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Sulodéxido para la Prevención de la enfermedad tromboembólica venosa recurrente
El Sulodexide en la prevención secundaria del recurrente Trombosis Venosa Profunda
(SURVET) Estudio: un ensayo controlado con placebo multicéntrico, aleatorizado, doble
ciego,
Antecedentes Los pacientes con una un primer episodio de tromboembolismo venoso
no provocado, tienen un alto riesgo de recurrencia después de la interrupción de la terapia
anticoagulante. La extensión de la anticoagulación reduce el riesgo de recurrencia, pero se
asocia con aumento de la hemorragia. Sulodéxido, un glicosaminoglicano, ejerce
antitrombótico y acciones profibrinolytic con un bajo riesgo de sangrado cuando se administra
por vía oral, pero su beneficio para la prevención del tromboembolismo venoso recurrente no
es bien conocida.
Métodos y resultados, en este estudio multicéntrico, doble ciego del estudio, 615 pacientes
con tromboembolismo venoso no provocado por primera vez que había completado 3 a 12
meses de tratamiento con anticoagulantes orales fueron asignados aleatoriamente a 500
unidades sulodéxido lipasémica dos veces al día o placebo durante 2 años, en Además de
medias elásticas. El criterio principal de eficacia fue la recurrencia de tromboembolismo
venoso. La hemorragia mayor o clínicamente relevante fue la variable principal de
seguridad. El tromboembolismo venoso se repitió en 15 de los 307 pacientes que recibieron
sulodéxido y en 30 de los 308 pacientes que recibieron placebo (razón de riesgo: 0,49;
intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,27 a 0,92; P = 0,02). El análisis en el que perdió durante
el seguimiento fue asignado al fracaso produjo una relación de riesgo entre los tratados frente
a los sujetos de control de 0,54 (intervalo de confianza del 95%, 0,35 hasta 0,85; p = 0,009). No
se produjeron episodios de sangrado; 2 pacientes en cada grupo de tratamiento tuvieron un
episodio de hemorragia clínicamente relevante. Los eventos adversos fueron similares en los 2
grupos.
Conclusión - Sulodexide da después de la interrupción del tratamiento anticoagulante reduce
el riesgo de recurrencia en pacientes con tromboembolismo venoso no provocado, sin un
aumento aparente del riesgo de sangrado.
Ensayo Clínico -URL Registro: https://www.clinicaltrialsregister.eu/. Identificador: número
EudraCT 2009-016923-77. (Circulation 2015; 132:.. 1891-1897 DOI: 10.1161 /
CIRCULATIONAHA.115.016930.)
Palabras clave: glicosaminoglicanos, el juicio, la recurrencia de tromboembolismo venoso
controlado aleatorizado
El riesgo de recurrencia de tromboembolismo venoso (TEV) se mantiene por muchos años
después del tratamiento anticoagulante se retira y es particularmente alta entre los pacientes
con TEV no provocada. Alrededor del 20% de los pacientes tienen una recurrencia dentro de 2
años después de la interrupción del tratamiento con un antagonista de la vitamina K
(AVK).Extendiendo el tratamiento con AVK reduce el riesgo de recurrencia, pero aumenta el
riesgo de sangrado, así como la inconveniencia y los costos de monitoreo de laboratorio y
ajustes de dosis. Los efectos de los anticoagulantes no AVK orales más nuevos para el
tratamiento de eventos de TEV aguda y para el tratamiento prolongado para evitar
recurrencias Recientemente se han investigado por un número de ensayos clínicos que, en su
conjunto, mostraron una eficacia no inferior a AVK y las tasas de sangrado en en general
inferior a AVK, especialmente para el tratamiento prolongado. Sulodexida es un
glucosaminoglucano natural con antitrombótico y actividades profibrinolíticas que se pueden
administrar por vía oral o parenteral y afecta a la hemostasis normal, en menor medida que la
heparina con un riesgo muy bajo de hemorragia. Varios estudios clínicos han demostrado que
la administración prolongada sulodéxido se asoció con riesgo nulo o insignificante de
sangrado, como también se destacó en una reciente revisión. Sulodéxido ejerce sus acciones a
través de complejos con antitrombina y heparina cofactor II y la inhibición de asistir a algunos
de los factores de la cascada de coagulación. También ejerce efectos favorables sobre la
disfunción endotelial, la liberación de citocinas y quimiocinas, y la secreción de
metaloproteasa-9 a partir de células blancas de la sangre. Los perfiles farmacológicos y clínicos
sugieren que la sulodexida por vía oral puede tener un papel en la prevención de TEV
recurrente cuando se interrumpe la anticoagulación clásico. De hecho, estudios clínicos
recientes han demostrado un efecto positivo de la administración oral de sulodéxido en la
reducción del riesgo de recurrencia en comparación con cualquiera de anticoagulación con
acenocumarol o estándar de cuidado después de la retirada del tratamiento con AVK. El
objetivo de este ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado (Sulodexide en la prevención
secundaria del recurrente trombosis venosa profunda [SURVET]) fue verificar la eficacia y
seguridad de sulodéxido en la prevención de TEV recurrente después del final del tratamiento
con AVK en pacientes con una primera TEV no provocada.
