See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.net/publication/275830681 Hipoglucemia neonatal. Chapter · January 2014 CITATIONS READS 0 3,972 1 author: J. M. Lloreda-García Servicio Murciano de Salud 47 PUBLICATIONS 83 CITATIONS SEE PROFILE Some of the authors of this publication are also working on these related projects: Neonatology View project All content following this page was uploaded by J. M. Lloreda-García on 04 May 2015. The user has requested enhancement of the downloaded file. Manual de Casos Clínicos 2014 HIPOGLUCEMIA PERSISTENTE EN NEONATO de Béjar Almira, África; Lloreda-García, Jose María; Martínez Gascón, Lidia Eloisa; Albaladejo Otón, Mª Dolores. Hospital General Universitario Santa Lucía. Cartagena. Murcia. 1. INTRODUCCIÓN La hipoglucemia neonatal ocurre generalmente cuando falla el proceso normal de adaptación metabólica después del nacimiento. El feto recibe un aporte continuo de nutrientes a través de la placenta, cuyas concentraciones están estrechamente controladas por el metabolismo materno con una mínima necesidad de regulación endocrina fetal. La principal fuente de energía en el útero es la glucosa. Al nacer se corta el cordón umbilical y el neonato debe adaptarse inmediatamente al nuevo ambiente metabólico de alimentación enteral con leche, alternando con períodos de ayuno. En el lactante normal a término, existe una caída importante de la concentración de glucosa durante las primeras horas de vida asociada a un aumento de los niveles plasmáticos de glucagón. El mantenimiento de la normoglucemia durante el periodo neonatal va a depender de las reservas de glucógeno y grasa, de una glucogenolisis y gluconeogénesis efectivas y de la integración de los cambios adaptativos endocrinos y gastrointestinales (1). El equilibrio metabólico se altera cuando hay un aporte insuficiente de glucosa para una demanda normal o incrementada, o un consumo exagerado para una producción normal o incluso elevada de glucosa, en estas situaciones se puede producir hipoglucemia. La incidencia de la hipoglucemia en el período neonatal es mayor que en otras edades pediátricas, en recién nacidos a término está en un rango de 5-7%. En la actualidad, por los datos de seguimiento neurológico y metabólico, es recomendable mantener los niveles de glucosa superiores a 45 mg/dL, tanto en niños como adultos. Es un hecho conocido que la hipoglucemia sintomática mantenida y recurrente conduce a una lesión neurológica permanente de diferente grado, de ahí la importancia de realizar controles seriados de glucosa en todos los recién nacidos que tengan síntomas que puedan estar relacionados con la hipoglucemia y a todos aquellos con un riesgo conocido de padecerla. 2. BREVE HISTORIA CLÍNICA 2.1. Motivo de consulta Recién nacido varón a término de 39 semanas y 6 días, que ingresa en la Unidad de Cuidados Intermedios de Neonatología, procedente de maternidad con 2 horas de vida, por presentar hipoglucemia precoz y severa acompañada de distrés respiratorio. 2.2. Antecedentes personales El neonato no precisó reanimación. La puntuación en el test de Apgar fue de 9-10. - 423 - Manual de Casos Clínicos 2014 2.3. Antecedentes familiares Padre sano de 24 años. Madre primigesta sana de 25 años, sin antecedentes médico-quirúrgicos ni familiares de interés. Serologías de control durante el embarazo negativas. En las ecografías prenatales solamente se apreció un nódulo hiperecogénico cardiaco con desaparición en los controles posteriores. La finalización del embarazo tuvo lugar mediante cesárea urgente por no progresión del parto. 