3. REGULACIÓN DEL METABOLISMO LIPÍDICO EN NAFLD Y EL ROL DE LA FRUCTOSA La fructosa entra en el ciclo de la glicolisis formando gliceraldehido, el gliceraldehído proporciona cadenas de carbono para la producción de piruvato, que va a las mitocondrias, donde se reduce a Acetil- CoA. En la matriz mitocondrial, el Acetil-Coa se convierte en citrato a través del ciclo de Krebs y luego migra de la mitocondria al citoplasma, donde la enzima ACC (Acetil-CoA Carboxilasa) lo convertirá en malonilCoA. El exceso de malonil-coA en el citoplasma inhibe la actividad de la proteína carnitina palmitoil transferasa 1 (CPT-1), bloqueando así el transporte de lípidos a la mitocondria y deteniendo la β-oxidación. Malonil-coA se convertirá en acil- coA por la enzima ácido graso sintasa (FAS). Un aumento excesivo de acil-CoA promoverá esta dislipemia mediante un aumento de la VLDL y los TG. También una parte de este acilCoA formarán metabolitos lipídicos como los DAG (diacilglicerol). Estos metabolitos lipídicos están relacionados con la resistencia a la insulina mediante la activación de la proteína c-jun-N terminal quinasa-1 (JNK1). Esta proteína conduce a la resistencia a la insulina hepática a través de la fosforilación de IRS-1 en el residuo Serina 307. Este mecanismo de resistencia a la insulina hepática perpetúa la gluconeogénesis hepática, lo que lleva a un marcado aumento de la glucosa en sangre. 4. FRUCTOSA E HIPERTRIGLICERIDEMIA El consumo prolongado de fructosa, incrementa la lipogénesis de novo en humanos.El trastorno metabólico más temprano causado por el consumo elevado de fructosa consiste en una hipertriacilgliceridemia postprandial. Durante la lipogénesis se ponen en juego mecanismos de regulación más complejos, en los que la fructosa participa directamente al estimular la SREBP-1c: proteína de unión a receptores de esteroles 1c, aún en ausencia de insulina; activándose la expresión de los genes de las enzimas que participan en la síntesis citoplasmática de ácidos grasos: la acetilCoA-carboxilasa y la sintetasa de ácidos grasos. La inhibición de la β-oxidación hepática por el consumo elevado de fructosa pudiera ser atribuida también a la insensibilidad hepática a la acción de la leptina. La leptina estimula la β-oxidación de ácidos grasos mediante la activación de PPARα dependiente de la proteína quinasa, que a su ves es dependiente de AMP, proponiéndose en consecuencia que la resistencia a la leptina encontrada en humanos y ratas obesas contribuye a la esteatosis hepática. 5. FRUCTOSA Y LA ADIPOSIDAD VISCERAL Cuando se eleva el consumo de fructosa se sintetiza especialmente la variante 1 de la VLDL, la cual a su vez origina una LDL con un mayor potencial aterogénico. La fructosa no estimula la secreción de insulina, lo que condiciona que las VLDL se mantengan más tiempo circulando en sangre, capten más colesterol, y se transformen en LDL que contienen una mayor proporción de TAG. La hipertriacilgliceridemia puede incrementar la llegada de ácidos grasos al músculo esquelético y el tejido adiposo, provocando adiposidad visceral, lo que, a su vez, puede contribuir al aumento de la deposición de TAG en el hígado, ya que la adiposidad visceral provoca liberación de ácidos grasos libres a la sangre portal, los que llegan directamente al hígado. A este evento bioquímico se le ha atribuido un gran significado en el desarrollo de la resistencia a la insulina y del síndrome metabólico. la captación de grasa es mayor en la grasa subcutánea abdominal que en la grasa subcutánea en la región del muslo. Además, a medida que se desarrolla la adiposidad visceral, los adipocitos viscerales aumentan de tamaño. Los adipocitos grandes son más resistentes a la insulina que los adipocitos más pequeños y, por lo tanto, menos sensibles a los efectos de la insulina para suprimir la lipólisis y promover la reesterificación de los ácidos grasos. La adiposidad visceral también está estrechamente relacionada con la reducción de los niveles circulantes de la hormona adipocitectina, adiponectina, quizás porque los adipocitos viscerales agrandados también pueden producir menos adiponectina. La adiponectina aumenta la oxidación de los lípidos hepáticos y mejora la sensibilidad a la insulina mediante la activación de la AMP quinasa