métodos
Los pacientes
Se reclutaron pacientes de ≥ 18 años de edad con una trombosis documentada por primera
vez no provocado proximal venosa profunda o embolia pulmonar tratados con AVK de 3 a 12
meses. TEV se consideró no provocado cuando se produjo en ausencia de cualquier factor de
riesgo conocido para este evento. Se excluyeron los pacientes con hipertensión pulmonar
persistente después de la embolia pulmonar, aquellos con neoplasia sólida o enfermedad de la
sangre, las personas con síndrome antifosfolipídico anticuerpo o déficit congénito de
antitrombina, los pacientes con clase NYHA III al fracaso IV cardiorrespiratoria, y los pacientes
con hipersensibilidad conocida a glicosaminoglicanos. Mujeres en edad fértil se inscribieron si
no en periodo de lactancia, si su prueba de embarazo en el cribado fue negativo y estaban
dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos (excepto anticonceptivos orales) durante todo el
período de estudio. Cada sujeto fue inscrito sólo después de haber emitido el consentimiento
informado por escrito para participar en el estudio.
Diseño de estudio e intervención
SURVET fue un estudio multicéntrico, multinacional, aleatorizado, doble ciego, de grupos
paralelos, ensayo clínico controlado con placebo. Los pacientes elegibles se asignaron al
tratamiento durante 2 años con sulodéxido oral (cápsulas unitarias 2 × 250 lipasémica dos
veces al día) o placebo en una proporción de 1: 1 en base a una lista de aleatorización
generada por computadora en bloques de 4 producidas por una unidad operativa
independiente . Esta misma unidad también empaquetado de drogas y placebo equivalente en
unidades de tratamiento de aspecto idéntico, 1 para cada paciente aleatorizado, identificado
exclusivamente por el número de aleatorización. El reclutamiento de pacientes, médicos,
médicos o farmacéuticos que entregan los tratamientos de las unidades, los médicos o
técnicos de evaluación de los resultados, y los miembros del Comité Directivo estaban cegados
a la intervención y al tamaño de bloque hasta el final del análisis estadístico. Cada unidad de
tratamiento numerados secuencialmente fue acompañada por un sobre opaco, sellados que
permitió el desenmascaramiento del tratamiento individual del paciente en caso de
necesidad. La aleatorización se produjo dentro de 1 a 12 semanas después de AVK se había
retirado, con el paciente asignado a la unidad de tratamiento con el número más bajo
disponible en el centro de estudios correspondiente.
Medidas de resultado
Los miembros del comité central de adjudicación que no tenían conocimiento de las
asignaciones de grupo y que revisaron todos los datos en bruto de los pacientes evaluados
todos los eventos de resultado del estudio sospechosos. El criterio principal de eficacia fue la
recurrencia sintomática, objetivamente confirmado de TEV, que se define como la
combinación de la trombosis venosa profunda objetivamente confirmada por ecografía de
compresión y la embolia pulmonar no fatal o fatal objetivamente confirmado por tomografía
computarizada o la digitalización de pulmón. Los resultados de eficacia secundarios incluyen la
trombosis distal o superficial de la vena y el infarto de miocardio no fatal o fatal, ictus o
isquemia aguda de las extremidades inferiores. El resultado principal fue la seguridad mayor o
sangrado nonmajor clínicamente relevante. Un evento sangrado abierta se definió como
importante si fatal, si ocurrió en un lugar crítico, o si se requiere una transfusión de toda ≥2 U
sangre o las células rojas. Hemorragias clínicamente relevantes nonmajor se definió como
hemorragia manifiesta que no cumplía con los criterios de hemorragias, pero se asocia con la
necesidad de intervención médica, póngase en contacto con un médico, interrupción del
fármaco del estudio, o malestar o deterioro de las actividades de la vida diaria. Vigilancia y
Seguimiento Los investigadores, de acuerdo con el protocolo del estudio, recomienda a cada
participante el uso de una media elástica de clase II tras el diagnóstico de trombosis venosa
profunda proximal. Su uso debía continuar durante 2 años. Los investigadores renovaron esta
recomendación en cada visita periódica. Los pacientes fueron examinados en el centro clínico
relevante cada 3 meses durante 24 meses después de la aleatorización. Los pacientes fueron
instruidos para informar al centro de estudio si tenían síntomas sugestivos de
tromboembolismo venoso, otros eventos circulatorios, o complicaciones hemorrágicas para la
evaluación objetiva. Cada paciente fue contactado por teléfono todos los meses entre los
exámenes. En caso de síntomas que indican que se produjo un punto final, el paciente fue
invitado al centro de referencia para una entrevista no planificado. También se registraron los
síntomas y signos sugestivos de acontecimientos adversos (AA). En el mes 24, se estableció
contacto por teléfono todos los pacientes que prematuramente interrumpida o abandonaron
el estudio sin retirar formalmente su consentimiento para que pudiéramos controlar si se
habían producido síntomas o signos sugestivos de un evento vascular.
