema de grasas debe ocurrir de una forma
controlada. Sin embargo, llevar a cabo este proceso a baja temperatura no es
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fácil y requiere cierta ayuda. Ambas funciones, el control y la ayuda, son
llevadas a cabo por enzimas.
Las enzimas participan en todos los procesos del anabolismo y catabolismo
en nuestro cuerpo. En términos químicos decimos que catalizan todas las
reacciones químicas en nuestro cuerpo. Actúan formando un complejo con el
compuesto que tienen que transformar, llamado substrato. El complejo
substrato-enzima puede ser comparado con el complejo ligando-receptor.
Los tipos de interacciones responsables de la formación de ambos complejos
son los mismos, únicamente cambia el propósito del complejo formado: la
enzima tiene que transformar el substrato en otro compuesto distinto, o,
en otras palabras, el substrato debe experimentar una reacción química. A
diferencia de esto, el objetivo del complejo ligando-receptor es producir un
cambio en la forma del receptor. El ligando no sufre ninguna transformación
y abandona el receptor inalterado después de finalizar su tarea.
La formación de un complejo enzima-substrato y la reacción subsecuente
del substrato para dar otro compuesto es un proceso más complejo que la
simple formación de un complejo. En la mayoría de los casos es necesario
que un segundo compuesto se ponga en contacto con el complejo enzimasubstrato para que la reacción pueda tener lugar. Esta segunda sustancia
puede ser un compuesto sencillo como el agua que se pone en contacto con el
substrato a través de la enzima. La reacción de un substrato con agua se
denomina hidrólisis.
Después de la reacción, los productos de la hidrólisis abandonan la enzima.
Esto generalmente no es difícil porque los productos de hidrólisis
interaccionan más débilmente con la enzima que el substrato original.
Después de que los productos han abandonado la enzima, una nueva
molécula de substrato y otra de agua pueden unirse de nuevo a la enzima y
repetir el proceso de hidrólisis. La enzima no se modifica durante la reacción;
únicamente ayuda a poner en contacto el substrato con el agua, facilitando la
reacción.
Las reacciones enzimáticas son mayoritariamente equilibrios, es decir, la
reacción puede transcurrir en ambos sentidos. En los esquemas químicos, los
equilibrios se indican con una doble flecha, como se muestra más adelante.
Los nombres de las enzimas habitualmente presentan el sufijo -asa, que se
añade a una palabra que indica el tipo de procesos que catalizan. Por ejemplo,
el nombre general para las enzimas que catalizan reacciones de hidrólisis es
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hidrolasa.
Las reacciones de hidrólisis únicamente necesitan agua como segundo
compuesto para la reacción, pero, en otros casos, se requieren compuestos
más complicados conocidos como coenzimas. Éstas son más complicadas
que el agua, pero no son proteínas y tienen una estructura más sencilla que la
de la propia enzima. El substrato y la coenzima son puestos uno al alcance
del otro mediante la enzima, y la reacción tiene lugar entonces. La coenzima
es regenerada después de la reacción.
Una parte de estas coenzimas son las vitaminas que debemos aportar con
nuestra dieta. Estos compuestos son reconocidos desde hace mucho tiempo
como de importancia vital. Sabemos que las vitaminas ayudan a las enzimas
a llevar a cabo sus reacciones y a mantener nuestro metabolismo en marcha.
Sin embargo, en este libro no profundizaremos en el papel y mecanismo de
las coenzimas aunque nos centraremos en aquellas reacciones que son
importantes en el mecanismo de los esteroides anabolizantes. Éstos
experimentan diversas transformaciones enzimáticas en el cuerpo. La
mayoría son transformaciones no deseadas que los convierten en otros
compuestos inactivos antes de que puedan ejercer su acción.
A este respecto, las reacciones de oxidación y reducción son procesos muy
importantes en el metabolismo de los esteroides. Por esta razón conviene
mencionar aquí la definición química de dichos procesos. Las enzimas que
catalizan reacciones de oxidación y reducción se conocen con los siguientes
nombres generales: enzimas citocromo P450, oxidorreductasas
(deshidrogenasas), reductasas y aromatasas.
La oxidación consiste en la introducción de oxígeno (O) en un
compuesto o en la eliminación de hidrógeno (H) de un compuesto. En la
vida corriente, la reacción de un compuesto con oxígeno se llama también
combustión.
La reducción es el proceso contrario a la oxidación. Implica la
eliminación de oxígeno de un compuesto o la introducción de hidrógeno
en el mismo.
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10
Reacciones enzimáticas de los
esteroides anabolizantes
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n el interior del cuerpo, los esteroides anabolizantes pueden
experimentar diversas transformaciones catalizadas por enzimas. La
mayoría de ellas son transformaciones no deseadas que destruyen el
esteroide, de manera que se han ideado diferentes procedimientos para
evitarlas. Las transformaciones en el estómago, intestinos o hígado pueden
evitarse inyectando el preparado anabolizante, aunque éste no es un método
que cuente con una gran popularidad. Es mucho más fácil tomarlos por vía
oral, y una gran parte de la investigación se ha encaminado al desarrollo de
estos anabolizantes orales.
En otros casos, sin embargo, las transformaciones enzimáticas de los
esteroides son deseables. Es el caso de algunos ésteres derivados de
anabolizantes que son inyectados y posteriormente transformados por las
enzimas en la forma activa del esteroide anabolizante. También las llamadas
“prohormonas” deben sufrir modificaciones enzimáticas antes de convertirse
en el esteroide anabolizante activo. En los capítulos 15 al 17 trataremos sobre
estos compuestos.
En este capítulo discutiremos primero las modificaciones de los
anabolizantes que pueden ser llevadas a cabo por las enzimas y a
continuación estudiaremos las formas de evitarlas.
Consideraremos en primer lugar las transformaciones sobre los átomos
de carbono del esqueleto del esteroide, especialmente las que tienen lugar en
el grupo carbonilo en C3, en C17 y en el anillo A de la molécula del
esteroide.
A continuación mencionaremos algunas reacciones de derivatización
enzimáticas. Las reacciones de derivatización son reacciones que tienen
lugar sobre los sustituyentes que están unidos al esqueleto del esteroide.
Especialmente importantes son las transformaciones de los hidroxilos sobre
C3 y C17 en sulfatos, glucuronatos y ésteres.
En el capítulo 10 estudiaremos el papel de las enzimas en el metabolismo
de las hormonas sexuales testosterona, dihidrotestosterona, estrona y
estradiol. En los capítulos 12 y 13 nos centraremos en las transformaciones
enzimáticas de los esteroides anabolizantes y veremos qué se puede hacer
para evitarlas.
E
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Enzimas citocromo P450
La biosíntesis de las hormonas sexuales empieza con la oxidación de la
cadena lateral del colesterol, catalizada por la enzima citocromo P450scc. En
este caso, la oxidación implica la introducción de oxígeno en el compuesto.
Para ello, la citocromo P450 necesita la participación de una molécula hemo
como coenzima. La molécula hemo contiene hierro que junto con el oxígeno
lleva a cabo la oxidación.
La enzima citocromo P450 es muy importante en el metabolismo y se
encuentra en todas partes en el organismo. Son especialmente abundantes en
el hígado, donde oxidan una gran variedad de compuestos. La citocromo
P450 introduce oxígeno en los compuestos de carbono en forma de grupo
hidroxilo (-OH). Este grupo hidroxilo puede unirse entonces a una molécula
de ácido glucurónico o de sulfato, que aumentan la polaridad de los
compuestos y aumentan su solubilidad en agua. De esta forma, algunos
compuestos pueden ser eliminados del organismo en la orina a través de los
riñones, en la bilis o por los intestinos.
Las enzimas citocromo P450 que actúan fuera del hígado suelen ser más
específicas y oxidan sólo un compuesto o un número limitado de compuestos
de estructura similar en un punto de la molécula. Este tipo de citocromos
P450 se suele especificar con un código adicional relacionado con su función.
El código scc en la citocromo P450scc significa rotura de la cadena lateral del
colesterol (del inglés, leavage of the holesterol Side-chain), y ésta es la única
transformación que esta enzima puede hacer. La citocromo P450scc oxida la
cadena lateral del colesterol introduciendo dos grupos hidroxilo en los
carbonos C20 y C22. La misma enzima rompe entonces la cadena entre estos
dos átomos formando pregnenolona (ver figura 27).
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La enzima citocromo P45017α cataliza la introducción de un grupo
hidroxilo dirigido hacia la cara α en el C17 de la pregnenolona. Esta enzima
puede catalizar la misma reacción en el esteroide de estructura similar
progesterona (ver figura 28).
Varias enzimas citocromo P450 participan en la biosíntesis de
corticosteroides, los cuales desempeñan un papel importante en el
metabolismo de azúcares, proteínas y grasas, y en la regulación de los niveles
de minerales en el cuerpo. En la figura 29 podemos ver la introducción de un
grupo hidroxilo en el C21 de la progesterona y de la 17αhidroxiprogesterona, catalizada por la enzima citocromo P450C21. La
introducción de un grupo hidroxilo β en el C11 de la 11-desoxicorticosterona
y del 11-desoxicortisol está catalizada por la enzima citocromo P45011β. En
este caso, ambas enzimas citocromo P450 aceptan también a ambos
substratos.
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La enzima citocromo P450aldo cataliza la oxidación del grupo metilo en
C18 para dar un grupo carbonilo de aldehído característico de la aldosterona.
Más adelante encontraremos más enzimas citocromo P450 implicadas en los
procesos metabólicos de los esteroides.
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Oxidorreductasas
En el esquema de la figura 29 podemos encontrar una reacción catalizada por
una enzima llamada 11β-HSD. El nombre completo para esta enzima es 11βhidroxiesteroide deshidroge-nasa. Esta enzima cataliza reacciones de
oxidación y reducción, por esto pertenece a un amplio grupo de enzimas
denominadas oxidorreductasas.
Las oxidaciones con este tipo de enzimas siguen un curso diferente a las de
la citocromo P450. Las enzimas citocromo P450 introducen un grupo
hidroxilo por oxidación de un enlace C-H.
Las oxidorreductasas, en cambio, oxidan los grupos hidroxilo a grupos
carbonilo eliminando hidrógeno. Por este motivo, estas enzimas reciben
también el nombre de deshidrogenasas. Para llevar a cabo esta reacción, las
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deshidrogenasas utilizan coenzimas diferentes de las utilizadas por la
citocromo P450.
Existe una segunda diferencia característica entre las reacciones catalizadas
por las deshidrogenasas y por la citocromo P450. Las reacciones catalizadas
por esta última únicamente transcurren en una dirección, mientras que las
catalizadas por deshidrogenasas pueden transcurrir en ambas direcciones. Las
citocromo P450 pueden introducir un grupo hidroxilo en un compuesto pero
no pueden eliminarlo; por esta razón sólo se ha dibujado una única flecha en
la primera reacción. Las deshidrogenasas pueden oxidar un grupo hidroxilo a
grupo carbonilo, pero también pueden reducir el grupo carbonilo de nuevo a
grupo hidroxilo; por esta razón se ha dibujado una doble flecha en la segunda
reacción, indicando que la reacción puede transcurrir en ambos sentidos; es
un equilibrio.
Las deshidrogenasas tienen una gran importancia en el metabolismo de los
esteroides anabolizantes. Catalizan la oxidación de los grupos hidroxilo en
C3 y C17 a los correspondientes grupos carbonilo y su reducción de nuevo a
grupos hidroxilo. Una de estas enzimas es la 17β-HSD, también llamada de
forma completa 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa o 17β-hidroxiesteroide
oxidorreductasa. Este último nombre es más apropiado porque indica que la
enzima es capaz de catalizar tanto oxidaciones como reducciones.
La enzima 17β-HSD cataliza la reducción del grupo carbonilo en C17 a un
grupo hidroxilo β en C17, lo que significa que el nuevo grupo OH se
encuentra dirigido hacia la cara superior de la molécula. También existe una
enzima 17α-HSD que genera un grupo hidroxilo en C17 orientado esta vez
hacia la cara inferior (cara α) de la molécula. Las enzimas 3β-HSD y 3α-HSD
catalizan las mismas reacciones pero sobre el grupo carbonilo en C3 (ver
figura 30).
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Isomerasas
Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular y que se diferencian
por la posición de los grupos funcionales reciben el nombre de isómeros.
Existen enzimas que catalizan la transformación de un isómero en otro. Estas
enzimas reciben el nombre de isomerasas. En la biosíntesis de testosterona
participa una de estas isomerasas muy importante llamada 3βhidroxiesteroide deshidrogenasa / Δ5-Δ4-isomerasa.
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Esta enzima tiene una doble función: por una parte, cataliza la oxidación
del grupo hidroxilo en C3 a grupo carbonilo y, por otra, cataliza el
desplazamiento del doble enlace Δ5 (entre los carbonos C5-C6) a la posición
Δ4 (entre los carbonos C4-C5). La enzima puede catalizar esta reacción en
varios esteroides que contengan un grupo hidroxilo 3β y un doble enlace Δ5.
La oxidación tiene lugar antes de la isomerización (ver figura 31). Ésta es
más fácil cuando existe un grupo carbonilo en C3 porque las estructuras con
enlaces dobles y sencillos alternados, como en O=C-C=C, están estabilizadas
y, por lo tanto, se forman más fácilmente. La flecha sencilla en el esquema
indica que esta reacción no es un equilibrio y que transcurre únicamente en
esta dirección.
Reductasas
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Las estructuras con enlaces dobles y sencillos alternados, como en O=CC=C, reciben el nombre de sistemas conjugados. Estos sistemas son más
estables que aquellos que presentan los mismos grupos funcionales separados
sin que se influyan mutuamente. Aunque los sistemas conjugados son más
estables que los no conjugados, en algunos casos pueden resultar también
más reactivos. Una de estas reacciones es la reducción de un doble enlace
C=C conjugado con un grupo carbonilo C=O. La reducción de este doble
enlace Δ4 a enlace sencillo convierte compuestos como la testosterona en
compuestos como la dihidrotestosterona. Ésta es una transformación
importante en el metabolismo de los esteroides anabolizantes.
La reducción del doble enlace Δ4 puede tener lugar desde dos caras, al
igual que ocurre en la reducción de grupos carbonilo. La introducción de
átomos de H en C5 puede ser catalizada por 5α- y 5β-reductasas, dando
esteroides 5α y 5β respectivamente (ver figura 32). La enzima 5α-reductasa o
5AR cataliza la introducción de un átomo de H en la posición 5α de la
testosterona para dar dihidrotestosterona. La reacción transcurre en una única
dirección.
La introducción de un átomo de H en la posición 5β, catalizada por una 5βreductasa, crea otro compuesto con una forma completamente diferente en la
parte izquierda de la molécula. Este compuesto no presenta actividad
biológica.
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Aromatasas
Las hormonas sexuales femeninas estrona y estradiol poseen un anillo A
aromático. Este término y el nombre aromatasa de la enzima que cataliza su
formación están relacionados con el hecho de que algunos compuestos
sencillos que presentan un anillo aromático como el anillo A de la estrona
poseen un intenso olor (aroma). Compuestos como el benceno y el tolueno
(ver figura 33) son representativos de los compuestos aromáticos y ambos
poseen un fuerte olor. El tolueno es un disolvente de uso industrial frecuente,
mientras que el benceno es un contaminante cancerígeno.
En química, el término aromático ha adquirido un significado
completamente diferente. Los compuestos aromáticos se caracterizan por la
presencia de anillos de 6 miembros con enlaces dobles y sencillos
alternando en su interior. Estos compuestos son notablemente estables, lo
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que facilita su formación. La enzima aromatasa cataliza la formación del
anillo A aromático en la estrona y el estradiol.
La biosíntesis de las hormonas femeninas, estrona y estradiol, se produce a
partir de A-diona o a partir de testosterona. Para que se produzca la
aromatización del anillo A, el grupo metilo C19 debe ser eliminado. Un
átomo de carbono sólo puede formar cuatro enlaces, y en el C10 de la Adiona y de la testosterona estos cuatro enlaces están ocupados. No se puede
formar un doble enlace en C10 porque esto situaría un quinto enlace sobre
este átomo de C. De manera que uno de los enlaces sobre C10 debe ser
eliminado previamente, y el más fácil de eliminar es el que le une al grupo
metilo C19.
La eliminación de este grupo metilo se lleva a cabo mediante las enzimas
citocromo P450aromatasa o aromatasas. Con la ayuda de estas enzimas, el
grupo metilo C19 es inicialmente oxidado a grupo hidroxilo y seguidamente a
aldehído. Éste es eliminado entonces en forma de ácido fórmico junto con un
átomo de hidrógeno de C1, dando un anillo aromático (ver figura 33). En el
capítulo 13 revisaremos con más detalle el mecanismo de esta reacción.
La prevención de la aromatización o, mejor dicho, de la formación de
estrógenos es importante en el tratamiento de cánceres estrógeno-
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dependientes. Por esta razón, la búsqueda de bloqueantes de la aromatasa ha
sido objeto de importantes investigaciones. En el caso de los culturistas, la
aromatización de los esteroides anabolizantes provoca un efecto secundario
muy molesto, ya que los estrógenos resultantes estimulan el crecimiento de
los pechos (ginecomastia). El uso de bloqueantes de la aromatasa puede
paliar en parte este efecto.
Todas las reacciones enzimáticas mencionadas hasta ahora tienen lugar
sobre átomos de C del esqueleto de esteroide. Al principio del capítulo hemos
mencionado que existen otras reacciones que tienen lugar sobre los
sustituyentes. Especialmente los grupos hidroxilo en C3 y C17 participan en
reacciones de formación de glucuronatos y sulfatos. También las reacciones
de hidrólisis de ésteres de estos grupos hidroxilo tienen importancia en la
bioquímica de los anabolizantes.
Sulfatasas
Tarde o temprano, todos los compuestos orgánicos deben ser eliminados del
cuerpo. Los esteroides anabolizantes contienen numerosos elementos
estructurales apolares como grupos CH2 y CH3 y sólo unos pocos grupos
polares hidroxilo (OH) y carbonilo (C=O). Consecuentemente, los esteroides
son predominantemente apolares y poco solubles en agua. Por lo tanto, para
que se produzca su eliminación del organismo es necesario aumentar su
polaridad y solubilidad en agua, o, lo que es lo mismo, en la sangre y en la
orina. Una manera de aumentar la polaridad de los compuestos es unirlos a
grupos polares, principalmente grupos iónicos o grupos que contengan
grupos hidroxilo. Nuestro organismo utiliza grupos sulfato, derivados del
ácido sulfúrico, y ácido glucurónico, derivado de la glucosa, para tal fin.
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Un derivado del ácido sulfúrico reacciona en el cuerpo con uno de los
grupos OH del esteroide, y de esta forma se convierte en un sulfato. La
reacción está catalizada por enzimas llamadas sulfatasas y tiene lugar de
manera más frecuente sobre los grupos OH en las posiciones 3β y 17β del
esteroide. Los sulfatos también pueden ser hidrolizados para dar los grupos
hidroxilo iniciales, de manera que estas reacciones son equilibrios (ver figura
34).
Glucuronidasas
Los glucurónidos también son derivados de los esteroides que se
biosintetizan para aumentar su polaridad y solubilidad. Los glucurónidos son
productos solubles en agua que pueden ser excretados disueltos en la orina.
Los glucurónidos son glucósidos, lo que quiere decir que el esteroide se
encuentra unido a una molécula de azúcar mediante un enlace glucosídico. El
nombre general para el grupo funcional formado por este enlace es acetal, y
no debe ser confundido con un enlace de tipo éster. Un glucósido es un acetal
de una molécula de azúcar. La formación de acetales es muy común en la
química de azúcares. En el capítulo 17 volveremos a encontrar estos acetales
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como derivados de esteroides.
La formación e hidrólisis de enlaces glucosídicos están catalizadas por
glucosidasas, que en el caso de la reacción con ácido glucurónico se llaman
glucuronidasas, una subclase que sólo cataliza la formación e hidrólisis de
derivados de este ácido. Todas estas reacciones son equilibrios.
El ácido glucurónico se obtiene por la oxidación del grupo CH2OH (C6) de
la glucosa a un grupo ácido carboxílico (COOH). El glucurónido se obtiene
entonces por la reacción del grupo hidroxilo en C1 del ácido glucurónico con
un grupo hidroxilo del esteroide (ver figura 35).
El grupo hidroxilo 3α del esteroide suele convertirse preferentemente en
un glucurónido, mientras que el grupo hidroxilo 3β prefiere ser transformado
en un sulfato. Por otra parte, el grupo hidroxilo 17 del esteroide a menudo es
derivado a glucurónido (ver figura 35).
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Esterasas
Las esterasas catalizan la formación e hidrólisis de ésteres. Los ésteres se
obtienen por la reacción de un ácido carboxílico con un alcohol, con la
formación de una molécula de agua. Un ejemplo sencillo es la formación de
acetato de etilo a partir de ácido acético (el ácido del vinagre) y etanol
(alcohol normal). La reacción inversa, es decir, la hidrólisis de un éster con
una molécula de agua para dar un ácido y un alcohol, también está catalizada
por las esterasas. Se trata de una reacción de equilibrio (ver figura 36).
Los ésteres de las hormonas esteroideas no existen en la naturaleza, y las
enzimas no convierten esteroides en sus ésteres. Sin embargo, las esterasas sí
que pueden hidrolizar muy bien los ésteres (artificiales) de esteroides
anabolizantes. Estos ésteres se suelen inyectar a menudo como fármacos que
las esterasas convierten más tarde en los anabolizantes activos reales.
En el cuerpo sí que existen ésteres de otros compuestos y, por lo tanto,
existen esterasas que trabajan sobre ellos. Por ejemplo, todas las grasas son
ésteres de glicerina y de una gran variedad de ácidos grasos. La glicerina
posee tres grupos hidroxilo y puede ser esterificada tres veces con el mismo
ácido, o bien con varios ácidos diferentes dando triglicéridos mixtos (ver
figura 37). Los ácidos grasos pueden ser saturados o insaturados (con uno o
más dobles enlaces). Muchos ácidos grasos insaturados son beneficiosos para
la salud.
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Los esteroides anabolizantes pueden ser depositados (inyectados) en forma
de ésteres en los tejidos (grasos). Estos ésteres pasan de manera lenta a la
sangre, donde son hidrolizados por las esterasas, liberando de esta forma el
anabolizante activo. Algunos ejemplos, como el decanoato de nandrolona o el
propionato de testosterona, son muy conocidos, pero en el mercado han
aparecido muchas variantes (ver figura 38 y capítulo 16). La formación de
ésteres permite una gran variedad, ya que, en principio, cualquier grupo
hidroxilo del esteroide puede ser esterificado con cualquier ácido disponible.
En el caso de los esteroides anabolizantes, la inyección de ésteres del grupo
hidroxilo en C17 se ha mostrado muy efectiva. La mejor combinación está
determinada por propiedades como la solubilidad en grasas y en agua,
transporte y vulnerabilidad a los procesos metabólicos.
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11
Metabolismo de la testosterona,
dihidrotestosterona, estrona y estradiol
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a testosterona es el más importante de los esteroides androgénicoanabolizantes. Este producto se biosintetiza en los testículos, y un
hombre adulto produce de 4 a 10 mg al día. Además, se producen
aproximadamente 0,5 mg al día de testosterona en el córtex adrenérgico de
hombres y mujeres.
A partir de la testosterona se biosintetizan otras dos importantes hormonas.
Por una parte, la testosterona se reduce a dihidrotestosterona en algunos
tejidos específicos como la piel y la próstata, mientras que por otra se oxida a
estradiol, la hormona sexual femenina. En hombres, esta oxidación tiene
lugar principalmente en el tejido adiposo y en los testículos, mientras que en
mujeres la biosíntesis del estradiol ocurre en los ovarios.
La testosterona y la dihidrotestosterona son responsables conjuntamente de
las características sexuales masculinas, pero sus funciones son diferentes. En
la adolescencia, la testosterona induce la conducta sexual de los hombres, el
agrandamiento del pene, la producción de esperma, el incremento de la masa
muscular y el agravamiento del tono de voz; los llamados efectos
anabolizantes. La dihidrotestosterona es responsable del aumento del vello
corporal, crecimiento de la barba, acné y, en la madurez, de la calvicie
androgénica y del agrandamiento de la próstata; los llamados efectos
androgénicos.
La biosíntesis de las hormonas esteroideas ha sido objeto de numerosos
estudios e investigaciones debido a la importancia médica de estos
compuestos [1, 2]. Las características principales de las rutas biosintéticas de
la testosterona, la dihidrotestosterona, la estrona y el estradiol son conocidas
y se describen en las figuras 39 y 40.
La biosíntesis de las hormonas sexuales empieza con la oxidación de la
cadena lateral del colesterol catalizada por la enzima citocromo P450scc, que
introduce dos grupos hidroxilo por oxidación de las posiciones C20 y C22. A
continuación la cadena es fragmentada entre estos carbonos por la misma
enzima, originando pregnenolona.
Los siguientes pasos pueden transcurrir por dos vías diferentes. La
pregnenolona puede ser oxidada primero por la enzima citocromo P45017α a
17α-hidroxipregnenolona. Este camino es conocido como la ruta 5-eno
porque todos los intermedios de la misma poseen un doble enlace Δ5.
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Por otra parte, la enzima 3β-HSD también puede convertir la pregnenolona
en progesterona por oxidación del grupo hidroxilo 3β, seguida de migración
del doble enlace desde la posición C5-C6 a la posición C4-C5. Esta ruta
recibe el nombre de ruta 4-eno porque aquí todos los intermedios poseen un
doble enlace Δ4.
Tanto la pregnenolona como la progesterona pueden ser aceptadas como
substratos por la enzima citocromo P45017α, la cual introduce un grupo
hidroxilo en la posición 17α de ambos compuestos. La rotura del enlace C17C20 está catalizada por la misma enzima y produce la eliminación de la
cadena lateral y la formación de un grupo carbonilo en C17. De esta forma se
obtiene 4-androsteno-3,17-diona (A-diona) por la ruta 4-eno y 3β-hidroxi-5androsten-17-ona (DHEA) por la ruta 5-eno. El acrónimo DHEA deriva del
nombre antiguo para este compuesto: deshidroepiandrosterona. La DHEA
presenta una pequeña actividad anabolizante por sí misma.
La oxidación del grupo 3β y la migración del doble enlace Δ5 a la posición
Δ4 están catalizadas por una enzima llamada 3β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa/Δ5-Δ4-isomerasa, ó 3β-HSD. Esta enzima oxida en primer
lugar el grupo hidroxilo en C3 a un grupo carbonilo y a continuación cataliza
la migración del doble enlace a la posición Δ4. En principio esta enzima
acepta como substratos a todos los compuestos de la columna izquierda de la
figura 39, aunque la pregnenolona y la DHEA son sus principales substratos.
La transformación de A-diona en testosterona sólo requiere la reducción
del grupo carbonilo en C17 a grupo hidroxilo 17β. Esta reacción está
catalizada de nuevo por una deshidrogenasa llamada 17β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa, 17β-hidroxiesteroide oxidorreductasa o sencillamente 17βHSD. Esta enzima añade dos átomos de H al grupo carbonilo, uno sobre el
átomo de O y el otro a la cara α de C17 para dar un grupo hidroxilo en
posición β.
En varios tejidos, la testosterona es convertida en 5α-dihidrotestosterona
(DHT) por la enzima 3-oxo-5α-esteroide-Δ4-deshidrogenasa, ó 5AR. La
indicación “5α-esteroide-Δ4” en el nombre de esta enzima significa que el
átomo de H es introducido desde la cara inferior (cara α) del doble enlace Δ4,
tal y como se muestra en la fórmula estructural de la dihidrotestosterona
mediante una línea discontinua. Esta reacción es irreversible.
Los estrógenos estrona y estradiol, junto con la progesterona, son las
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hormonas sexuales femeninas más importantes. Los estrógenos son
responsables de las características sexuales femeninas, tales como el
crecimiento y desarrollo de la vagina, el útero y las trompas de Falopio, el
crecimiento de los pechos y el aumento de tejido graso. Junto con la
progesterona regulan también el ciclo menstrual. La actividad del estradiol es
mucho mayor que la de la estrona. La enzima 17β-HSD puede convertir
estrona en estradiol, y viceversa.
La biosíntesis de las hormonas sexuales femeninas puede tener lugar por
dos rutas diferentes a partir de la A-diona (ver figura 40). El grupo carbonilo
en C17 de este compuesto se reduce en primer lugar a grupo hidroxilo 17β
formándose testosterona, seguido de oxidación y eliminación del grupo
metilo C19 y aromatización del anillo A. La oxidación y eliminación del
grupo metilo y la aromatización del anillo A también pueden tener lugar
inicialmente para dar estrona, lo que iría seguido de reducción del grupo
carbonilo en C17 para dar estradiol.
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La oxidación del grupo metilo C19 está catalizada por un complejo de
enzimas citocromo P450, indicado con el código P450aromatasa o
sencillamente como aromatasa. El grupo metilo se oxida en primer lugar a
un grupo hidroxilo y después a un grupo carbonilo (aldehído). La eliminación
de este grupo junto con un átomo de H del carbono C1 conduce a la
aromatización del anillo A. Un paso importante en el proceso de
aromatización es la rotura del enlace C10-C19. Esta reacción ocurre de
manera irreversible. En el capítulo 14 explicaremos con mayor detalle la
aromatización de esteroides anabolizantes.
En las figuras 39 y 40 hemos visto que la testosterona puede ser
metabolizada de dos formas. La figura 39 muestra su metabolismo reductivo
para dar dihidrotestosterona, mientras que la figura 40 muestra su
metabolismo oxidativo para dar estradiol. La reducción de la testosterona
tiene lugar en algunos tejidos diana como la próstata y la piel, y, por
supuesto, su metabolismo ocurre también en el hígado. En individuos
masculinos, una pequeña parte (2%) de la testosterona se convierte en
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estradiol. Este proceso tiene lugar principalmente en el tejido adiposo y en un
20% también en los testículos.
El metabolismo de la testosterona y la dihidrotestosterona ocurre en un
90% en el hígado. Allí, reductasas y deshidrogenasas catalizan las reacciones
sobre el doble enlace Δ4, el grupo carbonilo en C3 y el grupo hidroxilo en
C17. Finalmente, los grupos hidroxilo se transforman en glucuronatos o
sulfatos solubles en agua, y los productos son excretados con la orina [3, 4].
La reducción del doble enlace Δ4 no es un equilibrio y transcurre en una
única dirección para dar los esteroides con esqueleto 5α ó 5β (ver figura 41).
La enzima 5α-reductasa es especialmente activa en la próstata produciendo
5α-dihidrotestosterona. En el hígado tanto la 5α- como la 5β-reductasa son
activas y convierten la testosterona y otros esteroides en 5α- y 5β-esteroides
en una proporción que depende de la estructura del esteroide.
Un ejemplo de ello es la diferente proporción de productos de reducción 5α
y 5β que se obtiene con la testosterona y con la A-diona. La diferencia entre
ambos compuestos es que la testosterona tiene un grupo hidroxilo en la
posición C17β mientras que la A-diona tiene un grupo carbonilo en este
carbono. En la testosterona, la proporción de productos de reducción 5α y 5β
es de 87:13, mientras que en la A-diona esta proporción es de 53:47 (ver
figura 41) [3]. En otros esteroides esta proporción puede ser completamente
diferente, aunque en la mayoría de los casos predomina el producto de
reducción 5β.
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Tras la reducción del doble enlace Δ4, a menudo se produce la reducción
del grupo carbonilo en C3. En los esteroides 5α se observa la preferencia de
formar compuestos con el grupo hidroxilo 3β, mientras que en esteroides 5β
la reducción conduce mayoritariamente a la formación de compuestos con el
grupo hidroxilo 3α.
Las C3- y C17-deshidrogenasas catalizan reacciones reversibles que
pueden proceder en ambas direcciones. Las C3-deshidrogenasas pueden
reducir el grupo carbonilo en C3 para dar grupos hidroxilo en C3 orientados
tanto hacia la cara α como hacia la cara β del compuesto, los cuales pueden
ser oxidados de nuevo al grupo carbonilo. Las C17-deshidrogenasas oxidan el
grupo hidroxilo 17β a un grupo carbonilo que puede ser reducido de nuevo
para dar grupos hidroxilo en C17 orientados a α o β.
Finalmente, una molécula de ácido glucurónico se conecta a los grupos
hidroxilo en C3, C17 o a ambos gracias a una enzima llamada glucuronosil
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transferasa (UGT) [5]. Cerca del 10% de los grupos hidroxilo son
convertidos en sulfatos por enzimas sulfatasa. Ambos grupos aumentan la
polaridad de la molécula considerablemente, y de esta forma los esteroides
apolares se vuelven solubles en agua y pueden ser excretados por la orina.
En las figuras 42 y 43 se describen varias reacciones metabólicas posibles
de testosterona y dihidrotestosterona. Los productos de excreción más
importantes son la 3α-hidroxi-5β-androstano-17-ona (también llamada
etiocolanolona) y la 3α-hidroxi-5α-androstano-17-ona (también llamada
androsterona). Ambos compuestos son excretados principalmente como
glucurónidos, como se muestra en las figuras 42 y 43.
El resto de posibles metabolitos se han encontrado en la orina sólo en
pequeñas concentraciones. Estos metabolitos son esteroides reducidos 5α y
5β con un grupo hidroxilo 3α ó 3β, un grupo carbonilo en C17 o un grupo
hidroxilo en 17α ó 17β. Estos compuestos se describen sólo parcialmente en
las figuras 42 y 43.
El metabolismo de la testosterona administrada oralmente es muy rápido.
Cerca del 90% de la hormona se metaboliza antes de alcanzar la corriente
sanguínea. Como consecuencia, la vida media de la testosterona es de menos
de 30 minutos, lo que significa que su concentración disminuye a la mitad
cada media hora. No es de extrañar que muchos investigadores hayan
buscado otros procedimientos para administrarla. En el caso de la
testosterona una solución para este problema ha sido la utilización de ésteres
que son convertidos lentamente en testosterona libre por las esterasas. Otra
solución es la aplicación de parches o cremas que liberan lentamente la
testosterona directamente a la sangre. Tan pronto como la testosterona
sintética alcanza la sangre es metabolizada rápidamente de nuevo, por lo que
se necesita un suministro constante.
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Los químicos también pueden modificar ligeramente la estructura del
esteroide para desacelerar o evitar su destrucción metabólica. De esta forma
es posible el desarrollo de esteroides anabolizantes orales. También se puede
aumentar de esta forma su actividad y separar los efectos anabolizantes y
androgénicos.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
[1] Brown G.D. Natural Product Reports 1998; 653-696.
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[2] Brueggemeier R.W. Encyclopedia of Molecular Cell Biology and
Molecular Medicine vol. 13, 1-69.
[3] Schanzer W. Clinical Chemistry 1996; 42, 1.101-1.020.
[4] Van Eenoo P.; Delbeeke F.T. Journal of Steroid Biochemistry and
Molecular Biology 2006; 101, 161-178.
[5] Belanger A.; Pelletier G.; Labrie F.; Barbier O.; Chouinard S. Trends in
Endocrinology and Metabolism 2003; 14, 473-479.
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12
Cómo evitar el metabolismo no
deseado de los esteroides
anabolizantes
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as conversiones enzimáticas de los esteroides anabolizantes han sido
descritas en el capítulo 10. En el capítulo 11 hemos visto cómo las
enzimas catalizan la biosíntesis y el metabolismo de la testosterona y
la dihidrotestosterona. Los puntos de reacción más importantes y los tipos de
enzimas más relevantes se resumen en la figura 44.
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En este capítulo discutiremos cómo se pueden evitar las trans formaciones
enzimáticas no deseadas sobre los esteroides anabolizantes, y en los capítulos
13 y 14 veremos algunos ejemplos de cómo se ha llevado a cabo esto en la
práctica para los diferentes tipos de transformaciones. Muchos esteroides
anabolizantes sintéticos poseen estructuras similares a las de los esteroides
naturales presentes en nuestro cuerpo, y a menudo las enzimas actúan sobre
estos anabolizantes sintéticos igual que lo hacen con los naturales. Sin
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embargo, los químicos pueden modificar ligeramente las estructuras de los
anabolizantes sintéticos de manera que dificulten la acción de las enzimas
sobre ellos.
Para entender bien esto es necesario explicar de nuevo las diferencias entre
enzimas y receptores. Una enzima se une a un substrato para favorecer una
reacción que convierte el substrato en un nuevo compuesto distinto. Un
receptor se une a un ligando para cambiar de forma juntos sin que se
produzca ninguna reacción, de forma que el ligando abandona inalterado el
receptor después de interaccionar.
Los esteroides anabolizantes deben ejercer su acción preferentemente
durante un largo período de tiempo, y las transformaciones metabólicas
rápidas que destruyen el anabolizante deben ser evitadas. Esto significa que
deben introducirse cambios en la estructura del esteroide sintético que
dificulten o imposibiliten la acción de las enzimas. Al mismo tiempo, el
esteroide anabolizante debe continuar siendo capaz de interaccionar con el
receptor androgénico. Esto requiere que los cambios realizados en la
estructura del anabolizante sean relativamente pequeños para que éste pueda
encajar en el bolsillo del receptor.
Este problema puede abordarse de dos maneras:
■ El substrato ha de volverse químicamente incapaz de experimentar
la reacción enzimática.
■ La transformación química puede ser inhibida o retrasada por
impedimento estérico.
Un ejemplo que permite ilustrar ambos puntos es la introducción de un
grupo metilo en la posición 17α de la molécula del esteroide. Este metilo
adicional evita la oxidación del grupo hidroxilo 17β (cuya presencia es
importante para la actividad biológica) en un grupo carbonilo sobre C17 y al
mismo tiempo dificulta la formación de glucuronatos o sulfatos por
impedimento estérico.
Un grupo metilo es suficientemente pequeño para permitir todavía el
encaje del esteroide anabolizante en el bolsillo del receptor androgénico. El
grupo metilo también es suficientemente pequeño para permitir que el
substrato encaje en el sitio activo de la enzima y, sin embargo, la reacción
enzimática no tiene lugar. La razón es que, al reemplazar el átomo de
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hidrógeno 17α por un grupo metilo, la reacción de deshidrogenación ya
no es posible. Sencillamente no existe ningún átomo de hidrógeno en C17
que pueda ser eliminado.
En términos más químicos decimos que el grupo hidroxilo en C17 de la
testosterona es un grupo hidroxilo secundario, el cual puede ser oxidado a
un grupo carbonilo por las deshidrogenasas. En esta reacción se elimina un
átomo de H de C17 y otro del átomo de O del grupo hidroxilo. Cuando se
sustituye el átomo de hidrógeno 17α por un grupo metilo 17α como en la
metiltestosterona, el grupo hidroxilo secundario se transforma en un grupo
hidroxilo terciario, el cual no puede oxidarse fácilmente ya que no existe
ningún átomo de H unido a C17.
La oxidación de un grupo hidroxilo terciario sólo puede tener lugar
forzando las condiciones para que se produzca la rotura de uno de los enlaces
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C-C del átomo de carbono unido al OH, lo cual es un proceso no favorecido.
Esto se explica en la figura 46 para alcoholes sencillos.
Los grupos hidroxilo (alcoholes) se clasifican como primarios,
secundarios y terciarios, dependiendo del número de enlaces a átomos de C
que posee el carbono unido al grupo OH. Durante la deshidrogenación se
elimina un átomo de H del grupo hidroxilo y otro del átomo de C unido al
grupo hidroxilo; estos átomos se muestran en negrita en la figura 46. De esta
forma, un grupo hidroxilo primario como el etanol se deshidrogena
fácilmente para dar acetaldehído. Después de consumir bebidas alcohólicas,
parte del alcohol se transforma de esta manera en el estómago, especialmente
cuando éste está lleno de comida. Éste es el motivo por el que no nos
emborrachamos tan rápidamente si comemos al mismo tiempo que bebemos.