2.4. Enfermedad actual Paciente recién nacido que presenta unos niveles de glucosa por debajo de los límites aceptables, 21 mg/dL, y no remonta tras la ingesta oral de leche. Además se observa temblor de miembros superiores e inferiores, taquipnea y leve tiraje subcostal. 2.5. Exploración física Constantes: Frecuencia cardiaca: 117 latidos/minutos, saturación de O2: 92% (ventilación espontánea). Somatometría: Peso: 3.680,0 g (percentil 77), longitud 52,5 cm (percentil 90), perímetro craneal 34,5 cm (percentil 39). El paciente presenta un buen estado general, con una buena coloración y perfusión. Se aprecia hemihiperplasia facial, un surco vertical de 1 cm en el lóbulo de la oreja, leve macroglosia y una hernia umbilical. No se observan defectos neurológicos y tampoco hay indicios de infección. Imagen 1. Lóbulo de la oreja del neonato en la que se observa el surco vertical - 424 - Manual de Casos Clínicos 2014 3. INFORME DEL LABORATORIO En las analíticas solicitadas destaca: Tabla 1. Datos analíticos relevantes al ingreso y de seguimiento Analítica al ingreso Glucosa 12 mg/dL (74-106) Bilirrubina total 4,3 mg/dL (0,1-1,2) Analítica de seguimiento 12,8 mg/dL (0,1-1,2) Bilirrubina directa 0,4 mg/dL (<0,2) Bilirrubina indirecta 12,4 mg/dL (<0,4) Calcio 7’5 mg/dL (8,6-10,4) Cistatina C 1,30 mg/L (0,53-0,95) Insulina 2,4 uUI/mL (2,0-25,0) Hormona adrenocorticotropica - ACTH (plasma) 27,0 pg/mL (<46,0) 9 Leucocitos 53,48x10 (4,5-11,0)x10 Neutrófilos 15,6% (40,0-70,0) Linfocitos 68,5% (22,0-44,0) Plaquetas 94x10 (150-450)x10 9 9 9 Mantuvo plaquetopenia . El estudio de la morfología celular evidenció la presencia de un síndrome leucoeritroblástico compuesto por 1% mielocitos, 1% metamielocitos, 2% bandas, 16% polimorfonucleares, 3% eosinófilos, 20% linfocitos, 1% monocitos y 56% eritroblastos orto- y policromatófilos. También se observaron algunos microagregados plaquetarios y plaquetas dismórficas. Coombs directo negativo. Tabla 2. Datos correspondientes al análisis de orina. - 425 - Manual de Casos Clínicos 2014 4. DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES La etiología más frecuente de hipoglucemia en el recién nacido es, en general, aquella asociada a un incremento de la utilización de glucosa, a un aporte inadecuado de glucosa endógeno o exógeno o a una combinación de ambos (tabla 3). Tabla 3. Etiología de la hipoglucemia del recién nacido 1. Incremento de la utilización periférica de glucosa. • Hijos de madres diabéticas • Eritroblastosis • Drogas maternas • Hiperplasia o hiperfunción y/o dismadurez de las células de los Islotes de Langerhans (nesidioblastosis) • Producción de insulina por tumores. • Síndrome de Beckwith-Wiedemann • Iatrogénica. 2. • • • • • • • • • • • Inadecuado aporte de glucosa endógeno o exógeno. Pretérminos Retraso del crecimiento intrauterino Ayuno prolongado Estrés perinatal: asfixia, hipotermia, sepsis, shock. Policitemia. Exanguinotransfusión Insuficiencia adrenal. Deficiencia hipotalámica y/o hipopituitaria. Deficiencia de glucagón. Defectos en el metabolimo de Hidratos de Carbono: Glucogenosis; intolerancia hereditaria a la fructosa; galactosemia. Defectos en el metabolismo de los aminoácidos. Acidemias metilvalónicas; Acidemia Glutárica tipoI y Tipo II; Leucinosis (MUSD); Deficiencia de 3-hidroxi-3-metil-glutarilCoA liasa; Deficiencia de la carnitina; Deficiencias de Acil-CoA-deshidrogenasas de cadena corta, mediana y larga. Con la historia clínica de la madre fue posible descartar que la causa fuera debida a un consumo de drogas o a una diabetes. El embarazo llegó a término, sin padecer el neonato un ayuno prolongado, ni estrés perinatal, policitemia o una exanguineotransfusión. Tampoco hay evidencias de