estudio de Supervisión
Los miembros del Comité Directivo diseñó el estudio, registradas en los ensayos clínicos
registro de la UE con el número EudraCT 2009-016923-77
(https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=SURVET). Organizaciones de
investigación por contrato independientes monitoreados el estudio y recopilan y mantienen
los datos. El Departamento de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de Milán (Milán, Italia)
analizaron los datos. Cada centro de estudios inició el juicio sólo después de que la Junta de
Comité de Ética o de revisión institucional local había aprobado el protocolo. El estudio se
realizó de acuerdo con el protocolo, con la Declaración de Helsinki, con la buena práctica
clínica, y con las regulaciones locales.El Comité de Dirección tiene la responsabilidad final para
la verificación y análisis de los datos, escribió el manuscrito, y da fe de la exactitud e integridad
de los datos comunicados. Todos los autores contribuyeron a la interpretación de los
resultados, aprobó la versión final del manuscrito, y tomó la decisión de enviar el manuscrito
para su publicación. El estudio fue apoyado por Alfa Wassermann SpA (Via Ragazzi del 99, 5Bolonia, Italia), que suministra sus cápsulas disponibles comercialmente de sulodéxido y
fabricó el placebo correspondiente. Una organización independiente contratado por separado
prepara la lista de asignación al azar y las unidades de tratamiento. Alfa Wassermann financió
el estudio, pero no desempeñó ningún papel en el diseño del estudio, en la recopilación de
datos o análisis, o en la preparación manuscrito.
Análisis estadístico
Asumiendo una incidencia de TEV recurrente con la atención estándar de ≈17.5% en 2 años y
la hipótesis de una reducción relativa del 50% mediante la adición de sulodéxido, se determinó
que un total de 620 pacientes (≈310 por grupo) tenía el 90% de potencia para demostrar la
superioridad de sulodéxido sobre el placebo en un nivel de 2 caras de α = 0,05. el análisis de
eficacia primaria, que considera todos los eventos de resultado que se producen desde la
aleatorización hasta el final del tratamiento, se realizó de acuerdo con el principio de intención
de tratar (ITT) e incluyó todos los pacientes que habían sido asignados al azar (excepto 2
exclusiones administrativas cegados). Las razones de riesgo, el 95% de intervalo de confianza
(IC), y los valores de p se calcularon con los modelos de riesgos proporcionales de Cox y el
software estadístico SPSS, versión 17.0, con tratamiento como la única covariable. Un análisis
de riesgos proporcionales de Cox modelo también se realizó con ajuste por edad (en décadas),
el sexo, la exposición tipo de evento índice (embolia pulmonar o trombosis venosa profunda),
país, dicotómica (<6 / ≥6 meses) con los AVK, y dicotomizó (<1 / ≥1 mes) demora entre el final
del tratamiento con AVK y la aleatorización. Se llevó a cabo un "todos los fallos de" análisis de
eficacia en el cual todos los pacientes en los que se disponía eran considerados como haber
tenido un evento (fallo) no hay información sobre el estado de salud a los 24 meses, las
proporciones de fracasos se compararon mediante la prueba de probabilidad exacta de Fisher,
y la razón de riesgo y la incidencia de IC 95% se estimaron con * ePIR "en R. el resultado para
los pacientes perdidos durante el seguimiento también se estimó mediante la asignación del
resultado del vecino más cercano estimado por puntaje de propensión, calculado a partir de
los mismos predictores como para el regresión de Cox excepto el tratamiento. Un análisis de
sensibilidad adicional se llevó a cabo en la población por protocolo que incluyó a todos los
pacientes de la población ITT que tenía la evaluación de 24 meses, habían tomado al menos un
75% de la medicación del estudio planeado, y estaban exentos de las principales violaciónes de
protocolo como se indica por el Comité de Dirección de estudio en una revisión ciega. El
análisis de la seguridad incluyó a todos los pacientes asignados al azar.