Esto contrasta con lo que ocurre al beber con el estómago vacío; en este caso
el alcohol es absorbido rápidamente por la sangre y en consecuencia sus
efectos son más rápidos.
El alcohol secundario puede ser transformado de manera similar en acetona
por deshidrogenación; pero en los alcoholes terciarios no existe ningún átomo
de H unido al carbono que soporta el grupo hidroxilo, y la deshidrogenación
por parte de las deshidrogenasas se vuelve imposible.
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Un segundo aspecto general de las reacciones químicas es el impedimento
estérico. Este término significa que algunos grupos dentro de la molécula
obstruyen la reacción debido a que ocupan un volumen importante en el
espacio. Esto impide el paso a uno de los reactivos o a la enzima para que
alcancen el lugar donde tienen que reaccionar. Es un efecto puramente
espacial pero muy real. Cuando un reactivo como el agua no puede alcanzar
el lugar donde tiene que efectuar una hidrólisis (un grupo éster) porque
grupos muy voluminosos impiden su paso, entonces no se producirá dicha
hidrólisis.
El efecto del impedimento estérico puede demostrarse de nuevo por la
influencia del grupo metilo 17α. Para ello, hemos dibujado enteros los grupos
metilo en C13 y C17 en las fórmulas estructurales de la izquierda de la figura
45 y no como CH3. De esta forma se puede observar que un grupo metilo
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ocupa un espacio más grande que un simple H. El impedimento estérico de
los dos metilos en C13 y C17 dificulta que la enzima pueda aproximarse al
grupo hidroxilo en C17 de los anabolizantes con un grupo metilo 17α. Sin
embargo, esta aproximación por la cara inferior de la molécula sí es posible
en anabolizantes con un hidrógeno 17α.
El mayor impedimento estérico en los 17α-metil esteroides es la razón por
la que el grupo hidroxilo en C17 se convierte menos fácilmente en
glucuronato o sulfato. Por esta razón, estos esteroides se eliminan más
lentamente del cuerpo y pueden ejercer su acción durante un período más
largo. Debería observarse que la reacción del hidroxilo C17β para convertirse
en un glucuronato o sulfato tiene lugar sobre el átomo de O y no sobre el
átomo de carbono C17. Las reacciones sobre el oxígeno se hacen más lentas,
pero todavía son posibles en estos esteroides.
El grupo metilo 17α tiene una doble función: evita por razones químicas la
oxidación del grupo hidroxilo en C17 a grupo carbonilo y ralentiza por
impedimento estérico la conversión de dicho grupo hidroxilo en glucuronato
o sulfato. Por otra parte, el espacio ocupado por este grupo metilo es
suficientemente pequeño para no impedir una buena interacción del
anabolizante con el receptor androgénico.
Esta interacción entre el receptor y el 17α-metil esteroide es posible que
sea ligeramente diferente a la del mismo anabolizante con un átomo de H en
17α, pero en general ambas interacciones y sus efectos serán comparables. En
algunos casos puede ocurrir incluso que los anabolizantes modificados
presenten una mayor resistencia a las enzimas y además una mejor respuesta
en el receptor androgénico. Esto es difícil pero no imposible, y se pueden
encontrar algunos ejemplos entre los anabolizantes con grupos metilo o etilo
en 17α. En el capítulo 7 hemos visto cómo los grupos metilo adicionales
pueden favorecer la unión con el receptor debido al aumento de las
interacciones de Van der Waals, favoreciendo el efecto anabolizante.
De hecho, es bien conocido que los esteroides anabolizantes con un grupo
metilo 17α poseen un mayor efecto anabolizante, aunque también aumentan
el riesgo de daños en el hígado. Las razones de estos daños no están
completamente claras. Puede que su mayor permanencia en el cuerpo les
permita aumentar sus efectos beneficiosos pero también los perjudiciales;
también es posible que tengan un metabolismo diferente que produzca
metabolitos con un efecto tóxico para el hígado.
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13
Modificaciones químicas para
prevenir transformaciones no deseadas
de los esteroides anabolizantes
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as posibles transformaciones metabólicas de los esteroides
anabolizantes han sido discutidas en los capítulos 10 y 11. En el
capítulo 12 hemos visto cómo pequeñas modificaciones de la molécula
del esteroide pueden ralentizar o evitar estas transformaciones enzimáticas.
Algunos anabolizantes sintéticos presentan estructuras similares a las de las
hormonas esteroideas naturales, y por esta razón pueden ser aceptados como
substratos por las enzimas. En este capítulo veremos cómo puede evitarse la
acción de estas enzimas en el metabolismo de los esteroides anabolizantes.
L
Enzimas citocromo P450
Las enzimas citocromo P450 junto con oxígeno introducen grupos hidroxilo
(-OH) en la molécula del esteroide. Éste es habitualmente el primer paso
necesario para la excreción del esteroide fuera del cuerpo. Otras enzimas
unen un grupo glucurónido o sulfato a estos grupos hidroxilo aumentando la
polaridad de la molécula para hacerla soluble en agua, lo que permite excretar
el esteroide a través de los riñones con la orina.
La introducción de grupos hidroxilo en posiciones diferentes de las
necesarias para la biosíntesis de las hormonas naturales se produce
principalmente en los carbonos C6 y C16 (ver figura 47) y en menor medida
en C12, C18 y C19. La facilidad de oxidación de C6 es bastante obvia puesto
que esta posición es la más reactiva debido a que se encuentra contigua a un
doble enlace.
Las reacciones catalizadas por las enzimas citocromo P450 dependen de la
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estructura completa del esteroide. Cuando las posiciones más obvias están
ocupadas o inaccesibles, la reacción puede tener lugar en otras posiciones
menos reactivas. Algunas reacciones que en principio son posibles no ocurren
porque el esteroide ya ha sido eliminado de la célula previa conversión a
glucurónido o sulfato; esto es más fácil si el esteroide ya contenía uno o más
grupos hidroxilo.
Tratar de bloquear las enzimas citocromo P450 no es una opción realista
ya que estas enzimas son esenciales en el metabolismo general del
organismo.
Enzimas oxidorreductasas que actúan sobre C17
El grupo carbonilo en C3 y el grupo hidroxilo en C17 son esenciales para una
buena interacción del esteroide con el receptor androgénico, de forma que las
modificaciones enzimáticas de estos grupos son perjudiciales. El ejemplo del
capítulo 12 muestra que un grupo metilo en la posición 17α puede evitar
eficazmente la oxidación del grupo hidroxilo 17β. Durante tiempo se pensó
que la introducción de grupos más voluminosos en C17 sería un
inconveniente para una buena interacción con el receptor; sin embargo,
cálculos realizados y la experiencia con la THG han demostrado que esto no
es cierto para grupos etilo, aunque la introducción de otros grupos más
voluminosos en C17 sí que disminuye las propiedades anabolizantes del
esteroide.
La introducción de sustituyentes en la posición 17α del esteroide se ha
convertido en una de las recetas habituales para evitar la oxidación del grupo
hidroxilo 17β y mejorar las propiedades del anabolizante. Sin embargo,
también se ha descrito que los anabolizantes con sustituyentes en 17α
presentan un riesgo elevado para el hígado y no deberían ser usados hasta
haberse comprobado su seguridad.
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Enzimas oxidorreductasas que actúan sobre C3
La reducción del grupo carbonilo en C3 para dar un grupo hidroxilo α o β es
un proceso más difícil de evitar. En el capítulo 2 hemos visto que tanto los
dobles enlaces C=C como los grupos carbonilo C=O son planos y, por lo
tanto, fácilmente accesibles para reaccionar desde ambos lados. La reducción
del grupo carbonilo requiere la introducción de átomos de H en el doble
enlace C=O, y ésta es una reacción para la que existe mucho espacio. El
carbono C3 tiene agotadas sus posibilidades de enlace y, por lo tanto, es
imposible unir cualquier grupo a C3 para aumentar el impedimento estérico
en el mismo.
El impedimento estérico en las cercanías de C3 sólo puede aumentarse
introduciendo sustituyentes en los carbonos vecinos C2 y C4 (ver figura 49).
Esto se ha hecho en las moléculas de drostanolona y estembolona
introduciendo un grupo metilo en C2, mientras que en el clostebol el
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impedimento estérico se aumenta introduciendo un átomo de cloro en C4. Por
otra parte, la introducción de un doble enlace Δ1 adicional en la estembolona
y en Δ4 en la molécula de clostebol aumentan la estabilidad del grupo
carbonilo en C3 dificultando su reducción.
Una segunda posibilidad para evitar la acción de las C3-oxidorreductasas
consiste en aumentar la estabilidad del grupo carbonilo y hacerlo más
resistente a la reducción. Esto puede lograrse haciendo que el grupo carbonilo
forme parte de un sistema conjugado con enlaces sencillos y dobles
alternados (C=C-C=O). Estos sistemas conjugados se encuentran en muchos
esteroides anabolizantes, por ejemplo, entre C1 y C2 (Δ1), entre C4 y C5 (Δ4)
o ambos, y también sistemas conjugados más extensos como en la THG (ver
figuras 49 y 50).
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Una tercera posibilidad consiste en construir un grupo funcional
completamente diferente en C3 o en su alrededor, con o sin grupo carbonilo.
Ejemplos de esta estrategia son la oxandrolona y la oximetolona (ver figura
50).
En la oxandrolona, el grupo carbonilo es parte de un éster cíclico (también
llamado lactona). Las lactonas son más resistentes a la reducción que los
grupos carbonilo de cetona debido a que el átomo de oxígeno del anillo tiene
un efecto estabilizante sobre el grupo carbonilo.
En la oximetolona, el grupo carbonilo es parte de un sistema conjugado
pero con un doble enlace exocíclico, que se sitúa fuera del anillo. El grupo
hidroxilo en este doble enlace proporciona una estabilización adicional.
En las moléculas de estanozolol, androisoxazol y furazabol, el grupo
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carbonilo es reemplazado por un pequeño anillo heterocíclico que es
aromático y por lo tanto estable. La indicación heterocíclico significa que uno
o más de los átomos de carbono en el anillo han sido reemplazados por otros
átomos, en este caso átomos de O o N. El átomo de N en este anillo es un
aceptor de puentes de hidrógeno (igual que el grupo carbonilo de la cetona) y
probablemente interviene en la interacción con el receptor en lugar del grupo
carbonilo.
La presencia de dobles enlaces y de anillos adicionales puede provocar
cambios en la forma del esteroide. Esto puede ser una ventaja o un
inconveniente para la unión del esteroide con el receptor androgénico. La
situación más ventajosa sería aquella en la que se produjera una menor
interacción con la enzima junto con una mejor unión con el receptor. Esta
posibilidad no puede excluirse de antemano ya que enzima y receptor son
proteínas diferentes y su modo de unión con el esteroide también lo es.
Reductasas
En la biosíntesis de esteroides participan isomerasas que catalizan la
migración del doble enlace desde la posición C5-C6
(Δ5) a la posición C4-C5 (Δ4). Esta migración es necesaria para facilitar la
reducción de este doble enlace. La reducción del doble enlace Δ4 es más fácil
cuando está conjugado con un grupo carbonilo en C3. Anteriormente hemos
dicho que esta conjugación estabiliza el grupo carbonilo y dificulta su
reducción. Con el doble enlace ocurre todo lo contrario: su conjugación con
el grupo carbonilo aumenta su reactividad frente a agentes reductores. Las
razones para este efecto son conocidas, aunque no lo estudiaremos en mayor
profundidad en este libro.
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La reducción del doble enlace Δ4 puede tener lugar desde la cara superior
de la molécula para dar un 5β-esteroide, o desde la cara inferior para dar un
5α-esteroide. La introducción de sustituyentes adicionales como el grupo 7αmetilo en la bolasterona y en la MENT puede impedir la acción de la enzima
5AR y evitar la reducción. Los grupos metilo dirigidos hacia la cara
inferior de la molécula impiden la aproximación de la coenzima que tiene que
dispensar el átomo de H.
Igualmente, la introducción de un átomo de Cl en C4, como en el
clostebol, dificulta la reducción del doble enlace Δ4.
Esto se debe no sólo al mayor impedimento estérico sino también a que el
átomo de cloro (Cl) posee además una interacción estabilizante con el doble
enlace.
La introducción de un doble enlace Δ1, como en el dianabol, también
dificulta la reducción del doble enlace Δ4. La razón de este efecto no está
clara. Podría ser que el cambio en la forma de la molécula (que se aplana en
el anillo A) dificultara el encaje del esteroide en el centro activo de la enzima
reductora 5AR. Otra razón es que el efecto activante del carbonilo ahora se
reparte entre dos dobles enlaces conjugados. Por esta razón, la activación
podría ser insuficiente para permitir la reducción del doble enlace Δ4.
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La reducción del doble enlace Δ4 de la testosterona, catalizada por la
enzima 5AR, conduce a dihidrotestosterona, la cual posee actividad
androgénica no deseada. Cuando la reducción está catalizada por la enzima
5β-reductasa, se obtiene un 5β-esteroide inactivo. Igualmente, la reducción
del grupo carbonilo en C3 es más fácil una vez que se ha reducido el doble
enlace Δ4, y esto es otra desventaja.
No siempre es posible predecir en esteroides anabolizantes sintéticos si la
reducción del doble enlace Δ4 mejorará o empeorará la actividad. Se conocen
varios esteroides anabolizantes que no presentan el doble enlace Δ4. De
manera que lo que vale para la testosterona y la dihidrotestosterona no
siempre es válido para otros esteroides anabolizantes. Como ya hemos dicho
anteriormente, cada pequeño cambio en la estructura del anabolizante tiene
sus consecuencias, y la forma de descubrirlas es ensayar primero la molécula
de manera extensiva.
Glucuronidasas y sulfatasas
Las reacciones enzimáticas catalizadas por sulfatasas y glucuronidasas han
sido descritas en las figuras 37 y 38 (ver págs. 98 y 99). Estas reacciones
implican principalmente a los grupos hidroxilo en C3 y C17. Estos grupos
hidroxilo se transforman en sulfatos o glucurónidos más polares, de forma
que se pueden excretar más fácilmente. Estas reacciones son en principio no
deseadas ya que disminuyen la concentración del compuesto activo en el
cuerpo.
Ambas reacciones son generalmente retardadas o inhibidas mediante
impedimento estérico, el cual puede ser aumentado mediante la introducción
de grupos voluminosos en las cercanías de los grupos hidroxilo que han de
reaccionar. La presencia de grupos metilo o etilo en 17α dificulta la
formación del sulfato o glucurónido del grupo hidroxilo 17β.
El grupo carbonilo en C3 no puede formar un glucurónido o sulfato. Para
ello, el grupo carbonilo en C3 debería ser reducido primero a grupo hidroxilo,
y entonces la reacción es posible. Esto significa que debemos disminuir las
posibilidades de reducción de dicho grupo carbonilo tal y como hemos
indicado en las figuras 49 y 50.
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Esterasas
Las esterasas catalizan principalmente reacciones deseadas en algunos
derivados de esteroides anabolizantes (ver capítulo 16). En los esteroides
anabolizantes activos no existen grupos éster que puedan ser hidrolizados, así
que no hay ningún problema con estas enzimas. Algunos esteroides
anabolizantes se administran de hecho como ésteres; un ejemplo sencillo de
esto es la decadurabolina, un éster de la nandrolona. Las esterasas hidrolizan
el éster lentamente, y de esta forma el esteroide anabolizante activo se va
formando lentamente y se obtiene un efecto más duradero.
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14
El mecanismo de acción de la enzima
aromatasa
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n este capítulo trataremos el mecanismo de actuación de la enzima
aromatasa, cuya función ha sido ya presentada en los capítulos 10 y 11.
Esto nos ayudará a comprender por qué algunos esteroides se
aromatizan dando esteroides de tipo estradiol, la hormona femenina, mientras
que otros esteroides no lo hacen.
Todos los esteroides anabolizantes con una estructura en el anillo A similar
a la de la testosterona o la A-diona pueden ser transformados por la enzima
aromatasa en estrógenos con un anillo A aromático, como en la estrona o el
estradiol. La eliminación oxidativa del grupo metilo C19 está catalizada por
un complejo de enzimas citocromo P450aromatasa o aromatasa. El metilo C19
abandona la molécula en forma de una molécula de ácido fórmico (ver figura
52).
E
El grupo metilo (-CH3) se oxida en primer lugar a grupo hidroximetilo (CH2-OH) y a continuación a grupo formilo (HC=O). Se asume que,
mediante la participación de una coenzima, se forma entonces un intermedio
19-hidroxi-19-ferriperóxido, el cual evoluciona con la rotura del enlace C10C19 y la abstracción del hidrógeno en β del carbono C1.
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La abstracción del hidrógeno 1β está facilitada por la enolización del grupo
carbonilo en C3 (este fenómeno se explicará a continuación) y por la
formación de un anillo aromático estabilizado. El proceso completo con las
estructuras espaciales se describe en la figura 53.
Para que se pueda producir la reacción de aromatización catalizada por la
aromatasa, es necesario que en el anillo A se encuentren los tres elementos
estructurales siguientes: 1) el grupo carbonilo en C3; 2) el doble enlace Δ4, y
3) el grupo metilo C19.
1) Debe haber un grupo carbonilo en C3
La aromatasa cataliza la rotura del enlace entre el hidrógeno β y el C1, como
se muestra en la figura 53. La enolización del grupo carbonilo facilita esta
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rotura. Antes de ver la razón de esto, explicaremos los términos enol y
enolización.
El nombre enol es una combinación del sufijo -eno, indicativo de un doble
enlace, y el sufijo -ol, indicativo de un grupo hidroxilo, e indica la presencia
de estos dos elementos en el grupo funcional.
La enolización es un equilibrio espontáneo que se da en todos los
compuestos carbonílicos entre su forma carbonílica y la forma enólica (el
enol). En general, este equilibrio se encuentra desplazado hacia la forma
carbonílica, y sólo una parte muy pequeña del producto se encuentra en
forma enólica. En compuestos carbonílicos cíclicos, la enolización es más
fácil y puede haber un mayor porcentaje de enol (ver figura 54).
El equilibrio cetoenólico es un simple movimiento de un átomo de H desde
el átomo de carbono vecino hacia el oxígeno del grupo carbonilo.
Simultáneamente, el doble enlace se desplaza desde el grupo C=O para
formar un doble enlace C=C en el anillo. La enolización no implica ningún
proceso de oxidación o reducción; es un cambio de lugar de grupos
funcionales. Un grupo OH sencillo no puede enolizar porque no existe
ningún doble enlace que pueda desplazarse.
Una vez que se produce la enolización, los átomos de H de C1 se
encuentran en una situación diferente. En la forma carbonílica, los hidrógenos
sobre C1 se encontraban aislados del grupo carbonilo en C3 porque el átomo
C2 se encontraba entre ellos. En el enol, el carbono C1 se encuentra unido
directamente a un doble enlace C=C en el anillo, y eso hace que los
hidrógenos en C1 sean ahora más reactivos y fáciles de abstraer.
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2) Debe haber un doble enlace Δ4
El doble enlace Δ4 es uno de los tres enlaces necesarios para completar el
sistema aromático. Si no existe este doble enlace, no puede haber
aromatización.
3) Debe haber un grupo metilo C19
El grupo metilo C19 y el hidrógeno 1β abandonan la molécula juntos y son
reemplazados por un doble enlace en la parte superior del anillo A.
Puesto que estos tres elementos estructurales son necesarios para que se
produzca la aromatización del anillo A por parte de la enzima aromatasa, no
es realmente difícil inhibir esta reacción total o parcialmente mediante alguna
de las siguientes estrategias.
Esteroides sin doble enlace Δ4
El doble enlace Δ4 es uno de los tres dobles enlaces necesarios para
completar el sistema aromático. Cuando este doble enlace no se encuentra o
se sitúa en otra posición, la aromatización no es posible. Existe un número
considerable de esteroides anabolizantes sin este doble enlace, como los que
se muestran en las figuras 55 y 56.
Por supuesto, la estructura del anabolizante cambia al omitir este doble
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enlace. En el caso de la testosterona se obtiene dihidrotestosterona, la cual
presenta actividad androgénica no deseada. Sin embargo, no es fácil predecir
cuándo la omisión de este doble enlace en otros esteroides comportará
cambios similares de actividad anabolizante en favor de la actividad
androgénica.
La omisión del doble enlace Δ4 también hace que el grupo carbonilo en C3
sea más fácil de reducir a grupo hidroxilo. Los esteroides anabolizantes con
un grupo hidroxilo en C3 son a menudo menos activos, y pueden ser
eliminados fácilmente en forma de sulfatos o glucurónidos.
Esteroides sin grupo carbonilo en C3
La simple omisión del grupo carbonilo en C3 no es una buena estrategia para
evitar la aromatización. Este grupo carbonilo actúa como dador en la
formación de enlaces por puente de hidrógeno y contribuye de manera muy
importante a la unión del esteroide con el receptor. Sin embargo, algunos
esteroides que no poseen el grupo carbonilo en C3, como el bolenol y el
etilestrenol (ver figura 56), son anabolizantes razonablemente activos. La
mayoría de los esteroides anabolizantes presentan un grupo funcional en esta
posición capaz de contribuir a la unión con el receptor mediante la formación
de un enlace por puente de hidrógeno (ver figuras 55, 56 y 57).
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El grupo carbonilo en C3 se reemplaza con un grupo hidroxilo
Ésta es una opción realista. El grupo hidroxilo no puede enolizar (no existe
doble enlace C=O), y, por lo tanto, faltaría un doble enlace para la
aromatización. Igualmente, los hidrógenos en el C1 no estarían activados
para ser abstraídos. Estos dos motivos impedirían la aromatización de manera
eficaz. El grupo hidroxilo puede participar en la formación de enlaces por
puente de hidrógeno y contribuye a la unión del esteroide con el receptor,
aunque de una manera un poco menos eficaz que el grupo carbonilo. El grupo
hidroxilo también puede reaccionar para dar glucuronatos o sulfatos, lo que
puede provocar una excreción rápida del esteroide fuera del cuerpo.
Además, una deshidrogenasa podría oxidar el grupo hidroxilo de nuevo a
carbonilo, con lo que la aromatización volvería a ser posible. Bolandiol y
metandriol son ejemplos de esteroides anabolizantes con un grupo hidroxilo
en C3 (ver figura 56).
El grupo carbonilo en C3 se reemplaza con un grupo que no
pueda enolizar hacia la posición C2
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Esteroides anabolizantes como el epitiostanol (que pueden formar un enlace
por puente de hidrógeno débil) o la oxandrolona evitan el problema de la
aromatización de esta manera. Estos grupos pueden actuar como dadores en
la formación de enlaces por puente de hidrógeno y contribuir a la unión del
esteroide con el receptor. En estos anabolizantes tampoco existe el doble
enlace Δ4, y ésta es la razón de que no puedan aromatizar.
Unión de anillos heteroaromáticos al anillo A
La unión de anillos heterocíclicos que contienen átomos de O o N al anillo ha
mostrado ser una buena solución para evitar la aromatización. Compuestos
como el furazabol o el estanozolol (ver figura 56) utilizan esta estrategia.
Estos anillos heterocíclicos son ellos mismos aromáticos y razonablemente
estables. El átomo de N en este anillo puede actuar como aceptor en la
formación de puentes de hidrógeno. Además, en estos anabolizantes el doble
enlace Δ4 tampoco está presente.
Omisión del grupo metilo sobre C10
La presencia del grupo metilo C19, su oxidación a grupo formilo y la rotura
del enlace C10-C19 son elementos necesarios en la formación del doble
enlace C10-C1 en el anillo A aromático por parte de la enzima aromatasa. La
simple omisión de este grupo metilo es, por lo tanto, una solución para evitar
la aromatización. Esta solución ha sido aplicada en esteroides anabolizantes
como la nandrolona y otros 19-noresteroides (ver figura 57).
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En principio, el anillo A de nandrolona, norboletona o norclostebol puede
aromatizar, aunque esta reacción debe ser catalizada por una enzima diferente
a la aromatasa. Para que se produzca la aromatización del anillo A en la
nandrolona, un átomo de H de C10 y otro de C1 deben ser eliminados y
reemplazados por un doble enlace. Se trata de una reacción de
deshidrogenación que puede ocurrir. De hecho, algunos experimentos han
demostrado que la nandrolona aromatiza en una pequeña parte.
Esteroides con un grupo metilo en C1
La presencia de un grupo metilo adicional en el C1 dificulta la eliminación
del átomo de hidrógeno 1β-H por parte de la aromatasa. Esto se debe a que
no existe suficiente espacio para que se forme el intermedio 19-hidroxi-19ferriperóxido. La mesterolona es un ejemplo de estos esteroides. Cuando no
existen hidrógenos en C1, como en la metenolona, la eliminación de
hidrógeno y la aromatización no son posibles (ver figura 58).
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Esteroides con un doble enlace Δ1
La metenolona, la estembolona y la mesabolona pertenecen a este grupo de
esteroides en los que la aromatización no es posible por razones geométricas.
En estos casos, la eliminación del grupo metilo C19 y del átomo de
hidrógeno H1 conduciría a un sistema con dos dobles enlaces acumulados
entre C10=C1 y C1=C2 (ver figura 59).
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Los sistemas con dobles enlaces acumulados existen y se caracterizan por
poseer una geometría lineal. Los compuestos con este sistema se denominan
alenos, y el enlace es similar al del dióxido de carbono. Sin embargo, estas
estructuras lineales no pueden existir en un anillo de seis miembros ya que
eso requeriría una estructura deformada con un ángulo interno de 120°, lo
cual provocaría demasiada tensión en la molécula.
La presencia de un doble enlace Δ1 puede evitar la aromatización y al
mismo tiempo estabilizar el grupo carbonilo en C3 frente a la reducción
mediante la formación de un sistema conjugado. También aquí se produce un
cambio en la forma de la molécula que podría tener consecuencias en su
unión con el receptor androgénico.
De algunas investigaciones se conoce que esteroides anabolizantes con dos
dobles enlaces en el anillo A, como la boldenona y el dianabol, aromatizan en
parte. Existe una explicación razonable para esto (ver más adelante), pero en
este proceso la enzima aromatasa sólo desempeña un papel limitado.
Hemos mostrado algunas adaptaciones estructurales que han sido aplicadas
para prevenir la aromatización del anillo A en esteroides anabolizantes. En
algunos ejemplos se utilizan más de una de estas adaptaciones. En los años
del siglo XX, algunos científicos investigaron la aromatización de esteroides
anabolizantes en tejidos de placenta humana [1, 2]. Dichos estudios dan una
buena idea acerca del alcance y limitaciones de la enzima aromatasa. Los
resultados de esta investigación junto con las estructuras de los esteroides
estudiados se muestran en las figuras 60 y 61. El número en negrita bajo la
estructura del esteroide indica su facilidad de aromatización. A menor valor,
mayor resistencia a la aromatización.
■ Los esteroides A-diona 1 y testosterona 2 son los substratos naturales
de la enzima aromatasa. La reactividad de estos sustratos naturales se
ha fijado en un valor de 100.
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■ El esteroide 3 es el primer intermedio en la reacción de aromatización
(ver figura 60). La primera oxidación, que es normalmente el paso más
difícil, ha tenido lugar ya en este compuesto. Por lo tanto, no es
extraño que este intermedio aromatice rápidamente.
■ La reactividad del esteroide 4 (DHEA) también es previsible. El
DHEA es el precursor natural en la biosíntesis de la estrona, y en el
sistema de prueba utilizado en estos estudios probablemente se
metaboliza de manera normal para dar A-diona primero y estrona a
continuación.
■ La influencia de grupos OH adicionales en la aromatización no es tan
fácil de explicar. Un grupo hidroxilo 11α aparentemente no plantea
ningún problema para la aromatización (ver esteroide 5). Compuestos
con grupos hidroxilo en 2β y 6β (esteroides 6 y 7) aromatizan sólo en
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parte, al 15% y 20%, pero, cuando los grupos hidroxilo están en 2α, 1α
o en 11 (esteroides 8, 9 y 10), no se produce aromatización. No existe
una explicación para este comportamiento. En principio todos estos
esteroides podrían aromatizar porque cumplen todas las condiciones
estructurales en el anillo A.
■ Tampoco se tiene una explicación para el hecho de que los esteroides
11 y 12 no aromaticen. Probablemente la enzima aromatasa no acepte
estos compuestos como substratos, aunque es difícil indicar porqué.
■ La presencia de un doble enlace en C6 es aparentemente un obstáculo
para la aromatización, como se deduce del comportamiento de los
esteroides 13 y 14. En estos casos también es posible que la enzima no
los acepte como substratos.
■ En los Δ1,4-esteroides 15 y 16 se produce cierto grado de
aromatización. Probablemente en estos casos la reacción de
aromatización siga una ruta diferente en la que la enzima aromatasa
desempeñe un papel secundario. En química orgánica se conocen
reacciones que podrían tener lugar sobre intermedios hidroxílicos o
carbonílicos formados a partir de esteroides como el 15 y el 16. Estas
reacciones se muestran en la figura 62, donde se puede ver que la
formación del intermedio 19-hidroxi-19-ferriperóxido no es necesaria
para que se produzca la aromatización. En la columna de la izquierda
se muestra que el compuesto hidroxílico puede perder formaldehído
(H2C=O) con la ayuda de un ión hidróxido (OH-), seguido de
aromatización del anillo A. En la columna de la derecha se produce
una reacción similar, con pérdida de una molécula de ácido fórmico
después de la reacción del grupo carbonilo con el ión hidróxido. Estos
mecanismos son especulativos, pero plausibles.
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■ No es extraño que los esteroides 17 y 18 no aromaticen porque el doble
enlace en C4 no existe.
■ Sí que es un poco sorprendente que los compuestos tipo nandrolona 19
y 20 aromaticen en una pequeña parte. En principio esto es posible
porque los átomos de H en C10 y C1 pueden ser reemplazados por un
doble enlace, y después de la enolización del carbonilo en C3 se
obtendría un anillo aromático. Sin embargo, es razonable asumir que la
aromatasa no interviene en esta reacción.
■ Tampoco es sorprendente que el esteroide 21 no aromatice porque no
posee doble enlace en C4.
■ La presencia de grupos metilo adicionales en el anillo A de los
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esteroides 22 y 23 aparentemente produce suficiente impedimento
estérico para evitar la aromatización. Estos esteroides no deben de
caber en el interior del centro activo de la enzima y los grupos
catalíticos no deben de poder actuar. Cuando el grupo metilo se sitúa
alejado del grupo reactivo como en el esteroide 24, la aromatización
vuelve a ser posible. El anillo A en la metiltestosterona 24 es
químicamente idéntico al anillo A de la testosterona, y la
aromatización puede tener lugar, como se muestra en la figura 53.
De estos ejemplos y de otros experimentos parece bastante claro que no es
nada fácil predecir el comportamiento de un esteroide basándonos
únicamente en su estructura química. Los experimentos biológicos en
sistemas vivos son siempre necesarios para verificar las predicciones.
Evitar la aromatización es muy importante en el tratamiento de cánceres
estrógeno-dependientes. Por esta razón se han llevado a cabo muchos
estudios para encontrar bloqueantes eficaces de la aromatasa. También en el
caso de hombres culturistas esto es importante para evitar la ginecomastia
resultante del abuso de esteroides anabolizantes.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
[1] Ryan K.J. Journal of Biological Chemistry 1959; 234, 268-272.
[2] Gual C.; Morato T.; Hayano M.; Gut M.; Dorfman R.I. Endocrinology
1962; 71, 920-925.
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15
Prohormonas
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as hormonasson mensajeros químicos producidos por glándulas que
llevan sus mensajes a diversas partes del cuerpo. Las hormonas
sintéticas, como los esteroides anabolizantes, se administran como
fármacos y funcionan como las hormonas naturales (ver capítulo 8), o al
menos ésta es la intención.
Las prohormonas son compuestos químicos sintéticos que son
transformados por las enzimas del organismo en hormonas naturales o en
compuestos con actividad hormonal comparable.
Existen prohormonas que son transformadas por las enzimas en el
esteroide anabolizante natural testosterona. Otras prohormonas son
convertidas en esteroides anabolizantes sintéticos como la norboletona o la
nandrolona.
En Internet y otras fuentes de información hemos encontrado también los
términos proesteroides y profármacos, habitualmente acompañados del
término “legal”, referidos a compuestos puestos a la venta como
prohormonas.
En este contexto, “legal” significa que la prohormona no ha sido prohibida
todavía. En Europa, las prohormonas están prohibidas y, desde 2004, algunas
lo están también en Estados Unidos. Sin embargo, las prohormonas se pueden
conseguir fácilmente en Internet, donde los vendedores continúan
anunciándolas con una terminología prometedora.
Los deportistas de competición, que son controlados habitualmente contra
el dopaje, no deberían utilizar prohormonas incluso si éstas “son legales”. Las
prohormonas se transforman en el cuerpo en el esteroide anabolizante real, el
cual sí puede estar incluido en la lista de sustancias prohibidas. Además, la
prohormona, después de haberse convertido en el anabolizante, también
produce todos sus metabolitos, de manera que tanto el anabolizante real como
sus metabolitos pueden ser detectados en la sangre o la orina por los
inspectores antidopaje. De esta forma, el deportista puede ser acusado de
dopaje incluso si ha estado utilizando una prohormona “legal” como
suplemento alimenticio. Además, el término “legal” no significa que la
prohormona haya sido probada, carezca de efectos secundarios y que su uso
sea seguro.
El término proesteroide no tiene sentido. La propia prohormona ya es un
L
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esteroide. Las personas que utilizan este término están demasiado centradas
en el esteroide anabolizante activo, el cual es producido por las enzimas a
partir del llamado proesteroide. De acuerdo con este razonamiento, el término
proanabolizante sería más adecuado.
El término profármaco es una alternativa razonable. Químicos y
farmacéuticos consideran los esteroides anabolizantes como fármacos o
medicinas. Estos compuestos se desarrollan inicialmente como fármacos, y
por lo tanto sus precursores pueden considerarse como profármacos.
En este libro utilizaremos preferentemente el término prohormona ya que,
aunque las prohormonas y los esteroides anabolizantes que se forman a partir
de ellas sean de origen sintético, finalmente actúan como hormonas y esto es
lo que importa.
En este capítulo estudiaremos en primer lugar prohormonas que son
convertidas en las hormonas naturales testosterona y dihidrotestosterona, y a
continuación analizaremos algunas prohormonas de esteroides anabolizantes
sintéticos.
La conversión de las prohormonas de testosterona en la propia
testosterona debe ser realizada por enzimas. Por esto podemos pensar que
dichas prohormonas deben estar relacionadas o incluso ser parte del esquema
biosintético para este esteroide natural (ver figura 63). Los compuestos
enmarcados son o han sido comercializados como prohormonas de
testosterona. Puede verse que cuatro de estas prohormonas son de hecho
intermedios en la biosíntesis de la testosterona. Únicamente el 4-androsteno3β,17β-diol, situado al final izquierda del esquema, no es un intermedio en la
biosíntesis de la hormona. Este compuesto puede ser transformado por una
3β-deshidrogenasa en testosterona y, por lo tanto, también es una
prohormona de la misma. En el Acta de control de los esteroides
anabolizantes (Anabolic Steroids Control Act) de Estados Unidos no se
menciona ninguna prohormona con un grupo carbonilo en C17 (17-ona). Los
productores de suplementos han aprovechado esta omisión para introducir en
el mercado la 3β-hidroxi-4-androsten-17-ona (4AD) como precursor de la
testosterona. Este compuesto (final derecha de la figura 63) tampoco es un
intermedio en la biosíntesis de la testosterona. Se necesitan dos reacciones
enzimáticas, la reducción del grupo carbonilo en C17 y la oxidación del
grupo hidroxilo en C3, para convertirlo en testosterona, de manera que
podemos considerar este compuesto como una prohormona de “larga
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distancia”.
Todas las prohormonas de testosterona son también prohormonas de
dihidrotestosterona, ya que la enzima 5α-reductasa (5AR) puede transformar
testosterona en dihidrotestosterona. La reacción inversa no es posible: las
prohormonas de dihidrotestosterona no se convierten en testosterona ya
que no existen enzimas capaces de introducir un doble enlace Δ 4en un
esteroide. En las prohormonas que se quiere que proporcionen
exclusivamente dihidrotestosterona, el átomo de hidrógeno 5α debe estar ya
presente en la prohormona. Igual que ocurre con la testosterona, las C3- y
C17-deshidrogenasas pueden convertir las prohormonas de la figura 64 en
dihidrotestosterona. Las prohormonas enmarcadas han sido comercializadas.
El beneficio de las prohormonas de dihidrotestosterona para culturistas y
practicantes de fitness no es evidente ya que la dihidrotestosterona es la
hormona que provoca los efectos androgénicos, pero no tiene propiedades
anabolizantes.
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No hace falta mucha fantasía para pensar que las mismas reacciones
enzimáticas que transforman la prohormona de la testosterona pueden hacer
lo mismo con las prohormonas de otros esteroides anabolizantes sintéticos
que se parezcan a la testosterona. Es fácil pensar en esteroides como la 17αmetiltestosterona y la 19-nortestosterona (nandrolona), pero existen también
otras posibilidades:
■ Esteroides con un grupo metilo adicional en C7, C1, C2 y C17.
■ Esteroides con un grupo etilo. Este grupo algunas veces se encuentra
en C13, aunque en la mayoría de los casos se sitúa en C17 debido a la
mayor facilidad de síntesis de los compuestos con el grupo etilo en esta
posición.
■ Esteroides con más de un grupo metilo o etilo adicionales combinados
en las posiciones anteriores.
■ Esteroides sin el grupo metilo en C19 que conducen a prohormonas de
la nandrolona u otros 19-noresteroides.
■ Esteroides sin el grupo metilo en C19 con un grupo metilo o etilo
adicional en otra posición de la molécula.
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Las transformaciones enzimáticas necesarias para la conversión de estas
prohormonas en el esteroide anabolizante activo son generalmente la
oxidación de un grupo hidroxilo en C3, la reducción de un grupo carbonilo en
C17 y la isomerización de un doble enlace Δ5(6) o de un doble enlace Δ5(10) a
un doble enlace en la posición deseada Δ4. Esta última conversión puede ser
llevada a cabo por los ácidos gástricos si la prohormona se toma oralmente.
En las figuras 63 y 64 podemos ver que algunas de estas modificaciones
han sido ya aplicadas en prohormonas de testosterona y dihidrotestosterona.
En principio, se pueden aplicar las mismas posibilidades para análogos de
testosterona y nandrolona, y para muchos otros esteroides anabolizantes.
En la figura 65 se muestran cinco posibles prohormonas de 17αmetiltestosterona (esquina superior izquierda). La metil-4-AD ha sido
comercializada, pero los otros esteroides también son compuestos conocidos.
En nuestra opinión, las enzimas del organismo deben ser capaces de
transformar estas prohormonas en metiltestosterona. Sin embargo, esta
posibilidad no se ha investigado para todos los compuestos de la figura 65, y
a veces es difícil predecir su comportamiento real.
También se puede introducir el grupo metilo adicional en C7, C11 ó C2.
Además, es posible introducir más de un grupo metilo, por ejemplo en C17 y
C7, C11 ó C2, o en C7 y C11, etc. El esteroide con un grupo metilo 11α, y el
esteroide con dos grupos metilo en 11α y 17β, descritos en la columna
derecha de la figura 66, son compuestos que no se han preparado ni aislado
hasta la fecha.
Las opciones para preparar prohormonas de los compuestos de la figura 66
son las mismas que se muestran en la figura 65 para la metiltestosterona. La
combinación de las posibilidades mostradas en ambas figuras da un total de
30 posibles prohormonas “legales”.
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En la figura 66 se muestran únicamente los compuestos con los grupos
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metilo en C7, C11 y C2 orientados en α, pero también podrían orientarse en
β. Podríamos dibujar los compuestos con las mismas variantes con grupos
etilo en C13 ó C17, combinados con grupos metilo adicionales. Muchas de
estas moléculas, aunque no todas, son conocidas en la bibliografía o en
patentes. En principio, los químicos deberían ser capaces de sintetizar las
correspondientes prohormonas para todos estos esteroides.