insuficiencia adrenal, deficiencia hipotalámica y/o hipofisiaria, defectos en el metabolismo de hidratos de carbono o deficiencias de glucagón. - 426 - Manual de Casos Clínicos 2014 Posteriormente, con el estudio de la orina se concluyó que la hipoglucemia tampoco era debida a un defecto en el metabolismo aminoacídico. Por lo tanto, tras descartar todo lo anterior se sospecha que el paciente pueda padecer el Síndrome de Beckwith-Wiedemann, ya que siguiendo los criterios de Weksberg (2001), recogidos en la tabla 4 (2), cumpliría 3 de los criterios mayores requeridos para el diagnóstico: pliegue en la oreja, hemihiperplasia facial (no siendo evidente en las extremidades) y defecto en la pared abdominal (hernia umbilical). No presentó criterios menores, aunque la hipoglucemia es considerada por otros autores, como DeBauny Tucker (1998), como un criterio mayor. Tabla 4.Criterios clínicos para el diagnóstico del Síndrome de Beckwith-Wiedemann (SBW) Características Elliot et al. 1994 Defecto de la pared abdominal Criterios Mayores anterior Crecimiento prenatal o postnatal >P90 Criterios menores Deban y Tucker, 1998 Weksberg et al, 2001 Macroglosia Macroglosia Peso al nacimiento >P90 Macrosoma Hipoglucemia neonatal Hemihiperplasia Pliegues o fosetas en Pliegues o fosetas en orejas orejas Defecto de la pared Defecto de la pared abdominal abdominal Pliegues o fosetas en orejas Tumor embrionario Nevus flammeus facial Visceromegalia Hipoglucemia abdominal Nefromegalia Malformación renal Hemihiperplasia Definición de SBW Al menos 3 criterios mayores o 2 mayores y 3 o más menores. Diagnóstico clínico hecho Al menos 3 criterios por un médico con al mayores o 2 mayores y 1 menos 2 de los 5 criterios. o más menores. No fue macrosómico, aunque es posible que tuviera alteraciones placentarias que hubieran restringido el crecimiento y fomentado la eritroblastosis. Al nacer el paciente presentaba una leve macroglosia. Solo disponemos de valores de insulina y péptido C en estado de normoglucemia, y ambos se encuentran dentro del rango de la normalidad. No se pudo determinar la insulinemia durante el periodo de hipoglucemia, aunque la respuesta clínica al diazóxido (activador de los canales de potasio, utilizado como un vasodilatador en algunos casos de hipertensión, inhibe la secreción de insulina desde el páncreas, por lo que se utiliza para contrarrestar la hipoglucemia en enfermedades como la insulinoma o el hiperinsulinismo congénito) abogaría por la etiología del hiperinsulinismo. - 427 - Manual de Casos Clínicos 2014 5. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS Las ecografías abdominal y transfontanelar, ecocardiografía, radiografías de tórax, resultaron normales. Ante el retraso en la caída del cordón también se realizó un estudio inmunológico, que resultó normal. Se solicitó el análisis del cariotipo y estudio mediante FISH (hibridación in situ mediante fluorescencia) del cromosoma 11p. Como se comenta en el apartado 8, el SBW está causado por diferentes tipos de alteraciones genéticas y epigenéticas, con distintas formas de herencia, diferentes genes y varios mecanismos moleculares. Entre ellos se encuentra la disomía uniparental paterna (DUP). Esta anomalía genética en la que encontramos dos copias del cromosoma paterno, aparece en el 20% de los casos aproximadamente. En este caso, el fenotipo del SBW y la predisposición tumoral es probablemente causada por, la combinación de un aumento en la expresión de genes promotores del crecimiento (IGF2 de origen paterno), y una expresión deficiente o nula de genes supresores del crecimiento (H19, de origen materno). El estudio del cariotipo y el análisis mediante FISH de nuestro paciente, demostró la presencia de dos cromosomas de origen paterno, confirmando así la causa de la enfermedad. 