resultados
Pacientes y Estudio del Tratamiento
Entre septiembre de 2010 y mayo de 2012, 629 pacientes fueron examinados en 43 centros en
7 países europeos. El seguimiento se cerró en mayo de 2014. Doce pacientes se proyectarán
fracasos; 617 se incluyeron en la población de seguridad. Dos pacientes fueron excluidos del
análisis de eficacia debido a razones administrativas: 1 era el único individuo reclutado en 1 de
los países de planificación, y 1 introducidos en dos ocasiones en la prueba en 2 sitios
diferentes, y la primera entrada se excluyó del análisis de eficacia. Un total de 308 pacientes
recibieron placebo y 307 sulodéxido recibido por una duración media de 23,9 meses. La
revisión cegado por el Comité Directivo estudio incluyó a 521 pacientes en el análisis
perprotocol (Figura 1). El fármaco del estudio se suspendió prematuramente en 28 pacientes
sulodéxido dado (9,1%) y en 29 pacientes tratados con placebo (9,4%; Figura 1). No hubo
diferencias significativas entre los grupos en las características basales de los pacientes (Tabla
1), con excepción de la exposición a los AVK (un poco más pacientes sulodéxido en la categoría
<6 meses; p = 0,044).
TEV recurrente
La recurrencia de TEV se produjo en 45 pacientes como resultado de la trombosis venosa
profunda proximal en 36 pacientes y embolismo pulmonar en 9 pacientes (fatales en 1
paciente). El resultado primario, la recurrencia de TEV, se produjo en 15 de los 307 pacientes
que recibieron sulodéxido (4,9%; IC del 95%, 2,9 * 8,1) en comparación con 30 de los 308
pacientes que recibieron placebo (9,7%; IC del 95%: 6,8 :, -13.7; razón de riesgo, 0,49; IC del
95%, 0,27 a 0,92; p = 0,02; Figura 2A). El análisis ajustado por edad, sexo, índice evento
(embolia pulmonar o trombosis venosa profunda), país, duración de la exposición a los AVK, y
el retardo entre el final del tratamiento con AVK y la aleatorización confirmó que el
tratamiento sulodéxido reduce el riesgo de recurrencia (razón de riesgo ajustada , 0,45; IC del
95%, 0,24 hasta 0,84; p = 0,01; Figura 2B). Factores de riesgo independientes de TEV
recurrente incluyen la edad (razón de riesgo, 1,33 por década; IC del 95%, 1,06 a 1,65; P = 0,01)
y el sexo masculino (razón de riesgo, 2,45; IC del 95%, 1,25 a 4,78; P = 0,01). No se encontró
asociación entre la TEV recurrente y la duración de la exposición a los AVK (razón de riesgo:
0,79; IC del 95%, 0,41 a 1,53; P = 0,48), retardo entre el final del tratamiento y la aleatorización
(cociente de riesgos instantáneos AVK, 0,71; IC del 95% , 0,37-1,36; p = 0,71), país (p = 0,09), o
evento de índice (razón de riesgo, 1,67; IC del 95%, 0,63 a 4,44; P = 0,30). Bajo el supuesto de
"todas las fallas", la proporción de fracasos entre los sujetos de control era de 48 308 o el
15,6% (IC del 95%, 11,7-20,1) y que entre los pacientes tratados fue de 26 de 307 o 8,5% (IC
del 95%, 5.6- 12,2; p = 0,009, prueba de Fisher). La razón de riesgo incidencia de fracaso entre
los pacientes tratados fue de 0,54 (IC 95%, 0,35-0,85) en comparación con los sujetos
control. Los resultados del análisis de logística ajustado por los mismos factores de confusión
indicados para el análisis de Cox se informan en el texto y en la Tabla I en la línea de sólo
Suplemento de Datos. La aplicación de los resultados del vecino más próximo a los 29
pacientes perdidos durante el seguimiento mediante la puntuación de propensión produjo una
proporción de sucesos del 30 de 308 (9,7%) del grupo de control y 16 de 307 (5,2%) entre los
pacientes tratados (p = 0,045 , test de Fisher; razón de riesgo de incidencia, 0,54; IC 95%, 0,300,96). En la población por protocolo, TEV se repitió en 14 de los 263 pacientes que recibieron
sulodéxido comparados con 30 de los 258 pacientes que recibieron placebo (razón de riesgo:
0,45; IC del 95%, 0,24-0,85; p = 0,014). Además, los resultados del análisis de Cox ajustado en
la población por protocolo no difieren considerablemente de las que en la población ITT (datos
reportados en la línea de sólo Suplemento de Datos). Los diferentes procedimientos utilizados
para estimar el resultado en la población ITT dio lugar a un número necesario a tratar que van
de 15 a 24, con un ancho variable de la IC. El número necesario a tratar estimada a partir de la
regresión de Cox ajustado fue de 24 (IC del 95%, 16-98; datos que figuran en la línea de sólo
Suplemento de Datos). También se realizó un análisis de subgrupos no planificado de las tasas
de recurrencia de los principales subgrupos potencialmente pronósticos que fallaron para
indicar subgrupos más o menos probabilidades de responder al tratamiento (detalles en el
texto y en la Figura I en la única línea Suplemento de Datos).