El esteroide anabolizante nandrolona (19-nortestosterona) y sus análogos
son el objetivo de la modificación enzimática de las 19-norprohormonas.
Enmarcadas en la figura 67 se muestran algunas prohormonas de
nandrolona comerciales.
Fabricantes e investigadores no son muy cuidadosos a la hora de indicar la
posición del doble enlace en las 19-norprohormonas. El doble enlace Δ4 se
indica correctamente, pero en los 19-noresteroides existen dos posibilidades
para un doble enlace Δ5. Este doble enlace puede estar situado entre los
anillos A y B, en la posición Δ5(10), o en el anillo B, en la posición Δ5(6). Esto
no siempre se indica correctamente [1]. Cuando la posición del doble enlace
se indica con el nombre 19-nor-5-androsteno, se refiere a esteroides con el
doble enlace Δ5(10). En las prohormonas de androsteno este problema no es
relevante porque en estos esteroides no puede existir un doble enlace Δ5(10).
En 5-androstenos el doble enlace sólo puede estar situado en la posición
Δ5(6). Para los usuarios, la posición exacta del doble enlace Δ5 en las
prohormonas de los 19-noresteroides no es ningún problema porque ambas
prohormonas se convierten en nandrolona. Sin embargo, los investigadores
deberían ser más cuidadosos cuando indican la posición de este doble enlace.
Las enzimas pueden convertir los esteroides Δ5(10) de la parte baja de la
figura 67 en compuestos con un grupo carbonilo en C3 y a continuación en
nandrolona [2, 3, 4]. El compuesto carbonílico con el doble enlace Δ5(10)
también es una prohormona (ver también figura 70), ya que, cuando se toma
oralmente, los ácidos gástricos lo transforman en el compuesto deseado con
el doble enlace Δ4 [5, 6].
Las enzimas pueden convertir también en nandrolona a los compuestos con
un doble enlace Δ5(6) que se muestran en la parte superior de la figura 67.
Estos compuestos son, por lo tanto, posibles prohormonas, aunque son más
difíciles de sintetizar y de disponer de ellos en grandes cantidades. La 5(6)estreno-3,17-diona no es una prohormona adecuada porque no es muy estable
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e isomeriza fácilmente a nandrolona [6]. La razón de esta rápida
isomerización de las agrupaciones Δ5(10)-3-ona y Δ5(6)-3-ona para dar el
sistema de Δ4-3-ona es la mayor estabilidad del sistema conjugado (C=CC=O) resultante.
La 3β-hidroxi-4-estren-17-ona (figura 67, parte central izquierda) es una
prohormona de nandrolona que se escapa de las restricciones del Acta de
control de los esteroides anabolizantes por la misma razón que su análogo
de la testosterona que aparece en la parte inferior de la figura 65. De nuevo,
en este esteroide comercializado en 2008 con el nombre de Decavol se
necesitan dos reacciones enzimáticas, la oxidación del hidroxilo 3β y la
reducción del carbonilo en C17, para su conversión en nandrolona.
Los efectos biológicos de la 4-estreno-3,17-diona (224 mg) y del 4-
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estreno-3,17-diol (120 mg) sobre la resistencia en hombres entrenados han
sido objeto de investigación. A las personas estudiadas se les suministraron
344 mg diarios de ambas prohormonas en la combinación indicada
anteriormente durante un período de ocho semanas. En este estudio, los
investigadores no pudieron constatar ninguna diferencia en la fuerza y
composición corporal entre las personas tratadas y un grupo de control [7].
Todas las posibilidades para prohormonas de la nandrolona mostradas en
la figura 67 son posibles también, en principio, para análogos de la
nandrolona con grupos metilo adicionales en C7, C11, C2 ó C17, o con un
grupo etilo en C13 ó C17 (ver figura 68). También son posibles todas las
combinaciones con dos o más grupos metilo o etilo. Los esteroides
enmarcados en la figura 68 han sido comercializados aunque todavía no se
han encontrado prohormonas para ellos. El resto de los esteroides de la figura
68 se conocen en la bibliografía científica, pero no han sido comercializados
como esteroides anabolizantes o prohormonas. El principal problema con
estos compuestos es su síntesis a un precio razonable.
El compuesto con un anillo A aromático y un grupo carbonilo en C17 que
se muestra en la esquina superior izquierda de la figura 69 se utiliza
habitualmente como material de partida para la síntesis comercial de 19noresteroides. La disponibilidad de este compuesto puede proporcionar
procedimientos más económicos para preparar 19-norprohormonas.
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El grupo carbonilo se puede hacer reaccionar con reactivos
organometálicos para introducir un grupo metilo (-CH3) o etinilo (-C CH) en
la molécula (ver figura 69). El grupo etinilo puede ser hidrogenado con dos
moléculas de hidrógeno (2 H2) para dar un grupo etilo (-CH2-CH3). Los
cuatro átomos de hidrógeno adicionales introducidos en el esteroide de esta
forma suelen aparecer en el nombre del compuesto con la palabra tetrahidro.
Debido a la facilidad de esta síntesis no es extraño que los grupos metilo y
etilo en posición 17α se encuentren en muchos esteroides anabolizantes
sintéticos. Los químicos pueden introducir otros sustituyentes en esta
posición, pero los esteroides obtenidos son menos activos.
La reducción del anillo aromático en los esteroides de la figura 69 se puede
llevar a cabo mediante la llamada reducción de Birch, que conduce a enoléteres como productos (ver figura 70). Éstos pueden ser aislados o
convertidos directamente en compuestos con una cetona en C3 y un doble
enlace Δ5(10) (compuesto Δ5(10)-3-ona) por tratamiento con un ácido débil.
Esta reacción se ha utilizado en muchas síntesis de 19-noresteroides
mencionadas en la bibliografía más antigua [8, 9, 10, 11] y en viejas patentes
[12, 13]. En algunos casos, los productos de partida o los intermedios que se
mencionan en la figura 70 son los principios activos de píldoras
anticonceptivas y se pueden obtener de fuentes comerciales.
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Los ácidos gástricos son capaces de convertir enol-éteres y los intermedios
Δ5(10)-3-ona en el esteroide anabolizante activo sin la participación de
enzimas. Los intermedios sólo presentan una actividad anabolizante débil
[12], pero podrían ser comercializados como prohormonas, aunque nosotros
no las hemos encontrado a la venta todavía. Su estructura es similar a la del
esteroide con un doble enlace Δ5(10) en la parte inferior de la figura 67.
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El compuesto de partida con un grupo etilo en C13 (ver figura 71, parte
superior izquierda) también se puede comercializar. De una manera similar a
como se muestra en las figuras 68 y 69, este compuesto puede ser
transformado en esteroides anabolizantes (ver figura 71). Los intermedios en
esta síntesis también son prohormonas potenciales.
En los últimos años, varias prohormonas han sido comercializadas por
personas conocidas, como Patrick Arnold, Brock Strasser -alias Bruce
Kneller-, Derek Cornelius, Bill Roberts y Bill Llewellyn. Estos productos son
muy famosos en los ambientes de culturismo y fitness. Algunas de estas
prohormonas han gozado de gran éxito, aunque otras han sido un verdadero
desastre para los consumidores.
De sus estructuras (ver figura 72) se deduce que estas prohormonas
cumplen con los razonamientos de este capítulo. En las partes izquierda y
derecha de la figura 72 se describen las prohormonas, mientras que los
esteroides anabolizantes en los que éstas se convierten por la acción de las
enzimas se muestran en el centro. El 4-androstenodiol tiene actividad
anabolizante por sí mismo, mientras que esto no se ha podido confirmar en el
caso del bolandiol [3].
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Para estas bien conocidas prohormonas se ha podido demostrar que su
transformación enzimática para dar el esteroide anabolizante activo de hecho
tiene lugar. Sin embargo, la eficacia de dicha conversión, es decir, la cantidad
de prohormona que se convierte en hormona, no está muy clara.
La investigación sobre el metabolismo de los esteroides anabolizantes se
ha llevado a cabo principalmente por organismos antidopaje y por la industria
farmacéutica. La investigación farmacéutica tiene que demostrar no sólo que
el fármaco no tiene efectos secundarios, sino también que ninguno de los
metabolitos del fármaco los tiene.
El objetivo de las investigaciones de los organismos contra el dopaje es
utilizar los análisis químicos para detectar no sólo el esteroide sino también
los productos de su metabolismo (metabolitos) [14, 15, 16]. El análisis de
estos metabolitos permite probar el abuso de anabolizantes no sólo con mayor
eficacia, sino incluso después de que haya transcurrido un mayor período de
tiempo después de producirse la toma. Por estos motivos se ha llevado a cabo
el estudio de un buen número de prohormonas, esteroides anabolizantes
normales y esteroides de diseño [17].
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Por otra parte, las modificaciones químicas ofrecen numerosas
posibilidades para la síntesis de nuevas prohormonas. No es de extrañar que
de manera regular se comercialicen nuevas prohormonas que se anuncian a
veces como suplementos de diseño. Los vendedores anuncian estos nuevos
productos como “legales” y asumen que se producen las transformaciones
enzimáticas necesarias para transformarlos en el esteroide anabolizante. Sin
embargo, pocas veces se ha comprobado, ni se ha investigado, su actividad
real ni sus efectos secundarios; esto sólo se puede hacer mediante la
investigación científica. Los productores simplemente ponen la prohormona
en el mercado. El consumidor se convierte entonces en el conejillo de indias.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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[1] Greene R.S. 08/01/1999.
http://www.naturalproductsinsider.com/articles/1999/08/sorting-outthe-andro-question.aspx
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Med. Sci. Sports 2006; 16, 41-48.
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Chemical Society, Perkin transactions 1968; 11, 924-928.
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Chimica Acta 2003; 483, 299-306.
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Analytical Chemistry 2005; 77, 3.164-3.172.
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16
Ésteres, enol-ésteres, carbonatos y
carbamatos
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demás de las prohormonas,existe un segundo grupo de esteroides que
se suministran en forma de compuestos inactivos y que son
transformados en el esteroide anabolizante en el interior del
organismo. Este grupo está formado principalmente por ésteres de esteroides
anabolizantes, aunque también encontramos acetales, éteres y enol-éteres
comerciales. En este libro trataremos estos compuestos como un grupo
separado al que nos referiremos con el nombre de derivados hormonales.
La diferencia entre las prohormonas y los derivados hormonales se
encuentra en el tipo de transformación que se necesita para que se conviertan
en la hormona activa. En una prohormona, la transformación en la hormona
real se produce por una reacción enzimática sobre el esqueleto del
esteroide, mientras que en un derivado hormonal la reacción tiene lugar
sobre uno de los sustituyentes. En la mayoría de los esteroides se derivatiza
el grupo hidroxilo en C17, y en otros, la derivatización se lleva a cabo sobre
el grupo hidroxilo o el grupo carbonilo en C3. Ocasionalmente, el derivado se
encuentra en otra posición.
La transformación del derivado hormonal en la hormona puede tener lugar
de dos formas diferentes:
A
■ El derivado se convierte en la hormona mediante una reacción
enzimática. Por ejemplo, una hidrolasa puede hidrolizar un éster como
el propionato de testosterona o el decanoato de nandrolona para dar los
esteroides libres testosterona o nandrolona, respectivamente.
■ El derivado se convierte en la hormona mediante una reacción química
normal. Por ejemplo, los ácidos gástricos en el estómago pueden
hidrolizar un acetal o un enol-éter.
En este capítulo hablaremos en detalle de los ésteres de esteroides
anabolizantes, y en el siguiente trataremos los otros tipos de derivados.
Propiedades químicas de ésteres y ácidos carboxílicos
Existen centenares de ácidos carboxílicos y alcoholes que pueden combinarse
para formar ésteres. En la naturaleza podemos encontrar una gran variedad de
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los mismos. Por lo tanto, resulta conveniente detenerse un poco para conocer
la nomenclatura y química de los ácidos carboxílicos, sus sales y sus ésteres.
El grupo carboxilo (-CO2H) es el grupo funcional de los ácidos
carboxílicos. Este grupo puede considerarse como una combinación de un
grupo hidroxilo y un grupo carbonilo situados sobre el mismo átomo. Por esta
razón, ambos grupos pueden interaccionar uno con otro dando el grupo
carboxilo con su propia forma de reaccionar característica.
Una de las características del grupo carboxilo es su acidez, de ahí el
nombre de ácido carboxílico. Cuando un ácido carboxílico se disuelve en
agua, se disocia parcialmente en un carboxilato (cargado negativamente) y un
protón (H+), el cual queda unido a una molécula de agua (ver figura 73). El
vinagre es una disolución al 3-4% de ácido acético en agua.
Los nombres de los ácidos carboxílicos se forman añadiendo el sufijo “ico” al hidrocarburo del cual derivan; por ejemplo, ácido metanoico (o
acético). El protón del grupo carboxilo puede ser reemplazado por un ión
metálico como sodio o potasio (Na+ o K+) dando una sal (carboxilato) sódica
o potásica del ácido carboxílico. El átomo de H también puede ser sustituido
por un grupo metilo o etilo o por cualquier sustituyente carbonado,
transformándose en un éster. En ambos casos el sufijo “-ato” sustituye al
sufijo “-ico” en el nombre del ácido carboxílico del cual derivan (ver figura
73).
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En la tabla 2 se muestran los nombres de los primeros diez ácidos
carboxílicos lineales y de sus sales y ésteres. Lineal significa que la cadena
carbonada no tiene ramificaciones. En la figura 73 se muestran algunos
ejemplos de ésteres de esteroides y ácidos carboxílicos de cadena ramificada
y aromáticos.
La tabla 3 muestra varios ácidos grasos usados en ésteres de esteroides
anabolizantes.
La reacción de un ácido carboxílico con un alcohol da un éster y agua. La
reacción es reversible, y un éster puede ser hidrolizado con agua para dar un
ácido carboxílico y un alcohol. El cuerpo utiliza esta reacción, catalizada por
esterasas, para dejar libre el esteroide anabolizante activo a partir del éster.
TABLA 2.
Nombres y estructuras de los diez primeros ácidos carboxílicos lineales
Nombre y fórmula
estructural
Nombre común
Nombres sistemático y
común de ésteres y sales
Ácido metanoico,
HCOOH
Ácido fórmico
Metanoato, formiato
Ácido etanoico, H3CCOOH
Ácido acético
Etanoato, acetato, ácido
propanoico
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H3C-CH2-COOH
Ácido propiónico
Propanoato, propionato
Ácido butanoico, H3C(CH2)2-COOH
Ácido butírico
Butanoato, butirato
Ácido pentanoico, H3C(CH2)3-COOH
Ácido valérico
Pentanoato, valerato
Ácido hexanoico, H3C(CH2)4-COOH
Ácido caproico
Hexanoato, capronato
Ácido heptanoico, H3C(CH2)5-COOH
Ácido enántico
Heptanoato, enantato
Ácido octanoico, H3C(CH2)6-COOH
Ácido caprílico
Octanoato, caprilato
Ácido nonanoico, H3C(CH2)7-COOH
Ácido pelargónico
Nonanoato, pelargonato
Ácido decanoico, H3C(CH2)8-COOH
Ácido capriónico
Decanoato, caprinato
TABLA 3.
Nombres y estructuras de algunos ácidos grasos
Nombre y fórmula
estructural
Nombre común
Nombres sistemático y
común de ésteres y sales
Ácido undecanoico, H3C(CH2)9-COOH
Ácido undecanoico
Undecanoato
Ácido dodecanoico, H3C(CH2)10-COOH
Ácido láurico
Dodecanoato, laurato
Ácido tetradecanoico,
H3C-(CH2)12-COOH
Ácido mirístico
Tetradecanoato,
miristinato
Ácido hexadecanoico,
H3C-(CH2)14-COOH
Ácido palmítico
Hexadecanoato, palmitato
Ácido octadecanoico,
H3C-(CH2)16-COOH
Ácido esteárico
Octadecanoato, estearato
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En la figura 74 se muestra la formación e hidrólisis del acetato de etilo a
partir de ácido acético y etanol. En la misma figura se muestra la hidrólisis
del decanoato de nandrolona. En estos ejemplos vemos que el grupo
hidroxilo de un éster puede ser parte de un alcohol sencillo como el etanol o
de una molécula más compleja como la nandrolona. Igualmente, el ácido
carboxílico puede ser un compuesto sencillo como el ácido acético o puede
tener una cadena carbonada más larga como en el ácido decanoico. En las
figuras 75 y 78 se muestran algunos ácidos carboxílicos con estructuras más
complejas.
Las enzimas esterasas se encuentran en la sangre y no son muy selectivas.
Estas enzimas aceptan diferentes substratos y pueden hidrolizar numerosos
ésteres, entre los que se encuentran los ésteres de esteroides.
Ésteres de los esteroides
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En la figura 75 se muestran ésteres de testosterona comercializados.
En la figura 76 se recogen ésteres de nandrolona que han sido
comercializados. Estos ésteres son similares a los de testosterona que se
muestran en la figura 75. Como detalle interesante, hemos localizado 13
productores de estos ésteres, nueve de los cuales se encuentran en China, uno
en India, uno en Italia, uno en Hungría y otro en Holanda.
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En el mercado podemos encontrar ésteres de testosterona y nandrolona,
pero también ésteres de boldenona, trembolona y de otros esteroides.
Algunos de éstos se muestran en la figura 77.
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También se conocen ésteres de esteroides con un grupo metilo 17α, aunque
la mayoría todavía no han aparecido en el mercado. El dipropionato de
metandriol es uno de los pocos ejemplos (ver figura 77, esquina inferior
derecha). No es necesario convertir 17-metil-esteroides en sus ésteres porque
los propios esteroides no esterificados son activos oralmente y no se
metabolizan rápidamente. Además, el grupo hidroxilo terciario de los 17metil-esteroides se encuentra bastante impedido estéricamente y es difícil de
esterificar. Las esterasas hidrolizan estos ésteres de alcoholes terciarios más
lentamente.
La estructura del éster determina la velocidad a la que se hidroliza. En
principio, al aumentar el impedimento estérico se disminuye la velocidad de
hidrólisis. Muchas veces, son otros factores, tales como la solubilidad en
lípidos, transporte por el cuerpo, vulnerabilidad a las transformaciones
metabólicas y posibilidades de patente, los que determinan que una
combinación de esteroide y ácido carboxílico se comercialice como éster.
En los preparados anabolizantes se suelen utilizar mezclas de ésteres que
se hidrolizan a diferente velocidad, con lo que se puede conseguir un efecto
anabolizante más directo y duradero. En la tabla 4 se muestran algunos
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preparados de ésteres de testosterona con su nombre comercial.
TABLA 4.
Nombres comerciales y composición de algunos preparados comerciales
con ésteres de testosterona
Sustanona
Propionato
Fenilpropionato
Isocaproato
Decanoato
Omnadren
Propionato
Fenilpropionato
Isocaproato
Caproato
Test 400
Propionato
Cipionato
Enantato
Testovirona
Propionato
Enantato
Sten
Propionato
Cipionato
Testa
Cipionato
Enantato
En patentes y bibliografía científica podemos encontrar muchos ésteres de
demostrada capacidad anabolizante que por distintas razones nunca han sido
comercializados. Algunos de estos ésteres se muestran en la figura 78 para
dar una idea de lo exóticas que pueden llegar a ser sus estructuras.
Los compuestos de la parte superior de la figura 78 se sintetizaron para
investigar el efecto del impedimento estérico en la velocidad de hidrólisis [1,
2]. La velocidad de hidrólisis de estos ésteres es muy baja, lo que les
proporciona un efecto anabolizante muy duradero.
La estructura en la parte superior derecha es un poco extraña. El grupo
hidroxilo en C17 se encuentra formando un hemiacetal con cloral
(tricloroacetaldehído), y el grupo hidroxilo del mismo forma un éster.
El resto de los compuestos de la figura 78 son ésteres de ácidos
carboxílicos con estructuras complejas [4, 5, 6]. Los ésteres de la figura 78
presentan una buena actividad anabolizante, con una separación mejor de los
efectos androgénico y anabolizante que la de esteroides emparentados.
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Ésteres de enol y dienol de esteroides anabolizantes
Muchos de los ésteres comerciales presentan el grupo éster en el C17, aunque
también es posible unir un éster en el C3. Sin embargo, sería mejor que tras la
hidrólisis del éster en C3 se obtuviera un grupo carbonilo en vez de un
alcohol (recor-demos que un grupo carbonilo en C3 proporciona una mejor
unión del esteroide al receptor androgénico que un alcohol). Esto es posible si
se prepara un éster de enol o un éster de dienol del grupo carbonilo en C3.
En el capítulo 14 hemos explicado que un enol está formado por un grupo
hidroxilo unido a un doble enlace. Un dienol está formado por dos dobles
enlaces conjugados con un grupo hidroxilo unido a uno de ellos. Cuando uno
de estos grupos hidroxilo se une a un ácido carboxílico, se obtiene un éster de
enol o de dienol. En la figura 79 se muestra un éster de dienol de la
testosterona. Durante su formación, el grupo carbonilo en C3 se enoliza en la
dirección del anillo B y el doble enlace Δ4 se desplaza hacia la posición Δ5.
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Prácticamente todos los ácidos carboxílicos pueden utilizarse para preparar
ésteres de (di)enol, aunque los acetatos son los más fáciles de preparar.
Después de haber sido inyectados, estos ésteres son hidrolizados lentamente
por las esterasas para dar el (di)enol, el cual se transforma espontáneamente
en la estructura de 4-en-3-ona de la testosterona mediante una reacción de
equilibrio.
Es posible que durante la reacción de formación del éster de (di)enol se
produzca también la esterificación del grupo hidroxilo en C17, el cual se
transforma en un éster (acetato). Para evitarlo se puede proteger este grupo
hidroxilo y desprotegerlo después de la formación del éster de (di)enol. Sin
embargo, esto alargaría la síntesis en dos pasos, haciendo el producto final
más caro. Además, la esterificación del grupo hidroxilo en C17 no suele
suponer ningún inconveniente porque las hidrolasas también pueden
hidrolizar este éster al mismo tiempo que hidrolizan el éster de enol en C3
(ver figura 79).
En la figura 80 se muestran algunos ésteres de dienol cuya actividad
anabolizante fue demostrada y patentada en los años sesenta y setenta del
siglo XX. Los acetatos de 3-dienol derivados de la 17-acetil-7αmetiltestosterona, el derivado 7α,17α-dimetilado y su acetato se describen en
una patente de Upjohn como compuestos útiles con actividad anabolizante,
androgénica, antiestrogénica e hipocolesterolémica (ver figura 80) [7].
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Varios ésteres de dienol de la nandrolona fueron patentados en 1956 por la
misma compañía, la cual afirmaba que tenían una actividad anabolizante
intensa y prolongada con una buena separación de los efectos anabolizantes y
androgénicos [8] (ver figura 80).
En 1965, la compañía Schering patentó los ésteres del dieno y dienol que
se muestran en la parte inferior de la figura 80. La combinación de 3-butirato17-enantato de 1-metilen-5α-androst-2-en-3-ol (parte inferior izquierda) con
17β-hidroxi-1-metil-5α-androst-1-en-3-ona mostró un efecto anabolizante
rápido y de larga duración con una baja activi dad androgénica en ratas [9].
También, el diacetato de 1α,2α-metilen-3-enol (parte inferior derecha) mostró
un fuerte efecto anabolizante y sólo una pequeña actividad androgénica [10].
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Carbonatos y carbamatos
Los carbonatos son ésteres del ácido carbónico. El ácido carbónico es un
ácido inestable que se descompone rápidamente en dióxido de carbono y
agua. Ambos grupos hidroxilo del ácido carbónico pueden formar ésteres con
uno o dos alcoholes diferentes.
Los ésteres del ácido carbónico son un poco más estables que los ésteres de
otros ácidos, pero esto sólo es así cuando los dos grupos OH están
esterificados. Si uno de los grupos éster se hidroliza a grupo hidroxilo, el
medio éster (semiéster) resultante se descompone rápidamente para dar el
segundo alcohol y dióxido de carbono (ver figura 81).
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El carbonato de trembolona y ciclohexilmetilo se encuentran en el
mercado. El primer alcohol en este compuesto es la trembolona; el segundo
alcohol se llama también hexahidrobenzilo. Las esterasas pueden hidrolizar
los dos grupos éster del carbonato. En el carbonato de trembolona y
ciclohexilmetilo posiblemente la reacción tiene lugar en la parte del
ciclohexilmetilo, menos impedida estéricamente. La descomposición
espontánea del semiéster resultante libera entonces la trembolona.
En la bibliografía científica y en patentes se conoce un buen número de
carbonatos de esteroides, algunos de los cuales se muestran en la figura 82.
Los ciclohexilmetilcarbonatos [11, 12] y los adamantilcarbonatos [13] de
testosterona y nandrolona han sido sintetizados y probados.
El 17α-decilcarbonato de 7α,11β-dimetilnandrolona posee una actividad
anabolizante cinco veces mayor que la metiltestosterona [14], mientras que el
etilcarbonato de oximetolona muestra una actividad comparable a la
oximetolona [15].
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Un segundo grupo de ésteres del ácido carbónico cuya actividad
anabolizante ha sido estudiada son los carbamatos. Los carbamatos son
amido-ésteres mixtos del ácido carbónico (ver figura 83). El comportamiento
químico de los carbamatos es similar al de los carbonatos, aunque su
hidrólisis es más difícil.
Existen pocos carbamatos de esteroides que presenten una actividad
anabolizante importante [16]. Los investigadores consideran que el propio
carbamato es el compuesto activo sin necesidad de que se produzca la
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hidrólisis para liberar el esteroide. En ratas se han encontrado enzimas
capaces de hidrolizar carbamatos; sin embargo, no se sabe si estas enzimas se
encuentran también en humanos.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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1965; 8, 580-583.
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Chemistry 1970; 13, 952-956.
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patente alemana DE 1187611 19650225.
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belga BE 615644 19620927.
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testosterone, patente sudafricana ZA 6706588 19680308.
[14] Blye R.P.; Kim H.K. Preparation of nandrolone 17-carbonates as
androgenic agents, patente mundial WO 2006083618 A1 20060810.
[15] Evans D.D.; Palmer P.J. Steroids 1965; 5, 441-450.
[16] Fahrenholtz K.E., Bloomfield N.J. Steroid carbamates, patente
americana US 3787453 A 19740122.
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17
Éteres y derivados nitrogenados
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unque la mayoría de los derivados esteroideos son ésteres, también se
han sintetizado y comercializado un buen número de éteres, éteres de
tetrahidropiranilo (THP), enol-éteres, silil-éteres y derivados
nitrogenados. Estos derivados, sin embargo, han gozado de menor aceptación
que los ésteres. La causa principal es que, a diferencia de lo que ocurre con
los ésteres, en la sangre humana no existen enzimas capaces de hidrolizar
estos derivados. La mayoría de estos compuestos se hidrolizan por la acción
de los ácidos gástricos. Cuando se suministran por vía oral, estos derivados se
hidrolizan en el estómago liberando el esteroide activo. Cuando se
suministran inyectados, la conversión en el esteroide activo tiene lugar
principalmente en el hígado, probablemente por la acción de enzimas
citocromo P450.
A
Éteres de tetrahidropiranilo (THP) y otros acetales
Los químicos utilizan los éteres de tetrahidropiranilo (THP) para proteger
temporalmente grupos hidroxilo (alcoholes) contra reacciones no deseadas.
Posteriormente, el grupo THP se quita fácilmente por la acción de ácidos
débiles. Algunos esteroides se comercializan como éteres de THP siguiendo
la misma idea. En el cuerpo se produce la eliminación del grupo THP
dejando libre el esteroide activo.
A pesar de su nombre, los éteres de THP sólo pueden considerarse éteres
en parte. Un éter se puede considerar un derivado de agua en el que dos
hidrógenos han sido reemplazados por grupos alquilo. En la parte superior de
la figura 84, la sustitución de un hidrógeno por un grupo etilo conduce a la
molécula de etanol, el alcohol presente en las bebidas alcohólicas comunes.
Cuando se sustituye el segundo hidrógeno, se obtiene una molécula de dietiléter o éter dietílico, el éter más común. En un éter ambos átomos de
carbono se unen a un único átomo de oxígeno.
El pirano es un anillo de seis miembros con un átomo de oxígeno y dos
dobles enlaces. Cuando ambos dobles enlaces se reducen, se introducen
cuatro átomos de hidrógeno en la molécula (dos H por cada doble enlace)
dando un anillo de tetrahidropirano (ver fila inferior de la figura 84).
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Cuando el segundo átomo de H del átomo de oxígeno del etanol se sustituye
por uno de estos grupos, se obtiene el éter de tetrahidropiranilo del etanol.
Hasta aquí es lo mismo en la parte superior e inferior de la figura 84. Sin
embargo, existe una diferencia importante entre ambos éteres.
En el éter de dietilo, ambos átomos de carbono están unidos a un único
átomo de oxígeno. Sin embargo, en el éter de tetrahidropiranilo, el átomo
de C de la izquierda se encuentra unido a dos átomos de oxígeno
diferentes.
Esta diferencia aparentemente pequeña en su estructura hace que este
grupo tenga un comportamiento químico diferente y además un nombre
diferente. La agrupación rodeada con un círculo recibe el nombre de acetal.
Los acetales se hidrolizan fácilmente en medio ácido, mientras que los
éteres no lo hacen (ver figura 85).
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El estómago contiene los llamados ácidos gástricos, los cuales están
constituidos fundamentalmente por ácido clorhídrico (HCl), que es un ácido
fuerte, el mismo del salfumán. Las condiciones en el interior del estómago
son fuertemente ácidas, con un valor de pH de 1-2. Los químicos utilizan la
escala de pH para indicar la acidez. El agua presenta un valor de pH igual a 7
que se considera un valor neutro. Un pH entre 0 y 7 se considera ácido,
mientras que un pH entre 7 y 14 se considera básico. En el tracto intestinal el
pH es ligeramente básico, entre 7 y 8. En la sangre y en los músculos, el pH
es casi neutro.
Los acetales como los éteres de THP se hidrolizan en condiciones ácidas.
Esto significa que los éteres de THP de esteroides anabolizantes se
hidrolizarán en el estómago para dar los esteroides libres cuando éstos
todavía tienen que atravesar el tracto intestinal y el hígado, dejándolos
indefensos ante la acción de las enzimas que los pueden transformar en
compuestos inactivos.
Un éter de THP también puede suministrarse por vía parenteral
(inyectado). De esta forma el compuesto no atraviesa el estómago y pasa
directamente a la sangre y a los músculos, donde el pH es neutro. Además, en
la sangre no existen enzimas que puedan hidrolizar los éteres de THP.
Sin embargo, las enzimas citocromo P450 pueden oxidar éteres de THP en
el hígado. La oxidación tiene lugar en el carbono unido al átomo de oxígeno
del anillo. El producto de oxidación se descompone espontáneamente, dando
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un dialdehído, y deja el esteroide libre (ver figura 86). Este esquema es un
poco especulativo porque el metabolismo de éteres de THP ha sido muy poco
estudiado.
El esteroide libre se transforma en el hígado en un glucuronato o en un
sulfato que facilitan su excreción por la orina. El esteroide libre también
puede inactivarse en parte uniéndose a la globulina de unión de la hormona
sexual (SHBG), de manera que sólo una pequeña parte del esteroide activo
alcanza la célula del músculo donde ejerce su función.
Existe una clara diferencia entre los ésteres de esteroides anabolizantes y
sus éteres de THP. Los ésteres se suministran parenteralmente y pasan
lentamente a la sangre, donde son hidrolizados por las enzimas hidrolasas
para dar el anabolizante activo. Los éteres de THP administrados oralmente
se hidrolizan en el estómago antes de pasar a la sangre. Cuando se
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administran por vía parenteral, estos éteres se oxidan en el hígado y el
esteroide activo se libera en este órgano, donde existen muchas enzimas
oxidantes.
Puesto que los éteres de THP se hidrolizan ya en el estómago, no existe
gran diferencia entre tomar directamente el esteroide anabolizante o su éter
de THP. Cuando un esteroide anabolizante en forma de éter de THP aparece
en el mercado, posiblemente se trata más de una estrategia para evitar
derechos de patentes y regulaciones legales que a una mejora del efecto
anabolizante. En la figura 87 se muestran algunos éteres de THP de
esteroides anabolizantes que se encuentran en algunos suplementos
nutricionales.
Existen otros acetales derivados de esteroides. Un ejemplo es el doble
acetal derivado de la testosterona que se muestra en la figura 88 [1]. El
carbono C3 del anillo A está unido a dos átomos de O y por lo tanto es un
acetal. Este grupo se denomina dioxolano y es utilizado frecuentemente por
los químicos para proteger un grupo carbonilo. En el sustituyente sobre C17
existe otro átomo de C unido a dos oxígenos; este grupo llamado
metoximetilo también es un acetal. Ambos acetales se hidrolizan en medio
ácido (ácidos gástricos). La actividad de estos derivados es comparable a la
de la testosterona tomada oralmente, y se supone que su hidrólisis tiene lugar
en el estómago.
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En la mesabolona, el acetal se encuentra unido al grupo hidroxilo en C17.
El átomo de carbono en el anillo de ciclohexano se encuentra unido a un
segundo átomo de O y, por lo tanto, este derivado también es un acetal. Este
derivado también debe hidrolizarse en el estómago si se suministra
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oralmente.
Existe un gran número de acetales utilizados como grupos protectores,
pero el THP y el dioxolano son los más utilizados [2]. En la figura 89 se
muestran otros acetales que se hidrolizan a pH = 2, las condiciones del
estómago.
Debido a la mayor tensión y menor impedimento estérico del anillo de
cinco miembros, los éteres de tetrahidrofuranilo (THF) se hidrolizan un poco
más rápidamente que los de THP.
El resto de los acetales de la figura 89 se deben hidrolizar en el estómago
cuando se toman oralmente. La velocidad de hidrólisis puede variar
ligeramente de uno a otro.
Enol-éteres
En el capítulo 14 hemos explicado que en un enol el grupo hidroxilo se
encuentra unido directamente a un doble enlace. Cuando el hidrógeno del
grupo hidroxilo se sustituye por un grupo alquilo, un grupo etilo en este caso,
se obtiene un éter de enol o enol-éter (ver figura 90).
El comportamiento químico de los enol-éteres es bastante similar al de los
acetales. Los enol-éteres se hidrolizan en medio ácido dando un
compuesto carbonílico y un compuesto hidroxílico. No entraremos en
detalle en el mecanismo de esta reacción. Ambos compuestos resultantes de
esta hidrólisis, el grupo hidroxilo o el grupo carbonilo, pueden utilizarse para
formar el esteroide libre a partir del enol-éter derivado (ver figura 90).
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La hidrólisis de la quimbolona en el estómago deja libre el grupo hidroxilo
del esteroide anabolizante boldenona y forma ciclopentanona. En el segundo
ejemplo de la figura 90, el dienol-éter de la nandrolona se hidroliza dejando
libre la agrupación 4-en-3-ona de este esteroide formando etanol [3].
Las consideraciones sobre el metabolismo de los éteres de THP y de los
acetales también son válidas para los enol-éteres. Estos derivados se
hidrolizan ya en el estómago y no tiene ningún sentido tomarlos por vía oral
en lugar del propio esteroide anabolizante. Tampoco existen enzimas que
hidrolicen esta agrupación después de ser inyectados. Al igual que con los
acetales, se puede producir la oxidación del éter para liberar el esteroide
activo.
En algunos suplementos nutricionales hemos encontrado una combinación
interesante de éter de THP y dienol-éter (ver figura 91) en un precursor del
inhibidor de la aromatasa llamado 6 OXO. Tampoco en este caso es útil
tomar este compuesto oralmente porque la hidrólisis tiene lugar en el
estómago. Después de la hidrólisis del éter de THP o del éter de enol se
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recupera la agrupación 4-en-3-ona en la molécula.
Éteres ordinarios
No es extraño que existan pocos derivados de tipo éter de esteroides
anabolizantes que hayan sido comercializados. El principal objetivo de la
formación de derivados de un fármaco es mejorar su disponibilidad oral,
ralentizar su metabolismo y alargar o modificar su actividad. El derivado
muchas veces no presenta actividad por sí mismo.
Los éteres ordinarios son muy poco reactivos, y no existen en nuestro
cuerpo enzimas capaces de hidrolizar éteres. Además, los éteres ordinarios
tampoco se hidrolizan en el estómago. Por lo tanto, no existen mecanismos
para liberar el esteroide activo a partir de éteres ordinarios. Por esta razón, los
éteres derivados de esteroides anabolizantes sólo son útiles cuando ellos
mismos son activos.
Se ha investigado un número razonable de éteres derivados de esteroides,
principalmente de la testosterona. La 17β-metoxitestosterona posee una
modesta actividad anabolizan te, aproxi madamente del 25-30% de la
actividad de la testosterona [4]. El resto de los éteres de la figura 92 no
presentan actividad anabolizante significativa. Los éteres de bencilo, alilo,
propilo y 3-hidroxipropilo (ver figura 92) son inhibidores de la enzima 5αreductasa [4].
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El éter metílico de la trembolona se vende como suplemento de diseño con
el nombre de metoxitren. Sin embargo, después de analizar el producto se ha
comprobado que no contiene ningún derivado metoxilado, sino que el
suplemento únicamente contiene trembolona [5].
La compañía farmacéutica Roussel-UCLAF patentó en los años sesenta del
siglo pasado varios éteres derivados de la trembolona, entre ellos el éter
metílico de la metiltrembolona (ver figura 93, parte inferior derecha, R =
Me). La actividad anabolizante de este éter es 20 veces mayor que la de la
17α-metil-19-nortestosterona [6]. Sin embargo, no se menciona si este éter
metílico es tan tóxico para el hígado como la propia 17α-metiltrembolona.
Los éteres que se muestran en la parte inferior izquierda de la figura 93 son
activos oralmente y exhiben actividad anabolizante y androgénica [7].
También se han preparado diferentes éteres a partir de trembolona y de sus
13β-etil y 7β-metil derivados. Estos compuestos se muestran en la figura 93
[8]. Su actividad anabolizante y androgénica es menor que la de la 17αmetiltrembolona, pero tienen un período de acción más prolongado.
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Silil-éteres
Los silil-éteres o éteres de sililo se utilizan habitualmente en química
orgánica para la protección de grupos hidroxilo. Debido a la presencia del
átomo de silicio (Si), estos éteres son más reactivos que los éteres normales.
Los éteres de trimetilsililo se hidrolizan lentamente en el agua. En las
condiciones ácidas del estómago, la reacción es más rápida.
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Los éteres de trimetilsililo pueden hidrolizarse en el medio neutro de la
sangre o de los músculos. Otros éteres de sililo más impedidos que presentan
grupos más voluminosos unidos al átomo de Si se hidrolizan muy lentamente
o no se hidrolizan en absoluto en condiciones neutras, ni existen enzimas en
el cuerpo capaces de hidrolizarlos.
El grupo trimetilsililo hace la molécula apolar y, por lo tanto, más soluble
en grasas y más fácil de transportar en el cuerpo. Una vez en la sangre se
produce la hidrólisis del silil-éter liberando el esteroide anabolizante. El éter
de trimetilsililo de la testosterona (ver figura 94) posee mayores efectos
androgénicos y anabolizantes que la propia testosterona [9].
La actividad anabolizante del trimetilsilil-éter de 17α-metilnandrolona
(silabolin) se ha investigado (ver figura 94) [10]. La actividad anabolizante
establecida para este compuesto debe estar afectada en parte por la presencia
de su producto de hidrólisis, la propia 17α-metilnandrolona.
