DR. LITTNER FRANCO PALACIOS DOCENTE TOXICOLOGIA TERATÓGENOS: LESIÓN FARMACOLÓGICA Y QUÍMICA AL FETO Establecer la seguridad del fármaco antes de utilizarlo durante gestación Desalentar el consumo de fármacos en MEF Mayor frecuencia de lesiones fetales : primer trimestre del embarazo Fármacos : evitar durante embarazo Evitar todos los fármacos en el primer trimestre, incluyendo OTC Isotretinoína y otros retinoides Alcohol Fármacos antineoplásicos, aminopterina, clorambucilo, melfalán, metrotexate, yodo radiactivo, ciclofosmamida, 6azauridina, fluracilo Anfotercina B Carbamazepina y Ac. Valproico ( espina bífida) Litio Fármacos nuevos? Genotoxicidad capacidad para causar daño al material genético por agentes físicos, químicos o biológicos Daño : ADN, componentes celulares involucrados en el comportamiento de los cromosomas proteínas que intervienen en la reparación, condensación y descondensación del ADN en los cromosomas, u otras estructuras como el huso mitótico, responsable de la distribución de los cromosomas durante la división celular Efecto mutagénico o carcinógeno Agentes genotóxicos Capacidad de alterar la información genética celular Agentes físicos: temperatura, luz ultravioleta, radiaciones ionizantes, radiaciones electromagnéticas Productos químicos agentes alquilantes, acridina, oxidantes, agentes redox, epóxidos alifáticos Mecanismos de genotoxicidad Unirse directamente al ADN o actuar indirectamente mediante la afectación de las enzimas involucradas en la replicación del ADN : mutaciones , riesgo o no proceso canceroso. Los mutágenos y carcinógenos genotóxicos : compuestos electrófilos muy reactivos y con gran afinidad por el ADN Derivados de compuestos orgánicos nitrogenados o halogenados, epóxidos, lactonas o compuestos inorgánicos de níquel , cromo, uranio, etc. Mutaciones: cambios nucleótidos •Sustituciones en las bases: purinas por otras purinas, pirimidinas por otras pirimidinas o purinas por pirimidinas o viceversa. •Sustitución de una base por una sustancia análoga originando un nucleótido inútil para la duplicación. •Alteración química de las bases mediante oxidación, desaminación. •Alquilación de la molécula del ADN incorporando grupos químicos a las bases, mediante enlaces covalentes, formando lo que se conocen como aductos.] •Desfases que consisten en la adición o deleción de bases, modificando la pauta de lectura. Genotóxicos: Aberraciones cromosómicas Lesiones cromosómicas por rotura, deleción, intercambio o reorganización del material cromosómico y translocaciones. Cambio en el número de cromosomas. Lesión de ADN : produce 3 procesos Apoptosis : Impedimento de la replicación . Mutación : Transmisión de la mutación replicación con nucleótidos alterados, o con errores en la replicación del ADN. Mutación en una célula somática: proceso canceroso o malformaciones congénitas en el recién nacido Mutación en una célula germinal : enfermedad hereditaria o generando en el individuo una mayor susceptibilidad de contraer determinadas enfermedades. 3. Reparación del daño en la molécula de ADN evitándose la mutación 1. 2. Carcinógenos Genotóxicos actúan como iniciadores del proceso de carcinogénesis. Proceso de iniciación: Comienza con una mutación en una sola célula pudiendo ser: A nivel del metabolismo del xenobiótico, haciendo que una sustancia pro-cancerígena se convierta en cancerígena En la reparación del ADN, dificultándola o impidiéndola Estimulando la proliferación celular. Carcinógeno Genotóxico : compuestos Sustancias químicas, compuestos alquilantes (mostazas nitrogenadas), especies reactivas de oxígeno, aflatoxinas, productos de combustión, nitrosaminas. Su mecanismo de acción : formación de enlaces covalentes con el nitrógeno 7 de la guanina (aducto), produce una mutación irreversible. Características carcinógenos genotóxicos Activos a todas las dosis, no hay una dosis mínima umbral a partir de la cual se aprecie un efecto. Presentan una correlación estructura-actividad, pudiéndose detectar mediante ensayos experimentales. La mayoría se clasifican como procarcinógenos, requieren una biotransformación para reaccionar con el ADN, la cual se puede producir tanto en la Fase I como en la Fase II del metabolismo : hidrocarburos aromáticos policíclicos, aminas aromáticas, micotoxinas Evaluación de la Genotoxicidad Pruebas in vivo o in vitro para detectar daño del material genético. Ensayos In vitro: detectar potencia mutagénica: Test Ames : salmonella Thiphimurium, ensayo de aberraciones cromosómicas (sust. Detengan la división celular en metafase), test cometa o técnica electroforesis unicelular : células mutantes ( daño ADN) migran ánodo Ensayos In vivo: detectar daño citogenético:ensayo de micronúcleos en eritrocitos de mamíferos (detectar fragmentación cromosomas), ensayo citogenético in vivo (detectar aberraciones cromosómicas estructurales)