Las complicaciones hemorrágicas
No hubo episodios de hemorragia mayor. Clínicamente relevante, sangrado nonmajor ocurrió
en 2 pacientes que recibieron sulodéxido (nariz ocasional sangrado en 1 paciente, y 2 episodios
de sangrado después de la evacuación en el otro) y en 2 pacientes que recibieron placebo
(eventos ocasionales de sangrado rectal en 1 paciente, y una hemorragia uterina disfuncional
en el otro). La razón de riesgo de hemorragias clínicamente relevantes fue de 0,97 (IC del 95%,
0,14 a 6,88; P = 0,98).
Los puntos finales secundarios
Individualmente, ninguno de los criterios de valoración secundarios definidos en el protocolo
era lo suficientemente frecuentes como para justificar un análisis por separado (detalles en la
única línea Suplemento de Datos). La incidencia total de eventos vasculares primarios y
secundarios fue de 43 de 308 (14,0%; IC del 95%, 10,3-18,3) en los sujetos de control y 22 de
307 (7,2%; IC del 95%, 04/05 a 10/06) entre los pacientes tratados (p = 0,008, test de Fisher;
Tabla 2). La muerte ocurrió en 1 paciente en el grupo de sulodexida (como resultado de ictus)
y 3 pacientes en el grupo de placebo (1, como resultado de isquemia de los miembros
inferiores, y 2 resultante de síndrome coronario agudo).
Los puntos finales de seguridad
Hemos analizado la EA en el conjunto de datos de seguridad. El control 309 y 308 pacientes
tratados reportaron 397 y 368 EA emergentes del tratamiento, respectivamente. No hubo
diferencia significativa en el número de pacientes con al menos 1 AE (52,4% de control frente a
48,7% de los sujetos tratados), al menos 1 grave AE (11,0% frente a 8,1%), al menos 1 AE
causando la interrupción (13,6% frente a 9,1%), al menos 1 AE con resultado de muerte (1,3%
versus 0,3%), y al menos 1 no definitivamente no relacionado AE (12,9% frente a 16,6%). Las
más frecuentes (> 1% de los pacientes) EA, independientemente de la posible correlación con
el tratamiento, se reportan en la Tabla II, en la única línea Suplemento de Datos.
Discusión
Este estudio pretende evaluar si un tratamiento oral estándar con sulodéxido después de un
régimen anticoagulante podría, además de la terapia de compresión, disminuir el riesgo de
trombosis venosa profunda o embolia pulmonar recurrente durante un período de 2 años. El
riesgo relativo de eventos de clasificación con sulodéxido fue de 0,45 (IC del 95%, 0,24 a 0,84;
P = 0,01) después del ajuste por edad, sexo, tipo de evento índice, país, la exposición a los AVK,
y el retardo entre el final del tratamiento con AVK y aleatorización. Se observaron resultados
similares en la población por protocolo, en el enfoque de "todos los fallos" para la población
ITT, y en el análisis de sensibilidad según puntuación de la propensión de la población ITT. La
generalización de estos resultados parece estar suficientemente apoyada. El estudio incluyó a
pacientes de diferentes países europeos con diferentes sistemas de asistencia sanitaria sin
mostrar una heterogeneidad estadísticamente significativa. Los resultados del estudio SURVET
fueron similares a los de los ensayos realizados con la aspirina, la warfarina y aspirina trial30
(WARFASA) y la aspirina a juicio Prevenir la enfermedad tromboembólica venosa recurrente
(ASPIRE), que fueron publicados mientras que el estudio SURVET estaba en marcha. La razón
de riesgo ASPIRE-WARFASA agrupado para TEV fue de 0,68 (IC del 95%, 0,51 a 0,90); la razón
de riesgo ajustada en SURVET fue de 0,49 (IC 95%, 0,27-0,92). La razón de riesgo ASPIREWARFASA agrupado de eventos vasculares mayores fue de 0,66 (IC del 95%, 0,51 a 0,86) y que
en SURVET fue de 0,50 (IC del 95%, desde 0,30 hasta 0,83). Cociente de riesgos instantáneos
Por último, la ASPIRE-WARFASA agruparse a efectos clínicamente relevante de hemorragia fue
de 1,47 (IC 95%, 0,70-3,08) y que en SURVET (IC del 95%: 0,14 a 6,88) 0,97. Los estudios
realizados con los anticoagulantes directos más recientes, publicadas de manera similar,
mientras que el estudio SURVET estaba en curso, informó una alta eficacia en comparación con
el placebo para la prevención de la recurrencia (1,7% versus 8,8% con apixaban, un 0,4% frente
al 5,6% con dabigatrán, y un 1,3% frente a 7,1 % con rivaroxaban) a expensas de una mayor
hemorragia nonmajor mayor o clínicamente relevante (3,2% versus 2,3%, 5,3% frente a 1,8%, y
6,0% versus 1,2%, respectivamente). Nuestro estudio, sin embargo, tiene algunas