Derivados nitrogenados
Los derivados nitrogenados de los grupos carbonilo se conocen desde hace
tiempo. Los químicos pueden preparar estos derivados haciendo reaccionar el
compuesto carbonílico con reactivos que posean un grupo amino (-NH2). La
reacción de un compuesto carbonílico con hidroxilamina (H2N-OH) da una
oxima, y la reacción con hidrazina (H2N-NH2) conduce a una hidrazona o
azina. Durante estas reacciones se forma una molécula de agua. Estas
reacciones son equilibrios, de forma que la reacción con agua (hidrólisis)
puede proporcionar de nuevo el compuesto carbonílico original (ver figura
95).
Algunas oximas y ésteres de oxima han sido patentados por Searle [11,
12]. Según estas patentes, estos compuestos presentan actividad anabolizante,
androgénica, estrogénica, hipocolesterolémica y antibiótica, aunque no se dan
detalles que sustenten estas afirmaciones. Nosotros no hemos podido
constatar que estos compuestos se hayan comercializado hasta la fecha. El
acetato de la oxima puede obtenerse mediante esterificación del grupo
hidroxilo de la oxima. La oxima de la mestanolona ha sido comercializada
recientemente con el nombre de ”The One” (ver capítulo 19, figura 112).
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Dos hidrazonas han sido comercializadas con los nombres de bolazina y
mebolazina. Todos estos derivados nitrogenados posiblemente se hidrolizan
en el estómago, liberando allí el anabolizante activo. La mebolazina ha
reaparecido recientemente en el mercado con el nombre de dimetazina (ver
capítulo 19, figura 112).
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Sciences 1965; 54, 514-524.
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[12] Mazur R.H. (Searle). Steroid compounds, patente británica GB 996256
19650623.
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18
Esteroides de diseño
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n 2003, el caso Balco, en el que se vieron envueltos conocidos atletas y
deportistas de elite, puso en conocimiento del público general la
existencia de los llamados esteroides de diseño. Sin embargo, la
mayoría de la gente, al igual que muchos periodistas e incluso químicos,
desconoce lo que son los esteroides de diseño. En este caso, la palabra diseño
no se asocia a la actividad de químicos diseñando y creando nuevos
productos que desarrollen tareas especiales.
No obstante, el diseño de nuevas moléculas para aplicaciones médicas es
una práctica general que se basa en un profundo conocimiento científico de
las interacciones moleculares que tienen lugar en el cuerpo, como las que se
producen entre los esteroides anabolizantes y el receptor androgénico.
El desarrollo de nuevos esteroides anabolizantes orales ha sido y continúa
siendo un proceso continuo de diseño. En un principio, este proceso de
diseño consistía en poco más que la modificación aleatoria de estructuras ya
existentes y el test biológico de los productos resultantes. Sin embargo, el
diseño de nuevos esteroides anabolizantes se ha ido convirtiendo en un
proceso cada vez más efectivo. Esto ha culminado en la preparación de
nuevos compuestos anabolizantes con estructura no esteroidal, los llamados
moduladores selectivos del receptor androgénico (SARM, del inglés Selective
Androgen Receptor Modulators ), de los que se han publicado recientemente
algunos resultados prometedores [1].
En los capítulos 12 y 13 ya hemos visto algunos esteroides de diseño
aunque no han sido mencionados expresamente como tales. En estos
capítulos nos hemos referido a los cambios en su estructura, como
manipulaciones químicas para evitar transformaciones metabólicas o para
optimizar sus efectos anabolizantes.
Sin embargo, la denominación “esteroide de diseño” no obedece en
realidad a estas consideraciones. Más bien, este término fue introducido
para designar a los esteroides anabolizantes que no podían ser
detectados en los análisis rutinarios de dopaje. Los atletas utilizan estos
anabolizantes para doparse sin ser detectados y sancionados, haciendo
trampas y desvirtuando la competición. Por otra parte, los “diseñadores” de
estos esteroides tampoco son tan originales como podría pensarse. En la
mayoría de los casos, los diseñadores encuentran sus “anabolizantes de
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diseño” en la bibliografía antigua o en patentes de compañías farmacéuticas,
seleccionan un esteroide anabolizante que no ha sido comercializado, lo
modifican o adaptan un poco y prueban. Es decir, utilizan el conocimiento y
las posibilidades ya existentes, aunque muy inteligentemente.
En este capítulo discutiremos en primer lugar por qué los agentes
antidopaje tienen problemas en la detección de nuevos esteroides de diseño.
A continuación explicaremos de qué manera los productores pueden
encontrar nuevos esteroides anabolizantes efectivos y veremos algunos
ejemplos. Finalmente, presentaremos algunas ideas sobre nuevos esteroides
de diseño.
¿Cómo funcionan los análisis de dopaje habituales?
La espectrometría de masas es la técnica más importante para la detección de
esteroides anabolizantes en sangre y orina. Es también la mejor técnica para
analizar grandes cantidades de muestras. El espectrómetro de masas es un
instrumento que pesa la molécula, la rompe en fragmentos y detecta y pesa
dichos fragmentos. El resultado de esto es el llamado espectro de masas, en el
cual estos fragmentos aparecen como picos ordenados según su masa. A
partir de los mismos, un químico analítico puede recomponer la estructura de
la molécula original.
Los analistas antidopaje determinan la masa de las moléculas presentes en
las muestras. Para ello utilizan el pico del llamado ión molecular cuya masa
coincide con la masa molecular del esteroide. Este pico se denomina también
pico molecular. La masa molecular es la suma de las masas de todos los
átomos de la molécula (la masa atómica de H=1, C=12, N=14 y O=16).
Cuando se llevan a cabo modificaciones en la estructura del esteroide,
añadiendo o eliminando grupos, la masa molecular cambia y el pico del ión
molecular aparece en otro lugar del espectro de masas.
Supongamos que utilizamos un espectrómetro de masas para detectar, por
ejemplo, la presencia de metiltrembolona, un esteroide que posee dos grupos
metilo en C13 y C17. ¿Qué ocurre si en la muestra existe el esteroide de
diseño norboletona que se diferencia del anterior en que posee dos grupos
etilo en vez de metilo en las mismas posiciones? (ver figura 96).
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La fórmula molecular de la metiltrembolona es C19H24O2, y su masa
molecular es 284. La fórmula molecular de la norboletona es C21H32O2, y su
pico molecular es 316. Si la muestra no contiene metiltrembolona pero sí
norboletona, entonces el pico del ión molecular de la metiltrembolona a 284
no aparecerá, aunque sí que aparecerá el pico a 316 correspondiente a la
norboletona. Sin embargo, en análisis rutinarios de gran número de muestras,
el espectrómetro está programado para detectar el pico a 284, por lo que la
norboletona con un pico a 316 no será detectada por este espectrómetro.
Actualmente los inspectores también analizan la presencia de norboletona en
las muestras, pero anteriormente esto no era así, y la norboletona no era
detectada en los análisis rutinarios de dopaje. En otras palabras, para detectar
un anabolizante concreto es necesario conocer su existencia y su masa
molecular. Esto no ocurre con muchos esteroides de diseño que son
desconocidos para los agentes antidopaje. Entonces, encontrar el esteroide es
como buscar una aguja en un pajar.
Un método más preciso basado en la espectrometría de masas consiste en
la comparación entre los patrones de fragmentación de las moléculas. Como
hemos dicho anteriormente, el espectrómetro de masas rompe la molécula en
fragmentos de una manera característica. Cada fragmento posee su propia
masa y aparece como un pico en un lugar característico del espectro de masas
y con una intensidad. El conjunto de estos picos es el patrón de
fragmentación. El estudio de este patrón es necesario para determinar la
estructura del esteroide de manera exacta. Si, por ejemplo, en el espectro de
masas aparece un pico molecular a 284 que podría corresponder a la
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metiltrembolona, entonces el espectrómetro continúa buscando. El patrón de
los picos de la metiltrembolona es característico, y el espectrómetro permite
distinguir la metiltrembolona de otros compuestos que también tengan un
pico molecular a 284 y que puedan encontrarse en la misma muestra. Sin
embargo, los esteroides no conocidos poseen patrones de fragmentación no
conocidos y no son reconocidos por el espectrómetro de masas. De esta
forma, la norboletona escapó a la detección durante muchos años y, al mismo
tiempo, no aparecía en la lista de productos prohibidos.
En principio, los agentes antidopaje pueden detectar toda clase de
esteroides en muestras de sangre y orina. Esto es bastante fácil cuando se
dispone de muestras de los nuevos esteroides. Cuando éste no es el caso, se
necesita bastante esfuerzo, pero mediante ensayos biológicos, espectrometría
de masas avanzada y técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN) es
posible. Sin embargo, estas investigaciones son caras y requieren tiempo, y
no son aplicables cuando hay que analizar cientos de muestras como cuando
se producen competiciones importantes. Estas muestras se tratan de una
manera estándar y sólo se analiza la presencia en las mismas de esteroides
conocidos que se encuentran en las listas oficiales de los organismos
deportivos, ni más ni menos.
¿Cómo se descubren nuevos esteroides de diseño efectivos?
No se conocen demasiados esteroides de diseño. Esto no es tan extraño si
tenemos en cuenta que están diseñados para permanecer ocultos. No obstante,
existen muchas posibilidades para preparar nuevos esteroides, como veremos
más adelante. La principal restricción es posiblemente la disponibilidad de
suficiente material de partida para su síntesis. Si tenemos en cuenta que
muchos de estos esteroides de diseño son producidos por gente inexperta, en
laboratorios ilegales y a menudo primitivos, o en pequeñas fábricas mal
equipadas, es fácil entender que su síntesis no puede ser muy difícil y que
generalmente se lleva a cabo en una o dos reacciones químicas sencillas a
partir de esteroides comerciales.
Los esteroides de diseño deben ser además efectivos. Su uso va dirigido
normalmente a deportistas de elite o personas que quieren serlo, y éstos
quieren ver resultados. Los productores de nuevos esteroides de diseño no
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tienen la posibilidad de ensayar sus productos de manera extensiva en
humanos. Un programa de investigación y ensayo de estos compuestos los
expondría al conocimiento público y esto es precisamente lo que no les
interesa.
Sin embargo, en los años cincuenta y sesenta del siglo XX, la época dorada
de la química de esteroides, las compañías farmacéuticas y algunos
laboratorios universitarios sintetizaron y ensayaron cientos de esteroides.
Estas investigaciones estaban dirigidas a la búsqueda de nuevas medicinas
para recuperación muscular, recuperación posoperatoria, anemia, problemas
relacionados con la menopausia, cánceres relacionados con las hormonas e
hipogonadismo. Algunos deportistas, productores de suplementos
nutricionales y diseñadores de esteroides pronto se dieron cuenta de que estos
esteroides podían tener un gran interés para sus propósitos. Una gran parte de
esta investigación ha sido publicada en patentes y en artículos científicos. Un
poco más adelante mostraremos cómo los productores utilizan esta
información para encontrar o diseñar nuevos esteroides de diseño.
La actividad androgénica/anabolizante de muchos de estos esteroides, no
todos, ha sido probada, aunque a menudo sólo en animales, principalmente
ratas. Se sabe pues si presentan actividad anabolizante o no, pero sus efectos
secundarios en humanos no se suelen conocer ya que la rata no es un animal
de prueba adecuado para descubrir estos efectos. Los ensayos en humanos
son caros y sólo se han llevado a cabo con un número limitado de esteroides
prometedores. Los efectos secundarios sólo se hacen visibles después de
ensayos con humanos y se han publicado pocos de estos ensayos. Por otra
parte, los efectos secundarios raramente se mencionan en las patentes.
La razón por la que muchos esteroides anabolizantes activos no fueron
finalmente comercializados la conocen únicamente las compañías
farmacéuticas que los prepararon y ensayaron, pero la existencia de efectos
secundarios es una de las causas principales por las que un compuesto activo
no se llega a comercializar. Los productores de esteroides de diseño no se
preocupan demasiado de esto, y algunos consumidores aparentemente tienen
la misma actitud o simplemente eligen ignorar el riesgo.
Para mostrarlo, relataremos la historia de los tres esteroides de diseño que
se muestran en la figura 97. Actualmente, los agentes antidopaje pueden
detectar estos esteroides en análisis rutinarios y, por lo tanto, ya no reúnen las
precondiciones de un esteroide de diseño. Podemos decir que estos esteroides
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de diseño han sido tumbados de su pedestal.
Norboletona
La norboletona no cumplía todas las condiciones para ser considerada un
buen esteroide de diseño puesto que era un compuesto ya conocido. Este
anabolizante fue sintetizado y ensayado por la compañía farmacéutica
americana Wyeth en la década de los 60 del siglo XX [2]. Los ensayos fueron
llevados a cabo por el controvertido Dr. Leonard LeVann, el director médico
del instituto canadiense Red Deer para niños deficientes mentales [3].
LeVann estudió los efectos de la norboletona en niños de su institución y
según sus informes la norboletona era un compuesto con un efecto
anabolizante medio. Posteriormente, durante el procedimiento legal instruido
por los niños contra LeVann, se supo que los efectos secundarios de este
fármaco no habían sido mencionados en sus informes y que LeVann no había
trabajado rigurosamente [4].
A pesar de los informes positivos de LeVann, la norboletona nunca fue
comercializada por Wyeth. Varios estudios sobre la actividad biológica de la
norboletona fueron publicados en artículos científicos durante la segunda
mitad de los años sesenta del siglo XX [5-8].
En la década 1990-2000, el químico y diseñador de suplementos Patrick
Arnold leyó con gran entusiasmo estos estudios. En 1995 escribió una reseña
en el foro de discusión misc.fitness.weights. afirmando: “Sobre el papel (la
norboletona) es un ganador. Es un esteroide fuertemente anabolizante y no
muy androgénico.”
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Después de tomar la decisión de comercializar la norboletona, Arnold tuvo
que encontrar un procedimiento para sintetizar y producir el producto. En la
figura 71 (pág. 169) del capítulo 15 se muestra un método general en varios
pasos para la síntesis de este tipo de esteroides.
Sin embargo, la norboletona también se puede preparar en un único paso
por reducción del norgestrel, un esteroide que constituye el principio activo
de algunas píldoras anticonceptivas y que está comercializado (ver figura 98).
Un problema en esta síntesis es que el triple enlace en el sustituyente del
anillo D debe reducirse sin que se reduzca el doble enlace en el anillo A. Los
químicos saben que existe una diferencia en la facilidad de reducción de
ambos enlaces, de forma que la reducción selectiva del triple enlace puede
conseguirse con el catalizador adecuado.
La norboletona se conocía con el nombre de “The Clear” porque en aquel
tiempo no era detectada en los análisis de dopaje rutinarios. Los agentes
antidopaje no buscaban este compuesto porque no se conocía su uso y no
estaba en las listas de sustancias prohibidas. Sin embargo, en 2002 la ciclista
Tammy Thomas fue descubierta usando norboletona [9]. Cuando los
periodistas preguntaron a su entrenador, Pat McDonough, éste contestó que le
había extrañado la impresionante transformación que el cuerpo de la ciclista
había experimentado en los últimos años. “La parte superior de su cuerpo
había aumentado, su voz se había vuelto más grave y había aparecido vello
en su cara.” Aparentemente, la norboletona también tenía efectos secundarios
androgénicos.
Pocos deportistas han sido descubiertos consumiendo norboletona. Esto se
debe a que hubo una filtración desde las organizaciones antidopaje. Alguien
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de estos laboratorios avisó de que se estaba desarrollando un análisis para
detectar norboletona [10]. En una campaña por e-mail se avisó a entrenadores
y deportistas para que se deshicieran de los frascos con el anabolizante de
Arnold. Sin embargo el “Clearman”, como se apodaba a Patrick Arnold, ya
tenía un nuevo producto en su línea de producción: la THG.
Tetrahidrogestrinona (THG)
La tetrahidrogestrinona (THG) es un esteroide de diseño auténtico, un
compuesto completamente nuevo. Algunos compuestos con estructuras muy
similares a la THG ya se mencionaban en una patente de 1969 de la
compañía farmacéutica francesa Roussel-UCLAF [11]. En esta patente se
protegían los análogos 13β-etil-17α-metil y 17α-etil-13β-metil de la THG,
aunque no se decía nada de la propia THG, el compuesto con dos grupos
etilo en 13β y17α (ver figura 99).
La gran actividad anabolizante del compuesto 13β-etil-17α-metil (ver
figura 99) se menciona claramente en la patente. De ensayos con otras series
de esteroides anabolizantes se podía concluir que los análogos con un grupo
17α-etilo son un poco menos activos que los correspondientes análogos con
un grupo 17α-metilo, aunque la diferencia no es muy grande.
Un tercer indicio para la actividad anabolizante de la THG podía obtenerse
a partir de las elevadas actividades de norboletona y metiltrembolona (ver
figura 99). La estructura química de la THG es, de hecho, una combinación
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de los anillos A, B y C de la trembolona y del anillo D de la norboletona. Por
este motivo, los diseñadores de la THG asumieron que este compuesto
debería presentar actividad anabolizante, como de hecho se confirmó
posteriormente.
La THG no es un esteroide de estructura sencilla y necesita varios pasos
para su síntesis. Arnold solucionó este problema de una forma similar a como
había hecho con la norboletona: por reducción selectiva de gestrinona (ver
figura 100), el principio activo de algunos preparados ginecológicos,
producida y comercializada por varias compañías.
A partir de gestrinona se puede sintetizar tetrahidrogestrinona (THG) en un
único paso como en la síntesis de norboletona. El triple enlace (grupo etinilo)
se reduce catalíticamente con dos moléculas de hidrógeno (2 H2) [12-14].
Cuatro átomos de hidrógeno (tetrahidro) se unen al grupo etinilo, que se
convierte en un grupo etilo. De esta forma, la gestrinona se convierte en
tetrahidrogestrinona o THG (ver figura 100).
La reducción del grupo etinilo en esta síntesis es un poco más difícil que
en el caso de la síntesis anterior de norboletona porque los dobles enlaces de
los anillos B y C también pueden reducirse con hidrógeno para dar
norboletona como subproducto. Aparentemente, los productores de THG no
debieron ser capaces de encontrar un procedimiento totalmente selectivo para
reducir el triple enlace, porque la muestra en la que se detectó THG por
primera vez estaba contaminada con algo de norboletona [12].
En Europa se ha producido un uso restringido de THG en deportistas de
campo y pista, pero en Estados Unidos se utilizó también en fútbol americano
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y béisbol. Según los consumidores, se trata de un compuesto muy potente,
quizá demasiado para atletas. El esprínter Tim Montgomery declaró en una
audiencia: “Retenía mucha agua. Parecía que mis músculos iban a explotar.
Me volví más grande y más fuerte, pero no más rápido. Es un fármaco para
culturistas, no para esprínteres.” [13].
Inicialmente, los inspectores antidopaje eran incapaces de detectar THG,
no sólo porque se trataba de un compuesto desconocido, sino porque además
se comporta de una forma anormal en los análisis rutinarios de esteroides.
Durante estos análisis, el esteroide se transforma en un derivado
trimetilsililado para hacerlo más volátil y adecuado para análisis mediante
cromatografía de gases. El derivado trimetilsililado de la THG es inestable a
las altas temperaturas que se utilizan en este tipo de análisis y se descompone
en el cromatógrafo de gases durante el análisis [14].
Los inspectores antidopaje pudieron elucidar la estructura de la THG a
partir del material presente en una jeringuilla usada entregada por un
entrenador [14]. Una vez conocida la estructura de este compuesto, fue
posible sintetizar más y ponerlo a disposición de los químicos para el
desarrollo de nuevos procedimientos para su análisis [15-17].
La mayor disponibilidad permitió además llevar a cabo investigaciones
sobre la actividad anabolizante y los posibles efectos secundarios de la THG
[18-21]. Estos estudios se hicieron un poco por curiosidad, pero también para
permitir a las autoridades poner la THG en la lista de compuestos prohibidos.
Para ello es necesario probar en primer lugar que el producto tiene actividad
anabolizante. Esto ha sido confirmado en todas las investigaciones, aunque
no todos los investigadores coinciden en el grado de su actividad
anabolizante. También se ha confirmado que la THG posee actividad
androgénica y que se une a los receptores de la progesterona,
glucocorticoides y mineralcorticoides. También existen indicios de que la
THG es tóxica para el hígado [21].
En resumen, podemos decir que la THG es un modelo de esteroide de
diseño. Se trataba de un compuesto desconocido pero similar a otros
esteroides con actividad anabolizante descritos en la bibliografía. No era
detectable en los análisis de dopaje rutinarios. Por último, se podía preparar
en un único paso a partir de un producto de partida disponible, lo que
convertía la THG en un producto interesante desde el punto de vista
comercial.
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Desoximetiltestosterona (DMT, madol)
Durante la investigación policial del caso Balco se pudo comprobar que la
compañía tenía otro esteroide anabolizante “invisible” en el almacén. En este
caso, se trataba de un esteroide conocido en la bibliografía al igual que la
norboletona. Este producto era la desoximetiltestosterona, mencionada por
primera vez en una patente de 1961 [22].
El nombre científico de este compuesto es 17α-metil-5α-androst-2-en-17βol, aunque en el ambiente del antidopaje se lo conoce como “madol”. Otros
nombres utilizados son desoximetiltestosterona o DMT. Según la patente, la
actividad anabolizante del madol es comparable a la de la metiltestosterona;
sin embargo, en una publicación de 1961, los investigadores encontraron,
después de administrar oralmente madol a ratas, una actividad anabolizante
2-5 veces superior a la de la metiltestosterona. Su actividad androgénica es
0,4-0,6 veces la de la metiltestosterona [23].
Desde un punto de vista químico, la estructura del madol es bastante
diferente a la de la norboletona y la THG. No posee grupos etilo en C13 y
C17, sino grupos metilo. La principal diferencia se encuentra en el anillo A.
El madol no presenta grupo carbonilo en C3 ni doble enlace Δ4; en su lugar,
el anillo A posee un doble enlace Δ2.
Los científicos se mostraron bastante sorprendidos por la buena actividad
anabolizante y la baja actividad androgénica de este compuesto, ya que, como
hemos indicado en capítulos anteriores, se creía que el grupo carbonilo en C3
era esencial para una buena interacción con el receptor androgénico y, por lo
tanto, para una buena actividad anabolizante.
Por esta razón se han llevado a cabo bastantes investigaciones con madol y
otros esteroides sin el grupo carbonilo C3 [24-31]. Estos estudios han
confirmado la buena actividad anabolizante y la baja actividad androgénica
del madol. Recientemente, el Centro de Investigación para la Prevención del
Dopaje de la Universidad Deportiva de Colonia (Alemania) ha investigado de
nuevo las propiedades del madol [32]. En estos estudios se ha confirmado
que madol se une de manera selectiva al receptor androgénico y que no tiene
afinidad por ningún otro receptor de esteroides. Madol tiene una fuerte
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actividad anabolizante y una baja actividad androgénica y muestra
propiedades similares a los moduladores selectivos del receptor androgénico
(SARM) [1, 32]. Los investigadores encontraron también un agrandamiento
del músculo cardíaco, un efecto secundario que no pudieron explicar y que
puede ser problemático.
Los inspectores antidopaje de la WADA desarrollaron procedimientos de
análisis para este anabolizante de diseño y reinvestigaron muestras antiguas
de orina de atletas de elite. Todos estos análisis fueron negativos.
Aparentemente, Balco no había comercializado todavía este esteroide. En una
entrevista de febrero de 2005, el oficial de la WADA Oliver Rabin declaraba
triunfalmente: “Esto nos sitúa en cabeza de los dopers.” [33]. Sin embargo, el
18 de octubre de ese mismo año, el Washington Post publicó un artículo en el
que demostraba lo erróneo de estas palabras y que sacudió de lleno la
industria de los suplementos [34].
En este artículo, el famoso cazador antidopaje Don Catlin informaba de
que su grupo había encontrado anabolizantes de diseño en siete suplementos
nutricionales vendidos en webshops. Uno de aquéllos era madol, el esteroide
de diseño que según la WADA nunca había sido comercializado. Miles de
deportistas, especialmente culturistas, habían consumido este esteroide de
diseño.
El madol o DMT es el principio activo en suplementos como “Phera-Plex”
y “Ergomax LMG”. En las etiquetas, los fabricantes describen el esteroide
como 17α-metil-etioalocolan-2-en-17α-ol o 17-metil-Δ2-etioalocolano. Se
trata de nombres antiguos (ver capítulo 4), utilizados posiblemente para
confundir a las autoridades. Los consumidores aparentemente sí conocen los
principios activos presentes en Phera-Plex y Ergomax LMG. En los blogs de
Internet comentan cómo ganan muscula-tura y fuerza, lo cual es más de lo
que se podría esperar de un suplemento nutricional común.
Cuando después de la aparición del artículo en el Washington Post, se le
pidió su opinión al oficial Rabin, éste contestó bastante enfadado: “No es
muy difícil para algunos químicos listos saltarse la ley.” [34]. Por lo que se
refiere a los esteroides anabolizantes, los jueces de Estados Unidos siguen a
rajatabla la lista de sustancias prohibidas. Lo que está en la lista no se puede
usar, lo que no está sí. De esta forma, un pequeño cambio en la estructura
química de una sustancia prohibida la convierte en un nuevo producto “legal”
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que puede ser usado en un suplemento nutricional.
Posibilidades para nuevos anabolizantes de diseño
El diseño de nuevos esteroides es de hecho relativamente sencillo. En el
capítulo 15 hemos mostrado cómo hacerlo en prohormonas. Se puede seguir
un proceso similar para especular sobre nuevos esteroides de diseño, como se
muestra a continuación (los lectores no interesados en química pueden
avanzar al siguiente capítulo).
Podrían prepararse nuevos esteroides de diseño que tuvieran, por ejemplo:
■ Un grupo metilo adicional, principalmente en C7, C1, C2 y, por
supuesto, en C17.
■ Un grupo etilo adicional, principalmente en C13 y C17.
■ Más de un grupo metilo o etilo adicionales de for ma combinada en las
posiciones mencionadas anteriormente.
■ Ningún grupo metilo en C19, posiblemente en combinación con
grupos metilo o etilo en otras partes de la molécula.
Las posibilidades anteriores se refieren a la introducción u omisión de
grupos metilo y etilo en la molécula, pero existen otras:
■ Introducción de uno o más dobles enlaces adicionales.
■ Introducción de un grupo hidroxilo o carbonilo adicionales.
■ Introducción de un átomo de F o Cl adicionales.
Éstas son variaciones familiares que ya han sido llevadas a cabo por los
químicos en el pasado, aunque no en todos los esteroides conocidos. Existen
muchos otros sustituyentes que pueden ser introducidos en casi todas las
posiciones del esteroide, aunque no las veremos en este libro. La experiencia
nos ha demostrado que es posible realizar pequeñas variaciones en la
estructura del esteroide manteniéndose la mayor parte de su actividad, pero
no se pueden hacer grandes cambios.
Tampoco es inteligente introducir cambios en la estructura de un nuevo
esteroide de diseño que permitan a las enzimas transformarlo en un esteroide
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anabolizante conocido, ya que esto conduciría a un análisis positivo. En este
caso, el esteroide de diseño sería en realidad una prohormona. En el capítulo
15 ya hemos mencionado este tipo de conversiones y hemos hecho algunas
advertencias a este respecto. Los nuevos esteroides de diseño deben estar
diseñados de forma que sus metabolitos sean también esteroides
desconocidos.
Análogos del madol
El madol puede servir de modelo para ilustrar las posibilidades de desarrollo
de nuevos esteroides de diseño. Nos limitaremos a considerar variaciones con
grupos metilo o etilo en las posiciones 13β y/o 17α, con o sin un grupo metilo
o etilo en el carbono C19. De esta forma son posibles ocho variantes del
madol, las cuales se muestran en la figura 101. Una búsqueda en la
bibliografía científica muestra que cuatro de estos compuestos son de hecho
conocidos, mientras que los cuatro análogos con un grupo etilo 13β que se
encuentran enmarcados son compuestos no conocidos. Quizá hayan sido
preparados por alguna compañía, pero, hasta donde nosotros podemos
conocer, no han sido publicados.
Además del madol, otros esteroides derivados de 2-androsten-17β-ol con
un grupo 17α-alquilo, entre ellos el esteroide con un grupo 17α-etilo, se
mencionan en una patente de Huffman [22]. Igualmente, los 19-nor análogos
del madol [29, 31] y algunos esteroides con el anillo A modificado [27] han
sido sintetizados. Los 19-nor análogos y los análogos con un grupo 2-metilo
tienen, al igual que el propio madol, una buena actividad anabolizante y baja
actividad androgénica.
Una posible razón por la que los cuatro análogos de madol con grupos etilo
en C13 no son conocidos podría ser que en el pasado los científicos creyeran
que estos compuestos podrían tener demasiados efectos secundarios. Otra
razón podría haber sido la falta de un esteroide de partida adecuado para su
síntesis. Sin embargo, actualmente es ya posible encontrar esteroides
comerciales con un grupo 13β-etilo, lo que podría solucionar el problema de
su síntesis.
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Puesto que los cuatro derivados del madol con un grupo etilo en C13 son
productos desconocidos, todas las asertaciones que se mencionan a
continuación son puramente especulativas.
Estos esteroides, que se encuentran enmarcados en la figura 101, no serían
detectados en análisis de dopaje rutinarios. Los compuestos son nuevos y
desconocidos y el espectrómetro de masas no los reconocería. Es posible que
un analista muy inquisitivo buscara en el espectro de masas otros picos que
aparecieran 14 ó 28 unidades de masa más altas que el pico molecular de
esteroides conocidos para intentar encontrar esteroides con grupos metilo o
etilo adicionales. Aun así, las posibilidades de que fuesen descubiertos son
mínimas ya que el analista no sabría qué esteroide buscar.
Los nuevos esteroides de diseño deberían ser efectivos y carecer de efectos
secundarios. Sobre este punto no podemos decir nada ya que los efectos
secundarios sólo pueden conocerse después de haberse ensayado en
humanos. Los ensayos en animales pueden dar alguna idea, pero no son
completamente fiables.
La producción a gran escala del nuevo esteroide ha de ser sencilla. La
compra de esteroides a una empresa especializada en estos compuestos es una
posibilidad. También podemos pensar o especular sobre posibles rutas
sintéticas para su producción, aunque únicamente los experimentos químicos
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pueden probar si la producción a gran escala será posible a un precio
razonable.
El mejor punto de partida para la síntesis de un nuevo esteroide de diseño
es usar como producto de partida un esteroide comercial cuya estructura sea
lo más parecida posible a la del esteroide que queremos preparar. En el caso
de nuestros derivados del madol, lo mejor sería usar esteroides que ya
tuvieran los sustituyentes necesarios en C10, C13 y C17. Sería incluso mejor
si el doble enlace Δ4 ya estuviera reducido. Sin embargo, con una única
excepción, todos los 5αH-13β-etil-esteroides son desconocidos y, por lo
tanto, no comerciales. Aparte de esto, el doble enlace Δ2 del anillo A se debe
formar mediante un procedimiento similar al utilizado con el propio madol.
En la figura 102 se explica con detalle esta ruta para los 19-nor análogos
del madol (compuestos con un átomo de H en C10). Existen otras rutas
sintéticas aparte de ésta [36-39], aunque por motivos de simplicidad no las
veremos en este libro.
En el capítulo 15 hemos explicado cómo pueden prepararse los esteroides
del centro de la fila superior de la figura 102 utilizando la llamada reacción
de Birch en un precursor aromático. En la figura 102 se muestra una fórmula
estructural general en la que R1 y R2 podrían ser un grupo metilo o etilo.
En las figuras 103 y 104 estas estructuras se muestran completas. Allí se
puede ver que la mayoría de estos compuestos son esteroides anabolizantes
conocidos disponibles comercialmente.
El próximo paso en la síntesis es la reducción del doble enlace Δ4 para
introducir el átomo de hidrógeno 5α. En los últimos tres pasos, el grupo
carbonilo en C3 debe convertirse en un doble enlace Δ2. El procedimiento
habitual para esto consiste en la reducción del grupo carbonilo a grupo
hidroxilo, la conversión de éste en un grupo más fácil de eliminar y la
eliminación del mismo para formar un doble enlace.
En el compuesto de la izquierda de la última fila existen dos grupos
hidroxilo, uno en C3 y otro en C17, pero este último se encuentra más
impedido, de manera que es posible transformar selectivamente el grupo en
C3 en un mejor grupo saliente. La eliminación de este grupo puede tener
lugar en dos direcciones, de forma que aparte del compuesto con el doble
enlace deseado en Δ2 es posible que también se forme algo del producto con
el doble enlace en Δ3.
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Por lo tanto, se necesitan cuatro pasos químicos para convertir los
esteroides conocidos de la figura 102 en sus correspondientes análogos del
madol con un doble enlace Δ2. Esto podría hacerse sin demasiado esfuerzo en
un laboratorio o fábrica química especializada, o a pequeña escala. Sin
embargo, esto sería demasiado difícil para una producción ilegal. Quien
quiera poner estos análogos en el mercado debería buscar una compañía
química con la capacidad y voluntad de prepararlos.
Síntesis de esteroides de diseño mediante modificación de
esteroides anabolizantes conocidos
Las fórmulas de los 19-noresteroides del centro de la fila superior de la figura
102 se muestran en detalle en la figura 103. Todos son compuestos conocidos
y tres de ellos tienen nombres comerciales.
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Para la testosterona, los correspondientes análogos se muestran en la figura
104. De nuevo estos esteroides son compuestos conocidos que han de
prepararse de manera diferente a los correspondientes 19-noresteroides.
La mayoría de los esteroides de las figuras 103 y 104 no sólo son
compuestos con actividad anabolizante, sino que son intermedios adecuados
para la síntesis de otros esteroides de diseño, como se muestra en la figura
105. Introducir un grupo hidroximetileno en C2 al lado del grupo carbonilo
C3 es relativamente fácil. Podemos obtener de esta forma una serie completa
de análogos de la oximetolona. Éstos son intermedios adecuados para la
introducción de un grupo metilo en C2 y además pueden ser convertidos
fácilmente en compuestos con un anillo heterocíclico unido al anillo A, como
en el estanozolol y en el danazol (ver figura 105).
Los compuestos 19-nor-5α-reducidos de la izquierda de la fila inferior de
la figura 105 pueden ser transformados de la misma forma en nuevos
esteroides de diseño 5α-reducidos, y lo mismo es posible para los análogos de
la testosterona del centro de la fila inferior y para los análogos de la
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dihidrotestosterona de la derecha de la fila inferior.
En la figura 105 puede verse también que los compuestos
hidroximetilénicos desempeñan un papel clave en las síntesis de al menos tres
clases posibles de esteroides de diseño. Por esta razón, hemos buscado en la
bibliografía derivados hidroximetilénicos de 19-noresteroides, 19metilesteroides, 19-nor-5α-esteroides y 19-metil-5α-esteroides. Los dieciséis
esteroides hidroximetilados posibles se muestran en la figura 106; los
compuestos no conocidos se muestran enmarcados.
Es interesante observar que los científicos han investigado extensivamente
los análogos con grupos 17α-metilo y 17α-etilo de todos los derivados de
esteroides con un grupo 13-metilo (ver columnas 1 y 2 en la figura 106).
Resulta incluso más interesante comprobar que los correspondientes
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esteroides con un grupo 13-etilo han sido poco investigados (ver columnas 3
y 4 en la figura 106).
Nosotros hemos encontrado sólo dos publicaciones en las que se describe
un esteroide con un grupo 13-etilo; se trata de la 2-hidroximetilen-13β,17αdietil-5αH-gonen-3-ona, el segundo compuesto de la columna derecha de la
figura 106 [40, 41]. Ambas publicaciones están en chino, y en el resumen en
inglés se indica muy poco sobre su actividad.
Resulta también interesante que la 2-hidroximetilen-13β, 17α-die til-4gonen-3-ona, el derivado 2-hidroximetilénico de la norboletona (ver figura
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107), sea un compuesto desconocido. Este compuesto posiblemente pueda
prepararse en un único paso a partir de la norboletona. Si esto es así,
probablemente el resto de los esteroides de la figura 105 puedan obtenerse sin
mucho esfuerzo.
Los ejemplos mostrados en las figuras 105-107 muestran las posibilidades
químicas en el campo de los esteroides de diseño. Después del caso Balco,
estamos seguros de que existen individuos que saben cómo explotar estas
posibilidades.
Diseño de esteroides: el método de Pat Arnold
En la figura 108 mostramos un último ejemplo de síntesis de un nuevo
esteroide de diseño. Es una variación del método utilizado por Pat Arnold en
su producción de norboletona y THG. En nuestro ejemplo también
utilizaremos un compuesto de uso ginecológico como producto de partida: el
esteroide tibolona, el cual se prescribe para el tratamiento de las molestias de
la menopausia.
La reducción catalítica selectiva del triple enlace en C17 puede ser llevada
a cabo como en la síntesis de norboletona y THG. El mayor impedimento
estérico alrededor del doble enlace entre los anillos A y B probablemente
permitiría una reducción selectiva también en este caso. Los dobles enlaces Δ
4,9y Δ4,9,11 pueden ser introducidos a continuación en uno o dos pasos. El
grupo 7α-metilo habitualmente tiene un efecto favorable en la actividad
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anabolizante. El esteroide enmarcado no aparece en la bibliografía.
Resumiendo, este compuesto reúne todas las características para ser un
esteroide de diseño de éxito: probablemente muestre actividad anabolizante,
no es conocido y se puede preparar de una forma sencilla a partir de un
producto de partida comercial.
También los dos esteroides intermedios en el centro de la figura 108
podrían ser potenciales esteroides de diseño o prohormonas. El doble enlace
Δ5,10 en el segundo esteroide puede desplazarse a la posición Δ4,5 por acción
de los ácidos gástricos para dar un esteroide de estructura similar a la del
esteroide anabolizante mibolerona (ver capítulo 20, grupo 4), el cual posee un
grupo metilo en vez de etilo en C17.
El tercer esteroide con los dobles enlaces en los anillos A y B presenta
también algunas características prometedoras. En el próximo capítulo se
describe el esteroide 41, el principio activo de los suplementos de diseño
MetilDien y M-Dien. El esteroide 41 fue sintetizado y ensayado por
investigadores de la compañía Eli Lilly en 1960. El esteroide de la figura 108
tiene un grupo etilo en lugar de un grupo metilo en C17 y un grupo etilo
adicional en C7 respecto al esteroide 41.
Cuando uno se da cuenta de lo sencillo que resulta encontrar nuevos
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esteroides de diseño, entiende que los agentes antidopaje –quizá no los
directores, pero sí los técnicos– se hagan pocas ilusiones. El caso Balco, el
descubrimiento de la norboletona y la THG y la relativa facilidad con la que
Pat Arnold lanzaba sus anabolizantes invisibles muestran claramente lo
inadecuado de los análisis de dopaje actuales.
El escritor deportivo Will Carroll, que ha escrito un libro sobre el uso de
anabolizantes en el béisbol americano, estima que existen al menos tres
asociaciones ilegales implicadas activamente en anabolizantes de diseño en
Estados Unidos. Casi con toda seguridad, estas y otras organizaciones han
estado investigando intensamente las posibilidades de nuevos esteroides
mencionadas anteriormente. Quizá el único problema sean los costes
excesivos. La introducción de cada sustituyente adicional requiere varios
pasos. Cada paso aumenta el precio del producto final y esto puede convertir
los esteroides de diseño avanzado en demasiado caros para la mayoría de los
deportistas.
Por otra parte, los ejemplos de la norboletona y la THG demuestran que no
debe subestimarse la creatividad de personas como Pat Arnold. Cuando los
científicos y farmacéuticos prácticamente habían cerrado el capítulo de los
esteroides anabolizantes, Arnold fue capaz de encontrar nuevas posibilidades
y mostró con sus esteroides de diseño que la historia de los esteroides todavía
está lejos de terminar.