6. DIAGNÓSTICO DEFINITIVO Ante la presencia de los criterios clínicos requeridos por las guías y el resultado de los análisis genéticos, finalmente se confirma el diagnóstico de Síndrome de Beckwith-Wiedemann causado por disomía uniparental de origen paterno del cromosoma 11p. 7.- EVOLUCIÓN El distrés respiratorio desapareció en la primera hora tras el ingreso, desde entonces no tuvo alteraciones respiratorias. Hemodinámicamente el paciente se mantuvo estable. La hipoglucemia, que desde el ingreso fue asintomática, precisó aportes intravenosos de hasta 12 mg/Kg/min además de diazóxido para su control desde las 24 horas de vida y durante 7 días. El tratamiento resultó muy efectivo pudiendo así reducir los aportes de glucosa intravenosa. Posteriormente se suspendió el tratamiento de forma gradual, manteniendo la glucemia en niveles normales. En ningún momento presentó alteraciones hidroelectrolíticas ni neurológicas. Con el paso de los días, el tamaño de la lengua se hizo menos evidente, en cambio, la asimetría facial fue más marcada siendo mayor la mejilla derecha que la izquierda. A los 10 días de vida, y tras una mejoría clínica y estabilización de los parámetros bioquímicos, el paciente recibe el alta de la Unidad de Neonatología. Se decide seguir los controles con α-fetoproteína (α-FP) y la subunidad β de la hormona gonadotrófica coriónica humana (β-HCG), catecolaminas en orina, ecografía abdominal y anormales y sedimento de orina trimestralmente, además de radiografía de tórax cada 6 meses hasta los 3-4 años de edad. A los tres meses desde el nacimiento, el lactante acudió a su primera revisión. En la analítica destacó: glucosa 67 mg/dL (74-106 mg/dL), triglicéridos 242 mg/dL (< 200 mg/dL), α-FP 98,4 ng/mL (< 8,1 ng/mL). - 428 - Manual de Casos Clínicos 2014 En cuanto a las ecografías de rutina, sólo en la del cuello se observaron ganglios submandibulares y laterocervicales de hasta 16,6 mm. 8. ACTUALIZACIÓN DEL TEMA. El Síndrome de Beckwith-Wiedemann (SBW) es una patología poco frecuente caracterizada por una elevada variabilidad clínica como sobrecrecimiento asociado a defectos congénitos, hipoglucemia hiperinsulinémica al nacimiento y riesgo de desarrollar tumores embrionarios en la infancia (3). Su incidencia en la población es de 1/13.700 nacimientos, afectando por igual a hombres y mujeres, con la excepción de los gemelos monocigóticos, en este caso las mujeres se ven más afectadas (4). Aproximadamente, un 85% de los casos son esporádicos, mientras que en un 15% siguen un patrón de transmisión autosómico dominante. El SBW está causado por mutaciones o alteraciones en los mecanismos de impronta que afectan a la región cromosómica 11p15.5. Esta región contiene genes que juegan un papel clave en el crecimiento fetal y placentario. Los genes con impronta genética que se encuentran en esta región se distribuyen en dos dominios: - Dominio 1: con el centro de impronta 1 (IC1), se encuentra normalmente metilado en el cromosoma paterno y sin metilar en el cromosoma materno. Expresando: - Gen IGF2 (Factor de Crecimiento similar a Insulina tipo2): desde el cromosoma paterno. - Gen H19: (ARN antisentido) desde el cromosoma materno. - Dominio 2: con el centro de impronta 2 (IC2), este centro se encuentra normalmente metilado en el cromosoma materno y sin metilar en el paterno. Expresando: - Gen CDKN1C (Ciclina Dependiente de Kinasa inhibidora de 1C) y KCNQ1 (gen que codifica para un canal de potasio dependiente de voltaje requerido para la repolarización del potencial de acción cardíaco): desde el cromosoma materno. - Gen KCNQ1OT1: (ARN antisentido de KCNQ1) desde el cromosoma paterno. Tabla 5. Distribución de los genes con impronta de la región 11p15.5 implicados en la aparición del SBW. IC1 (Centro de impronta 1) DOMINIO 1 H19 (ARN antisentido) PATERNO METILADO SE EXPRESA NO SE EXPRESA MATERNO NO METILADO NO SE EXPRESA SE EXPRESA PATERNO NO METILADO CDKN1C (ciclina dependiente de kinasa inhibidora de 1C) NO SE EXPRESA MATERNO METILADO SE EXPRESA IC2 (Centro de impronta 2) DOMINIO 2 IGF-2 (Factor de crecimiento similar a insulina tipo 2) - 429 - KCNQ1 (codifica para un canal de potasio dependiente de voltaje) NO SE EXPRESA KCNQ1OT1 (ARN antisentido de KCNQ1) SE EXPRESA NO SE EXPRESA SE EXPRESA Manual de Casos Clínicos 2014 Figura 1. Segmento del cromosoma 11p15.5 con impronta normal. (Esquema modificado (Figura 1e (8)) La regulación de la impronta en el segmento cromosómico 11p15.5, que genera la expresión monoalélica paterna de IGF2 y monoalélica materna de CDKN1C es compleja, lo cual explica porqué hay tanta variabilidad molecular en el SBW. Las principales causas genéticas a las que puede ser debido el síndrome son: 1- La pérdida de metilación en el IC2 del cromosoma materno: dando lugar a la reducción de la expresión de CDKN1C. Es la causa más común, sucede aproximadamente en el 50% de los casos. 2- Disomía uniparental paterna de la región 11p15.5: no existe alelo materno, por lo tanto hay una sobreexpresión del gen IGF2. Se da aproximadamente en un 20% de los casos. 3- Mutación de CDKN1C en el alelo materno, se da entre un 5-10% del total de casos. 4- La ganancia de metilación en el IC1 del cromosoma materno. Se da aproximadamente en un 5% de los casos. 5- Otras causas pueden ser por: duplicación, inversión, translocación o microdelecciones de la región 11p15.5. Los defectos en la impronta génica de la región 11p15.5 pueden dar lugar a otros síndromes como el Síndrome de Silver-Russell (SSR), caracterizado por un retraso en el crecimiento de origen prenatal, facies característica y asimetría en las extremidades. En el 30-50% de los casos se produce por defectos en la impronta. En estos pacientes, se detecta una hipometilación del IC1 en el cromosoma paterno, lo cual - 430 - Manual de Casos Clínicos 2014 implica una expresión bialélica de H19 y ausencia de expresión de IGF2, y ocurriría una alteración opuesta al SBW. El Síndrome de Beckwith-Wiedemann puede detectarse en el periodo prenatal con la existencia de fetos grandes para su edad gestacional, polihidramnios y placentomegalia. Lloreda-García y colaboradores describieron un caso en el cual en la semana 29 de gestación se observó mediante ecografía engrosamientos en la placenta con áreas hipoecoicas y dos masas hepáticas en el feto, que posteriormente fue diagnosticado de SBW (6). Tras el nacimiento, las manifestaciones clínicas pueden variar mucho. Weksberg y colaboradores establecieron criterios diagnósticos que, a su vez, clasificaron en mayores y menores; dentro de los criterios mayores mencionan la macroglosia, macrosomía, hemihiperplasia, pliegues en las orejas y defectos en la pared abdominal; dentro de los criterios menores incluyen tumores embrionarios, visceromegalia abdominal y malformaciones renales. El diagnóstico se plantea con la asociación de al menos tres criterios mayores, o dos mayores y uno o más menores. En nuestro caso, se diagnosticó por la asociación de hemihiperplasia, hernia umbilical y el pliegue en la oreja, además de la confirmación por parte del estudio genético. El estudio citogénetico sólo contribuye al diagnóstico confirmatorio en un 20% de los casos debido a la gran heterogeneidad molecular. La importancia del diagnóstico precoz de este síndrome reside en que pueda prevenirse la hipoglucemia al nacimiento, lo que evitaría tener repercusiones graves sobre la vida y el desarrollo neurológico del paciente (actualmente es sabido que los posibles déficits intelectuales son debidos a un mal control de dicha hipoglucemia), además de la necesidad de establecer un seguimiento para detectar los tumores más frecuentes descritos para esta patología (nefroblastoma, hepatoblastoma, carcinoma adrenocortical) (3). La hipoglucemia, que se presenta hasta en un 50% de los casos, se relaciona con hiperplasia de los islotes de Langerhans del páncreas. En la mayoría de los casos, la hipoglucemia puede ser transitoria e incluso asintomática y resolverse en los primeros 5 días de vida. Sin embargo en el 5% de los casos, puede persistir y extenderse hasta después del período neonatal, requiriendo alimentación continua y tratamiento médico como diazóxido, octreotide, glucagón, adrenalina e hidrocortisona. Ocasionalmente puede requerirse la pancreatectomía parcial con resultados satisfactorios y disminución de la respuesta aguda de la insulina al estímulo con leucina y la prueba con glucosa, asociado con la reducción de la masa pacreática (7).El riesgo de padecer tumores está incrementado hasta cuatro veces en pacientes con hemihipertrofia o nefromegalia y aparecen en el abdomen en el 95% de los casos y antes de los 4 años de vida. En estos pacientes el tumor de Wilms representa el 50% de los tumores, siendo el hepatoblastoma el segundo tumor más frecuente. Otros tumores relacionados con el SBW son el carcinoma adrenocortical y rabdomiosarcoma. La mayoría de los tumores son susceptibles de ser diagnosticados mediante marcadores bioquímicos y/o pruebas de imagen (ecografía, tomografía axial computarizada (TAC), resonancia magnética nuclear (RMN)), por lo que el seguimiento de estos niños es importante para realizar un diagnostico precoz disminuyendo así su mortalidad, secuelas y complicaciones. - 431 - Manual de Casos Clínicos 2014 9. BIBLIOGRAFÍA 1. Asociación Española de Pediatría. Disponible en: www.aeped.es/protocolos/. Fernández Lorenzo J.R. Couce Pico M, Fraga Bermúmez J.M. Hipoglucemia neonatal. Protocolo Diagnóstico Terapeútico. Asociación Española de Pediatria 2008. 2. Lapunzina Badía P, del Campo Casanelles M, Delicado navarro A, Fernández-Toral J, García-Alix A, García-Guereta L et al. Guía clínica para el seguimiento de pacientes con el síndrome de Beckwith-Wiedemann. An Pediatr 2006; 64(3):252-9. 3. Quijada Z, Salas A, Paoli M, Zerpa Y, Gordon O. Manifestaciones clínicas y paraclínicas en el síndrome de Beckwith-Wiedemann. Caso clínico. Rev Venez Endocrinol Metab 2006; 4(2):34-8. 4. Weksberg R, Shuman C, Beckwith J. Beckwith-Wiedemann syndrome. Eur J Hum Genet 2010; 18, 8-14. 5. Berland S, Appelbäck M, Bruland O, Beygo J, Buiting K, JG Mackay D, et al. Evidence for anticipation in Beckwith-Wiedemann syndrome. Eur J Hum Genet 2013; 1-5. 6. Lloreda-García JM, Leante Castellanos JL, Susmozas Sánchez J. A preterm infant with anaemia and left leg mild hemihypertrophy. Acta Paediatr 2012;101, 1192-3. 7. Munns CF, Batch JA. Hyperinsulinism and Beckwith-Wiedemann syndrome. Arch Dis Child Fetal Neonatal ED 2001;84:F67-9. 8. Zhang T, Xie X, Xu D, Lu W, Dong C, Liu R, et al. Beckwith-Wiedemann syndrome: first epigenetic confirmed case report in China. Clin Genet 2013. Apr 5. 10. ENLACES DE INTERÉS 1. Online Mendeliane Inheritance in Man (OMIM), disponible en: www.omim.org/entry/130650. Consulta: 22/08/2013. - 432 View publication stats