limitaciones. La incidencia total de eventos de calificación fue menor de lo esperado, pero
similar a la de otros ensayos. Un enfoque preventivo mejor durante el período
inmediatamente después de los sucesos de índice y la aplicación tal vez más frecuente de la
terapia de compresión en la población estudiada podría haber contribuido a disminuir esta
incidencia que, sin embargo, en el marco del "todos los fallos * supuesto estaba cerca de la
prevista en el cálculo del tamaño de muestra. La menor incidencia de criterio de valoración
principal aparece, por lo tanto poco probable que haber sesgado la estimación del tamaño del
efecto. La proporción de pacientes ingresados en el estudio con los principales violaciónes de
protocolo era más grande de lo esperado. Estas violaciónes incluyen casos en menor medida
(tratamiento anticoagulante más largo o más corto intervalo de retirada anticoagulante de la
aleatorización) y un mayor (menor o ningún tratamiento anticoagulante o intervalo sin
tratamiento mucho antes de la aleatorización) riesgo. Ninguno de estos factores afectó
significativamente el riesgo de recurrencia en el análisis multivariable. Además, los resultados
en la población por protocolo fueron similares a los de la población ITT. Por lo tanto, no hay
pruebas de que el sesgo potencial asociado con violaciónes de protocolo puede haber
afectado a la estimación del efecto en una medida apreciable. La proporción de pacientes que
interrumpir prematuramente el estudio sin haber alcanzado el punto final también fue mayor
de lo esperado sin embargo, limitado por un estudio de 2 años (5% total, 18 de los 308 del
grupo de control y 11 de 307 entre los pacientes tratados). Se realizó una serie de análisis de
sensibilidad para supervisar si, y en qué dirección, esto podría haber afectado a la evaluación
de la magnitud del efecto. La aplicación de los riesgos constantes que van desde 0 ( "todos los
éxitos" de casos) a 1 ( "todos los fallos * de casos) a los pacientes perdidos durante el
seguimiento dio razones de riesgo de 0,50 (IC 95%, 0,28-0,91; p = 0,029) a 0,54 (IC del 95%,
,35-,85; P = 0,009). Asignación lugar los resultados al azar dado lugar a 228 combinaciones
posibles, con un valor medio de p = 0,016. No resultados estadísticamente significativos que
podrían ocurrir sólo si la relación riesgo de que el evento entre los asignados al azar al
tratamiento y perdió durante el seguimiento en comparación con los asignados al azar para
controlar y perdió durante el seguimiento fue ≥1.5. Se consideró clínicamente improbable que
los pacientes extraídos de un grupo que, al realizar los controles, tenía una razón de riesgo de
0,49 (15 frente a 30 de 296 de 290) podrían exhibir una razón de riesgo de ≥1.5 cuando no se
controla. Por último, se realizó una serie de análisis de sensibilidad aplicando el resultado del
vecino más próximo a los pacientes perdidos durante el seguimiento mediante la puntuación
de propensión, que fue considerado esencialmente independiente de cualquier supuesto y
clínicamente más fiable (más detalles se dan en la única línea Suplemento de datos). Estos
análisis arrojaron índices de riesgo entre 0,44 (IC 95%, 0,22-0,86; p = 0,014) y 0,54 (IC 95%,
0,30-0,96; p = 0,045). La combinación de los resultados del análisis de supervivencia, los que
bajo el supuesto de "todas las fallas", los estimados por los análisis de sensibilidad (en
particular mediante la puntuación de la propensión), y los estimados por protocolo, todo
comparables entre sí, sugiere que los sujetos que abandonaron el estudio prematuramente
fuera un subconjunto aleatorio de la población total y que las estimaciones del tamaño del
efecto eran suficientemente precisos para todos los fines prácticos. La proporción de pacientes
con embolia pulmonar como el evento inicial fue baja (7,6%). Por tanto, los resultados de este
estudio deben ser considerados mal aplicable a esta subpoblación específica. La seguridad fue
favorable, sin acontecimientos adversos inesperados, probablemente en correlación con el
tratamiento y los riesgos clínicamente irrelevantes de sangrado a pesar de los 2 años de
tratamiento continuado. Cabe señalar, sin embargo, que la ausencia de hemorragia grave
podría haber una posibilidad de encontrar porque este estudio fue suficiente para detectar
eventos que ocurren con frecuencia muy pequeño.