Los ejemplos mencionados anteriormente muestran que es posible diseñar
nuevas variaciones de esteroides de una manera relativamente fácil. Es
posible que algunos de ellos ya se estén utilizando. Sin embargo, no es tan
fácil encontrar nuevos esteroides anabolizantes realmente buenos, con una
relación razonable entre los efectos anabolizante y androgénico, y con pocos
efectos secundarios.
En última instancia, el consumidor es el conejillo de indias.
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19
Esteroides en suplementos de diseño
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n los capítulos anteriores hemos centrado nuestra atención en los
anabolizantes naturales, anabolizantes sintéticos, prohormonas,
derivados de hormonas y esteroides de diseño. En este capítulo
discutiremos los esteroides anabolizantes en los suplementos nutricionales.
Los suplementos nutricionales complementados con esteroides sintéticos se
conocen también como suplementos de diseño.
Los esteroides que se utilizan en los suplementos de diseño no han sido
“diseñados” para evitar su detección en controles antidopaje, sino para evitar
violaciones de patentes o restricciones legales. Siguiendo una analogía con la
definición de esteroides de diseño, los suplementos de diseño pueden
describirse como suplementos nutricionales que contienen esteroides no
prohibidos legalmente. La mayoría de estos esteroides nunca han sido
probados en humanos. El conocimiento sobre sus efectos anabolizantes y
posibles efectos secundarios procede de experimentos con animales y de los
propios consumidores.
Entre 2006 y 2008 hemos buscado suplementos de diseño en Internet y
hemos tratado de averiguar qué esteroides contienen. Esto no ha sido una
tarea fácil. A menudo la nomenclatura usada en las etiquetas es anticuada,
descuidada, intencionadamente confusa a veces o, simplemente, inexistente.
La lista no incluye todos los suplementos de diseño disponibles en la
actualidad. Cada día aparecen nuevos productos y otros desaparecen. Algunas
veces el nuevo suplemento contiene nuevos esteroides, a veces otros ya
conocidos, algunos suplementos reaparecen con un nuevo nombre, etc. Sin
embargo, la lista da una buena idea de la manera en que los productores
componen y anuncian sus productos.
Hemos encontrado cerca de 80 esteroides diferentes en suplementos de
diseño que hemos agrupado en 13 grupos. La división se basa en su
estructura química y en su tipo de actividad.
Las prohormonas y derivados de testosterona y dihidrotestosterona se
encuentran en los grupos 1 y 4. Algunos esteroides tienen análogos 19-nor
y/o 17α-metilados; estos compuestos se encuentran unas veces juntos y otras
en grupos diferentes, especialmente cuando tienen un grupo funcional que es
característico para su comportamiento. Los esteroides con dobles enlaces,
grupos hidroxilo y grupos carbonilo adicionales y sus correspondientes
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derivados y análogos metilados se encuentran en grupos separados.
Finalmente, hay grupos de esteroides con átomos de cloro o bromo, o con un
anillo heterocíclico en la molécula. El último grupo contiene esteroides
difíciles de clasificar en uno de los grupos anteriores. Esta aproximación
permite una subdivisión razonablemente clara en los siguientes 13 grupos:
1. Prohormonas de testosterona y sus derivados. Esteroides de
estructura similar a la testosterona, oxidados o reducidos en C3 ó C17.
2. Prohormonas de 19-norandrostenos (nandrolona) y sus derivados.
Estos esteroides pueden estar oxidados o reducidos en C3 ó C17.
3. Prohormonas de 17α-metilandrostenos.
4. Prohormonas de dihidrotestosterona y sus derivados. Esteroides de
estructura similar a la dihidrotestosterona, tienen un átomo de H 5α y
pueden estar oxidados o reducidos en C3 ó C17. También se incluyen
los 2α-metil y 17α-metil análogos.
5. Δ1-Testosterona, sus prohormonas y derivados. Estos esteroides
pueden estar oxidados o reducidos en C3 ó C17. También se incluyen
los 17α-metil derivados.
6. Esteroides con más de un doble enlace y sus derivados. Estos
esteroides pueden estar oxidados en C3 ó C17. También se incluyen
los correspondientes 19-nor y 17α-metil análogos.
7. 19-noresteroides con más de un doble enlace y sus derivados. Estos
esteroides pueden estar oxidados o reducidos en C3 ó C17. También
se incluyen los correspondientes 17α-metil análogos.
8. Esteroides con un grupo hidroxilo adicional en C4 y sus derivados.
Estos esteroides están oxidados en C17. También se incluye un 17αmetil análogo.
9. Esteroides con un grupo hidroxilo o carbonilo adicionales en C6 y
sus derivados. Todos estos esteroides poseen un grupo carbonilo en
C17. También puede haber un doble enlace adicional.
10. Esteroides con un grupo hidroxilo o carbonilo adicionales en C7 y
sus derivados. Esteroides oxidados o reducidos en C17. También se
incluye un 19-nor análogo.
11. Esteroides con un átomo de cloro o bromo.
12. Esteroides con un anillo heterocíclico.
13. Otros esteroides.
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Grupo 1. Prohormonas de testosterona y sus derivados
Estos esteroides de estructura similar a la testosterona están oxidados o
reducidos en C3 ó C17.
Los esteroides 1, 2 y 3 en la fila superior de la figura 109 son intermedios
en la biosíntesis de testosterona y por lo tanto prohormonas (ver capítulo 11).
El córtex adrenérgico produce grandes cantidades de DHEA y DHEA-sulfato.
En el tejido muscular, la piel y la próstata, las enzimas convierten la DHEA
en testosterona y dihidrotestosterona [1, 2].
La androstenodiona 2 y el 5-androstenodiol 3 se encuentran en la lista de
sustancias prohibidas del Acta Americana de Control de los Esteroides
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Anabolizantes de 2004. Los productores introdujeron ambos anabolizantes,
pero los consumidores no se mostraron satisfechos con su efectividad. Ambas
hormonas son efectivas únicamente en dosis altas y provocan importantes
efectos secundarios. En particular, su conversión en estradiol es uno de los
principales problemas.
El esteroide DHEA 1 no aparece en el Acta Americana de Control de los
Esteroides Anabolizantes, aunque los investigadores han concluido que la
DHEA tiene propiedades anabolizantes que no difieren esencialmente de las
de la dihidrotestosterona y la THG [2]. La DHEA se menciona en la lista de
la autoridad mundial contra el dopaje (WADA). Los consumidores la
consideran más un compuesto contra el envejecimiento (anti-aging) que un
esteroide anabolizante.
El compuesto 4 es al mismo tiempo una prohormona y un derivado. En el
cuerpo, el éter de THP debería ser hidrolizado para dar 5-androstenodiol, el
cual puede ser transformado por las enzimas en testosterona.
El esteroide 5 es también un intermedio en la biosíntesis de testosterona.
La enzima 3β-hidroxi-esteroide deshidrogenasa/Δ5-Δ4-isomerasa (3β-HSD)
oxida el grupo hidroxilo en C3 a un grupo carbonilo para dar DHEA 1. La
misma enzima cataliza entonces el desplazamiento del doble enlace desde la
posición Δ5 a la posición Δ4 formando androstenodiona 2. Finalmente, se
obtiene testosterona cuando la enzima 17β-deshidrogenasa reduce el grupo
carbonilo en C17 de la diona 2 a un grupo hidroxilo.
En 2004, varias prohormonas y esteroides de suplementos nutricionales
fueron prohibidos por el Gobierno de Estados Unidos. Sin embargo, en el
Acta Americana de Control de los Esteroides Anabolizantes no se incluye
ningún esteroide con un grupo carbonilo en C17 (17-ona). Los fabricantes de
suplementos han aprovechado esta omisión y han comercializado la 4androsten-3β-ol-17-ona 6 como precursor de la testosterona. Este compuesto
no es un intermedio en la biosíntesis de la testosterona, pero dos reacciones
enzimáticas, la oxidación del grupo hidroxilo en C3 a grupo carbonilo y la
reducción del grupo carbonilo en C17 a grupo hidroxilo 17α, pueden
transformar esta prohormona en testosterona. El suplemento se comercializa
con el nombre de 4AD, aunque no podamos encontrar ninguna justificación
para ello. El término 4AD se ha utilizado anteriormente para otros esteroides.
El esteroide 7 en la fila inferior de la figura 109 es una prohormona de
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testosterona, aunque no es un intermedio en su biosíntesis [3, 4]. Como
hemos mencionado al explicar la biosíntesis de la testosterona, el grupo
hidroxilo en C3 se oxida en primer lugar y a continuación se produce el
desplazamiento del doble enlace. En los esteroides 6 y 7, el doble enlace ya
se encuentra en la posición Δ4 y una enzima 3β-deshidrogenasa debe oxidar
el grupo hidroxilo en C3 a grupo carbonilo. Las dos conversiones tienen lugar
en los compuestos 6 y 7 en el orden inverso a como tienen lugar en la
biosíntesis de la testosterona natural. El esteroide 8 es un éter de THP
derivado del compuesto 7.
Grupo 2. Prohormonas de 19-norandrostenos (nandrolona) y
sus derivados
Estos esteroides están oxidados o reducidos en C3 ó C17.
Los esteroides 9-12 son prohormonas de la nandrolona. En el esteroide 9,
una 17β-deshidrogenasa debe reducir el grupo carbonilo en C17 a grupo
hidroxilo para dar nandrolona. Los consumidores de la prohormona 9
excretan los mismos metabolitos que los consumidores de nandrolona, lo que
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indica que la conversión de 9 en nandrolona sí que se produce [5].
En el esteroide 10, una 3β-deshidrogenasa tiene que oxidar el grupo
hidroxilo en C3 a un grupo carbonilo. No se han observado efectos positivos
de dosis moderadas de norandrostenodiona 9 y norandrostenodiol 10 en
atletas de resistencia [6].
Una ventaja de los 19-noresteroides es que sus análogos 5α-reducidos
muestran una menor afinidad por el receptor androgénico que la
dihidrotestosterona. Por esta razón, muchos 19-noresteroides tienen menores
efectos androgénicos. Son menos agresivos para la próstata y tienen
propiedades de tipo SARM. Recientemente se ha podido demostrar que el
19-nor-4-androsteno-3β,17β-diol 10 presenta este tipo de propiedades SARM
[7].
Los esteroides 11 y 12 son un éter de THP y un éster derivados de 10,
respectivamente.
El esteroide 13 se encontraba a la venta desde hace años como producto de
partida para la fabricación de píldoras anticonceptivas, pero no como
ingrediente activo en suplementos de diseño. Sin embargo, esta situación
cambió en el invierno de 2006 con la introducción del suplemento de diseño
llamado X-Mass. La actividad anabolizante y androgénica de 13 es limitada.
Sin embargo, no debe ocurrir lo mismo con su metabolito 13β-etilnorandrostenodiona 13A, el cual tiene cierto parecido con el esteroide de
diseño norboletona. El esteroide del suplemento X-Mass se convierte
rápidamente en la diona 13A en el medio ácido del estómago [ver figuras 70
y 71 (págs. 168 y 169) del capítulo 15].
Grupo 3. Prohormonas de 17α-metilandrostenos
Aparte de los dos 17α-metilesteroides de este pequeño grupo, existen otros
17α-metilesteroides que hemos incluido en los grupos 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11 y
12. Esto se ha hecho así porque en los compuestos de estos grupos existen
otros grupos funcionales más importantes que el grupo 17α-metilo. También
hemos incluido en el grupo 3 compuestos con un grupo epitio (anillo de tres
miembros con un átomo de azufre S) en el anillo A a pesar de que este grupo
es más importante que el grupo 17α-metilo. Las razones se explican más
adelante.
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El esteroide 14 es el 17α-metil análogo del esteroide 7 de la figura 109.
Investigadores rusos han publicado algunos estudios con animales que han
demostrado el efecto anabolizante de este compuesto. La oxidación del grupo
hidroxilo en C3 conduce al esteroide anabolizante 17α-metiltestosterona; el
esteroide 14 es por lo tanto una prohormona. Los consumidores de
anabolizantes no se muestran, en general, muy entusiastas con la 17αmetiltestosterona. Su aromatización conduce fácilmente a 17α-metilestradiol,
que es un esteroide fuertemente estrogénico. Además, los 17α-metilesteroides
pueden causar fácilmente daños en el hígado.
El compuesto 15 se conoce como desoximetiltestosterona (DMT), madol o
17α-metil-5α-androst-2-en-17β-ol. Es el principio activo en los suplementos
de diseño PheraPlex y Ergomax LMG. Antes de ser puesto en el mercado por
los productores de suplementos, ya había sido utilizado por deportistas
“químicos” porque no era detectado en los análisis rutinarios de dopaje. Este
compuesto era comprado a químicos avispados que lo habían sacado de la
bibliografía antigua. Ya hemos hablado del madol en el capítulo 18. Madol es
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formalmente un androsteno ya que posee un doble enlace en el anillo A. Sin
embargo, éste no se localiza en la posición más habitual Δ4 sino en la Δ2.
Por otra parte, parece obvio situar el 17α-metilepitiostanol en este grupo
porque contiene un grupo 17α-metilo. Existe además una segunda razón por
la que los esteroides con una agrupación epitio están en el mismo grupo que
el madol. Los compuestos con un grupo epitio no son muy estables, y este
grupo puede ser eliminado del anillo A con relativa facilidad formando un
doble enlace en la misma posición. De esta forma, el 17α-metilepitiostanol
puede ser metabolizado fácilmente para dar madol. Quizá sea razonable
considerar este epitioesteroide como una prohormona de madol, siendo este
último el anabolizante activo. De forma similar, el epitiostanol puede ser
considerado como una prohormona de 5α-androst-2-en-17β-ol, un esteroide
con actividad anabolizante moderada.
Grupo 4. Prohormonas de dihidrotestosterona y sus derivados
Estos esteroides, semejantes a la dihidrotestosterona, tienen un átomo de
hidrógeno 5α y están oxidados o reducidos en C3 ó C17. Los
correspondientes 2α-metil y 17α-metil análogos se incluyen también en este
grupo, junto con dos derivados nitrogenados.
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Los esteroides de este grupo no tienen un doble enlace en la posición Δ4, lo
que significa que una de las condiciones para la aromatización del anillo A no
se cumple (ver capítulo 14). Esto es interesante porque evita el riesgo de
ginecomastia en los consumidores. Por otra parte, es posible que los efectos
androgénicos sean más frecuentes.
Tampoco está completamente claro si los esteroides de este grupo han sido
preparados para actuar como prohormonas o como esteroides activos. Los
fabricantes y vendedores habitualmente los anuncian como prohormonas. Sin
embargo, las hormonas activas en las que estas prohormonas deberían ser
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convertidas por las enzimas no pueden ser compuestos de tipo testosterona ni
17α-metiltestosterona. Esto requeriría la introducción de un doble enlace en
la posición Δ4, pero no hay enzimas que puedan llevar a cabo esta
transformación. En el capítulo 11 hemos explicado que la enzima 5AR puede
eliminar el doble enlace de la testosterona para dar dihidrotestosterona, pero
la reacción inversa no tiene lugar.
Los esteroides 16-18 son prohormonas de dihidrotestosterona. Las enzimas
3β-deshidrogenasas convierten estos esteroides en dihidrotestosterona; por lo
tanto, estos esteroides deberían tener un efecto androgénico considerable.
Además, los grupos hidroxilo de estos esteroides se convierten fácilmente en
glucuronatos y sulfatos, y éstos se excretan rápidamente.
El esteroide 16 se encuentra en suplementos que se supone que crean el
llamado “efecto alfa” en consumidores masculinos. El término “efecto alfa”
describe el comportamiento del macho dominante en una manada de
primates. Un detalle que sorprendentemente no se menciona en su publicidad
es que, en experimentos llevados a cabo en tubos de ensayo, el esteroide 16
se une al receptor de estradiol.
El esteroide 17 está relacionado con la adicción a la testosterona. En
experimentos con animales se ha comprobado que la testosterona resulta
menos adictiva si se bloquea su transformación enzimática en el compuesto
17. Este compuesto crea un efecto euforizante. Sus propiedades se han
revisado recientemente [8].
El esteroide 18 es el compuesto activo en el suplemento de diseño 5AA. Se
trata de una mezcla de los esteroides 16 y 17 mencionados anteriormente.
Esta mezcla debería aumentar la agresividad, permitiendo a los consumidores
entrenar con mayor intensidad. El vendedor indica que estos compuestos
ayudan a reducir los depósitos de grasa mediante su acción androgénica.
La estructura del esteroide 19, el compuesto activo del suplemento de
diseño Liquid Masterdrol, se ha podido determinar después de mucho trabajo.
El fabricante lo nombra como epihidroxietioalocolan-17-ona. Etioalocolano
es un nombre antiguo para el esqueleto de 5α-androstano (ver capítulo 5); epi
significa que el grupo hidroxilo se orienta de manera diferente. La orientación
normal para este grupo hidroxilo en la nomenclatura antigua es β, lo que
significa que en este compuesto el grupo hidroxilo debe estar en la posición
α. De acuerdo con la publicidad del fabricante, esta prohormona se convierte
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finalmente en estanolona. En principio esto es posible porque estanolona es
el nombre antiguo para la dihidrotestosterona. Para convertir el compuesto 16
en dihidrotestosterona, una deshidrogenasa debería reducir el grupo carbonilo
en C17 a un grupo hidroxilo β, y otra deshidrogenasa debería oxidar el grupo
hidroxilo en C3 a grupo carbonilo.
Es posible que el esteroide 17 sea un intermedio producido en la
conversión metabólica del esteroide 19, de forma que los efectos de “mayor
concentración e intensidad” que se le atribuyen podrían producirse a través de
17. Esta prohormona debería ser beneficiosa para la definición muscular y la
potencia. Sin embargo, también es conocido que el producto final
(dihidrotestosterona) es responsable de efectos androgénicos.
El compuesto 5α-androstan-3,17-ona 20, un análogo de la
dihidrotestosterona con dos grupos carbonilo, ha sido comercializado en un
suplemento de diseño llamado Viratasa por la compañía Molecular Nutrition.
Esta compañía posee también la patente americana para el uso de este
compuesto como prohormona de dihidrotestosterona [9]. Esa patente también
incluye el uso de los esteroides 16 y 17, pero no la del esteroide 19, la
sustancia misteriosa en el Liquid Masterdrol.
Los agentes antidopaje han detectado a menudo el esteroide 21 entre los
metabolitos de esteroides anabolizantes. El compuesto 21 es un metabolito de
la mestanolona 22, pero también del dianabol y de la 17α-metiltestosterona.
No se conoce mucho acerca de sus propiedades anabolizantes. Las enzimas
pueden oxidar el grupo hidroxilo en C3, y por ello el esteroide 21 es una
prohormona de mestanolona 22.
El esteroide 22 es el 17α-metil análogo de dihidrotestosterona. Existen más
de diez nombres comerciales para este compuesto, entre ellos los de
mestalona, mestanolona y metil -androstanolona. El esteroide 22 posee
propiedades como anabolizante por sí mismo [10-12]. Se utilizó como
dopante en la antigua República Democrática Alemana comunista, aunque su
seguridad no había sido investigada.
El fabricante americano de suplementos Applied Nutriceuticals llevó a
cabo recientemente una campaña de marketing de su nuevo suplemento de
diseño “The One” en los foros de bodybuilding [13]. El producto contiene un
esteroide no comercializado anteriormente, la oxima 23. Además, puesto que
las oximas no son conocidas en los círculos del dopaje, los fabricantes se
tomaron un poco de licencia con la verdad, describiendo “The One” como un
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producto milagroso. Las oximas son derivados de grupos carbonilo que se
hidrolizan fácilmente en medio ácido para dar el correspondiente compuesto
carbonílico [ver figura 95 (pág. 209) del capítulo 17]. En el caso de “The
One”, esta hidrólisis conduce a mestanolona 22. Las condiciones del
estómago son suficientemente ácidas para que se produzca esta hidrólisis, por
lo que esta oxima puede considerarse sencillamente como una prohormona de
mestanolona.
El esteroide 24 se comercializa con el nombre de superdrol. Algunos
fabricantes lo anuncian como prohormona aunque esto no es correcto. El
superdrol es un esteroide anabolizante completamente formado. La
transformación metabólica más probable para el superdrol es la reducción del
grupo carbonilo C3 en un grupo hidroxilo en α y/o β. Esta transformación
normalmente disminuye la actividad anabolizante de un esteroide, que es lo
contrario que uno espera de una prohormona. El potente efecto anabolizante
del superdrol y su baja actividad androgénica fueron establecidos por
investigadores de Syntex ya en 1959 [14]. La estructura del superdrol es
parecida a la de la drostanolona (masteron). La diferencia es que el superdrol
posee un grupo 17α-metilo en el anillo de cinco miembros que no existe en la
drostanolona. Se sabe que el superdrol es un esteroide que puede afectar al
hígado. Después de su aparición en el mercado como suplemento de diseño,
los médicos constataron varios casos de lesiones en hígado y riñones entre
sus consumidores [15].
Algunas azinas, como la mebolazina 25, fueron desarrolladas y patentadas
en Italia a inicios de los años sesenta del siglo XX [16]. Investigadores
mexicanos han establecido que la actividad anabolizante de la mebolazina es
tres veces mayor que la del propionato de testosterona [17]. También los
investigadores italianos encontraron que la actividad anabolizante de estas
azinas es mayor que la de metiltestosterona [18, 19]. El esteroide mebolazina
ha aparecido recientemente en las tiendas online. Si el fabricante de
suplementos IForce no nos miente, entonces la mebolazina ha vuelto con el
nombre de dimetazina.
Aunque la mebolazina no se menciona en la lista de la WADA, este
esteroide no debería ser utilizado por deportistas en activo. Las azinas, al
igual que las oximas, se hidrolizan parcial o totalmente en el medio ácido del
estómago [ver figura 95 (pág. 209) del capítulo 17]. Así, la mebolazina se
hidroliza para dar superdrol, el cual sí aparece en la lista de la WADA. Por
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lo tanto, los consumidores de mebolazina darían positivo en los análisis de
dopaje.
Grupo 5. Δ1-Testosterona, sus prohormonas y derivados
Estos esteroides están oxidados o reducidos en C3 ó C17. También se
incluyen los 17α-metil análogos. En estos esteroides no existe doble enlace
en la posición Δ4, lo que es una precondición para la aromatización del anillo
A. Por esta razón no pueden producir ginecomastia como efecto secundario.
El esteroide 26, 1-testosterona (1-Testo), es el cabeza de serie en este
grupo 5. Los productores de suplementos anuncian a veces la 1-testosterona
como una prohormona aunque no sea correcto. Las transformaciones
metabólicas enzimáticas de 1-testosterona no conducen a ninguna hormona
anabolizante. La reducción del doble enlace conduciría a dihidrotestosterona,
que es un esteroide androgénico pero no anabolizante. La introducción de un
doble enlace en Δ4 conduciría al esteroide anabolizante boldenona, pero,
como ya hemos indicado en este capítulo, esta reacción enzimática no se
produce en nuestro cuerpo. Investigaciones recientes han demostrado que la
propia 1-testosterona es un potente esteroide anabolizante con propiedades
anabolizantes y androgénicas comparables a las del propionato de
testosterona [20]. Algunos preparados de 1-testosterona se han
comercializado como geles transdérmicos.
Los consumidores describen la 1-testosterona como un potente esteroide
anabolizante. Su efecto secundario principal a corto plazo es un estado de
ánimo apático, y a veces un poco de depresión y disminución del apetito. Los
efectos a largo plazo no están claros todavía.
Los fabricantes han comercializado varias prohormonas de 1-testosterona.
Las prohormonas 27 y 28 han sido patentadas por Pat Arnold [21, 22]. En el
esteroide 27, una enzima 3β-deshidrogenasa debe oxidar el grupo hidroxilo
en C3 a grupo carbonilo, mientras que en el esteroide 28, una 17βdeshidrogenasa debe reducir el grupo carbonilo en C17 a grupo hidroxilo.
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Los esteroides 29 y 30 son un éter de THP y un éster derivados de la 1testosterona. El esteroide 31 es el éter de THP derivado del compuesto 28, y
es a la vez una prohormona y un derivado de 1-testosterona.
El esteroide 32 es también una prohormona de 1-testosterona y requiere
dos transformaciones enzimáticas para su conversión en la hormona. Las
enzimas deben oxidar el grupo hidroxilo en C3 a grupo carbonilo y reducir el
grupo carbonilo en C17 a grupo hidroxilo.
El esteroide 33 es el 17α-metil análogo de la 1-testosterona. Se trata de un
potente esteroide anabolizante investigado ya en la década 1960-70 [23-25].
En una patente de CIBA se describe una actividad anabolizante para este
compuesto veinte veces mayor que la de la 17α-metil testosterona, con una
actividad androgénica de sólo la mitad [26]. Sin embargo, investigaciones
anteriores describen resultados más modestos, con la mitad de la actividad
anabolizante y un cuarto de la actividad androgénica que el propionato de
testosterona [25]. Tras la comercialización del esteroide 33, las autoridades
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sanitarias han descrito lesiones hepáticas en consumidores de suplementos de
diseño que contenían este esteroide como ingrediente activo.
La estructura química del ingrediente activo en el suplemento de diseño
Metil-1-Alfa es un poco misteriosa. El fabricante lo llama metil-1etiocolenolol, lo que no da información sobre la posición que ocupa el grupo
metilo, el doble enlace y el estado de oxidación de la molécula. Nosotros
asumimos que este nombre se refiere a la estructura 34. Investigadores de
Searle publicaron estudios sobre este compuesto en 1962 [25]. Su actividad
anabolizante es similar a la del compuesto C3-carbonílico 33, pero su
actividad androgénica es el doble. Parece razonable considerar los esteroides
33 y 34 como prohormonas mutuas, cada una con sus actividades
anabolizantes y androgénicas características.
Grupo 6. Esteroides con más de un doble enlace y sus derivados
En este grupo se incluyen esteroides oxidados o reducidos en C3 ó C17 y sus
correspondientes 17α-metil análogos.
Aunque los esteroides del grupo 6 poseen estructuras químicas similares,
sus actividades fisiológicas son diversas. Fabricantes y vendedores a menudo
anuncian sus nuevos esteroides como compuestos que son muy similares a
otros esteroides bien conocidos pero con mejor actividad. Estas afirmaciones
deben contemplarse con reserva ya que esteroides de estructura similar
pueden tener propiedades fisiológicas completamente diferentes.
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Los esteroides 35 y 36 son prohormonas del esteroide anabolizante
boldenona cuya estructura se ha añadido en la figura 114. En el esteroide 35,
una 17β-deshidrogenasa tiene que reducir el grupo carbonilo en C17 a grupo
hidroxilo, mientras que en el esteroide 36 una 3β-deshidrogenasa debe oxidar
el grupo hidroxilo en C3 a grupo carbonilo. La 1,4-androstenodiona 35 ha
sido patentada como prohormona [27].
Algunas investigaciones han revelado que los metabolitos excretados
después del uso de quimbolona, el 17-ciclopentenil-enol éter de boldenona
(ver capítulo 17), 1,4-androstenodiona 35 y la propia boldenona son muy
similares. Esto es una evidencia de que la quimbolona y la androstenodiona
son convertidas en boldenona por las enzimas en el cuerpo [28]. Nosotros no
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hemos encontrado datos sobre la actividad biológica y el metabolismo del
esteroide 36 (boldiol). Sin embargo, suponemos que las enzimas deben
oxidar rápidamente el grupo hidroxilo en C3 a un grupo carbonilo,
transformándolo rápidamente en boldenona.
Lo mismo es válido para el esteroide 37, el 17α-metilanálogo del 36. El
esteroide 37 pretende ser una prohormona del conocido esteroide
anabolizante dianabol, también mostrado en la figura 114. De nuevo, en el
esteroide 37 una 3β-deshidrogenasa tiene que oxidar el grupo hidroxilo en C3
a grupo carbonilo para convertirlo en dianabol. Aunque el esteroide 37 posee
un número de registro CAS (Chemical Abstracts Service), no es posible
encontrar mucha información, siquiera referida a su síntesis, sobre este
compuesto.
No se conoce mucho acerca de la actividad biológica del compuesto 38. Se
menciona como un metabolito del dianabol y ha sido detectado en la orina de
consumidores de este esteroide [29]. Además, el esteroide 38 es también un
subproducto en la síntesis química de dianabol a partir de metiltestosterona.
La separación de dianabol y del producto secundario 38 en esta síntesis es
bastante difícil [30]. Los químicos analíticos deberían tener en cuenta esto
cuando analizan los productos de excreción del dianabol, y deberían
comprobar con antelación que el esteroide 38 no se encuentra ya
contaminando el dianabol que se administra. Los fabricantes de suplementos
también introducen el esteroide 38 en productos que tienen que inhibir la
producción de estradiol en el cuerpo o que tienen que reactivar la producción
natural de hormonas sexuales después de un ciclo anabolizante. El esteroide
38 es probablemente el componente más activo del suplemento de diseño
Jungle Warfare. Análisis llevados a cabo por reconocidos laboratorios
muestran que este suplemento contiene una mezcla de esteroides en
cantidades sustanciales, uno de los cuales podría ser dianabol [31].
Los esteroides 39 y 40 presentan estructuras similares a las de otros
esteroides del grupo 6, aunque su actividad biológica es completamente
diferente. Estos dos esteroides son inhibidores de la aromatasa. Esto significa
que forman complejos con la enzima aromatasa, pero no con un receptor de
esteroides. En el capítulo 9 hemos discutido las diferencias entre enzimas y
receptores.
La actividad del esteroide 39 como inhibidor de la aromatasa se conoce
desde 1973 [32]. Es un inhibidor competitivo, y las relaciones estructura-
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actividad de sus derivados han sido estudiadas [33-35]. Sin embargo, ninguna
de las variantes estructurales del esteroide 39 ha sido comercializada,
posiblemente porque existen mejores alternativas.
El esteroide 40 (ATD) es un conocido inhibidor de la aromatasa [36]. En
algunas patentes se indican otros efectos biológicos para este compuesto [37,
38]. Más adelante en este capítulo hablaremos de nuevo sobre los inhibidores
de la aromatasa.
Grupo 7. 19-noresteroides con más de un doble enlace y sus
derivados
El esteroide 41 es el principio activo de los suplementos de diseño MetilDien
(MethylDien) y M-Dien. Este compuesto fue sintetizado y ensayado por
investigadores de la compañía Eli Lilly en 1960 [39], quienes constataron su
excepcionalmente alta actividad antiestrogénica oral. El mismo esteroide fue
investigado posteriormente por Searle [40], cuyos investigadores encontraron
una actividad androgénica entre cinco y siete veces mayor a la de la 17αmetiltestosterona. Su actividad anabolizante fue estimada en ocho veces
mayor que la de este compuesto. Investigadores de Roussel-Uclaf describen
el esteroide 41 como una hormona con una elevada afinidad por el receptor
de progesterona [41]. Ésta puede ser, junto con sus propiedades androgénicas,
la explicación de la actividad antiestrogénica del esteroide 41. Este esteroide
inhibe la producción endógena de hormonas esteroideas, y de esta forma
disminuye la concentración de estradiol.
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En la bibliografía no hemos podido encontrar nada acerca de la actividad
biológica del esteroide 42. Este esteroide se describe principalmente como un
intermedio útil en la preparación de otros esteroides. Un vendedor de un
suplemento de diseño que contiene el esteroide 42 como ingrediente indica en
su publicidad: “La 4,9-estradieno-3,17-diona puede ser convertida fácilmente
en trembolona mediante reacciones químicas orgánicas.” Esto es de hecho
posible, pero sólo en el laboratorio. Nosotros no creemos que la conversión
de 4,9-estradieno-3,17-diona en trembolona pueda tener lugar en el cuerpo.
La reducción del grupo carbonilo en C17 en un grupo 17β-hidroxilo es
posible, pero la introducción de un tercer doble enlace entre C11 y C12 no se
ha observado nunca y es de lo más improbable.
El esteroide 42 no puede ser una prohormona de trembolona como sugiere
el fabricante; a lo sumo, en el cuerpo se podría producir un esteroide con un
doble enlace de menos, la 17β-hidroxi-4,9(10)-estradien-3-ona 43. Este
esteroide ha sido ensayado por los mismos investigadores que sintetizaron y
ensayaron el esteroide 33 [40]. El esteroide 41 tiene un grupo 17α-metilo y es
más activo que el esteroide 43, el cual carece de este grupo metilo. La
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actividad anabolizante y androgénica de 43 es aproximadamente igual a la de
la 17α-metiltestosterona.
Volvemos por un momento al texto de la publicidad del esteroide 42 que
dice: “La molécula de 4,9-estradieno-3,17-diona es literalmente la más
similar a la de trembolona en el mercado.” Nosotros no lo hemos
comprobado, pero tenemos una sugerencia para los fabricantes de
suplementos de diseño. ¿Por qué no utilizar trendiona 44? Este esteroide se
parece todavía más a la trembolona y puede ser transformado realmente en
ésta por la acción de una 17β-deshidrogenasa.
El metil éter de trembolona 45 se comercializó en suplementos de diseño
con los nombres de trenadrol y metoxitren. Sin embargo, el análisis de estos
suplementos demostró que no existía ningún grupo metoxi en su ingrediente
activo, sino que el suplemento contenía únicamente trembolona [31].
Inhibidores de la aromatasa
Los compuestos 39 y 40 en la parte inferior de la figura 114 no son los únicos
esteroides inhibidores de la aromatasa. También algunos esteroides de los
grupos 8 y 9, así como el 6-bromoesteroide 69 del grupo 11, inhiben la
aromatasa. Estos compuestos pueden actuar como inhibidores competitivos o
como substratos suicidas.
Un inhibidor competitivo compite con el substrato natural para formar el
complejo con la enzima. Cuando el inhibidor se encuentra en mayor
concentración, el inhibidor gana la ba-talla por la enzima, de forma que el
substrato natural (u otro esteroide anabolizante administrado) no puede
interaccionar con la enzima. De esta forma, el esteroide administrado no
puede ser transformado en un esteroide aromático. Cuando la concentración
del inhibidor disminuye, el substrato natural o el esteroide anabolizante
administrado todavía pueden competir por la enzima y ser transformados en
parte en un esteroide aromático.
Un substrato o inhibidor suicida se une fuertemente, de manera
irreversible, a la enzima. Ésta queda bloqueada permanentemente y ya no
puede interaccionar con nuevos substratos y aromatizarlos.
El esteroide 39 es un inhibidor competitivo; el esteroide 40 del grupo 6, los
esteroides 46 y 47 del grupo 8, los esteroides 55 y 58 del grupo 9 y el 6-
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bromoesteroide 69 del grupo 11 son substratos suicidas.
Los inhibidores de la aromatasa son útiles para consumidores de dosis altas
de esteroides anabolizantes que son susceptibles de aromatización. Estos
consumidores corren el riesgo de sufrir ginecomastia. Las condiciones de
aromatización ya han sido expuestas en el capítulo 14. Allí ya indicamos
algunas adaptaciones que pueden introducirse en estos esteroides para evitar
la aromatización. Algunos de estos ejemplos se muestran en los grupos 1 y 2
de este capítulo. Sin embargo, existen bastantes esteroides, derivados y
prohormonas que tienen una elevada tendencia a aromatizar. La propia
testosterona y sus hormonas, así como el esteroide androstenodiona, son
buenos ejemplos de ello.
Existen cuatro cambios estructurales que se pueden llevar a cabo para
convertir el substrato natural androstenodiona en un substrato suicida de la
aromatasa (ver figura 116) [29].
■ Introducción de un doble enlace entre C1 y C2 (grupo 6). Un ejemplo
es el esteroide 40 o ATD.
■ Introducción de un grupo hidroxilo en C4 (grupo 8). Un ejemplo es el
esteroide 46 o Formestán.
■ Introducción de un grupo carbonilo en C6 (grupo 9). Un ejemplo es el
esteroide 55 o 6-OXO.
■ Introducción de un átomo de bromo en C6 (grupo 11). Un ejemplo es
el esteroide 69 o Hiperdrol.
Se ha propuesto que uno de los intermedios en la reacción de
aromatización, en el cual el grupo C19-metilo está ya oxidado a grupo
hidroxilo o carbonilo (ver las fórmulas de la fila inferior de la figura 116),
desempeña un papel crucial en el proceso de bloqueo de la aromatasa.
Cuando en estos intermedios existe un doble enlace Δ1,2, un grupo hidroxilo
en C4, un grupo carbonilo en C6 o un átomo de bromo en C6, se obtiene un
producto unido covalentemente a la enzima que ya no abandona su centro
activo. De esta forma se bloquea la capacidad de la enzima para ejercer su
actividad catalítica [41]. Esto ilustra de nuevo cómo pequeños cambios en la
estructura de un esteroide pueden tener consecuencias muy importantes en su
actividad biológica.
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Los consumidores de suplementos de diseño están especialmente
familiarizados con los inhibidores de la aromatasa en las terapias posciclo
(PCT, del inglés Post Cycle Therapies). Los fabricantes aconsejan el uso de
esteroides PCT para reactivar la producción endógena de testosterona
después de un ciclo anabolizante. Los esteroides PCT disminuyen la
concentración de estradiol en la sangre y de esta forma estimulan el
hipotálamo y la pituitaria para que produzcan las hormonas necesarias para
activar los testículos. Aquí no hablaremos sobre la utilidad de los inhibidores
de la aromatasa androgénica en las terapias posciclo, y tampoco sobre la
cuestión de si los suplementos comercializados con este fin son realmente
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efectivos.
Grupo 8. Esteroides con un grupo hidroxilo adicional en C4 y
sus derivados
También se incluyen en este grupo los esteroides oxidados en C17 y un
análogo, el 17α-metilado.
El esteroide cabeza de serie en este grupo es la 4-hidroxi-4-androsteno3,17-diona (formestán) 46. Este compuesto se comercializa en un gel de
aplicación cutánea. El formestán 46 y su 4-acetato 47 son potentes
inhibidores de la aromatasa [42, 43]. Ambos actúan como substratos suicidas
[36, 44].
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La 4-hidroxitestosterona 48 es un inhibidor de la aromatasa más débil que
el 46 [32]. Los agentes antidopaje lo consideran más como un esteroide
anabolizante [45] y se encuentra en la lista de sustancias dopantes de la
WADA [46]. En algunas patentes de fabricantes americanos de suplementos
de diseño con este ingrediente se le atribuyen efectos como la disminución
del nivel de estrógenos en personas ancianas [47] y un aumento de las
capacidades atléticas [48].
Los esteroides 49, 50 y 51 son el éter de THP, el decanoato y el 4-acetato
de 4-hidroxitestosterona, respectivamente.
Los 19-noresteroides 52-54 de la fila inferior de la figura 117 no son
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inhibidores de la aromatasa, aunque todos contienen un grupo hidroxilo en
C4. La razón puede ser que estos esteroides no puedan ser convertidos en un
intermedio con un grupo hidroxilo o carbonilo en C19, lo que es crucial en el
proceso de aromatización e inhibición. En los 19-noresteroides no existe un
grupo metilo C19 que pueda ser oxidado, y por lo tanto dicho intermedio
crucial no puede formarse [49].
Estos 19-noresteroides fueron investigados y patentados ya en los inicios
de la década de los sesenta del siglo XX por un grupo italiano [50]. Sus
propiedades anabolizantes se mencionaban en estas patentes, aunque no se les
prestó mucha atención. Algunos ésteres y éteres de estos esteroides han sido
patentados posteriormente por fabricantes americanos de suplementos de
diseño [51].
El esteroide 53 es un éster derivado del compuesto 52, mientras que el
esteroide 54 es el 17α-metilanálogo del mismo compuesto 52.
Grupo 9. Esteroides con un grupo hidroxilo o carbonilo
adicionales en C6 y sus derivados
Todos estos esteroides tienen además un grupo carbonilo en C17. También
pueden presentar un doble enlace adicional.
El esteroide cabeza de serie en este grupo es la 6-OXO ó 4-androsteno3,6,17-triona 55. Este esteroide también es un substrato suicida, potente
inhibidor de la aromatasa. También en este caso, el intermedio con el grupo
carbonilo en C19 está involucrado en el proceso de inhibición [52, 53]. En
2005, Pat Arnold patentó este esteroide como un compuesto capaz de
estimular la producción endógena de testosterona [54]. Cuando la
concentración de andrógenos, estrógenos y gestágenos en la sangre
disminuye, el hipotálamo actúa estimulando la producción de más
testosterona en los testículos mediante el sistema hipotálamo-pituitariatestículos (HPT) (ver capítulo 21). De esta forma, una concentración baja de
estrógenos estimula los testículos para que produzcan más testosterona. La
administración de antiestrógenos en hombres aumenta su nivel de
testosterona, y éste es el modo de acción de la 6-OXO. Los altos niveles de
testosterona originan a su vez un incremento en el nivel de estradiol, de
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acuerdo con un estudio reciente [55].
El derivado 56 es el éter de THP de la forma enólica del grupo carbonilo
en C3 del esteroide 55. Ambos elementos estructurales, el éter de THP y el
enol-éter no son estables en el entorno ácido del estómago. El derivado 56 se
hidroliza rápidamente para dar 6-OXO 55. El esteroide 56 es uno de los
ingredientes activos del suplemento Novedex XT, junto con la ATD.
Investigaciones financiadas por el fabricante han confirmado que el nivel de
testosterona aumenta con Novedex XT [56].
El esteroide 57 se vende como inhibidor de la aromatasa; sin embargo, no
hemos encontrado ninguna publicación en la bibliografía que sustente esta
afirmación.
El esteroide 58 también puede encontrarse anunciado como inhibidor de la
aromatasa en algunos suplementos de diseño. Tampoco existe confirmación
de esto en la bibliografía científica. Las propiedades como inhibidores de la
aromatasa de los derivados con un grupo carbonilo en C3 han sido estudiadas
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con detalle [57]. Los investigadores concluyeron que los compuestos 6α son
más activos que los correspondientes 6β-derivados.
Grupo 10. Esteroides con un grupo hidroxilo o carbonilo
adicionales en C7 y sus derivados
Se incluyen en este grupo esteroides oxidados o reducidos en C17 y C19 y un
19-nor análogo.
La mayoría de los esteroides de este grupo presentan una actividad
biológica diferente a la de los esteroides del resto de grupos. Los esteroides
de este grupo estimulan el metabolismo de las grasas [58] y esta propiedad ha
atraído el interés de los fabricantes de suplementos, que han patentado
algunos preparados con 7-ceto-DHEA 59 como ingrediente activo [59-61]. El
esteroide 60 es el acetato de 7-ceto-DHEA, y el esteroide 61, su éter de THP.
El esteroide 62 es un metabolito de la 7-ceto-DHEA, aunque puede
considerarse también una prohormona. Este esteroide desempeña un papel en
el sistema inmune del cuerpo [62]. El 17α-metil análogo 63 se ha patentado
como inmunoestimulante [63].
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El esteroide 64 y sus efectos biológicos no se encuentran descritos en la
bibliografía científica; además, 64 no muestra similitudes estructurales con
otros esteroides de este capítulo.
El esteroide 65 es el ingrediente activo de Hot-Rox, un suplemento de
diseño de la compañía Bio-Test. Este esteroide se asemeja a los esteroides 59
y 62. Se podría considerar el esteroide de Hot-Rox como un derivado de una
prohormona de 7-ceto-DHEA 59. Las enzimas esterasas son capaces de
hidrolizar los dos ésteres (carbonatos) en C3 y C17, y, a continuación, el
grupo hidroxilo en C17 sería oxidado a grupo carbonilo para dar 59. El
esteroide de Hot-Rox 65 podría ser considerado también como un derivado
de una prohormona del esteroide 62. También, en este caso, las esterasas
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tendrían que hidrolizar los dos carbonatos, y la reducción del grupo carbonilo
en C7 produciría 62.
Grupo11. Esteroides con un átomo de cloro o bromo
Los esteroides 66 y 67 son viejos favoritos, y al mismo tiempo no lo son. Los
expertos en dopaje conocen bien un esteroide muy parecido a 66, pero que
posee un grupo carbonilo en vez de un grupo hidroxilo en C3. Este esteroide
se conoce como turinabol oral, y anteriormente fue utilizado habitualmente
por deportistas de la DDR.
Los fabricantes han comercializado el esteroide 66 con el nombre de
halodrol, el cual es una prohormona de turinabol oral. El grupo hidroxilo en
C3 puede ser oxidado fácilmente a grupo carbonilo por las enzimas
deshidrogenasas. Aunque el metabolismo del turinabol oral en humanos ha
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sido investigado [64], se conoce muy poco acerca del halodrol en la
bibliografía científica.
El esteroide 67 puede ser considerado una prohormona de 17αmetilclostebol. Las enzimas del cuerpo sólo tienen que oxidar su grupo
hidroxilo en C3 a grupo carbonilo. La publicidad atribuye mayor actividad
anabolizante al 17α-metil análogo que a la molécula original. Sin embargo,
esta afirmación no ha podido ser sustentada con ningún dato de la
bibliografía científica. Tampoco se tienen datos sobre la toxicidad hepática
del esteroide 67.
El esteroide 68 se puso a la venta en 2007 con el nombre de oxiguno
(oxyguno). Los análisis han mostrado que los suplementos con el compuesto
68 como ingrediente activo contienen en realidad dos compuestos: el 11-oxo
(grupo carbonilo en C11) y su 11β-hidroxi análogo. Experimentos con
animales llevados a cabo en la década 1960-70 revelaron que la actividad
androgénica del compuesto 11-oxo 68 es el 7% de la de la testosterona, pero
su actividad anabolizante es 8,5 veces superior a la de la testosterona. El 11βhidroxi análogo de este esteroide fue utilizado por deportistas en la antigua
RDA. En documentos de los servicios secretos de la RDA se menciona este
esteroide anabolizante como Substanz XII.
El esteroide bromado 69, 6-bromo-androstenodiona, se comercializa bajo
el nombre de hiperdrol (hyperdrol). La orientación α o β del átomo de bromo
no está clara. Ambos esteroides son inhibidores de la aromatasa [65].
Grupo 12. Esteroides con un anillo heterocíclico
Los compuestos 70 y 71 son éteres de THP de esteroides con un anillo
heterocíclico unido al anillo A. El esteroide 70 se comercializa con los
nombres de prostanozol y orastan-E. Los inspectores antidopaje los han
detectado algunas veces en la orina de levantadores de peso y corredores de
fondo. El esteroide 70 se asemeja al esteroide anabolizante clásico
estanozolol, aunque carece del grupo 17α-metilo de este último y el grupo
hidroxilo está protegido como éter de THP. Este éter probablemente se
hidroliza en el estómago.
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El esteroide 71 es el ingrediente activo de suplementos de diseño como
Furazadrol y Furaguno. Este esteroide fue desarrollado en los años sesenta
del siglo XX por la compañía japonesa Daiichi. Se asemeja al anabolizante
japonés furazabol, aunque de nuevo no existe grupo 17α-metilo y el grupo
hidroxilo está protegido en forma de éter de THP.
Grupo 13. Otros esteroides
En este grupo hemos situado cinco esteroides que no pudieron ser
clasificados fácilmente en los grupos anteriores.
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El esteroide 72 es un 11-oxo esteroide comercializado con el nombre de
11-OXO. Los fabricantes de 11-OXO no lo anuncian como un anabolizante
sino como un compuesto que debería inhibir la biosíntesis del esteroide
catabólico cortisol en el cuerpo. El 11-OXO es un inhibidor de la enzima
11β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo 1, la cual convierte la cortisona,
menos activa, en cortisol. El esteroide 73 es el 17α-metil análogo de un
andrógeno desarrollado por químicos japoneses como fármaco contra el
cáncer de pecho.
Los esteroides 74, 75 y 76 presentan todos un grupo 6α-metilo. Los dos
últimos son análogos de la progesterona. El esteroide 74 es un inhibidor de la
enzima aromatasa. Junto con el esteroide 75, es un ingrediente activo del
suplemento de diseño Metil 1-P, al menos según los fabricantes. El esteroide
76 es, de nuevo según los fabricantes, un componente en sustitutos de comida
y en bebidas deportivas.
Conclusión
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Todos los esteroides de este capítulo se encuentran en diferentes preparados,
llamados suplementos nutricionales o alimenticios por los fabricantes y
vendedores. Estos suplementos pueden encontrarse en tiendas especializadas
o en Internet. En los anuncios de estos suplementos, especialmente en
Internet, el término esteroide anabolizante suele evitarse cuidadosamente.
Generalmente se prefiere utilizar otras indicaciones más descriptivas, y el
término prohormona suele ser bastante popular.
Muchos esteroides de los suplementos nutricionales son de hecho
prohormonas. Sin embargo, es discutible si existe una diferencia real entre
prohormonas y anabolizantes activos cuando la intención, y a veces el caso,
es que las prohormonas sean transformadas por las enzimas del cuerpo en el
anabolizante real. Algunos esteroides en estos suplementos son, de hecho,
compuestos con plena actividad anabolizante por sí mismos.
En este capítulo hemos mencionado 76 esteroides diferentes, pero el
número de productos en los que podemos encontrarlos es mucho mayor.
Años atrás, la American Consumer Labs.com, una compañía que analiza
suplementos alimenticios, estimaba el número de suplementos hormonales en
más de 18.000 [66].
El estatus legal de estos suplementos de diseño es complejo. En Bélgica y
Holanda se consideran medicinas y su venta libre está prohibida. No obstante,
los suplementos de diseño circulan también en estos países: los consumidores
los compran en Internet y en algunos casos sencillamente se venden en
tiendas.
Las leyes americanas prohíben algunos de estos productos, pero otros están
a la venta. Las organizaciones deportivas los consideran como dopaje, pero
no todos los esteroides mencionados se encuentran en sus listas (ver capítulo
21). Además, existe la posibilidad de que los inspectores antidopaje no sean
capaces de detectarlos en sus análisis.
Queremos enfatizar que en los suplementos nutricionales estos esteroides
se encuentran en dosis farmacológicas. No hablamos de contaminación
hormonal en suplementos nutricionales, la cual algunas veces ha conducido a
positivos por dopaje en algunos deportistas. Estos suplementos contaminados
posiblemente no tienen ningún efecto sobre el rendimiento o la salud. Los
esteroides en los suplementos mencionados anteriormente ciertamente lo
tienen.
Esta situación plantea una especie de problema. Existe a la venta una
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categoría de suplementos nutricionales que contienen esteroides prohibidos y
potencialmente perjudiciales para la salud. La mayoría de estos esteroides no
han sido probados en humanos y se conoce muy poco o nada sobre sus
efectos secundarios. Además, estos suplementos se venden de tal forma que
los consumidores no siempre conocen lo que están tomando. Por último,
ocurre a menudo que los suplementos no contienen realmente los
ingredientes mencionados en la etiqueta [67].
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20
Los esteroides anabolizantes reales
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asta este capítulo toda la atención se ha centrado en prohormonas,
derivados de hormonas y esteroides de diseño en suplementos
nutricionales. En este libro también hemos mostrado algunos
esteroides anabolizantes reales, principalmente ejemplos de cómo evitar
transformaciones metabólicas o su detección. En este capítulo dedicaremos
toda la atención a estos auténticos esteroides anabolizantes.
La época más importante en la química de los esteroides se sitúa en el
período entre 1950 y 1970. Durante estos años, las compañías farmacéuticas
se dedicaron al desarrollo de esteroides para el tratamiento de enfermedades
hormonales, terapia hormonal, tratamiento posmenopáusico, anticoncepción,
anemia, osteoporosis y cánceres de pecho y próstata. Estas aplicaciones
requerían tratamientos largos con esteroides, y en estos casos no debía haber
efectos secundarios. La administración debía ser sencilla y preferentemente
por vía oral. Los esteroides debían ser efectivos durante períodos
relativamente largos, de manera que no tuvieran que ser administrados
demasiado a menudo. Esto significa que la inactivación metabólica del
esteroide no debía producirse de forma rápida. Estas propiedades también son
apreciadas por los culturistas, aunque, por supuesto, éstos están más
interesados por las propiedades anabolizantes del esteroide.
Durante años, la industria farmacéutica ha preparado centenares de
esteroides en un intento continuo de encontrar el esteroide anabolizante ideal.
Sin embargo, sólo unos pocos cientos de estos esteroides han sido ensayados
y patentados. Algunos han llegado al mercado, han desaparecido o han
terminado en círculos ilegales.
De todos estos esteroides anabolizantes hemos hecho una selección
basándonos en dos consideraciones: culturistas y levantadores de peso
siempre han mostrado un gran interés por los esteroides anabolizantes.
Existen varios libros sobre este tema, dirigidos principalmente a
consumidores. En este capítulo discutiremos los esteroides anabolizantes
mencionados en los libros de Duchaine [1] y Llewellyn [2]. Igualmente, los
deportistas de competición están muy interesados por los esteroides
anabolizantes (indetectables) para mejorar su rendimiento. El uso de
esteroides anabolizantes entre deportistas está prohibido para evitar el fraude
en la competición. La autoridad mundial antidopaje (WADA) ha publicado
H
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una lista de esteroides anabolizantes prohibidos [3] que también se discuten
en este capítulo.
La sutil diferencia entre los esteroides de los suplementos nutricionales y
los esteroides anabolizantes reales se ha mencionado ya varias veces en el
capítulo 19. Muchas prohormonas y esteroides de los suplementos
nutricionales son, de hecho, auténticos esteroides anabolizantes. La WADA
no se deja engañar tan fácilmente como las autoridades y algunos
consumidores, y ha puesto a muchos de estos esteroides en su lista de
sustancias prohibidas.
En este capítulo hemos tratado de visualizar este entrelazamiento entre
esteroides de suplementos y esteroides anabolizantes reales. Para ello, hemos
escrito un código debajo de la fórmula estructural de todos los esteroides que
aparecen en suplementos nutricionales y también en la lista de la WADA.
Para marcar los esteroides que se venden en suplementos hemos utilizado el
mismo número que éstos tienen en el capítulo 19. Los nombres de esteroides
que aparecen en la lista de la WADA se han escrito en negrita y cursiva. De
los 80 anabolizantes reales que se discuten en este capítulo, veinte de ellos se
encuentran en suplementos a la venta y aparecen también en la lista de la
WADA. Estos números se refieren únicamente a las moléculas básicas del
esteroide (p. ej., nandrolona), no a sus derivados (p. ej., ésteres de
nandrolona).
Los 80 ésteres anabolizantes de este capítulo se han dividido en grupos
más pequeños para facilitar la discusión. Esta subdivisión se ha organizado
de una manera similar a como hemos hecho en el capítulo 19. Los grupos
más grandes se han subdividido de acuerdo con su estructura química. De
esta forma hemos hecho 11 grupos, cada uno representado por un conocido
esteroide anabolizante:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Esteroides de tipo testosterona
19-Norandrostenos
17α-Metilandrostenos
19-Nor-17α-metil- y 17α-etilandrostenos
Esteroides de tipo dihidrotestosterona
Esteroides de tipo Δ1-testosterona
Androstenos con más de un doble enlace
19-Nor y 17α-metil y etil análogos de esteroides con más de un
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doble enlace
9. Esteroides con un grupo hidroxilo adicional en C4
10. Esteroides clorados
11. Esteroides con un anillo heterocíclico unido al anillo A
Grupo 1. Esteroides de tipo testosterona
La testosterona y muchos de sus ésteres se comercializan desde hace tiempo
como preparados anabolizantes. En el capítulo 16 hemos explicado los
ésteres de testosterona. La testosterona se metaboliza rápidamente en el
organismo, y, por eso, los consumidores prefieren sus ésteres. Después de ser
inyectados, los ésteres pasan lentamente a la sangre donde son hidrolizados
por las esterasas, asegurando de esta forma un elevado nivel de testosterona
durante un largo período.
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El propio cuerpo produce los llamados esteroides anabolizantes
endógenos, que son los intermedios normales y los productos finales de la
biosíntesis de testosterona (ver capítulo 11).
Cuando en los análisis antidopaje se descubren desviaciones sobre las
concentraciones normales de estos esteroides en atletas de competición, la
WADA lo considera un análisis positivo. Es lo mismo que cuando los
inspectores pueden probar que el esteroide ha sido administrado. La WADA
considera estos esteroides como de origen exógeno. Las mismas reglas son
válidas para todos los metabolitos de los esteroides anabolizantes endógenos
que se mencionan más adelante.
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Ocho esteroides de este grupo de intermedios y metabolitos se venden en
suplementos nutricionales. No importa si estos compuestos presentan algún
efecto fisiológico por sí mismos o si se transforman en el anabolizante activo
en el cuerpo. La WADA considera sospechosa cualquier desviación de las
concentraciones normales de estos esteroides. Por lo tanto, los atletas que son
controlados regularmente contra el dopaje no deberían utilizar estas
prohormonas.
Grupo 2. 19-Norandrostenos
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La nandrolona y sus ésteres son esteroides muy populares con buenas
propiedades anabolizantes. Esta actividad de la nandrolona se conoce ya
desde 1930. Al igual que los ésteres de testosterona, los ésteres de nandrolona
tienen también una acción más duradera [4]. Los ésteres de nandrolona se han
discutido en el capítulo 16.
En principio, la nandrolona puede aromatizar, pero esto ocurre únicamente
bajo circunstancias especiales y en cantidades muy pequeñas. La
aromatización normal de los androstenos producida por la enzima aromatasa
no puede ocurrir con la nandrolona porque ésta carece del grupo metilo en
C19. Se necesitan otras enzimas que oxiden el anillo A (eliminando dos
hidrógenos en C1 y C10), y entonces, tras la enolización del carbonilo en C3,
se produce la aromatización del anillo A.
La reducción del doble enlace Δ4 por la enzima 5AR puede producirse de
una manera similar a como se produce con la testosterona, dando
dihidronandrolona. La actividad androgénica de la dihidronandrolona y de
sus análogos es inferior a la de los correspondientes derivados de
testosterona. Esto significa que se producirán menos efectos secundarios en
aquellos tejidos en los que la 5AR es activa y convierte la nandrolona en
dihidronandrolona. Esto conduce a una mejor relación entre los efectos
anabolizantes y androgénicos para la nandrolona, comparada con la
testosterona.
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Los cuatro metabolitos y análogos de nandrolona que se muestran en la
figura están en la lista de la WADA. Los esteroides 9 y 10 también se
comercializan como prohormonas de nandrolona y se han discutido en el
capítulo 19.
En los controles antidopaje se analiza la presencia de 19-norandrosterona y
19-noretiocolanolona, los dos principales metabolitos de la nandrolona, para
detectar el abuso de este anabolizante. Ya hemos comentado que se pueden
formar pequeñas cantidades de nandrolona de manera natural en el cuerpo
como subproducto de la aromatización de testosterona y androstenodiona.
Los límites de concentración permitidos por el Comité Olímpico
Internacional (COI) son todavía objeto de discusión [5].
Grupo 3. 17α-Metilandrostenos
Todos los esteroides del grupo 3 contienen un grupo 17α-metilo. Este grupo
inhibe la oxidación del grupo hidroxilo en 17β. El impedimento estérico
también dificulta la oxidación del carbono C16 y la reacción del grupo
hidroxilo 17β con el ácido glucurónico o con los sulfatos. Por estos motivos,
los 17α-metilesteroides se eliminan más lentamente del cuerpo y pueden ser
administrados por vía oral.
La metiltestosterona es el esteroide básico en este grupo. Nosotros no
hemos encontrado este anabolizante en suplementos nutricionales, aunque sí
metil-4AD, una de sus prohormonas (ver capítulo 19, esteroide 14). La
metiltestosterona es un anabolizante normal y uno de los primeros 17αmetilesteroides que apareció en el mercado. Los investigadores utilizan este
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compuesto, junto con el propionato de testosterona, como productos de
referencia para comparar la actividad anabolizante y la actividad androgénica
de otros esteroides.
El anillo A de la metiltestosterona tiene la misma estructura que en la
testosterona, y por lo tanto puede sufrir las mismas transformaciones
metabólicas. Esto significa que la metiltestosterona puede aromatizar para dar
metilestradiol. Los efectos colaterales producidos por el metilestradiol son
retención de grasas y agua, y ginecomastia; estos efectos son más acusados
que los del mismo estradiol.
La enzima 5α-reductasa puede reducir metiltestosterona a
metildihidrotestosterona (mestanolona, ver grupo 5), que es responsable de
los efectos secundarios androgénicos.
La mayor toxicidad hepática de los 17α-metilesteroides se ha mencionado
ya varias veces y no debería ser subestimada por los consumidores de
metiltestosterona [6, 7].
El esteroide anabolizante metandriol muestra propiedades anabolizantes
razonables, no aromatiza rápidamente y la reducción por la enzima 5AR no
está directamente implicada. La razón para ello es que la enzima 3β-HSD
tiene que oxidar primero el grupo hidroxilo en C3 a grupo carbonilo y
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después debe desplazar el doble enlace a la posición conjugada Δ4, de forma
similar a como ocurre con la DHEA. Sólo después de estas transformaciones
la reducción o aromatización metabólicas se vuelven posibles. Por esta razón,
el metandriol no muestra demasiados efectos secundarios. Cuando estas dos
transformaciones se producen, el metandriol se convierte en
metiltestosterona; ésta es, por tanto, un metabolito del metandriol. De esta
forma, el metandriol puede producir los mismos efectos secundarios que la
metiltestosterona aunque en menor extensión. Los ésteres 3-propiónicos y
3,17-dipropiónicos de metandriol son comerciales. Los ensayos revelan una
actividad razonable para el 3-propionato [8].
En épocas anteriores se publicaron varios estudios en los que se
comparaban los efectos anabolizantes y androgénicos de varios esteroides
anabolizantes de uso habitual. Los resultados de estos estudios llevados a
cabo con ratas se muestran en las tablas 5-7 [9]. Estos estudios pueden dar
una idea sobre las actividades relativas de los esteroides anabolizantes en
humanos, aunque los resultados deberían considerarse con cierta reserva.
TABLA 5.
Esteroide anabolizante
Anabolizante:androgénico
17α-metil-4-clortestosterona (clostebol)
5,4 : 2,7
17α-metil-5-androsteno-3,17-diol
(metandriol)
1,1 : 0,7
17α-metil-19-nortestosterona
(metilnortestosterona)
4,2 : 5,3
Acetato de 1-metilandros-1-enolona
(primobolan)
0,004 : 4,8
Este estudio confirma la relativamente modesta actividad anabolizante del
metandriol, como ya se había descrito en otros estudios. Lo mismo es cierto
para la relación entre su actividad anabolizante y su actividad androgénica,
cercana a uno [10]. A partir de ensayos en humanos se puede concluir que el
metandriol tiene una actividad anabolizante relativamente baja y no presenta
ventajas clínicas respecto a la testosterona [11].
En una patente británica de 1960 se mencionan por primera vez las buenas
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propiedades anabolizantes de los 7-metilandrostenos [12]. El grupo C7metilo adicional en la bolasterona y la calusterona aumenta su superficie
molecular, posibilitando una mejor interacción con el receptor androgénico.
El grupo 7α-metilo se orienta hacia la cara inferior y protege el doble enlace
Δ4 contra la reducción por parte de la enzima 5AR. Los grupos reactivos en el
centro activo de la enzima se ven severamente impedidos en su aproximación
desde la cara inferior del doble enlace, y la reducción para dar un 7α-metil
análogo de dihidrotestosterona no se produce. En los productos en que el
grupo metilo se encuentra en 7β, este grupo se sitúa horizontalmente en el
plano del esqueleto del esteroide, y esta reducción se encuentra menos
dificultada.
Las propiedades anabolizantes y androgénicas de la bolasterona fueron
investigadas extensivamente en la década 1960-70 y se han comparado con
las de otros esteroides. Algunos resultados se recogen en la tabla 6 [13]. En
1964, Upjohn afirmaba que la bolasterona era un anabolizante oral más
potente que la metandrostenolona y la oximetolona y que cualquier esteroide
conocido [14], con una relación favorable entre actividad anabolizante y
actividad androgénica en ratas [15].
TABLA 6.
Esteroide anabolizante
Anabolizante:androgénico
7α,17α-dimetiltestosterona
(bolasterona)
4,2 : 1,3
7α,17α-metil-4-hidroxitestosterona
(oximesterona)
1,8 : 0,36
7α,17α-metil-androstanolona
(mestanolona)
0,8 : 1,0
9α-fluoro-11β-hidroxi-17βmetiltestosterona (fluoximesterona)
3,8 : 1,4
La fluoximesterona (halotestina) es otro anabolizante de uso habitual. La
buena actividad oral de los 11β-hidroxi-, 11β-hidroxi-9α-fluoro- y 11-ceto9α-fluoroesteroides se conoce desde 1956 [16]. En una publicación posterior
se menciona que la actividad anabolizante de la fluoximesterona es
comparable a la de la metiltestosterona y a la del propionato de testosterona
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[17]. Sin embargo, los manuales para consumidores no suelen recomendar su
uso debido a su elevada actividad androgénica.
La tiomesterona (protabol) es descrita por Duchaine como un esteroide
difícil de conseguir [1]. Fue sintetizada y probada por primera vez en los
laboratorios Merck en 1964. Éstos describen la tiomesterona como un
esteroide con una actividad anabolizante excelente y pocos efectos
secundarios [18,19].
En la tabla 7 se comparan los resultados, obtenidos en experimentos con
ratas, de diversas actividades de algunos esteroides anabolizantes bien
conocidos [20].
En esta tabla se muestran las dosis mínimas que causan algún efecto. A
menor dosis, mayor efectividad del esteroide. Las actividades que han sido
estudiadas son las siguientes:
■ Pérdida de peso de los testículos, que mide la influencia sobre el eje
HPT (ver capítulo 21).
■ Aumento de peso de la próstata, que es una medida de la actividad
androgénica.
■ Aumento de peso de los conductos seminales, que es otra medida de la
actividad androgénica.
■ Aumento de peso del músculo levator anni, que es una medida de la
actividad anabolizante.
La testosterona muestra la menor dosis efectiva para todos estos efectos. El
mejor resultado para un esteroide se obtiene cuando los efectos anabolizantes
son evidentes a menor dosis, y al mismo tiempo los tres efectos restantes,
responsables de los molestos efectos androgénicos, aparecen a mayores dosis.
Fenilpropionato de nandrolona, norboletona, bolasterona, noretandrolona,
oximesterona y acetato de metenolona dan todos resultados razonables para
estos efectos.
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Grupo 4. 19-Nor-17α-metil- y 17α-etilandrostenos
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Los 19-noresteroides muestran buena actividad anabolizante y moderada
actividad androgénica, y los 17α-metilesteroides poseen una actividad oral
más duradera. Era por lo tanto previsible que se sintetizaran y probaran
esteroides que combinan ambos elementos estructurales. Se han preparado
esteroides que incorporan no sólo grupos metilo, sino también otros grupos
alquilo en C17. Los ensayos han mostrado que las actividades más altas se
obtienen con grupos etilo y metilo. Con grupos alquilo más voluminosos se
produce una caída drástica de la actividad [21, 22], y estos esteroides nunca
se han comercializado.
Igualmente, el grupo metilo en C13 se ha sustituido por cadenas alquílicas
más largas y de nuevo aquí se obtienen los mejores resultados con los grupos
metilo y etilo. Nilevar y norboletona son los esteroides de este tipo mejor
conocidos. En la mibolerona existe otro grupo 7α-metilo adicional que evita
la reducción metabólica del doble enlace Δ4.
Metilnortestosterona y noretandrolona son dos de los primeros ejemplos
de este grupo de norandrostenos. Ambos 17α-metilnorandrostenos han sido
probados, muchas veces en los mismos ensayos, y la noretandrolona
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habitualmente es el compuesto más anabolizante de los dos, también con la
mejor relación entre actividad anabolizante y androgénica (ver también tablas
5 y 7) [23, 25].
La norboletona se ha incluido regularmente en estos estudios [26] (ver
tabla 7), y su alta actividad anabolizante y baja actividad androgénica se
mencionan con aprecio. Más tarde se demostró que los efectos androgénicos
de este esteroide de diseño pueden llegar a ser más bien elevados. La
norboletona se ha descrito ya en el capítulo 18.
La mibolerona posee un grupo 7α-metilo adicional. La compañía Upjohn
de Beijing (China) sintetizó y ensayó varios derivados de 7α,17α-dimetil-19nortestosterona a principios de los años sesenta del siglo XX [27, 28]. Las
actividades de la mibolerona han sido comparadas con las de la
fluoximesterona utilizando ratas y simios como animales de prueba. En un
artículo publicado en la revista Steroids se concluye que la actividad
anabolizante de la mibolerona es 14 veces mayor que la de la fluoximesterona
en simios. En otro artículo se describe una actividad androgénica 14 veces
mayor y una actividad anabolizante 41 veces mayor que la de la
metiltestosterona en ratas. En ese artículo se menciona que la actividad
anabolizante de la mibolerona es 144 veces mayor que la de la
fluoximesterona. Aunque estos números muestran una gran variación en las
actividades medidas, queda claro que la mibolerona es un esteroide con
propiedades anabolizantes buenas y con actividad androgénica moderada.
Ya hemos mencionado que los investigadores se sorprendieron de la buena
actividad anabolizante de algunos esteroides sin grupo carbonilo en C3. En la
serie de los androstanos, la desoximetiltestosterona (DMT o madol, ver grupo
5 y capítulo 18) es un buen ejemplo, pero también en el grupo de los 19norandrostanos se han sintetizado y estudiado esta clase de desoxiesteroides,
principalmente por Organon [29].
El etilestrenol se comercializa con los nombres de orabolin y maxibolin.
Es un anabolizante medio, oral. A la vista de su estructura se deduce que el
etilestrenol no puede aromatizar (no posee carbonilo C3 ni metilo C19).
Tampoco la reducción 5α puede tener lugar ya que esto requiere que el doble
enlace esté conjugado con un grupo carbonilo, el cual no existe. El
etilestrenol tiene pocos efectos secundarios.
El esteroide tibolona fue sintetizado y patentado por Organon en la mitad
de los años sesenta del siglo XX [30]. La tibolona y sus metabolitos muestran
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actividad anabolizante, estrogénica y progestagénica. Es el principio activo
de Livial (fabricado por Organon), un preparado para el tratamiento
posmenopáusico. Se trata también de un buen intermedio para la preparación
de otros esteroides activos. Recientemente han aparecido varias patentes
relacionadas con su síntesis.
Grupo 5. Esteroides de tipo dihidrotestosterona
Todos los esteroides del grupo 5 tienen un átomo de hidrógeno 5α, lo que
significa que no aromatizan ya que todos carecen del doble enlace Δ4
necesario para la aromatización (ver capítulo 14).
Por otra parte, muchos de los esteroides de este grupo muestran fuertes
efectos androgénicos. Sin embargo, es difícil predecir las actividades de estos
esteroides. Todavía se requieren ensayos y experiencias de los consumidores
para establecer la relación entre la actividad anabolizante y la androgénica.
Mestanolona, mesterolona y drostanolona muestran propiedades
androgénicas en primer lugar.
Las azinas bolazina y mebolazina fueron desarrolladas y patentadas en
Italia a principios de los años sesenta del siglo XX [31]. Investigadores
mexicanos establecieron una actividad anabolizante para la mebolazina tres
veces superior a la del propionato de testosterona [32]. Los investigadores
italianos habían encontrado una actividad anabolizante para ambas azinas
mayor que la de la metiltestosterona [33, 34]. Recientemente, la mebolazina
ha reaparecido en el mercado.
Bolazina y mebolazina no aparecen en la lista de esteroides prohibidos de
la WADA, aunque no deberían ser utilizadas por deportistas ya que se
hidrolizan en el estómago para dar drostanolona y metasterona (más
conocida como superdrol), los cuales sí se encuentran en la lista de la
WADA. Por lo tanto, los usuarios de bolazina y mebolazina darían positivo
en los análisis de dopaje. Lo mismo es válido para el propionato de
drostanolona (masterona); las esterasas dejan libre drostanolona en el cuerpo,
la cual sería detectada con toda seguridad en los análisis.
Las síntesis de drostanolona y superdrol fueron publicadas ya en 1956
[35]. Poco después las síntesis de drostanolona, 17-propionato de
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drostanolona (masterona), superdrol y oximetolona fueron publicadas por
Syntex [36]. En esta publicación se menciona la fuerte actividad anabolizante
oral y la relativamente baja actividad androgénica de estos esteroides.
También se indica su elevada actividad anabolizante en patentes posteriores
de Upjohn [37] y en la patente italiana anterior [31]. Sin embargo,
últimamente la masterona ha perdido popularidad, y el superdrol es muy
conocido por su elevada toxicidad hepática [38].
Los anabolizantes mejor conocidos de este grupo son la oximetolona, la
oxandrolona y el madol (DMT). Todos ellos presentan un átomo de
hidrógeno 5α, pero no son muy androgénicos y muestran actividades
anabolizantes buenas o muy buenas.
Químicamente es sencillo introducir un grupo hidroximetileno en un
carbono contiguo a un grupo carbonilo. Esto se ha llevado a cabo en el
carbono C2 contiguo al carbonilo C3 de algunos esteroides anabolizantes. De
esta forma, la mestanolona puede transformarse en oximetolona [36]. El
grupo hidroximetileno puede convertirse en otros grupos funcionales
permitiendo la síntesis de otros esteroides sustituidos en el anillo A. Algunos
de estos esteroides han sido preparados, probados y comercializados. En el
capítulo 18 ya hemos indicado las posibilidades de la oximetolona como
intermedio en la síntesis de varios esteroides de diseño. Uno de estos
esquemas se muestra aquí de nuevo (ver figura 123).
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La oximetolona es un potente esteroide anabolizante con una actividad
androgénica relativamente moderada. Este compuesto se ha utilizado durante
mucho tiempo como medicina para el tratamiento de la anemia, aunque
últimamente ha sido sustituido por la epo, que es más eficaz. La oximetolona
todavía se utiliza en el tratamiento de la distrofia muscular en pacientes con
VIH.
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Algunos efectos secundarios importantes de la oximetolona son la
retención de agua y la ginecomastia, esta última a pesar de la ausencia del
doble enlace Δ4. Debido a esto, las aromatasas no pueden aromatizar la
oximetolona. Arnold y Llewellyn [39] especulan que la propia oximetolona
puede interaccionar con el receptor de estrógenos debido a la presencia de un
grupo hidroxilo de tipo fenólico en el anillo A. En la figura 124 se da una
explicación química plausible para esta especulación.
El grupo hidroxilo en el metilestradiol se encuentra conectado a un anillo
aromático. Los químicos definen este grupo hidroxilo como un grupo
hidroxilo fenólico. El átomo de H de este grupo está unido débilmente al
átomo de oxígeno. Esto significa que es relativamente ácido (pierde H+ con
relativa fa-cilidad) y que es un buen dador en la formación de enlaces por
puente de hidrógeno. Un razonamiento similar es válido también para el
átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo en un compuesto hidroximetilencarbonílico. Este grupo hidroxilo es incluso más ácido que el grupo hidroxilo
fenólico. Además, en los compuestos hidroximetilen-carbonílicos existe la
posibilidad de tautomería. Esto significa que se produce un equilibrio en que
el átomo de H salta de un átomo de oxígeno al otro, produciéndose un
movimiento de los dobles enlaces. La situación en el tautómero de la derecha
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se asemeja muchísimo a la del metilestradiol. Esto podría explicar por qué la
oximetolona interacciona con el receptor de estrógenos. Sin embargo, esto es
sólo especulativo y no existen estudios en la bibliografía que corroboren esta
explicación.
La inhibición de la enzima aromatasa no evita la ginecomastia causada por
la oximetolona, ya que la aromatización del esteroide no se produce y,
posiblemente, no es necesaria para la unión de la oximetolona con el receptor
de estrógenos. Para evitar la ginecomastia por oximetolona es necesario
bloquear el propio receptor de estrógenos.
La oxandrolona (anavar) fue desarrollada en los inicios de los sesenta del
siglo XX por Searle [40, 41]. La oxandrolona presenta un anillo A poco
habitual en el esqueleto de esteroide. El carbono C2 ha sido sustituido por un
átomo de O, transformando el carbonilo en C3 en un carbonilo de éster. Este
éster forma parte del anillo A; los ésteres cíclicos reciben también el nombre
de lactonas. La lactona mantiene el grupo carbonilo en C3, lo que le permite
interaccionar con el receptor androgénico. Sin embargo, la lactona no se
reduce metabólicamente a grupo hidroxilo.
El anillo A de la oxandrolona tampoco puede aromatizar, ya que el átomo
de oxígeno que ocupa la posición en el interior del anillo no puede formar
más enlaces adicionales. Además, tampoco existe doble enlace en Δ4, lo cual
es otra razón para que no se produzca la aromatización.
El grupo 17β-metilo inhibe la oxidación del grupo hidroxilo 17α y dificulta
la formación de glucuronatos y sulfatos. Todo esto hace que la oxandrolona
no se metabolice fácilmente. El anabolizante es activo por vía oral y es
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excretado sin cambios después de cierto tiempo [42].
La actividad anabolizante de la oxandrolona es cerca de seis veces superior
a la de la metiltestosterona [43, 44], y no muestra demasiados efectos
androgénicos. En dosis bajas, la oxandrolona es también adecuada para
mujeres, sin demasiados riesgos de masculinización. El esteroide presenta un
grupo 17α-metilo pero no es muy tóxico para el hígado. En los Estados
Unidos, la FDA (del inglés, Food and Drug Adminis-tration) ha aprobado su
uso en pacientes con VIH.
La oxandrolona estimula el desarrollo muscular en hombres jóvenes [45].
Se especula que produce un aumento en la concentración de receptores
androgénicos en los músculos. El efecto anabolizante de la oxandrolona
también tiene un efecto favorable en hombres ancianos [46]. Estimula el
crecimiento muscular y reduce el tejido graso. Cuando se interrumpe el
tratamiento con oxandrolona, el efecto sobre los músculos desaparece en
doce semanas, pero la reducción de grasas permanece.
El esteroide de diseño madol (DMT) se ha discutido extensamente en el
capítulo 18. Recientemente se han establecido las propiedades de tipo SARM
para este compuesto (ver capítulo 21). El madol se ha encontrado también en
algunos suplementos nutricionales [47], aunque esto no se indicaba
claramente en las etiquetas (ver capítulo 19).
Grupo 6. Esteroides de tipo Δ1-testosterona
La 1-testosterona (esteroide 26) es un potente anabolizante por sí misma,
aunque los fabricantes la anuncian como prohormona. La mesabolona es un
acetal (ver capítulo 17) que probablemente se hidroliza en el estómago para
dar 1-testosterona. Los otros dos esteroides de la fila superior son
prohormonas de 1-testosterona que se han mencionado en el capítulo 19 con
los números 27 y 28.
En el capítulo 19 se menciona también el esteroide metil-1-testosterona
con el número 33. Es un anabolizante fuerte que también se encuentra a la
venta como suplemento nutricionaI.
Los esteroides metenolona y estembolona poseen un grupo metilo
adicional en el doble enlace Δ1. El acetato (primobolan) y el enantato
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(primobolan depot) son derivados de metenolona bien conocidos. Ambos
fueron desarrollados y patentados en los años sesenta del siglo XX por
Schering [48, 49]. Metenolona y primobolan pertenecen al pequeño grupo de
anabolizantes orales que carecen del grupo 17α-metilo. Por lo tanto carecen
de toxicidad hepática. Un inconveniente de los mismos es la dosis necesaria
relativamente alta, debido a que se producen transformaciones metabólicas
aunque más lentamente que con la testosterona. El enantato, que posee una
acción más prolongada, se inyecta. La metenolona es un anabolizante suave
con pocos efectos androgénicos, bastante popular entre las mujeres.
La estembolona fue introducida primero por Schering y después por
Syntex a principios de los años sesenta del siglo XX [50, 51]. El acetato de
estembolona se conoció con el nombre comercial de anatrofin [51]. Es un
anabolizante suave que no aromatiza y muestra pocos efectos androgénicos.
También se conoce un derivado con un grupo 17α-metilo con un poder
anabolizante mayor y pocos efectos androgénicos, aunque probablemente con
mayor toxicidad hepática [50, 52].
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Grupo 7. Androstenos con más de un doble enlace
Los esteroides de este grupo tienen un doble enlace adicional Δ1 en el
anillo A respecto a la testosterona. Los esteroides más conocidos de este
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grupo son la boldenona y, especialmente, su 17α-metil derivado, el dianabol.
La introducción del sistema de dienona Δ1,4 característico en el anillo A fue
una de las primeras modificaciones de la testosterona que produjo una mejora
en sus prestaciones.
Los efectos androgénicos de estos esteroides son moderados, al menos en
dosis bajas. La agrupación dienona puede aromatizar. Una explicación para
ello se ha avanzado en el capítulo 14. La enzima aromatasa posiblemente
participa sólo en los dos primeros pasos de oxidación, la formación de los
intermedios con un grupo hidroxilo y un grupo carbonilo en C19. Gracias a la
presencia del doble enlace Δ1, estos intermedios pueden perder formaldehído
o ácido fórmico por la acción de un hidróxido (OH-) para formar el anillo
aromático sin la participación de aromatasas. Esta explicación es especulativa
pero razonable desde el punto de vista químico (ver figura 125).
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La boldenona y dos de sus derivados, equipoise y quimbolona, son
anabolizantes bien conocidos [52]. La equipoise es un éster inyectable, el
undecanoato de boldenona, y su actividad es similar a la de la decadurabolina
(deca), el éster decanoico de la nandrolona. La equipoise es un anabolizante
medio desarrollado originalmente para uso veterinario. El grupo hidroxilo en
C17 se encuentra esterificado con una molécula de un ácido graso, el ácido
undecanoico, por lo que este derivado es apolar. Se inyecta en los tejidos
grasos también apolares. De esta forma permanece durante largo tiempo en el
cuerpo, al igual que la decadurabolina. Por esta razón, puede aparecer en los
análisis antidopaje incluso mucho tiempo después de haber sido
administrada.
La quimbolona es un enol-éter derivado de la boldenona. El enol-éter se
localiza en el anillo de cinco miembros unido al grupo hidroxilo C17 y se
hidroliza en el estómago para dar boldenona. La quimbolona es el principio
activo de Anabolicum Vister, un preparado activo oral que es conocido sobre
todo en Italia [53].
El esteroide boldiona ha sido patentado como prohormona de boldenona.
Una 17β-deshidrogenasa tiene que reducir el grupo carbonilo en C17 a grupo
hidroxilo 17β para dar boldenona [54]. Equipoise, quimbolona y boldiona son
todas precursoras de boldenona. Se ha podido demostrar que los
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consumidores de estos tres esteroides excretan los mismos metabolitos que
los consumidores de boldenona, lo que prueba que la boldenona es el
intermedio y el compuesto activo en todos estos esteroides [55]. La
boldenona es un anabolizante suave con pocos efectos secundarios
androgénicos. La aromatización supone un problema únicamente a dosis
altas.
El dianabol es el 17α-metil análogo de la boldenona. Este compuesto fue
desarrollado por CIBA [18, 25, 52] y es uno de los esteroides anabolizantes
utilizado durante más tiempo. Los levantadores de peso (halteras) lo
utilizaban ya en los años cincuenta y sesenta del siglo XX, y después se
popularizó en otros deportes [56, 57]. El dianabol es un potente esteroide
anabolizante oral con pocos efectos androgénicos. Se aromatiza dando 17αme til estradiol (ver anteriormente). Puesto que el metilestradiol es más activo
que el estradiol, el efecto secundario del dianabol es más molesto que el
mismo efecto en la boldenona y sus derivados. El grupo 17α-metilo aumenta
también su toxicidad hepática.
La formebolona es un esteroide un poco extraño. Induce inflamaciones
locales en el músculo inyectado, que como consecuencia se hincha y se
vuelve más grande. Este efecto es más visible en los músculos más pequeños
y perdura durante aproximadamente cinco días. Los culturistas usan este
efecto para mejorar su apariencia durante las competiciones [2]. Este
esteroide es un anabolizante medio y débilmente androgénico. Fue patentado
en Italia en los años sesenta del siglo XX [58].
Grupo 8. 19-Nor y 17α-metil y etil análogos de esteroides con
más de un doble enlace
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Ninguno de los esteroides de este grupo posee grupo C19-metilo, por lo que
se ha tendido a compararlos con otros 19-norandrostenos como, por ejemplo,
la nandrolona. Sin embargo, esta comparación no tiene sentido por varias
razones:
■ Todos los esteroides de este grupo tienen un doble enlace entre C9 y
C11 que no existe en la nandrolona. Este doble enlace hace la molécula
del esteroide más plana y flexible, lo que permite una mejor
interacción con el receptor androgénico. Por este motivo, los esteroides
de este grupo son más activos.
■ El doble enlace Δ9,11 también inhibe la aromatización, y la
ginecomastia no es un efecto secundario de estos esteroides. La
nandrolona, en cambio, puede aromatizar, aunque este efecto no es
muy fuerte.
■ El sistema de dobles enlaces conjugados (C4=C5-C9=C10-C11=C12)
estabiliza el doble enlace Δ4. Por esta razón, la enzima 5α-reductasa no
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puede reducir este doble enlace y modificar la actividad del esteroide
en tejidos sensibles. Los esteroides de este grupo muestran
habitualmente un efecto secundario androgénico sustancial. La enzima
5α-reductasa sí convierte, en cambio, la nandrolona en
dihidronandrolona, que es menos activa.
La trembolona, el esteroide clave en este grupo, fue desarrollada por
Roussel-Uclaf [59] a finales de los años sesenta del siglo XX. Se trata
originalmente de un preparado veterinario, aunque también es popular entre
culturistas. Es un esteroide fuertemente anabolizante. Ya hemos explicado
anteriormen te que la trembolona no aromatiza, lo que es una ventaja respecto
a otros anabolizantes fuertes como el dianabol o la testosterona. La
trembolona tiene efectos secundarios androgénicos importantes. Estos efectos
también provocan el endurecimiento y la definición de los músculos sin
retención de agua. La trembolona también está disponible en forma de acetato
inyectable, y anteriormente como hexahidrobencilcarbonato (parabolan). En
el cuerpo, las esterasas convierten estos ésteres en el anabolizante activo
trembolona.
La metribolona (metiltrienolona o metiltrembolona) se menciona también
en la misma patente de Roussel-UCLAF [59]. Es el esteroide anabolizante
más potente que se conoce actualmente. Su actividad es tan alta que resulta
incluso difícil compararla con la del propionato de testosterona o la de la
metiltestosterona. En la bibliografía se le atribuye una actividad 30.000 veces
mayor que la de la metiltestosterona. La metribolona se conoce en el mundo
científico por su código R1881, y se utiliza frecuentemente para comparar la
actividad de otros esteroides. Es también el esteroide con mayor toxicidad
hepática conocido actualmente. Es un esteroide peligroso de usar,
completamente inadecuado para humanos. Los consumidores tendrán
problemas con toda seguridad.
La metildienolona es también un anabolizante fuerte con relativamente
pocos efectos androgénicos. Su actividad es mucho menor que la de la
metribolona, pero mayor que la de la metiltestosterona. Este compuesto se
encuentra en suplementos nutricionales y ha sido estudiado en el capítulo 19
como el esteroide 41 [60, 61]. Tampoco es necesario discutir de nuevo la
THG. Este esteroide ha sido uno de los temas principales del capítulo 18.
La gestrinona fue desarrollada inicialmente como anticonceptivo oral y
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fue patentada con este fin por Roussel-Uclaf [62] en los años sesenta del siglo
XX. La gestrinona presenta un amplio espectro de actividades. Se utiliza en el
tratamiento de la endometriosis, disminuye la espermatogénesis y tiene
propiedades anabolizantes suaves. Debido a esta última actividad aparece en
la lista de la WADA. La gestrinona ha sido utilizada por Pat Arnold como
producto de partida para la preparación de THG (ver figura 100, pág. 223, del
capítulo 18).
Grupo 9. Esteroides con un grupo hidroxilo adicional en C4
Los esteroides con un grupo hidroxilo adicional en C4 se han discutido
también en el grupo 5 del capítulo 19. Algunos miembros de este grupo son
inhibidores de la aromatasa y otros tienen propiedades anabolizantes.
El formestán es el esteroide básico de este grupo y se ha descrito como
esteroide 46 en el capítulo 19. Es un potente inhibidor de la aromatasa [63,
64]. También se encuentra en algunos suplementos nutricionales y se
comercializa en gel.
La oximesterona es el 17α-metil análogo del formestán. Las propiedades
anabolizantes de este esteroide fueron ya mencionadas a principios de los
años sesenta del siglo XX [65] y son mejores que las de la metiltestosterona.
Sus efectos androgénicos son inferiores, y consecuentemente este esteroide
presenta una buena relación entre su actividad anabolizante y su actividad
androgénica.
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La oxabolona es el 19-nor análogo del formestán. En el capítulo 19 se la
menciona como esteroide 52. Es un esteroide anabolizante que no inhibe la
aromatasa. En el capítulo 19 hemos propuesto una explicación para este
hecho [66]. Las propiedades anabolizantes de la oxabolona fueron
investigadas y patentadas por un grupo italiano en los años sesenta del siglo
XX [67]. Posteriormente se patentaron algunos de sus éteres y ésteres [68].
Grupo 10. Esteroides clorados
El acetato de clostebol es un esteroide, oral o inyectable, con actividad
media. Presenta una relación adecuada entre sus propiedades androgénicas y
anabolizantes, no aromatiza y no es tóxico para el hígado. Es un esteroide
adecuado para mujeres y hombres ancianos.
El norclostebol es un esteroide anabolizante medio con pocos efectos
androgénicos. Clostebol y norclostebol fueron desarrollados por los
laboratorios italianos Farmitalia Milan a mitad de los años cincuenta del siglo
XX [69]. También Syntex ha investigado estos esteroides [70].
El turinabol oral es famoso por ser el esteroide anabolizante utilizado por
los deportistas de la RDA comunista. El esteroide ya era conocido al
principio de los años sesenta del siglo XX y presenta una buena actividad
anabolizante, junto con una modesta actividad androgénica [71, 72]. Más
tarde, cuando su abuso por parte de los atletas de la RDA se hizo evidente, se
estudió su metabolismo [73]. Después de la caída de la RDA, el turinabol oral
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desapareció. Sin embargo, este producto ha sido reintroducido en el mercado
negro por laboratorios chinos y otros laboratorios clandestinos.
Grupo 11. Esteroides con un anillo heterocíclico unido al anillo
A
Los esteroides con un anillo heterocíclico unido al anillo A fueron
investigados entre finales de los años cincuenta e inicios de los sesenta del
siglo XX por Sterling-Winthrop [74, 75]. El estanozolol es el esteroide mejor
conocido de este grupo. La mayoría de los esteroides de este grupo no poseen
un doble enlace Δ4 y, por lo tanto, no aromatizan. La mayoría presentan
efectos androgénicos sustanciales.
El estanozolol ya era un esteroide anabolizante conocido y muy buscado,
aunque alcanzó la fama mundial cuando el plusmarquista y récord mundial de
los 100 metros lisos, Ben Johnson, fue cazado utilizando este anabolizante en
los Juegos Olímpicos de Los Ángeles en 1988. El estanozolol es un buen
anabolizante oral o inyectable con una actividad mejor que la
metiltestosterona, pero inferior a la del dianabol. La relación entre las
actividades anabolizantes y androgénicas de este compuesto ha sido
investigada de diferentes maneras por varios grupos con resultados dispares.
Una media de 6 indica que esta relación es favorable. Una dosis baja de este
esteroide es adecuada también para mujeres.
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El prostanozol posee el mismo anillo de pirazol unido al anillo A que el
estanozolol, pero no presenta el grupo 17α-metilo. El prostanozol se
encuentra a la venta en suplementos nutricionales y se anuncia como una
prohormona. Sin embargo, esto no es cierto, sino que se trata de un derivado.
Su actividad es comparable a la del estanozolol. El grupo hidroxilo en C17 se
encuentra protegido como éter de THP. Cuando este éter está ausente, el
esteroide no es activo oralmente [74]. Recientemente, un campeón olímpico
ha sido descubierto usando prostanozol [76].
El furazabol es un esteroide heterocíclico de origen japonés [77]. Es un
anabolizante relativamente suave con efectos secundarios androgénicos
considerables. Un éter de THP sin el grupo metilo en el 17α-derivado de este
compuesto se ha comercializado en un suplemento nutricional (ver capítulo
19, estructura 71).
El anillo de isoxazol en el androisoxazol se une al anillo A de forma [3,2c]. Esto significa que el átomo de N ocupa la posición del grupo carbonilo en
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C3. Este anabolizante puede tomarse por vía oral y es 1,5 veces más activo
que la metiltestosterona, aunque su actividad androgénica es sólo del 20%.
Por lo tanto, presenta una buena relación entre actividad anabolizante y
actividad androgénica. Esta relación es incluso mejor en el compuesto en que
el anillo heterocíclico se une de forma [2,3-d] al anillo A. Esto significa que
el átomo de oxígeno del anillo heterocíclico se encuentra unido al carbono
C3. Este esteroide se muestra en el centro de la fila inferior.
Sorprendentemente no existe un nombre comercial para el mismo y tampoco
aparece en la lista de la WADA. Su actividad anabolizante oral es nueve
veces mayor y su actividad androgénica cuatro veces menor que las de la
metiltestosterona [75].
En el esteroide danazol el anillo de isoxazol se encuentra unido también
de forma [2,3-d] al anillo A. Este esteroide se utiliza para el tratamiento de la
endometriosis. Posee propiedades anabolizantes suaves, aunque algunas
personas opinen de manera diferente [1] y aparece en la lista de la WADA. El
compuesto posee un grupo α-etinilo. La presencia de este grupo
habitualmente no es favorable para la actividad anabolizante, y la presencia
de un grupo metilo o etilo en su lugar suele ser mejor.
Se han sintetizado y ensayado varios esteroides heterocíclicos con anillos
de [3,2-c]pirazol, [3,2-c]isoxazol y [2,3-d]isoxa-zol con o sin doble enlace Δ4
y con o sin grupo metilo o etilo en 17α [74, 75]. Algunos presentan buena
actividad anabolizante, pero la mayoría no se han puesto nunca a la venta.
Conclusiones
Los esteroides anabolizantes de este capítulo son el resultado de una larga
búsqueda por parte de la industria farmacéutica de compuestos que actúen de
forma óptima y selectiva. La elevada actividad y una buena separación entre
la actividad anabolizante y la actividad androgénica era y continúa siendo
uno de los objetivos. Este objetivo no se ha alcanzado todavía, aunque se ha
progresado en su consecución. La comprensión de los factores que
determinan la interacción entre el ligando y el receptor ha aumentado
enormemente, especialmente a partir de la determinación por rayos X de las
estructuras de los dominios de unión del ligando (LBD) en los complejos
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ligando-receptor androgénico (ver capítulo 7). Este mayor conocimiento ha
inducido a buscar otros compuestos de estructura no esteroidal. Las
compañías farmacéuticas esperan conseguir sus objetivos de manera más
fácil y rápida con los llamados moduladores selectivos del receptor
androgénico o SARM (ver capítulo 21).
Podemos hacer algunas puntualizaciones generales sobre la relación
estructura-actividad de los esteroides anabolizantes:
■
En los esteroides de tipo testosterona, la variación estructural más
habitual es la reducción de C3 y la oxidación y derivación de C17.
La aromatización es prácticamente inevitable en estos esteroides, y su
consecuencia es la retención de agua y grasas. La reducción del doble
enlace Δ4 es una transformación metabólica habitual que conduce a
esteroides de tipo dihidrotestosterona, los cuales muestran a menudo
efectos androgénicos considerables.
■ 19-Norandrostenos. La omisión del grupo metilo en C19
normalmente aumenta la actividad anabolizante de estos compuestos.
La aromatización puede tener lugar, aunque no suele ser un problema
importante. La reducción metabólica del doble enlace Δ4 conduce
normalmente a esteroides menos activos y con menos efectos
androgénicos secundarios.
■ 17α-metil y 17α-etilandrostenos. La introducción de un grupo
metilo o etilo en C17 tiene un efecto positivo en la actividad
anabolizante. Estos esteroides son activos por vía oral porque las
transformaciones metabólicas en los alrededores de C17 no se
producen o se ralentizan. Sin embargo, los cambios en C17 no afectan
a la reactividad del anillo A y las modificaciones metabólicas de este
anillo como la aromatización o la reducción del doble enlace son
posibles y pueden producir metabolitos con sus correspondientes
efectos secundarios.
■ La introducción de uno o más grupos metilo en C17, C7, C11 y a
veces en C1 y C2 tiene un efecto positivo en la actividad anabolizante
del esteroide. Estos compuestos, llamados esteroides puercoespín
(porcupine), presentan una mayor superficie e interaccionan
fuertemente con el receptor androgénico mediante fuerzas de Van der
Waals.
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Los esteroides tipo dihidrotestosterona muestran a menudo efectos
androgénicos secundarios considerables, aunque éstos no son fáciles de
predecir.
Esteroides de tipo Δ1-testosterona. El doble enlace Δ1 a menudo
aumenta la actividad anabolizante de los esteroides. La aromatización
no suele ser habitual (excepto en el caso del dianabol) y la reducción
del doble enlace Δ4 no se produce. La actividad androgénica de estos
esteroides no se ve modificada y puede ser considerable.
Los 19-norandrostenos con varios dobles enlaces son esteroides
anabolizantes activos o muy activos. Estos esteroides más planos y
flexibles interaccionan mejor con el receptor androgénico. La
aromatización y reducción del doble enlace Δ4 no tienen lugar, pero
sus efectos androgénicos colaterales pueden ser considerables.
Esteroides con un grupo hidroxilo adicional en C4. La actividad de
estos esteroides depende de la estructura del resto de la molécula del
esteroide. Algunos de ellos son inhibidores de la aromatasa; otros
tienen actividad anabolizante.
Esteroides con un átomo de cloro en C4. La introducción de un
átomo de cloro en C4 normalmente disminuye la actividad
anabolizante, aunque este efecto es más acusado sobre la actividad
androgénica. Estos esteroides son anabolizantes suaves.
Esteroides con un anillo heterocíclico unido al anillo A. La unión de
un anillo heterocíclico al anillo A aumenta la actividad anabolizante.
Estos esteroides no aromatizan, pero sus efectos androgénicos
secundarios son considerables.
Es casi imposible de predecir de qué manera una combinación de
cambios estructurales en la molécula del esteroide afectará finalmente
a la actividad y selectividad del esteroide anabolizante resultante. Los
ensayos son la única forma de determinarlo, y a menudo la
experimentación será superior al conocimiento científico.
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21
Moduladores selectivos del receptor
androgénico (SARM)
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a industria farmacéutica busca activamente sustitutos de los esteroides
anabolizantes. Estas nuevas sustancias reciben el nombre de
moduladores selectivos del receptor andrógenico (SARM, del inglés
Selective Androgen Receptor Modulators). En este capítulo explicaremos
cómo son los SARM y el estado de las investigaciones.
El nombre completo para los esteroides anabolizantes es de hecho
esteroides anabolizantes androgénicos. Los científicos habitualmente los
denominan andrógenos y omiten el adjetivo anabolizante. La razón es que el
receptor que media en la acción de los esteroides anabolizantes androgénicos
es el receptor androgénico. En el capítulo 8 hemos explicado el
funcionamiento de este receptor. En este libro hemos enfatizado el nombre de
esteroides anabolizantes porque éste es el tema principal del mismo.
Sólo existe un tipo de receptor androgénico y se encuentra en todas las
partes de nuestro cuerpo: músculos, huesos, hígado, piel, próstata y sistema
nervioso central. Este receptor media en los efectos producidos por las dos
hormonas esteroideas naturales (testosterona y dihidrotestosterona), y
también en los producidos por los esteroides anabolizantes sintéticos. El
receptor ejerce su acción activando genes y otros sistemas de señalización
celular no genómicos.
Las células de Leydig en los testículos producen el 90% de la testosterona
en los hombres; la glándula adrenal y el hígado producen el 10% restante. La
testosterona estimula el deseo sexual y la producción de esperma. Circula por
la sangre, y en los músculos actúa como un esteroide anabolizante. La enzima
5α-reductasa convierte testosterona en dihidrotestosterona en la próstata, la
piel y el hígado. La dihidrotestosterona es responsable de los efectos
androgénicos, tales como crecimiento de la barba, vello corporal, acné,
calvicie androgénica en hombres maduros y engrandecimiento de la próstata.
La enzima aromatasa convierte una pequeña parte (0,2%) de testosterona en
estradiol. El estradiol es esencial para el crecimiento de los huesos y
desempeña su papel en la libido y en la cognición. Existen dos receptores de
estrógenos que median en los efectos producidos por estradiol. Testosterona,
dihidrotestosterona y estradiol, cada uno en las cantidades apropiadas, son
esenciales para el funcionamiento correcto del cuerpo.
La industria farmacéutica ha realizado una intensa investigación sobre
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esteroides anabolizantes sintéticos que ha permitido obtener medicinas para
el tratamiento del hipogonadismo, enfermedades de atrofia y deterioro
muscular, anemia, agrandamiento de la próstata y cáncer de próstata. Esta
investigación ha sido exitosa sólo parcialmente. La aplicación prolongada de
hormonas esteroideas sintéticas a menudo produce numerosos efectos
secundarios y toxicidad hepática. La falta de selectividad por un único
receptor y la incompleta separación de los efectos androgénicos y
anabolizantes son las causas principales de estos efectos secundarios.
Los esteroides anabolizantes a veces son capaces de encajar en los
receptores de estrógenos, progestágenos y corticoides provocando efectos
secundarios mediados por estos complejos ligando-receptor no androgénicos.
Esta posibilidad aumenta cuando se utilizan altas concentraciones de
esteroides anabolizantes, como ocurre con los culturistas. Algunos de estos
efectos secundarios bien conocidos son la retención de agua y la
ginecomastia.
Hombres de edad avanzada
Los esteroides anabolizantes no son únicamente populares entre culturistas y
practicantes de fitness. También los hombres de edad avanzada pueden
beneficiarse del uso de esteroides anabolizantes. Con la edad se produce una
disminución en la producción de testosterona y un aumento en la producción
de globulina de unión a la hormona sexual (SHBG, del inglés Sex Hormone
Binding Globuline). Ambos factores contribuyen a disminuir la
disponibilidad de testosterona en el receptor androgénico, lo que puede
provocar menor energía, disminución de la potencia muscular, disminución
de la capacidad sexual y, algunas veces, depresión.
La administración de testosterona externa puede contrarrestar estos efectos,
aunque plantea algunos problemas. Los médicos están preocupados por la
sobreestimulación de la próstata y otros efectos desfavorables para el corazón
y los vasos sanguíneos. Además, la testosterona no se puede administrar por
vía oral debido a su rápida transformación metabólica, y debe administrarse
por vía parenteral, en forma de alguno de sus ésteres, o sobre la piel en geles.
Los químicos han desarrollado una gran variedad de esteroides anabolizantes
sintéticos, algunos de ellos para tratar los problemas de la edad. La mayoría
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se han descrito en los capítulos anteriores. Pero cada esteroide sintético tiene
sus propios inconvenientes y efectos secundarios.
Químicos, bioquímicos y farmacéuticos únicamente han tenido éxito en
parte a la hora de adaptar los esteroides anabolizantes para que sólo
interaccionen con el receptor androgénico y no con otros receptores. Además,
los complejos esteroide-receptor androgénico deberían producir únicamente
los efectos anabolizantes y evitar los molestos efectos androgénicos, lo cual
sólo se ha conseguido en parte. Por estas razones, los científicos y sobre todo
la industria farmacéutica han abandonado el camino de los esteroides
anabolizantes y actualmente investigan compuestos con una estructura
química completamente diferente, no esteroidal. De esta forma intentan
encontrar nuevos compuestos con una elevada selectividad por el receptor
androgénico, con buena actividad anabolizante y sin efectos androgénicos.
Estos compuestos se denominan moduladores selectivos del receptor
androgénico o SARM (Selective Androgen Re-ceptor Modulators). Éstos
deberían mejorar la fuerza muscular, dar más energía y mejorar el humor, la
libido y la actividad sexual, sin efectos perjudiciales sobre próstata, hígado,
corazón o vasos sanguíneos. En mujeres deberían servir para tratar la
fragilidad ósea y la osteoporosis sin efectos virilizantes.
Las personas envejecen y quieren disfrutar de una vida saludable tan larga
como sea posible. También culturistas y practicantes de fitness están
interesados por los buenos SARM que estimulen el crecimiento muscular sin
riesgos y molestos efectos secundarios. Existe una demanda clara para estos
productos y la industria farmacéutica trabaja para obtenerlos. En la
bibliografía científica aparecen de manera regular buenos artículos sobre
SARM [1, 2].
La búsqueda de estos compuestos no es una tarea fácil. Un buen SARM
debería interaccionar bien con el receptor androgénico, como la testosterona,
pero no con otros receptores esteroideos, tales como los receptores de
estrógenos, progestágenos y corticosteroides, para evitar los molestos efectos
secundarios producidos por los complejos entre el ligando y estos receptores.
Los SARM tampoco deberían unirse a la SHBG. De esta forma, todo el
SARM se encontraría disponible para interaccionar con el receptor
androgénico y podría utilizarse en dosis bajas. Igualmente, se evitarían los
efectos no genómicos mediados por los complejos SHBG-SARM. Los
SARM tampoco deberían inhibir la enzima aromatasa. El cuerpo, también en
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hombres, necesita una pequeña cantidad de estradiol para la formación de
huesos y la cognición.
Un buen SARM debería interferir lo menos posible en la producción
natural de testosterona y esperma. La producción de testosterona en las
células de Leydig de los testículos está controlada por el llamado eje
hipotálamo-pituitaria-testículos (HPT). Este proceso se inicia con la
estimulación nerviosa del hipotálamo para segregar la hormona secretora de
la gonadotropina (GnRH, del inglés Gonadotropin Releasing Hormone). Se
trata de una pequeña hormona peptídica (ver capítulo 3), que estimula la
pituitaria para liberar dos hormonas glucopeptídicas, la hormona luteinizante
(LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH) (ver figura 126).
La LH estimula las células de Leydig de los testículos para producir
testosterona, provocando un aumento de su concentración en la sangre. El
aumento de testosterona en la sangre provoca a su vez la inhibición de la
producción de más GnRH y LH. En el hígado, la testosterona es
metabolizada y eliminada del cuerpo. Esto produce una disminución de la
concentración de testosterona en la sangre. Esta disminución en la
concentración disminuye la inhibición del hipotálamo y de la pituitaria, y el
proceso vuelve a comenzar. Esta retroalimentación permite regular la
producción de testosterona evitando grandes fluctuaciones de su
concentración en la sangre.
Los esteroides anabolizantes sintéticos se asemejan a la testosterona, y en
elevadas concentraciones también inhiben la secreción de GnRH, LH y FSH,
interrumpiendo de esta manera la producción de testosterona y esperma en el
cuerpo. Esta inactividad provoca el encogimiento de los testículos. Cuando el
uso o abuso de anabolizantes se interrumpe, la producción de testosterona y
esperma habitualmente se recupera, aunque puede requerir cierto tiempo.
Un buen SARM no debería inhibir completamente la secreción de GnRH,
LH y FSH, y esto es problemático. En la interacción con los receptores, los
SARM se parecen a la testosterona. La interacción con los receptores
androgénicos de los músculos es deseable. Sin embargo, la interacción con
los receptores del hipotálamo y de la pituitaria no debería provocar la
inhibición de la secreción de GnRH, LH y FSH. El efecto opuesto es el que
se desea en SARM desarrollados como contraceptivos masculinos. Estos
SARM sí deben suprimir o interrumpir la producción de esperma.
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La disminución de la producción de testosterona hasta niveles bajos
producida por la aplicación de SARM no es necesariamente un problema. El
propio SARM realiza las funciones anabolizantes propias de la testosterona.
Además, si la concentración de testosterona baja, entonces la producción de
dihidrotestosterona también baja. Esto puede ser ventajoso, ya que se evitan
los efectos androgénicos producidos por la dihidrotestosterona. Por otra parte,
la cantidad de testosterona sería suficiente para producir la pequeña cantidad
de estradiol que el cuerpo necesita.
Los SARM deberían poderse administrar oralmente y, preferiblemente,
sólo debería ser necesaria una toma diaria. Esto significa que las
transformaciones metabólicas de los SARM no deberían ser demasiado
rápidas. Además, ni ellos ni sus metabolitos deberían ser tóxicos.
El SARM perfecto debería cumplir todos estos requisitos, pero, al igual
que ocurre con los esteroides anabolizantes, unos lo hacen mejor que otros.
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Hasta ahora se han publicado cuatro grupos diferentes de SARM con
propiedades prometedoras. Estos grupos se muestran en la tabla 8. Todos
ellos son agonistas del receptor androgénico que se unen bien al mismo. Los
complejos SARM-receptor androgénico muestran buena actividad
anabolizante en pruebas con animales. Todavía no han llegado al mercado,
pero se encuentran en camino. Los compuestos S1, S4, C6 y BMS 564929 se
están ensayando clínicamente.
Es obvio que las fórmulas estructurales de estos SARM no se parecen a las
de los esteroides anabolizantes. Sin embargo, forman complejos estables con
el receptor androgénico. Estos compuestos presentan también grupos
funcionales que pueden formar puentes de hidrógeno o tomar parte en
interacciones de Van der Waals con las cadenas laterales de los aminoácidos
del bolsillo del receptor androgénico. Estas interacciones conducen a la unión
del ligando con el receptor.
Después de la unión, el complejo ligando-receptor androgénico cambia de
forma, lo que induce procesos específicos de cada tejido. En la piel y en la
próstata estos procesos son diferentes a los que ocurren en los músculos.
Cada tejido tiene diferentes enzimas y cofactores, y ésta es una de las razones
de estas diferencias. Las enzimas y cofactores son llevados por el complejo
ligando-receptor androgénico sobre el ADN, y juntos producen la
transactivación de los genes adecuados para la síntesis de proteínas (ver
capítulo 8, figura 26). En todos estos procesos, los SARM deberían ser más
selectivos que los esteroides anabolizantes sintéticos habituales. El complejo
SARM-receptor androgénico debe iniciar los efectos anabolizantes en el
músculo, pero, por ejemplo, no los efectos androgénicos en la próstata. En
principio, esto debería ser posible.
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A partir de la determinación de la estructura cristalina de los complejos
formados entre ligandos esteroidales y el LBD del receptor androgénico,
conocemos cómo son esos complejos a nivel molecular y qué interacciones
son importantes (ver capítulo 7). También se ha podido determinar las
estructuras de varios complejos SARM-LBD. A partir de estas estructuras,
los científicos pueden saber si dichos complejos difieren de los formados por
los esteroides anabolizantes naturales y sintéticos con el LBD [3, 4]. Los
químicos pueden utilizar esta información para optimizar las estructuras de
los SARM y mejorar su selectividad.
Los SARM agonistas [5] de la tabla 8 tienen su origen en el conocimiento
de compuestos de tipo similar que ya se aplican como antiandrógenos y como
antagonistas androgénicos. Agonistas, antagonistas [6] y antiandrógenos [7]
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del receptor androgénico tienen en común que todos se unen al receptor. Sin
embargo, estos tres tipos de compuestos lo hacen de manera ligeramente
diferente, dando resultados distintos. Las estructuras químicas de agonistas y
antagonistas del receptor androgénico suelen ser bastante parecidas.
Observemos atentamente los SARM que se encuentran en la etapa de
ensayo clínico. Algunos miembros del grupo de las propanamidas se
encuentran ya a la venta como antiandrógenos. Basándose en su estructura, se
han desarrollado los SARM S1, S4 y C6, y más tarde el S22. Todos muestran
una actividad anabolizante buena y sólo un pequeño efecto androgénico en la
próstata. Suprimen la secreción de LH y FSH. Este efecto es especialmente
importante en C6, y los farmacéuticos están considerando su aplicación como
contraceptivo masculino.
Los SARM de tipo propanamida se pueden administrar oralmente, pero su
tiempo de vida medio es relativamente corto, cerca de tres horas. Las
principales reacciones metabólicas son la reducción del grupo nitro y la
hidrólisis de la amida (ver figura 127). En el compuesto de segunda
generación S22, el grupo nitro, los átomos de halógenos o el grupo amida han
sido reemplazados por grupos ciano (-CN). Estos grupos no se reducen
metabólicamente y el tiempo de vida medio del S22 es de cerca de seis horas.
Bristol Myers Squibb ha desarrollado un SARM de tipo hidantoína
denominado
(7R,
7aS)
2-cloro-4-(7-hidroxi-1,3-dioxo
tetrahidropirrolo[1,2c]imidazol-2-il)3-metil-benzonitrilo, con el có digo
BMS 564929 [4]. La síntesis de BMS 564929 es bastante compleja. Las
síntesis de las partes derecha e izquierda requieren cinco etapas cada una. Se
necesitan tres pasos adicionales para unir ambas partes en la molécula final.
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El BMS 564929 se une bien al receptor androgénico y no a otros
receptores esteroidales, no interacciona con SHBG y no inhibe las
aromatasas. En ensayos con ratas, muestra mejor actividad anabolizante que
el propionato de testosterona a la misma dosis y una actividad androgénica
baja. En dosis más altas, BMS 564929 inhibe el hipotálamo y/o la pituitaria,
disminuyendo la secreción de LH y FSH.
Un análisis por rayos X del complejo entre el BMS 564929 y el LBD del
receptor androgénico muestra algunas diferencias entre la forma en que el
BMS 564929 y la dihidrotestosterona se unen al LBD del receptor. Estas
diferencias parecen ser lo suficientemente pequeñas para permitir la
mediación en el efecto anabolizante en los músculos, y suficientemente
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grandes para inhibir el efecto androgénico en la próstata. La explicación para
este hecho no está todavía clara. El BMS 564929 se puede administrar por
vía oral y las transformaciones metabólicas que produce son más lentas que
las de los SARM de tipo propionamida. Los tiempos de vida media varían
entre ocho y catorce horas, permitiendo dosis más bajas.
Los comentarios en la bibliografía científica sobre los SARM suelen ser
positivos [8, 9], aunque todavía se requiere mucha más investigación.
Los esteroides anabolizantes fueron desarrollados como medicinas, pero
finalmente terminaron en las zonas gris y negra del dopaje y de los
suplementos de diseño. Es posible que esto ocurra en el futuro con los
SARM, aunque existen ciertas diferencias entre éstos y los esteroides
anabolizantes.
Todavía no se ha descubierto ningún SARM con una actividad
anabolizante lo suficientemente alta para ser de interés para deportistas y
culturistas. Cuando esto ocurra, los fabricantes de SARM de diseño y de
suplementos ilegales lo tendrán más difícil, ya que no es tan fácil realizar
pequeños cambios en la estructura del SARM para aumentar su actividad
anabolizante o evitar patentes. Cualquier pequeño cambio en la estructura
química puede convertir un agonista en un antagonista. Esto debería ser una
advertencia importante a tener en cuenta por los deportistas que sean tentados
con SARM de diseño. Éstos podrían tener el efecto opuesto.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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An Y.; Kish K.F.; Sack J.S.; Mookhtiar K.A.; Grover G.J.; Hamann
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[5] Un agonista del receptor androgénico es un compuesto sintético que se
une al receptor formando un complejo que origina la misma secuencia
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[6]
[7]
[8]
[9]
natural de acontecimientos que los complejos de los ligandos naturales,
testosterona y dihidrotestosterona.
Un antagonista del receptor androgénico es un compuesto que se une al
receptor pero no provoca ninguna respuesta similar a la de los
ligandos naturales.
Un antiandrógeno es un compuesto sintético que compite con los
ligandos naturales para unirse al receptor androgénico. El complejo no
provoca ninguna respuesta similar a la de los ligandos naturales.
Brown T.R. Endocrinology 2004; 145, 5.417-5.419.
Wilson E.M. Endocrinology 2007; 148, 1-3.
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Epílogo
Androstenodiona
a diferenciación entre suplementos nutricionales y preparaciones
farmacológicas desapareció en octubre de 1996, cuando la compañía
americana Osmo comercializó el suplemento Androstene. El principio
activo de Androstene es la prohormona androstenodiona (A-diona), cuyo
nombre científico es 4-androsteno-3,17-diona.
La androstenodiona estuvo a la venta durante menos de diez años. En
2004, George Bush firmó una nueva versión del Acta de Control de los
Esteroides Anabolizantes que equiparaba la androstenodiona con otros
esteroides anabolizantes como la metanodienona y la oximetolona, y a las
compañías no se les permitió seguir vendiendo androstenodiona como
suplemento nutricional.
A primera vista, la androstenodiona es un asunto cerrado. De todas formas
vamos a discutir esta prohormona en profundidad. La historia de este
compuesto muestra características que se repiten continuamente en muchos
otros esteroides que se venden en suplementos.
La androstenodiona no era un compuesto nuevo. Los investigadores la
habían descubierto ya en la década de los treinta del siglo XX mientras
buscaban hormonas masculinas en la orina. Con estos compuestos se
esperaba revitalizar a hombres de edad avanzada. Ya en 1935 se sabía que
estos compuestos se producían en los testículos, estimulaban el
comportamiento sexual e iniciaban el desarrollo de las características
masculinas. También se había desarrollado un procedimiento para medir los
efectos de estos compuestos que consistía en medir el agrandamiento de la
próstata en ratas castradas que se producía después de la inyección de los
compuestos.
En los años treinta del siglo XX, algunos científicos creyeron durante un
L
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corto período de tiempo que la androstenodiona era la hormona sexual
masculina. Sin embargo, Ruzicka (premio Nobel de Química) desmintió esta
creencia al encontrar que el efecto de la androstenodiona en el crecimiento de
la próstata era limitado. A partir de entonces, aquélla se consideró como “un
probable producto intermedio en la formación biológica de las hormonas
sexuales masculina y femenina a partir de colesterol“ [1].
Posteriormente se descubrió que la androstenodiona se biosintetiza en los
testículos y en la glándula adrenal. Es un precursor directo de la testosterona,
la cual se obtiene a partir de la androstenodiona después de la reducción del
grupo carbonilo en C17 a grupo hidroxilo. La androstenodiona es también un
precursor de la hormona sexual femenina estrona (ver figura 128). Un estudio
más extenso de la biosíntesis y metabolismo de la androstenodiona se ha
hecho ya en el capítulo 11.
En los años siguientes se publicó bastante poco en relación con la
androstenodiona. Esto cambió en 1981 cuando algunos químicos de la
Alemania Oriental (RDA) retomaron su estudio con gran interés. El régimen
comunista de la RDA quería distinguirse del resto de los países a través del
éxito en el deporte. Este interés desembocó en el uso masivo de sustancias
dopantes entre los atletas de la RDA, hasta que éste se hizo demasiado
evidente.
Los químicos de la RDA desarrollaron nuevas sustancias dopantes en
programas secretos, como se describe en Stateplantheme 14.25, también
llamado Komplex 08. Más tarde se pudo probar que más de mil quinientos
médicos, científicos y entrenadores habían estado implicados en estos
programas.
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A finales de los años setenta del siglo XX, el Comité Olímpico
Internacional (COI) decidió investigar el abuso de esteroides anabolizantes y
testosterona por parte de deportistas. El doctor Manfred Hoeppner, director
del proyecto de dopaje de la RDA, organizó el día 24 de junio de 1981 una
reunión en Leipzing con seis profesores, un médico y un científico júnior. El
objetivo era desarrollar nuevas sustancias dopantes que pudieran escapar a
los análisis del COI [2-4].
La mayoría de los científicos implicados en este proyecto trabajaban en el
Forschungsinstitut fur Korperkultur und Sport. Entre ellos se encontraba el
profesor Rüdiger Häcker, quien propuso la idea de investigar el uso de
androstenodiona como dopante. Estos científicos descubrieron que el
producto podía tomarse tanto en forma de píldora como en espray. Este
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último produce un rápido aumento seguido de un rápido descenso en la
concentración de androstenodiona en el cuerpo, lo que minimiza la
probabilidad de que ésta pueda ser detectada en los análisis.
El fabricante de la hormona Jenapharm, suministrador regular de
preparados dopantes en el programa de dopaje de la RDA, empezó a producir
el espray, el cual contenía una disolución de androstenodiona y testosterona
en etanol-agua y algún surfactante para disolver los esteroides. Los alemanes
descubrieron que este espray tenía además un efecto psicológico importante.
Los esteroides tales como la testosterona disminuyen el estrés y aumentan la
concentración y la agresividad.
Tras la desaparición de la RDA, el Dr. Häcker decidió convertir su
conocimiento en dinero y junto con su colega Claudia Mattern registró varias
patentes sobre el uso de androstenodiona y sobre el uso de esprays
anabolizantes [5-7].
Estas patentes llegaron finalmente al conocimiento del químico
estadounidense Patrick Arnold. La normativa americana sobre suplementos
nutricionales había sido ampliada en 1994, lo que daba a las compañías
mayor libertad. En esa época, Arnold era un empleado de la compañía de
suplemen tos Osmo, la cual, al igual que el resto de las compañías, se estaba
aprovechando de la nueva ley. Osmo había obtenido buenos resultados con la
venta de la nueva prohormona DHEA, la cual aseguraban que aumentaba la
concentración de testosterona.
Cuando en octubre de 1996 Osmo introdujo la androstenodiona en forma
de cápsula y no como espray, la compañía utilizó detalles de las patentes de
Alemania Oriental para fundamentar la actividad anunciada de estos
esteroides. La compañía no investigó por sí misma ni la actividad ni la
seguridad de la androstenodiona.
La androstenodiona fue una máquina de hacer dinero. En 1998, esta
prohormona había multiplicado por veinte los beneficios de la compañía [8].
En ese tiempo, muchas otras compañías habían comercializado sus propios
preparados de androstenodiona.
Esto fue en parte producto de un pequeño escándalo protagonizado por el
jugador de béisbol Mark McGwire. En una entrevista, un reportero de
Associated Press observó que McGwire llevaba un frasco con
androstenodiona. El reportero escribió y publicó un artículo que dio la vuelta
al mundo, iniciando un gran debate acerca de esta hormona, su legalidad y
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sobre el hecho de si McGwire estaba utilizando dopaje o no. Como
consecuencia de esta discusión, la reputación de Andro mejoró enormemente
y las ventas subieron. Patrick Arnold se hizo famoso y la revista The Sporting
News lo situó entre las cien personas más influyentes en el deporte.
Cuando el affaire McGwire llegó a los noticiarios, Arnold ya era una
personalidad muy citada en las páginas de noticias y en los foros de Internet
en los que los consumidores y fabricantes de suplementos para culturistas
intercambian noticias e información. El químico y culturista amateur era y es
respetado por sus conocimientos y discusiones que habitualmente dominaba.
Hace algunos años Arnold afirmaba: “Quizá hay químicos que conocen
algunos aspectos de la farmacología mejor que yo, pero si consideramos
conjuntamente conocimientos de química y farmacología puedo enfrentarme
contra el mejor. Conozco de memoria cómo aprovechar al máximo cualquier
esteroide.“
Los portales de Internet fueron un importante vehículo para Arnold. Éstos
le proporcionaron una plataforma para convencer a consumidores potenciales
del valor de sus productos. En Dirty Dieting Newsletter, publicado en 1997 y
1998 por el gurú del dopaje Dan Duchaine, Arnold explicaba cómo convertir
androstenodiona en testosterona en tu propia cocina. Sólo por diversión,
según Arnold.
Pero, ¿qué hay de cierto sobre la actividad de la androstenodiona? Las
compañías de suplementos nunca han investigado la actividad ni la seguridad
de la androstenodiona. Para encontrar una respuesta a esta cuestión, los
científicos empezaron los ensayos con androstenodiona a finales de los años
noventa del siglo XX, pero los resultados fueron decepcionantes.
En el año 2000, una publicación en la revista JAMA del Massachusetts
General Hospital indicó que una dosis diaria de 100 mg de androstenodiona
no era suficiente para aumentar la producción de testosterona en hombres
jóvenes. El nivel de testosterona incluso disminuyó ligeramente. Fue
necesaria una dosis de 300 mg de androstenodiona diarios para producir un
incremento significativo del nivel de testosterona. Sin embargo, el nivel de
estradiol también aumentó, incluso más que el de testosterona [9]. A partir de
estos resultados resultaba evidente que el consumo de androstenodiona
también aumentaba el riesgo de ginecomastia.
Científicos de la University of Texas demostraron en el año 2000 que una
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dosis diaria de 100 mg de androstenodiona no tiene efecto en el crecimiento
muscular de culturistas jóvenes [10]. El efecto de dosis mayores no fue
investigado.
Una investigación del año 2002 mostró que dosis diarias de 50 y 100 mg
aumentaban el nivel de testosterona en mujeres de edad avanzada.
Interesantemente, el nivel de estradiol no aumentaba en estas mujeres. En el
artículo sólo se miden los efectos en las primeras horas después de la
administración, pero no se menciona nada sobre los efectos a largo plazo
[11]. La conclusión de los investigadores fue que en mujeres existía una
posibilidad de masculinización como efecto secundario.
Se conoce poco sobre los efectos de la androstenodiona a largo plazo. Una
excepción es un estudio del año 2003 llevado a cabo en la University of
Texas de Arlington, en el que se investigó el efecto de una administración
oral de una dosis diaria de 200 mg en hombres ancianos durante cuatro
semanas [12]. Los resultados mostraron que los efectos hormonales de la
prohormona disminuían durante largos períodos de uso. La testosterona
adicional que se biosintetiza a partir de androstenodiona desaparecía cada vez
más rápidamente de la sangre, al igual que la propia androstenodiona.
Después de cuatro semanas, un hombre que había consumido
androstenodiona tenía la misma testosterona en sangre que un hombre que no
había utilizado nada. La razón de esto podría ser que la androstenodiona
estimula la producción de enzimas que convierten estos esteroides en otros
metabolitos.
En el año 2000, Weider Nutrition obtuvo patentes sobre prohormonas con
aditivos de origen vegetal tales como el indol-3-carbinol y la crisina [13].
Estos aditivos deberían inhibir la transformación de testosterona y
androstenodiona en estradiol, aumentando la eficacia de las prohormonas. Sin
embargo, científicos de la Iowa State University demostraron más tarde que
estos aditivos no tenían ningún efecto [14].
La ausencia de una actividad deseable de la androstenodiona no quiere
decir que no tenga efectos secundarios. Los científicos están particularmente
preocupados por la disminución de la concentración de colesterol beneficioso
(HDL), lo que podría aumentar la posibilidad de enfermedades cardíacas
[15].
Los médicos han hecho públicos pocos casos de efectos adversos causados
por androstenodiona. Un ejemplo podría ser el de un culturista que sufrió
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priapismo durante algunos días y que requirió el tratamiento con medicinas
[16].
En Europa, la androstenodiona nunca ha sido puesta a la venta. Sin
embargo, muchas tiendas de deporte y vendedores de suplementos han
vendido esta prohormona bajo manga durante años. Además este suplemento
“gris” puede obtenerse sin ningún problema vía Internet. Esas posibilidades
de obtenerlo desaparecieron cuando el gobierno de Estados Unidos llevó a
cabo la revisión del Acta de Control de Esteroides Anabolizantes, por la cual
la androstenodiona se considera un esteroide anabolizante completo. Al
mismo tiempo, la demanda de androstenodiona ya ha disminuido; su lugar ha
sido ocupado por otras prohormonas.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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ERRNVPHGLFRVRUJ
Índice alfabético
Δ1-Testosterona, prohormonas de 259
1 fast 400 250
1,4-Androstenodiona (1,4-Andro, 1,4-AD) 171, 262
11-OXO 278
17α-Metil-1-testosterona (17α-Methyl-1-testosterone) 260
17α-Metilandrostenos 294
17α-Metilandrostenos, actividad de 296-299
17α-Metilandrostenos. Prohormonas 252
17α-Metilepitiostanol (17α-Methylepithiostanol) 252
17α-Metiltestosterona, prohormonas de 161
17β-Metoxitrembolona (17β-Methoxytrembolone) 265
19-Nor-4-androstenodiol 250
19-Nor-4-androstenodiol, THP éter de 250
19-Nor-4-androstenodiona 250, 294
19-Norandrostano, esqueleto de 26
19-Norandrostenos 292
19-Norandrosterona (19-Norandrosterone) 294
19-Noretiocolanolona (19-Noretiocholanolone) 294
19-Nor-prohormonas 164, 165
1-Androstenodiol (1-Androstenediol) 260, 308
1-Androstenodiol, 17-THP éter de 260
1-Androstenodiona (1-Androstenedione) 260, 308
1T Undecriol 260
1-Testosterona (1-Testo) 259, 260, 308
1-TXS 202, 260
3 Alfa 254
3 Beta 254
3β-Hidroxi-4-androsten-17-ona Ver 4AD
3β-Hidroxi-5-androsten-17-ona Ver DHEA
4AD 159, 160, 171, 248, 249
4AD, THP éter de 248
4-Hidroxitestosterona (4-Hydroxytestosterone) Ver formestan
4-OHN 270
4-OHT 270
4-OHT, 4-acetato 270
5 AA diol 254
5- Androstenodiona (5-Androstenedione) 248
ERRNVPHGLFRVRUJ
5AD, THP éter de 248
5-Androstenodiol (5AD) 248
5-Androstenodiona (5-Androstenedione) 248, 291
5α-Dihidrotestosterona (5α-dihydrotestosterone) Ver DHT
5α-Reductasa (5AR) 91, 105
5β-Reductasa 91
6Br-AD 275
6-OXO 205, 268, 271, 272
7-ceto-DHEA 274
7-ceto-DHEA, acetato de 274
7-ceto-DHEA, THP éter de 274
7OHN 274
A
Acetal 96
Acetales, hidrólisis de 199
Ácido acético 180
Ácido butírico 180
Ácido caprílico 180
Ácido capriónico 180
Ácido caproico 180
Ácido enántico 180
Ácido esteárico 181
Ácido fórmico 180
Ácido láurico 181
Ácido mirístico 181
Ácido palmítico 181
Ácido pelargónico 180
Ácido propiónico 180
Ácido undecanoico 181
Ácido valérico 180
Ácidos carboxílicos 37
Ácidos carboxílicos, formación de enlaces iónicos 51
Ácidos carboxílicos, sales de 179
Ácidos grasos 98
Acta de Control de Esteroides Anabolizantes 159, 166, 112, 248, 249, 341, 348
A-Diol 106, 160
A-Diona (A-Dione) 104, 106, 160, 268, 341
A-Diona. Reducción enzimática 109
Afinidad por el receptor 63
Agua, formación de puentes de hidrógeno 50
Agua, molécula de 14
Alanina 15
Albúmina sérica 67
Alcohol primario 120
Alcohol secundario 120
Alcohol terciario 120, 129
ERRNVPHGLFRVRUJ
Alcoholes, nomenclatura de 27
Aldosterona, biosíntesis de 87
Alenos 148
Alo, prefijo 32
Amida 38
Amida, formación de puentes de hidrógeno 50
Amina 37
Aminas, formación de enlaces iónicos 51
Amino, grupo 37
Aminoácido 37-39
Amoníaco 15
Anabolizantes, éteres ordinarios de 205
Anadrol Ver Oximetolona
Anadur 184, 292
Anatrofina 308
Anavar Ver Oxandrolona
Andriol 183, 290
Androisoxazol 131, 318
Androstadienodiol (Androstadienediol) 171
Androstano, esqueleto de 26
Androstanolona (Androstanolone) 304
Androstenodiol (Androstenediol) 248, 290
Androstenodiona (Androstenedione) 171, 248, 341
Androstenodiona, efectos de la 347
Androstenodiona, estudios sobre actividad 346
Androsterona (Androsterone) 110
Anión 51
Antiandrógeno 337
Applied nutriceuticals 257
ARN mensajero 71
Arnold, Patrick 170, 220, 221, 222, 236, 259, 271, 305, 315, 345
Aromatasas 80, 92, 107, 117
Aromatasas, mecanismo de las 139
Aromatización del anillo A, requisitos para 141
Aromatización, prevención de la 143
ATD 262, 264, 268
Atomos 12, 45
Azinas 209, 225
B
Balco, caso 213, 225
Bioquímica 3
Birch, reducción de 168, 232
BMS 564929 337
Bolandiol 144, 165, 171, 294
Bolasterona (Bolasterone) 133, 294, 297
Bolazina (Bolazine) 210, 304
ERRNVPHGLFRVRUJ
Boldenona (Boldenone) 147, 171, 204, 262, 310
Boldenona, aromatización de 152, 311
Boldenona, ésteres de 185
Boldiol 262
Boldiona (Boldione) 310, 312
Bolenol 144
Bristol Meyers Squibb 337
C
Calusterona (Calusterone) 294, 297
Cara α de la molécula 20
Cara β de la molécula 20
Carbamatos 197
Carbonatos 190
Carbonilo conjugado 131, 166
Carbonilo, grupo 27
Carbono, átomo 12
Carbono, enlace doble 13
Carbono, enlace sencillo 12
Carboxilato 179
Carboxilo, grupo 37, 178
Catálisis enzimática 78
Catión 51
Catlin, Don 226
Cetona, nomenclatura 27
Citocromo P45011β 86
Citocromo P45017α 85, 104
Citocromo P450aromatasa 94, 107, 117
Citocromo P450C21 86
Citocromo P450scc 85, 104
Citocromo P450 80, 84, 127
Clostebol 130, 133, 316
Clostebol, acetato de 185
Coenzima 79
Colano, esqueleto de (Cholane) 32
Colesterol, degradación de 85, 104, 106
Comité olímpico internacional (COI) 293, 343
Complejo enzima-substrato 118
Complejo ligando-LBD 57, 58, 69, 336
Complejo ligando-receptor androgénico 55, 68
Complejo ligando-receptor, dimerización 70
Complejo ligando-receptor 118
Complejo substrato-enzima 78
Compuestos de carbono, forma de los 11
Cornelius, Derek 170
Corticoesteroides 85
ERRNVPHGLFRVRUJ
Cortisol 278
Cortisona (Cortisone) 278
Cortisona, biosíntesis de la 87
D
Daiichi 277
Danazol 318, 319
DBD 69
DDR, programa de dopaje 343
Decadurabolina (Deca) 182, 184, 292, 311
Decavol 166
Derivados hidroximetilénicos 235, 306
Derivados hormonales 177
Deshidrogenasas C17 109 109
Desoximetiltestosterona (Deoxymethyltestosterone) Ver madol
DHEA 104, 106, 160, 290, 343
DHT 105, 106
Dianabol 131, 133, 148, 262, 310, 312
Dianabol, aromatización de 152, 311
Diene-3MT 272
Dienol éteres, hidrólisis de 204
Dienona, aromatización de 152, 311
Difusión del esteroide en la célula 68
Dihidroprogesterona (Dihydroprogesterone) 86
Dihidrotestosterona (Dihydrotestosterone) 343
Dihidrotestosterona, biosíntesis de 106
Dihidrotestosterona, complejo con el LBD 58, 69
Dihidrotestosterona, fórmula espacial de 59
Dihidrotestosterona, metabolismo 106
Dihidrotestosterona, prohormonas de 159, 253
Dinabol (Dynabol) 184
Dinabolona (Dynabolone) 184, 292
Dioxolano, anillo de 201
Dipolo 47
DMT Ver madol
Doble enlace Δ1
Deshidrogenasas C3 147
Doble enlace Δ4 142
Doble enlace Δ5(10) 162, 166
Doble enlace Δ5(6) 162, 166
Dominio de la Señal de Localización Nuclear Ver NLS
Dominio de Transactivación N-terminal Ver NTD
Dominio de unión con el ADN Ver DBD
Dominio de Unión del Ligando Ver LBD
Dopaje, análisis de 214
Drostanolona (Drostanolone) 130, 143, 258, 304
ERRNVPHGLFRVRUJ
Duchaine, Dan 288, 298, 345
Durabolina (Durabolin) 184, 292
E
Efecto alfa 255
Efectos anabolizantes 4, 103
Efectos androgénicos 4, 103
Eje HPT 272, 298, 332, 334
Electronegatividad 46
Electrones 46
Eli Lilly 238, 264
Enlace covalente 46
Enlace doble, nomenclatura 28
Enlace glicosídico 96
Enlace peptídico 38
Enlace α 20
Enlace β 20
Enol 141
Enol éteres 203
Enol éteres, hidrólisis de 169, 203 141
Enzima 17α-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17α-HSD) 89, 106
Enzima 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17β-HSD) 88, 106, 107
Enzima 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3α-HSD)
Enolización 88, 106
Enzima 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD) 88, 106
Enzima hidrolasa 79
Enzima isomerasa 90
Enzima oxido-reductasa (Deshidrogenasa) 80, 87, 128
Enzima oxido-reductasa sobre C17 128
Enzima oxido-reductasa sobre C3 130
Enzima reductasa 80
Enzima RNA-polimerasa 71
Enzima UGT (glucuronosil transferasa) 110
Enzimas glicosidasas 96, 117
Enzimas glucuronidasas 96, 117
Enzimas glucuronidasas, resistencia a 135
Epidihidrotestosterona (Epidihydrotestosterone) 292
Epitiostanol (Epithiostanol) 144, 252
Equilibrio ceto-enólico 141
Equipoise 311
Ergomax-LMG 226, 253
Esicleno Ver Formebolona
Espectrometría de masas 214
Esqueleto de esteroide, numeración de 19
Estanolona (Stanolone) 256, 304
Estanozolol (Stanozolol) 16, 130, 144, 317, 318
Estembolona (Stenbolone) 130, 147, 309
ERRNVPHGLFRVRUJ
Esterasas 97, 117, 135
Ésteres 98, 179
Ésteres de dienol 187
Ésteres de enol 187
Ésteres de esteroides 182
Ésteres, hidrólisis de 181
Esteroide androgénico anabolizante 4
Esteroides anabolizantes endógenos 290
Esteroides anabolizantes endógenos, metabolitos de 290
Esteroides anabolizantes, clasificación de los 289
Esteroides anabolizantes, relación estructura-actividad 320
Esteroides con más de un doble enlace 261
Esteroides con un anillo heterocíclico 317
Esteroides de diseño 214
Esteroides de diseño, posibilidades 227
Esteroides de tipo Δ1-testosterona 308
Esteroides de tipo dihidrotestosterona 302
Esteroides de tipo testosterona 289
Esteroides, derivatización 84
Esteroides, modificación del esqueleto 84
Esteroides, nomenclatura de 25
Estradiol (Stradiol) 5, 268, 343
Estradiol, biosíntesis de 105
Estradiol, metabolismo de 107
Estrano, esqueleto de (Strane) 26
Estrógenos 105
Estrona (Strone) 5, 268, 343
Estrona, biosíntesis de 107
Estrona, metabolismo de 107
Etandrolona (Ethandrolone) Ver Nilevar
Etano 13
Etanol 15
Eteno 13
Etilamina 15
Etilestrenol (Ethylstrenol) 144, 300, 302
Etilo 15
Etiltestosterona (Ethyltestosterone) 233
Etioalocolano (Etioallocholane) 32
Etiocolano (Etiocholane) 31
Etiocolanolona (Etiocholonalone) 110
F
Farmitalia Milan 317
FDA 307
Finajet 313
FiniGen X 265
Fluoximesterona (Fluoxymesterone) 16, 294, 298
ERRNVPHGLFRVRUJ
Food and Drug Administration Ver FDA
Formebolona (Formebolone) 310, 312
Formestán 267, 268, 269, 315, 316
Formilo, grupo 140
Fórmula molecular 12
Fuerzas de Van der Waals 49
Furaguno 277
Furazabol 131, 144, 318
Furazadrol 277
G
Gestrinona (Gestrinone) 223, 313, 315
Ginecomastia 94, 153, 255, 259, 267, 295, 305, 347
Glándula adrenal 330
Globulina enlazante de la hormona sexual Ver SHBG
Glucurónidos 96
Gonano, esqueleto (Gonane) 26
Grasas 98
Grupo etilo 17α 129
Grupo etilo 17α, síntesis de esteroides con 167
Grupo etinilo 17α, síntesis de esteroides con 167
Grupo metilo 17α 128, 129, 131
Grupo metilo 17α, síntesis de esteroides con 167
Grupo metilo 7α 297
Grupo metilo C1 147
Grupo metilo C19 142
H
Häcker, Rüdiger 343
Halodrol 275, 276
Halógenos 15
Halotestina (Halotestin) 294
Heterociclo 132
Hidrazona 209
Hidrólisis 79
Hidroxilo, grupo 27
Hidroximetilo, grupo 140
Hiperdrol (Hyperdrol) 268, 275, 276
Hipotálamo-Pituitaria-Testículos, eje Ver Eje HPT
Hormona 157
Hormona Luteinizante (LH) 333, 334
Hormona esteroidea 4
Hormona Estimulante del folículo (FSH) 333, 334
Hormona Secretora de la Gonadotropina (GnRH) 333
Hormonas sexuales 4, 77, 342
Hormonas sexuales femeninas 92, 105
ERRNVPHGLFRVRUJ
Hormonas sexuales, biosíntesis de 104
Hot-Rox 274
Huffman 229
I
IForce 258
Impedimento estérico 121
Impedimento estérico en C3 130, 135
Inhibidor competitivo 266
Inhibidores de la aromatasa 266, 267
Interacción apolar 49
Interacción dipolo-dipolo 47
Interacción electrostática 51
Interacción hidrofóbica 49
Interacción iónica 51
Interacciones moleculares 45
IUPAC 31
J
Jenapharm 344
Johnson, Ben 317
Jungle Warfare 263
L
Lactona 132
Laurabolina (Laurabolin) 184, 292
LBD 57, 58, 69
Le Vaan 219
Leydig, células de 330
Ligando 11, 56
Llewellyn, Bill 170, 288, 305
M
M4OHN 270
Madol 225, 253, 304, 307
Madol, 17-etil análogos de 228
Madol, 19-nor análogos de 228
Madol, actividad de 225
Madol, síntesis de análogos de 230, 231
Masterdrol 254
Masterona (Masterone) Ver Drostanolona
Maxibolina (Maxibolin) 300
McGwire, Marc 345
Mebolazina (Mebolazine) 209, 254, 258, 304
Medida de la actividad androgénica y anabolizante 299
ERRNVPHGLFRVRUJ
Medroxiprogesterona (Medroxyprogesterone) 278
Ment 133, 166
Mesabolona (Mesabolone) 147, 202, 203, 308
Mestalona (Mestalone) 257
Mestanolona (Mestanolone) 254, 257, 304
Mestanolona, oxima de 209, 254
Mesterolona (Mesterolone) 143, 147, 304
Metabolismo 77
Metabolismo, anabolismo 77
Metabolismo, catabolismo 77
Metabolitos 170
Metandienona (Methandienone) Ver dianabol
Metandriol (Methandriol) 144, 294, 295
Metandriol, dipropionato de 185, 294
Metano 12
Metasterona (Methasterone) Ver superdrol
Metenolona (Metenolone) 131, 147, 308
Metil 1-P (Methyl 1-P) 279
Metil-1-alfa (Methyl-1-alfa) 260
Metil-1-D (Methyl-1-D) Ver ATD
Metil-1-testosterona (Methyl-1-testosterone) 308
Metil-4AD (Methyl-4AD) 162, 163, 252
Metilandrostanolona (Methylandrostanolone) 257
Metil-Dien (M-Dien) (Methyl-Dien) 265
Metildienolona (Methyldienolone) 313, 314
Metilnortestosterona (Methylnortestosterone) 296, 300, 301
Metiltestosterona (Methyltestosterone) 129, 131, 233, 294, 295
Metiltestosterona, efectos de 295
Metiltrembolona (Methyltrenbolone) 222
Metiltrembolona, masa molecular 215
Metiltrienolona (Methyltrienolone) Ver Metribolona
Metil-βAET (Methyl-βAET) 274
Metoxitestosterona (Methoxytestosterone) 206
Metoxitrembolona (Methoxytrenbolone) 207
Metoxitren (Methoxytren) 206, 266
Metribolona (Metribolone) 146, 313, 314
Metribolona, complejo con LBD 61
Metribolona, fórmula espacial 59
Metribolona, toxicidad hepática de 315
Mibolerona (Mibolerone) 300, 301
Modificación de esteroides 232
Moduladores Selectivos del Receptor Andrógenico Ver SARM
Molécula apolar 47
Molécula polar 47
Molecular nutrition 256
N
ERRNVPHGLFRVRUJ
Nandrolona (Nandrolone) 146, 165, 292
Nandrolona, aromatización de 293
Nandrolona, decanoato de Ver Decadurabolina
Nandrolona, dienol éter de 204
Nandrolona, esteres de 184, 292
Nandrolona, fórmula de 32
Nandrolona, metabolitos de 294
Nandrolona, prohormonas de 164, 250
Neotest 250 183, 290
Neutrones 46
Nilevar 232, 300
Nilevar, síntesis de 168
Nitrógeno, átomo de 15
NLS 69
Norandrostenodiona (Norandrostenedione) 171
Norboletona (Norboletone) 129, 146, 219, 222, 232, 300, 301
Norboletona, masa molecular 215
Norboletona, síntesis de 169, 220
Norclostebol 146, 316, 317
Noretandrolona (Norethandrolone) 300, 301
Noretandrolona, síntesis de 168
Noretindrona, síntesis 168
Norgestrel 220
Norgestrel, síntesis de 169
Normetandrolona (Normethandrolone) 232
Novedex XT 273
NTD 69
O
Omnadren 183, 186
Orabolin 300
Orastan-E 277
Organon 302
Osmo 344
Oxabol 270
Oxabolona (Oxabolone) 270, 315, 316
Oxandrolona 131, 144, 304, 306
Oxavar 270
Oxidación 80
Oxígeno, átomo de 14
Oxiguno (Oxyguno) 275, 276
Oxima 209
Oximesterona (Oxymesterone) 315, 316
Oximetolona (Oxymetholone) 131, 143, 304, 305
Oximetolona, intermedio en síntesis 305
ERRNVPHGLFRVRUJ
P
Parabolan 191, 313
PCT 269
Péptido 38
Phera-plex 226, 253
Pirano, anillo de 198
Prasterona (Prasterone) 290
Prefijos y sufijos 29
Pregnano, esqueleto de 26
Pregnenolona (Pregnenolone) 85
Pregnenolona, biosíntesis de 104, 106
Primobolan 185, 308, 309
Primobolan depot 185, 308, 309
Productos naturales 4
Proesteroide 157
Profármaco 158
Progesterona (Progesterone) 86
Progesterona, biosíntesis de 104, 106
Prohormona 157
Prohormona legal 157
Prohormonas, síntesis de 168
Promagnon 275
Prostanozol 202, 277, 318
Protabol 298
Proteína 37
Proteína, biosíntesis 69
Proteínas de transporte 67
Proteólisis 72
Protones 46
Provirona (Provirone) Ver mesterolona
Puente de hidrógeno, enlace por 49
Puercoespín, esteroides (Porcupine steroids) 62
Q
Quimbolona (Quinbolone) 204, 263, 310, 312
Química bioorgánica 4
Química orgánica 3
R
Rayos X, cristalografía de 58, 60
Reacción química reversible (equilibrio químico) 79, 88, 107, 179, 188, 209, 306
Receptor androgénico, Dominio de Unión del Ligando 57
Receptor androgénico, dominios del 69
Receptor androgénico, peso molecular 57
Recirculación del esteroide 72
Reducción 80
ERRNVPHGLFRVRUJ
Reductasas, resistencia a 133, 134
Roberts, Bill 170
Roussel-UCLAF 207, 221, 264, 314
Ruta 4-eno 106
Ruta 5-eno 106
S
Sanabolina (Sanabolin) 184
SARM 329
SARM agonista 337
SARM antagonista 337
SARM contraceptivo 333, 337
SARM, estructuras de 336
SARM, metabolismo 337
Schering 189, 309
Searle 261, 264, 306
SHBG 68, 331, 338
Silabolin 208
Silil éteres 208
Stateplantheme 14.25 (Komplex 08) 342
Sten 186, 290
Sterling-Winthrop 317
Strasser, Brock 170
Substrato suicida 266
Sulfatasas 94, 117
Sulfatasas, resistencia a 135
Superdrol 256, 257, 304
Suplementos de diseño 245
Suplementos de diseño, subdivisión de 246
Sustanona (Sustanone) 186, 290
Syntex 258, 303, 309, 317
T
Terapias post ciclo (PCT) Ver PCT
Test 400 186, 290
Testa 186
Testobol 202, 270
Testosterona (Testosterone) 14, 103, 171, 268, 343
Testosterona, acetoxima de 209
Testosterona, adicción a 255
Testosterona, biosíntesis de 106, 160
Testosterona, complejo con LBD 58, 60, 69
Testosterona, ésteres de 183
Testosterona, fórmula espacial de 59
Testosterona, fórmula estructural de 19, 30
Testosterona, fórmula estructural espacial de 21, 56
ERRNVPHGLFRVRUJ
Testosterona, fórmula molecular de 12
Testosterona, metabolismo de 106, 108, 117
Testosterona, nombre sistemático de 30
Testosterona, prohormonas de 158, 247
Testosterona, reducción enzimática de 109
Testovirona (Testovirone) 186, 290
Tetracloruro de carbono 15
Tetrahidrofuranilo, éteres de 203
Tetrahidrogestrinona (Tetrahydrogestrinone) Ver THG
Tetrahidropiranilo, éteres de 199
Tetrahidropirano 198
The clear 221
The one 210, 257
THG 131, 221, 313, 314
THG, actividad de 222
THG, análisis 224
THG, complejo con LBD 58, 59
THG, fórmula espacial 59
THG, síntesis de 223
Thomas, Tammy 221
THP (tetrahidropiranilo) 199
THP éter 199
THP éteres de esteroides anabolizantes 201
THP éteres, hidrólisis de 199
THP éteres, oxidación metabólica 200
Tibolona (Tibolone) 143, 300, 302
Tiomesterona (Thiomesterone) 294, 298
Toxicidad hepática 123, 261, 295, 303, 309, 312, 315, 330
Trans. Unión de anillos 20
Trembolona (Trenbolone) 14, 131, 146, 265, 313, 314
Trembolona, ésteres de 185
Trenadrol 265, 266
Trendiona (Trendione) 265
Turinabol oral 16, 275, 276, 316, 317
U
Upjohn 188, 297, 301
V
V50 260
Viratasa (Viratase) 254, 256
Vitamina 34
W
WADA 226, 249, 258, 288, 289, 291, 315, 319
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Weider Nutrition 347
Winstrol Ver Estanozolol
Wyeth 219
W
X-Mass 251
βAET 274
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Sobre los autores
Aede de Groot terminó sus estudios de Química Orgánica y Química
Técnica en la Universidad de Groninga (Países Bajos) en 1964, y llevó a cabo
sus estudios de doctorado en la misma universidad bajo la dirección del
profesor Dr. Hans Wijnberg. Después realizó investigación posdoctoral en el
grupo del profesor Eugene van Tamelen, con quien tuvo sus primeras
experiencias en el campo de la Química de los Productos Naturales. En 1969
llevó a cabo la síntesis electroorgánica en la compañía DSM y en 1971 se
convirtió en profesor asistente en la Universidad Técnica de Eindhoven. En
1972 fue nombrado catedrático de Química Bioorgánica en la Universidad de
Wageningen, posición que desempeñó hasta su jubilación en 2004. Su
investigación académica se ha dedicado principalmente a la síntesis total de
productos naturales, especialmente sesquiterpenos y diterpenos con
propiedades protectoras de cultivos. También ha investigado la síntesis de
esteroides y es coautor de una monografía sobre hormonas vegetales
brassinoesteroideas.
Arie-Wim Anton Koert terminó sus estudios de Sociología en la
Universidad de Wageningen en 1995. En la década de los noventa publicó un
estudio etnográfico sobre la subcultura del culturismo, llevando a cabo una
investigación sobre el mercado negro de esteroides para el Ministerio de
Salud Holandés. Actualmente trabaja como escritor científico freelance sobre
temas de nutrición, salud y fitness. Sin embargo, su interés principal se centra
en la ciencia relacionada con el culturismo y la longevidad, temas que publica
en el boletín digital www.ergo-log.com.
Gonzalo Blay terminó sus estudios de Química en la Universitat de
València en 1987, y se doctoró en la misma Universidad en 1992 bajo la
dirección de los profesores Dr. José R. Pedro y Begoña García. En 1993 llevó
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a cabo una estancia posdoctoral en la Universidad de Wageningen en el
grupo del profesor de Groot. Desde 1997 es profesor titular en el
Departamento de Química Orgánica de la Universitat de València. Como
investigador ha dedicado gran parte de su actividad a la síntesis de
sesquiterpenos con actividad biológica. Actualmente su interés se centra en el
desarrollo de procedimientos catalíticos de síntesis enantioselectiva.
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Manual de nutrición deportiva (Color)
Arasa Gil, Manuel
9788499101279
160 pages
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La práctica deportiva implica unas mayores demandas de energía y
nutrientes, por ello el deportista debe consumir más cantidad de
alimentos que la población sedentaria. El conocimiento específico
de cuáles son esos requerimientos especiales de nutrientes hará que
su alimentación sea una herramienta fundamental para mejorar su
rendimiento y su salud.
En este manual se desarrollan los principios básicos y generales de
la nutrición humana y los específicos de la nutrición deportiva que
permitirán conocer cuáles son las necesidades reales de energía y
nutrientes que tiene cada deportista y poder establecer, así, unos
criterios nutricionales que le permitirán alcanzar el grado de
prestación deportiva por él deseado y mantener en todo momento
un nivel óptimo de salud.
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Tercera edad
Pont Geis, Pilar
9788499101996
318 pages
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La actividad física para la tercera edad es un tema relevante,
incluso estratégico, tanto desde el punto de vista personal e
individual como desde una visión global de la sociedad.Así, el
hecho de que una persona adulta se plantee iniciar, continuar o
potenciar una actividad física, puede suponerle por una parte un
cambio sustancial en su vida interior, ya que le ayudará a aumentar
su equilibrio personal, mejorar su estado de ánimo y su salud,
potenciar sus reflejos y proporcionarle una agilidad que podía tener
estancada o mermada y, en definitiva, mejorar su calidad de
vida.Así, este libro supone una aportación decisiva en el campo de
la actividad física para la tercera edad, que parte de una experiencia
consolidada a lo largo de los últimos años, y que puede sin duda
contribuir a potenciar, el papel de la tercera edad dentro de la
sociedad mejorando a la vez la calidad de vida individual.El
contenido de este libro consta de dos partes generales: una primera
parte basada en conocimientos y aspectos teóricos y una segunda
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parte en la que se desarrollan los contenidos de forma práctica.En
cuanto a la teoría, se desarrolla el tema de la tercera edad desde
diferentes vertientes: un estudio de todos aquellos aspectos físicos,
psíquicos y socio-afectivos que caracterizan a estas personas; la
alimentación; la necesidad de la práctica de la actividad física,
etc.Asimismo, se detallan aquellos elementos que intervienen para
lleva a cabo un programa, o sea aquellos aspectos metodológicos
que todo profesional de la actividad física debe conocer.Por último,
en la segunda parte, se desarrollan las actividades agrupadas por su
forma y por los objetivos que se pretenden conseguir.
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La planificación estratégica en las
organizaciones deportivas
Paris Roche, Fernando
9788499102030
172 pages
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Todas las entidades y organizaciones, y por supuesto también las
deportivas, se ven sometidas hoy en día a un cambio permanente en
su entorno, en sus objetivos, en su forma de actuar, en sus
expectativas, en la disponibilidad de recursos. Por todo ello, las
organizaciones -y también los individuos- se ven obligados, cada
vez con más frecuencia, a reflexionar sobre el camino a abordar en
el futuro, sobre qué hacer, por dónde ir. O sea, las entidades -y las
personas- se ven apremiadas a planificar.La base de este libro es la
experiencia de planificación estratégica desarrollada en el
organismo estatal y le será de gran ayuda para la comprensión y la
implantación del proceso que denominamos planificación
estratégica en las organizaciones y entidades deportivas, que
presentan ciertas diferencias cualitativas en relación a las entidades
privadas con fines de lucro. Cada organización, club, entidad,
construirá a partir de él sus propios métodos, conceptos y forma de
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proceder, centrándose en el rumbo y en los objetivos.Si está usted
al frente de una organización o entidad deportiva, el autor le
recomienda que: piense en su situación actual, en los puntos fuertes
y débiles de su organización, en los objetivos claros y definidos
que le marcan el rumbo en las estrategias más adecuadas para
cumplirlas, en los proyectos que está desarrollando, en cómo
mejorarlos, etc., y si tiene dudas lea el libro con espíritu
constructivo y seguro que le ayudará.Y, no lo olvide, como dice el
ilustre jesuita aragonés Baltasar Gracián: Vivir anticipado, -esto es
la planificación estratégica.
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Zen cotidiano
Santos Nalda, José
9788499101491
238 pages
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Toda persona da como supuesta la unión entre el cuerpo y la mente.
Sin embargo, no suele caer en la cuenta de que nuestro cuerpo
exterioriza nuestro estado mental. Suele ignorar que nuestro
desarrollo intelectual se realiza sobre una base física, de
sensaciones corporales. Si fallan estas informaciones, perderemos
la capacidad del desarrollo mental. Nuestro organismo ha
desarrollado esta secuencia y cuando nuestro estado mental está
perturbado, precisa reorganizarse desde la base, desde la sensación
corporal.
El primer paso para conseguirlo es sentir, sentir a través de nuestro
cuerpo.
El zen es una forma de vivir la vida, una norma de conducta,
llegando a conocer sin pretender conocer, llegando a comprender
sin pretender comprender, llegando a aprehender sin pretenderlo.
La práctica del zen no sólo nos ayuda en la meditación, sino
también, y sobre todo en nuestra vida cotidiana, en la realización de
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nuestras tareas habituales, dándoles un punto de vista distinto,
humanizando más nuestra vida y haciéndonos comprender que
somos una parte integrante e imprescindible de un Gran Todo, la
Naturaleza, y del propio Universo.
Este libro ha sido pensado y escrito con la esperanza de hacer
asequible a todas las personas el modo de vida Zen, de modo que
pueda aplicarse a la cotidianeidad de cada cual. La redacción del
texto es clara y sencilla para facilitar su lectura y comprensión a
todo aquel que desee iniciarse en este camino.
Sin ninguna duda, la práctica de las enseñanzas contenidas en este
libro serán útiles a todos los que: desean ayudar a otros, desean
vivir en armonía consigo mismo y con el entorno, y buscan sentido
a su vida diaria.
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Entrenamiento mental
Orlick, Terry
9788499101163
408 pages
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Este libro enseña a desarrollar un punto de vista más positivo, a
centrarse en las obligaciones y compromisos, a superar los
obstáculos que se interponen en la consecución de los objetivos y a
sentirse más satisfecho en la vida personal y profesional. El lector
descubrirá también formas más eficaces y satisfactorias de trabajar
con los compañeros de equipo, rendir más en los entrenamientos y
ejercer un mayor control sobre los pensamientos y acciones.
Tanto si eres deportista o entrenador en busca del éxito en el
deporte y otros ámbitos de la vida, en Entrenamiento mental
encontrarás el consejo de un experto y técnicas probadas para
lograr tus aspiraciones.
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