conclusiones
El tratamiento con sulodéxido oral a 500 unidades lipasémica dos veces al día durante 2 años
junto con la terapia de compresión se redujo la incidencia de recurrencia de eventos
tromboembólicos sin riesgos detectables para la seguridad del paciente. Las investigaciones
futuras deberían examinar si un efecto similar se puede obtener después del tratamiento del
caso índice con AVK no anticoagulantes orales; si hay una suma de efectos con la aspirina; si la
prevención de la recurrencia podría igualmente realizarse con sulodexida, antiplaquetarios o
anticoagulación extendido; y si los subgrupos específicos son más o menos probabilidades de
beneficiarse de sulodéxido u otros tratamientos.
Expresiones de gratitud
Estamos en deuda con todos los pacientes que aceptaron participar en este estudio y en todos
los centros clínicos (enumerados en la línea de sólo Suplemento de Datos) que contribuyeron a
la contratación de los pacientes. Comité de Estudio: El estudio SURVET fue supervisado por un
comité directivo de expertos 3: Dres Andreozzi, Davì, y Palareti. El mismo comité, teniendo
acceso cegado completo a todos los datos, actuó también como comisión de adjudicación para
definir la ocurrencia de eventos y la atribución de los sujetos individuales a las poblaciones de
análisis, después de lo cual se congeló la base de datos. El mismo comité supervisa el análisis
estadístico, el cual se llevó a cabo cegado por el estadístico del estudio (Dr. Bignamini) en la
base de datos congelados.
Fuentes de financiación
El estudio fue financiado por Alfa Wassermann, fabricante de sulodéxido.
revelaciones
Dr. Andreozzi recibido honorarios de consultoría o donaciones por conferencias de
Mediolanum Farmaceutici, Alfa Wassermann, y Laboratorios Elmor. Dres Bignamini y Davì
recibieron honorarios de consultoría de Bayer Healthcare y Alfa Wassermann. Dr. Palareti
recibido honorarios de consultoría de Alfa Wassermann y Daiichi Sankyo-, así como honorarios
por conferencias de Werfen Group y Stago. Dr. Sokurenko recibido subvenciones por
conferencias de Alfa Wassermann y Sanofi. Los otros autores reportan ningún conflicto.
Perspectiva clínica
Los pacientes con tromboembolismo venoso no provocado corren un alto riesgo de recidiva
después de la interrupción del tratamiento con antagonistas de la vitamina K
(AVK). Extendiendo el tratamiento con AVK reduce el riesgo de recurrencia, pero aumenta el
riesgo de sangrado. En la práctica clínica, los AVK son generalmente interrumpieron cuando la
percepción del riesgo de sangrado mayor que el riesgo de recurrencia. Los fármacos con
actividad antitrombótica de bajo o ningún riesgo de sangrado y menos agresivos pueden
representar alternativas adecuadas para continuar la anticoagulación con AVK, o los pacientes
deben ser dada únicamente a la gestión física (medias elásticas) en caso de duda. Las tasas de
sangrado en general, inferiores a los AVK y la eficacia no inferiores a los AVK se ha demostrado
por la más reciente no AVK. Sin embargo, en comparación con el placebo, la anticoagulación
prolongada con dabigatrán, rivaroxaban, apixaban o, a pesar de la reducción del riesgo de
recurrencia de tromboembolismo venoso, lleva a un mayor riesgo de hemorragia mayor o
nonmajor clínicamente relevante. Los datos agrupados de la warfarina y aspirina (WARFASA) y
aspirina para prevenir recurrente enfermedad tromboembólica venosa (ASPIRE) ensayos
mostraron una reducción significativa del riesgo de recurrencia de la enfermedad
tromboembólica venosa, aunque en menor medida que con el nuevo no AVK, pero sigue
siendo un resultado peor que el placebo en cuanto a la aparición de hemorragias clínicamente
relevantes. En los 2 años de tratamiento en el Sulodexide en la prevención secundaria del
recurrente Trombosis Venosa Profunda estudio (SURVET), tromboembolia venosa recurrió en
15 de 307 pacientes en sulodéxido y 30 de 308 en el grupo placebo (razón de riesgo: 0,49; IC
95%, 0,27 -0.92; p = 0,02). No hubo diferencias en el sangrado nonmajor mayor o clínicamente
relevantes entre los grupos sulodéxido y placebo. Sulodexide parece ser una opción de
tratamiento importante cuando la anticoagulación extendido es potencialmente útil, pero
asociado con el riesgo de sangrado no deseado.
Figura 1. La inscripción y la aleatorización. TEV indica tromboembolismo venoso.
629 pacientes fueron seleccionados
7 Se niega a iniciar el tratamiento
5 criterios de inclusión violados
617 pacientes fueron sometidos a la aleatorización
308 fueron asignados a recibir sulodéxido
308 sulodéxido Recibido
308 se incluyeron en el análisis de seguridad
1 exclusión Administrativo
307 se incluyeron en el análisis de eficacia
16 violaron el protocolo
Perdido durante el seguimiento (N = 5)
3 retiró su consentimiento
2 se perdieron durante el seguimiento
Discontinuados intervención (N = 23)
9 De manera espontánea se retiraron
7 eventos adversos Had
4 fueron retiradas por el Investigador
1 muerto por causas distintas de TEV
2 uncompliance
263 se incluyeron en el análisis de sensibilidad por protocolo
309 fueron asignados para recibir placebo
309 recibieron placebo
309 se incluyeron en el análisis de seguridad
1 exclusión Administrativo
308 se incluyeron en el análisis de eficacia
21 violó el protocolo
Perdido durante el seguimiento (N = 10)
7 retiró su consentimiento
3 se perdieron durante el seguimiento
Discontinuados intervención (N = 19)
7 De manera espontánea se retiraron
3 eventos adversos Had
5 fueron retiradas por el Investigador
3 fallecieron por causas distintas de TEV
1 uncompliance
258 se incluyeron en el análisis de sensibilidad por protocolo
Tabla 1. Características demográficas y clínicas de los pacientes según el grupo de estudio
Característica
Sulodexide (n = 307)
Placebo (n = 308)
Edad, media ± SD, y
El sexo masculino, n (%)
Negro, n (%)
País, n (%)
República Checa
Italia
Polonia
Rumania
Rusia
Eslovaquia
evento Códigos de Clasificación
La trombosis venosa profunda, n (%)
La embolia pulmonar, n (%)
Tiempo de evento inicial, media ± DE, mo
La duración del tratamiento con AVK antes de la aleatorización <6 meses, n (%) *
Intervalo desde el final del tratamiento con AVK a la aleatorización ≥1 mo, n (%)
AVK indica la vitamina K antagonista.
* P = 0,044, prueba de χ2.
Figura 2. El riesgo de recidiva de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes
asignados al azar a sulodéxido o placebo. Una, el riesgo acumulado de tromboembolismo
venoso recurrente. B, los resultados de un análisis de riesgo después de ajustar por edad, sexo,
índice de evento (embolia pulmonar o trombosis venosa profunda), la duración del
tratamiento anticoagulante, y la hora de finalización de la terapia de anticoagulación de la
aleatorización.
Tabla 2. Número de eventos de resultado De acuerdo con la Comisión de Estudio
Evento
Sulodexide (n = 307)
Placebo (n = 308)
Cociente de riesgos (95% CI)
TEV recurrente P Valor
episodios totales
Embolia pulmonar
La trombosis venosa profunda
Sangría
Nonmajor hemorragia clínicamente relevante
eventos secundarios
Trombosis venosa distal
La trombosis venosa superficial
Evento arterial letales y no letales
Total de TEV recurrente y eventos secundarios
IC: intervalo de confianza; y TEV, tromboembolismo venoso.
* Estos eventos incluyen 1 no letal infarto agudo de miocardio y el accidente cerebrovascular
isquémico 1 letal.
† Estos eventos incluyen 1 episodio de isquemia aguda de las extremidades inferiores y
2 episodios de insuficiencia coronaria aguda, todos letales.
Sulodéxido para la Prevención de la enfermedad tromboembólica venosa recurrente: El
sulodéxido en la prevención secundaria del recurrente Trombosis Venosa Profunda (SURVET)
Estudio: un ensayo controlado con placebo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego,
MATERIAL COMPLEMENTARIO
Sulodéxido para la Prevención de la enfermedad tromboembólica venosa recurrente: El
Estudio SURVET: un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo