Anafilaxia Perioperatoria Resumen Introducción, incidencia, terminología. Los eventos alérgicos graves que ocurren durante la anestesia y el período perioperatorio son raros, pero pueden evolucionar rápidamente a situaciones que ponen en peligro la vida si no se reconocen y manejan con prontitud. El quirófano es un entorno clínico único. Los pacientes están expuestos a numerosos medicamentos durante un período de tiempo relativamente corto, particularmente durante la fase de inducción de la anestesia. Los anestésicos generales implican necesariamente la administración de varios fármacos en rápida sucesión. Los pacientes también están expuestos a numerosas sustancias no farmacológicas, como preparaciones antisépticas para la piel, coloides intravenosos y látex. Como consecuencia, los anestesistas son más propensos que la mayoría de los demás médicos a presenciar y manejar las reacciones alérgicas.La incidencia informada de anafilaxis perioperatoria varía de 1 en 6000 [ 1 ] a 1 en 20 000 anestésicos [ 2 ]. Dada la naturaleza aleatoria de estos eventos inesperados, los datos publicados sobre anafilaxia perioperatoria en gran medida toman la forma de estudios de casos individuales y pequeños grupos de casos aparentes. La anafilaxis es potencialmente mortal y, por consiguiente, no hay ensayos prospectivos in vivo en sujetos humanos. Durante la última década, la información retrospectiva de las bases de datos de alergias relacionadas con la anestesia, en particular de Francia [ 3 ], Noruega [ 4 ], el Reino Unido [ 5 ], Nueva Zelanda y Australia [ 2 , 6 ] ha producido una imagen más coherente del problema. Varias guías de práctica clínica para el diagnóstico y manejo de la anafilaxia perioperatoria han sido producidas por grupos que consideran la evidencia disponible y que utilizan el consenso de expertos donde faltan pruebas [ 7 , 8 ]. Mecanismos de la anafilaxia. Las reacciones alérgicas se clasifican en cuatro tipos según Gell & Coombs [ 9 - 11 ]. Los que causan preocupación durante el período perioperatorio inmediato suelen ser del tipo anafiláctico (reacciones de tipo 1). Johansson et al . definió la anafilaxis como una "reacción de hipersensibilidad generalizada, grave o potencialmente mortal, [ 12 ], una definición adoptada por Harper et al . en sus Guías de práctica para la Asociación de Anestesistas de Gran Bretaña e Irlanda [ 8 ]. La anafilaxis se produce rápidamente, sistémicamente y puede afectar a uno o más sistemas orgánicos.Detrás de la fisiopatología de este proceso se encuentra la desgranulación de los mastocitos o basófilos y la liberación de mediadores preformados que incluyen histamina, triptasa, carboxipeptidasa A y proteoglicanos [ 13 - 15 ]. La activación también da como resultado la síntesis de metabolitos del ácido araqunidónico y el factor de activación plaquetaria (PAF) [ 16 ] y es seguida (generalmente de 2 a 6 h más tarde) de la liberación de citoquinas (por ejemplo, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), el resultado del aumento de la expresión génica [ 13 , 17 , 18 ]. Son estos mediadores liberados los que juegan un papel importante en la fisiopatología de la anafilaxia y tienen un efecto en varios sistemas orgánicos, entre los que se incluyen el cardiovascular (hipotensión y arritmias), el respiratorio (broncoespasmo y Obstrucción de las vías respiratorias), piel (urticaria y angioedema) e intestinos (calambres abdominales, náuseas y vómitos) [ 15 , 18 ] (ver Tabla 1 ). La histamina contribuye a estas características clínicas al desencadenar la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad vascular [ 19 ]. Prostaglandina D 2 causa broncoconstricción, constricción de la arteria pulmonar y coronaria y vasodilatación periférica [ 20 ]. Los leucotrienos y el PAF contribuyen a la broncoconstricción, la depresión del miocardio y la incrustaciónPermeabilidad vascular facilitada [ 21 , 22 ]. Se cree que TNF-α, con la liberación de quimioquinas, es importante en la respuesta de fase tardía [ 23 - 25 ]. Los mecanismos que desencadenan la degranulación de mastocitos y basófilos se pueden clasificar en aquellos que están mediados por la IgE (anafiláctica) y los que afectan directamente a estas células y son independientes de la IgE (anafilactoide) [ 26 ]. La Academia Europea de Alergología e Inmunología Clínica ha propuesto una nueva forma de clasificar estas reacciones, en las que todas las reacciones se denominan anafilaxis, y los mediados por anticuerpos IgE se denominan anafilaxia alérgica mediada por IgE y son el resultado de una causa no inmunológica. a como anafilaxia no alérgica [ 12 , 27 , 28 ]. Clínicamente son indistinguibles. En el contexto de la anafilaxis perioperatoria, las causas comunes de la anafilaxia no alérgica incluyen opiáceos y AINE. El mecanismo para esto no se entiende bien. Las reacciones mediadas por IgE están mejor caracterizadas e involucran al agente (por ejemplo, antibiótico) que reticula las moléculas de IgE, específicas para ese agente, en la superficie de los basófilos o mastocitos. Esto desencadena su desgranulación y liberación de mediadores. tabla 1 Características clínicas de la anafilaxia [ 7 , 8 , 28 ] Sistema Gama de síntomas Piel Urticaria, angioedema, eritema generalizado, Cardiovascular Vasodilatación, hipotensión y shock, pérdida de líquido vascular a través de "capilares con fugas" con hinchazón localizada o generalizada, disrritmias cardíacas, actividad eléctrica sin pulso, fibrilación ventricular, cambios en la ST y vasoespasmo coronario Respiratorio Tos, broncospam de grado variable, taponamiento mucoso de los bronquios, rinitis, edema de las vías respiratorias superiores con obstrucción potencial, edema pulmonar, cianosis Gastrointestinal Calambres abdominales, náuseas, vómitos, diarrea Otro Coagulación intravascular diseminada, fibrinolisis Presentación y diagnóstico diferencial. La presentación clínica de la anafilaxia es variada. Algunos síntomas pueden no ser apreciados en el sujeto inconsciente. Muchos sistemas de órganos pueden estar involucrados ( Tabla 1 ). La gravedad de la reacción puede variar de una que es apenas perceptible y bastante transitoria a una catastrófica y de la cual el paciente no puede ser reanimado. Además, el cuadro clínico varía entre los pacientes, con un paciente que muestra síntomas completamente cardiovasculares, mientras que otro paciente puede tener manifestaciones predominantemente respiratorias. En el ajetreado ambiente de un quirófano, se necesita vigilancia y un alto nivel de sospecha para reconocer cuándo un paciente podría haber sufrido una reacción anafiláctica, cuyos síntomas pueden parecerse exactamente a los efectos secundarios de los medicamentos o las complicaciones de la cirugía. De hecho, es probable que las tasas verdaderas de anafilaxia perioperatoria sean más altas que los niveles informados debido a la acción de "enmascaramiento" de estos otros eventos. Además, la mayoría de los síntomas individuales de anafilaxia tienen una etiología más común, y el diagnóstico a menudo se realizará solo después de que se hayan excluido otras causas probables. El manejo apropiado debe iniciarse lo antes posible durante la reacción para estabilizar al paciente y producir el mejor resultado. La vía de administración del alérgeno afecta el curso clínico de la reacción. La vía intravenosa tiende a producir reacciones repentinas, mientras que la exposición a la membrana mucosa o la piel tiende a conducir a reacciones de inicio más lento. Se ha documentado que las sustancias administradas por infiltración, como los tintes marcadores (por ejemplo, el azul de patente V), producen reacciones prolongadas refractarias al tratamiento [ 29 ]. El mismo alérgeno administrado por diferentes vías en el mismo paciente puede producir reacciones clínicamente diferentes. Los factores del paciente también influyen en el cuadro clínico de una reacción. Los sujetos que suelen ser asmáticos tienen más probabilidades de tener broncoespasmo significativo como parte de cualquier reacción anafiláctica [ 8 ]. Los pacientes con enfermedad cardíaca significativa son mucho menos capaces de tolerar las perturbaciones hemodinámicas producidas por la anafilaxis que los pacientes normales y tienen más probabilidades de desarrollar un choque refractario al tratamiento [ 30 ]. Los pacientes que toman bloqueadores beta-adrenérgicos liberan más mediadores anafilácticos y tienen menos capacidad para montar una taquicardia en respuesta a la vasodilatación, y posteriormente son propensos a desarrollar un shock más profundo [ 31 ]. El contexto clínico en el que se produce la anafilaxia puede influir en la reacción en sí misma o enmascararla, lo que hace que su diagnóstico sea menos obvio. Cuando se produce una hemorragia intraoperatoria y es necesaria una infusión rápida de coloide intravenoso (p. Ej., Gelatinas sustituidas), al anestesista le parecerá inicialmente una reacción de tipo alérgico al coloide a medida que empeora la hemorragia y la tasa de infusión del coloide puede aumentar. El bloqueo neuroaxial, como la anestesia espinal y epidural, produce constantemente hipotensión por una acción directa sobre las fibras simpáticas espinales. Esto normalmente sería anticipado y manejado como ocurrió. Si una reacción alérgica a otro medicamento (como un antibiótico profiláctico) ocurriera simultáneamente, inicialmente sería disfrazada por la hipotensión inducida por anestesia. Isquemia miocárdica, cambios de ST y arritmias pueden ocurrir durante la anafilaxia. El escenario clínico aparente podría ser entonces el de un paciente con isquemia miocárdica primaria, con la consiguiente insuficiencia cardíaca. El tratamiento podría ser mal dirigido en el supuesto problema primario. Cuando se investiga más adelante, estos pacientes podrían no tener enfermedad de las arterias coronarias [ 32 ], aunque este escenario parece más probable en los pacientes que sí lo tienen. Los cambios producidos por los mediadores anafilácticos (reducción del retorno venoso, vasoespasmo coronario [ 33 ], taquicardia y reducción de la presión de la raíz aórtica) tienden a reducir el flujo sanguíneo coronario. De manera similar, en un primer momento, se puede suponer que las sibilancias o la hipoxia se deben a asma, a un tubo endotraqueal bloqueado o incluso a neumotórax, en lugar de a anafilaxia. Los pacientes generalmente están completamente cubiertos para la cirugía, y cualquier signo de la piel de una reacción anafiláctica puede pasar inadvertido. El desarrollo de urticaria (ronchas y brotes), angioedema (que puede ocurrir en ausencia de urticaria) o enrojecimiento generalizado perioperatoriamente corrobora un diagnóstico de anafilaxia. Los pacientes con otros signos de una reacción alérgica deben ser descubiertos para detectar estas manifestaciones cutáneas. Manejo inicial de la anafilaxis perioperatoria. El manejo temprano y específico de la anafilaxis parece mejorar el resultado y está dirigido a mantener el volumen del líquido intravascular, el tono vascular y el gasto cardíaco. Un grupo de trabajo de la Asociación de Anestesistas para Gran Bretaña e Irlanda ha compilado las Guías de gestión actualizadas para sospechas de reacciones anafilácticas asociadas con anestesia y describe detalladamente la gestión [ 8]. Esta guía se describe aquí. Los pacientes anestesiados ya tienen acceso intravenoso y son monitoreados continuamente. Se debe realizar una evaluación inmediata de la vía aérea y la respiración, teniendo en cuenta que a medida que se desarrolla la reacción puede producirse un edema en la vía aérea superior. Todos los medicamentos administrados antes de la reacción deben interrumpirse y debe utilizarse una alternativa. Se deben eliminar otras sustancias desencadenantes potenciales a las que el paciente ha estado expuesto (por ejemplo, látex, coloides intravenosos o clorhexidina). Se debe hacer un juicio rápido sobre si es apropiado que la cirugía continúe. El volumen intravascular debe mantenerse antes de la vasodilatación y la extravasación de líquidos. Las piernas de los pacientes pueden elevarse y el líquido intravenoso puede comenzar lo antes posible (p. Ej., Solución de Hartmanns, solución salina al 0,9%, evitar los coloides si se administraron antes del evento) a través de una cánula de gran diámetro. Varios litros pueden ser requeridos rápidamente en un adulto promedio. La epinefrina debe administrarse por vía intravenosa (alícuotas de 50 µg en un adulto promedio), repetida hasta que el paciente responda. Puede requerirse una infusión de epinefrina si se requieren dosis repetidas. La reanimación cardiopulmonar debe administrarse si es necesario sin demora. El manejo adicional depende de la presentación clínica particular del paciente. Puede ser necesario un tratamiento específico para el broncoespasmo (por ejemplo, salbutamol y aminofilina). Cuando la hipotensión es resistente a la adrenalina, se sugiere el uso de un vasoconstrictor específico como el metaraminol. En las Guías de práctica clínica escandinavas, Kroigaard et al . Recomienda además el uso de una infusión de norepinefrina o dosis incrementales de vasopresina. Cuando el paciente ha tomado bloqueadores β-adrenérgicos, se sugiere el uso de incrementos de glucagón para superar el efecto de estos [ 7 ]. Cuando se produce anafilaxis en pacientes quirúrgicos cardíacos, puede resultar necesaria la rápida implantación de un bypass cardiopulmonar, ya que este grupo tiene un alto riesgo de no ser resusable [ 30]. Tan pronto como el paciente esté más estable, se debe administrar por vía intravenosa un bloqueador de los receptores de histamina H 1 (clorfenamina) e hidrocortisona [ 8 ]. El Centro de Alergia Anestésico Danés ha demostrado que en menos de un tercio de los casos de alergia perioperatoria el anestesista responsable adivina correctamente el agente precipitante. Todos los casos deberán ser seguidos después del evento en un centro especializado para evitar exponer al paciente nuevamente [ 34 ]. Si es necesario continuar la cirugía (por ejemplo, un procedimiento de emergencia), será necesario el manejo continuo de la inestabilidad hemodinámica. Además, la fibrinólisis se ha documentado después de la anafilaxis. Esto puede aumentar significativamente el sangrado perioperatorio y De Souza et al . describe el uso de ácido tranexámico, un agente antifibrinolítico, para controlar esto [ 35 ]. Pruebas in vitro para la anafilaxis perioperatoria: pruebas para confirmar la sospecha clínica de anafilaxia Histamina La histamina está presente dentro de los mastocitos y basófilos y se libera cuando se activan. Esto puede ser por mecanismos tanto alérgicos (mediados por IgE) como no alérgicos. La histamina es difícil de medir y no se analiza de forma rutinaria como parte de la investigación de sospecha de anafilaxia. Tiene una vida media corta y la histamina plasmática debe medirse dentro de los 30 minutos posteriores a la sospecha de anafilaxis [ 36 , 37 ]. No está probado por muchos laboratorios en el Reino Unido. Triptasa La triptasa es una serina proteasa neutra, predominantemente presente en los mastocitos, con solo cantidades mínimas presentes en los basófilos (<1%) [ 38 ]. Hay dos formas principales de triptasa, α y β.La β-triptasa se procesa de una forma pro a madura y se almacena en gránulos secretores. La βtriptasa madura se libera tras la activación. La α-triptasa está presente como una forma pro en los mastocitos y con la forma pro de la β-triptasa, liberada espontáneamente [ 39 ]. Pro β-triptasa y αtriptasa dan una indicación de la carga de mastocitos y se elevan en la mastocitosis. La mayoría de los laboratorios miden tanto α como β-triptasa juntos y no discriminan las formas pro y maduras. Debido a esta falta de diferenciación entre los tipos de triptasa, un solo nivel elevado de triptasa no podrá distinguir entre el aumento de la carga de mastocitos (por ejemplo, la mastocitosis) de un nivel elevado debido a la anafilaxia. Las concentraciones séricas de triptasa están en su nivel más alto en el pico de los síntomas [ 40 ], luego caen a una línea de base normal. Por lo tanto, ver un aumento y una disminución en las concentraciones sugiere que esto se debe a la desgranulación (anafilaxis), mientras que una concentración constantemente elevada indicaría mastocitosis u otras afecciones asociadas con una triptasa total elevada (p. Ej., Leucemia mielocítica aguda y síndromes mielodisplásicos [ 41 ]). Para determinar esta diferencia en la dinámica, se necesita más de una medición de triptasa. Los puntos de tiempo recomendados para medir la triptasa son uno inmediatamente después de la reanimación, uno a la 1–2 h y una muestra de referencia a las 24 h o en cualquier momento posterior [ 28 ]. En el contexto de la anafilaxis perioperatoria, un aumento y disminución de la triptasa sérica confirmaría la desgranulación de los mastocitos y la sospecha clínica de una reacción anafiláctica. Las concentraciones persistentemente elevadas cabrían con una alta carga de mastocitos y una probable mastocitosis. Este también es un diagnóstico importante en este contexto, ya que estos pacientes tienen un mayor riesgo operatorio debido a la anafilaxia [ 42 - 44 ]. Incluso con una medición cuidadosa y oportuna de la triptasa, hay casos en que no se detecta un aumento transitorio significativo de la triptasa, incluso cuando la sospecha clínica de anafilaxia es alta, o cuando una investigación posterior ha revelado una reacción positiva al fármaco [ 39 , 45 , 46 ] . La triptasa sérica generalmente no se eleva sin shock o hipotensión [ 47 ]. Se han descrito casos en los que la triptasa no aumenta, pero sí la histamina, y la prueba de ambas aumenta la sensibilidad diagnóstica [ 48 ]. Este fenómeno puede reflejar las diferentes cinéticas de los mediadores de mastocitos. La carboxipeptidasa A3 es liberada por los mastocitos activados, pero en pacientes con anafilaxia, sus concentraciones séricas no siempre se correlacionan con la triptasa. Se ha encontrado que los pacientes con anafilaxia tienen una elevada carboxipeptidasa A3, independiente de la triptasa [ 47 , 49 ]. Otra explicación de la falta de detección de un aumento en la triptasa podría ser el predominio de la desgranulación de los basófilos durante estas reacciones, ya que los basófilos contienen solo cantidades mínimas de triptasa. Actualmente, la investigación está estudiando la basogranulina, una proteína específica de los basófilos liberada en la activación [ 50 , 51 ]. Su medición puede explicar la disparidad entre la triptasa y la histamina en algunos casos de anafilaxis. Pruebas para identificar el agente causal. Pruebas in vitro La identificación del agente causal es importante en el estudio clínico de la anafilaxis perioperatoria. Esto no solo confirma la sospecha clínica de una reacción, especialmente si la triptasa no se eleva, sino que también permite la elección de agentes alternativos en caso de que se requiera anestesia adicional. Las pruebas in vitro son convenientes, pero tienen sus limitaciones, particularmente una sensibilidad pobre.El principal ensayo disponible está dirigido a probar la IgE específica para el fármaco sospechoso. Los ensayos de activación de basófilos investigan tanto la anafilaxia alérgica como la no alérgica mediada por IgE. Sin embargo, estos también están limitados por su poca sensibilidad. IgE específica Las reacciones anafilácticas implican anticuerpos IgE específicos de antígeno (sIgE) que desencadenan la degranulación de mastocitos o basófilos. Anteriormente, se utilizó un radioinmunoensayo [Radio Allergo Sorbent Test (RAST)] [ 52 , 53 ]. Esto ha evolucionado con el uso actual de métodos no radioactivos y más automatizados. En general, la prueba implica el acoplamiento del agente, por ejemplo, un fármaco a una fase sólida, como una membrana de nitrocelulosa, un polímero como sefarosa o esponja de celulosa (ImmunoCAP). El suero que contiene sIgE se agrega y se deja que se una al medicamento. Esto se detecta luego utilizando un anticuerpo anti IgE y se cuantifica la cantidad de sIgE unido. La disponibilidad de las pruebas sIgE para la gama de fármacos y agentes involucrados en la anafilaxis perioperatoria es limitada. La mayoría de los laboratorios del Reino Unido utilizan la tecnología ImmunoCAP [ 54 ] (los ejemplos de sIgE disponibles incluyen penicilina V y G, amoxicilina, cefaclor, suxametonio, clorhexidina y látex). Recientemente se introdujo el uso de esta plataforma y se realizaron pruebas para determinar la morfina de amonio cuaternario y la folocodina (alérgeno ImmunoCAP c260 y 261, respectivamente). Ambos son marcadores útiles para la sensibilización a los NMBA y tienen una sensibilidad más alta que el suxametonio. En un estudio de evaluación con pacientes que se sabe que son alérgicos al rocuronio, ambos demostraron alta especificidad (100%) y buena sensibilidad (88% y 86%, respectivamente) [ 55 ]. Para otras drogas, las pruebas de sIgE tienen una buena especificidad, pero la sensibilidad tiende a ser pobre (30 a 60% para suxametonio [ 56 ] y 0 a 75% para penicilinas [ 57 ]). Un estudio que analizó las fluctuaciones de sIgE a suxamethonium no reveló cambios significativos en los niveles de sIgE tomados en el momento de la anafilaxis, en comparación con los días o semanas posteriores [ 58 ]. Ensayos de basófilos Los basófilos están presentes en la sangre periférica y aunque representan una pequeña proporción de los leucocitos de sangre periférica [ 59 ], se pueden usar en ensayos específicos para la alergia. Al estimular con el potencial alérgeno (fármaco), los mediadores liberados pueden medirse directamente como un indicador de la desgranulación (ensayos de liberación de mediadores), por ejemplo, midiendo el sulfidoleucotrieno [ 60 , 61 ]. Otros ensayos buscan cambios en las moléculas presentes en la superficie de los basófilos como un indicador de activación. Las moléculas CD203c y CD63 son los principales marcadores de activación utilizados [ 62 ]. Sin embargo, también se están evaluando otros, incluido el p38MAPK fosforilado intracelular [ 63 ]. Estas pruebas son prometedoras y, en general, tienen una buena especificidad, pero tienen poca sensibilidad [ 64 - 67 ] y actualmente no se utilizan ampliamente. Pruebas de piel A pesar de los desarrollos en las pruebas in vitro , las pruebas cutáneas e intradérmicas tienen una mejor sensibilidad y desempeñan un papel importante en la investigación de la anafilaxia perioperatoria. A diferencia de la medición sIgE, se recomienda que se realicen pruebas cutáneas (SPT) e intradérmicas (IDT) después de un retraso de 4 a 6 semanas para evitar resultados falsos negativos [ 7 , 56 , 68 ]. Esto es por razones teóricas (posible agotamiento de mastocitos) y aún no se ha demostrado. La SPT se realiza aplicando el agente sobre la piel y pinchando la piel con una lanceta. Los controles positivos (histamina) y negativos (solución salina) son esenciales para corregir la interpretación de los resultados y la lectura de la reacción de la piel debe ser de 15 a 20 minutos. Si es negativo debe ir seguido de pruebas intradérmicas. La prueba intradérmica es más sensible pero menos específica que la SPT [ 69 ] y se realiza mediante la inyección de 0,02 a 0,05 ml de fármaco. La piel se examina a los 20 minutos para determinar la reactividad. Los medicamentos utilizados para las pruebas están recién preparados y diluidos de acuerdo con las pautas establecidas. En general, las pruebas intradérmicas se inician primero con la dilución más baja y, si el resultado es negativo, aumenta en incrementos de 10 veces hasta que se alcanza una dosis no irritante aceptada. Se han publicado concentraciones establecidas de fármacos que normalmente no son reactivos (la dosis más alta aceptable para ser utilizada) [ 7 , 56 , 70 ] Prueba de provocación de desafío Una prueba de provocación de drogas (DPT) se usa para diagnosticar reacciones de drogas mediadas por sistemas inmunes y no inmunes y proporciona un medio directo para probar una reacción de drogas sospechosa en el índice individual [ 71 ]. Las DPT se consideran el método "estándar de oro" para establecer un diagnóstico de hipersensibilidad al fármaco [ 72 ] y pretenden demostrar una reacción al fármaco mediante la reproducción de los síntomas de reacciones alérgicas y, en algunos casos, no alérgicas.Su uso está limitado por el posible riesgo de una reacción adversa grave y solo debe realizarse en un centro con las instalaciones para hacer frente a esto y por médicos con experiencia en alergia a medicamentos. Las principales indicaciones para realizar DPTs son: 1. Para excluir la hipersensibilidad cuando el historial no sugiere esto (por ejemplo, síntomas vagales después de un anestésico local), 2. Para confirmar el diagnóstico donde la historia clínica es buena, pero las pruebas in vitro y las pruebas cutáneas son negativas o equívocas (por ejemplo, alergia a la penicilina). 3. Cuando las pruebas in vitro tienen un uso limitado y las pruebas cutáneas no son útiles, por ejemplo, la aspirina [ 73 ]. En el concurso de anafilaxis perioperatoria, las DPT pueden ser útiles especialmente para antibióticos, anestésicos locales, opiáceos y AINE. La Red Europea para la Alergia a los Medicamentos (ENDA) (el grupo de interés en la hipersensibilidad a las drogas de la Academia Europea de Alergología e Inmunología Clínica (EAACI)) ha establecido algunas pautas generales para las DPT [ 71 , 72 , 74 ]. Fármacos y sustancias específicas implicadas en la anafilaxia perioperatoria. Las bases de datos de alergia anestésica muestran que la incidencia de reacciones a determinados medicamentos refleja su nivel de uso. Las reacciones a los agentes más antiguos, como la tiopentona, han disminuido, mientras que las reacciones a medicamentos más modernos, como el rocuronio, han aumentado y el nivel de uso de un medicamento debe ser conocido antes de poder inferir sobre un nivel aparentemente alto de alergia [ 75 ]. Se sabe que casi todas las drogas y sustancias a las que los pacientes están expuestos peri-operativamente causan reacciones alérgicas. Hay un número que merece una consideración más profunda y una discusión de estos a continuación. Agentes bloqueadores neuromusculares (NMBAs) Los NMBA, como el suxametonio, el atracurio y el rocuronio, están implicados sistemáticamente como el grupo de fármacos anestésicos con mayor probabilidad de causar anafilaxis. Mertes et al . encontraron que el 58.2% de las reacciones anafilácticas asociadas con anestesia reportadas en Francia durante un período de 2 años fueron causadas por NMBA [ 76 ]. Curiosamente, la exposición previa del paciente a un NMBA no es un requisito previo para una reacción alérgica mediada por IgE. Parece que la exposición a algunos otros medicamentos y productos químicos ambientales (por ejemplo, cosméticos) que tienen iones de amonio cuaternario, puede sensibilizar al paciente a un NMBA. Recientemente, los mecanismos de venta libre de tos que contenían folcodina en Noruega fueron implicados por este mecanismo, lo que produjo una prevalencia mucho mayor de alergia a NMBA que la observada en Suecia, donde el medicamento no estaba disponible. Como resultado, se retiraron los jarabes para la tos que contenían folcodina en Noruega [ 77 ]. Los NMBA también pueden causar anafilaxis por una acción directa sobre los mastocitos (es decir, un mecanismo no inmune), causando la liberación de histamina. Se sabe que el atracurio y el mivacurio causan reacciones por este mecanismo [ 8 , 28 ]. Hay algunas dificultades con respecto a los consejos que se le darán a un paciente donde la prueba de pinchazo en la piel a un NMBA ha sido positiva. La sensibilidad cruzada entre los NMBA es común.Harper et al . sugiera que estos pacientes deben decirle a los futuros anestesistas que eviten todos los NMBA. Esto puede presentar dificultades prácticas para el anestesista y se sugiere además que si se cree que los NMBA son necesarios, el paciente solo debe recibir uno en el que no haya desarrollado un pinchazo en la piel positivo ni una prueba intradérmica [ 28 ]. Sin embargo, se advierte que, en este escenario, podría producirse una reacción adicional [ 8 ], una preocupación calificada por un reporte de caso de anafilaxia a cisatracurio, administrada luego de un resultado negativo en la prueba cutánea [ 78 ] Látex El látex de caucho natural es una causa importante de anafilaxia, ya que la mayoría de los estudios lo clasifican después de los NMBA [ 3 , 8 , 79 ]. Sin embargo, algunos estudios más pequeños han encontrado que esto es menos prominente [ 5 , 80 ], quizás relacionado con la implementación de estrategias para reducir la exposición al látex y una mayor conciencia de esto en la evaluación previa del paciente [ 4 ].Algunos grupos clave tienen un riesgo particular de alergia al látex, incluidos los trabajadores de la salud, los niños con espina bífida, las anormalidades genitourinarias y aquellos con exposición laboral al látex [ 81 - 84 ]. El diagnóstico se realiza midiendo los niveles de sIgE a las pruebas de látex o pinchazos en la piel. Este último tiene la mayor sensibilidad y especificidad y se considera el "estándar de oro" [ 85 ]. En algunos casos en los que existe una buena sospecha clínica de alergia al látex, pero las pruebas cutáneas y el sIgE son negativos, se pueden realizar pruebas de desafío con látex de caucho natural [ 86 ]. Los resultados positivos de la prueba de látex pueden ocurrir en ausencia de síntomas clínicos y una historia clínica detallada es importante para interpretar correctamente estos resultados [ 28 ]. La prevención es el único tratamiento efectivo actual, utilizando guantes y equipo sin látex [ 87 ]. La inmunoterapia también se está probando con cierto éxito [ 88 , 89 ]. Antibioticos Los antibióticos son una causa común de anafilaxia perioperatoria. Se informó que causaron el 15% de las reacciones en Francia [ 45 , 76 ]. Se identificó una incidencia mucho mayor en un estudio más pequeño en España con un 44% [ 80 ], mientras que representó un 8,6% en un estudio del Reino Unido [ 5 ]. De los antibióticos identificados, las penicilinas y las cefalosporinas son las más comunes (70%). El diagnóstico de alergia a la penicilina debe combinar la medición de sIgE y las pruebas cutáneas (pinchazo en la piel e intradérmico). Ambos son altamente específicos pero no lo suficientemente sensibles. Un estudio reciente que analiza sIgE to penicillin mostró que la especificidad determinada por el inmunoensayo de fluoroenzima (FEIA CAP-System®, Phadia, Uppsala, Suecia) osciló entre el 83,3% y el 100% y la sensibilidad entre el 0% y el 25% [ 57 ]. Las pruebas cutáneas tienen una sensibilidad mejorada de 50 a 70% y una especificidad alta similar de 97 a 99% [ 70 , 90 , 91 ]. Es importante destacar que varios estudios han demostrado que en pacientes con una historia clara de una reacción alérgica aguda a las penicilinas, un número significativo tuvo pruebas de sIgE y de piel negativas, pero fueron positivos por DPT (30.7% [ 72 ], 11% [ 90 ] y 14.8 % [ 92 ]). Por lo tanto, se recomienda el uso de DPT en pacientes con sospecha clínica de alergia a la βlactama si el sIgE y las pruebas cutáneas resultan negativas. La reactividad cruzada entre penicilinas y cefalosporinas se debe a su anillo β-lactama común [ 93 ].Grupos pequeños como el grupo metileno, que constituye solo una pequeña parte de las diferentes cadenas laterales de la bencilpenicilina y las cefalosporinas, han sido implicados en la reactividad cruzada [ 94 ].También la estructura de la cadena lateral del anillo β-lactama es importante para determinar la reactividad.La primera generación de cefalosporinas y cefamandol comparten una cadena lateral similar con la penicilina y la amoxicilina. Se ha sugerido a partir de un metaanálisis reciente que los pacientes alérgicos a la penicilina o la amoxicilina tienen una mayor incidencia de reacciones alérgicas a las cefalosporinas y cefamandol de primera generación, pero no a las cefalosporinas de segunda y tercera generación [ 8 , 95 ].La cadena lateral R1, que es compartida por penicilinas y cefalosporinas, parece jugar un papel dominante en la determinación de la especificidad de las reacciones inmunológicas a las cefalosporinas. Por lo tanto, la penicilina se puede administrar de manera segura a pacientes alérgicos a las cefalosporinas con un resultado negativo en la prueba cutánea a los determinantes de la penicilina [ 96 ]. Otros antibióticos asociados con la anafilaxis perioperatoria incluyen la vancomicina [ 80 , 97 ]. La administración particularmente rápida puede dar lugar a reacciones no alérgicas que amenazan la vida. Se cree que esto está mediado por la inducción de la liberación directa de histamina y la depresión miocárdica.Las reacciones anafilácticas de la vancomicina ocurren raramente con la prueba de positividad demostrada en la piel. La positividad de la prueba cutánea puede ser útil para distinguir las reacciones no alérgicas asociadas a la tasa de infusión de la anafilaxia [ 98 ]. Anestesia local Los anestésicos locales se usan con frecuencia durante la anestesia general, pero las reacciones verdaderas son raras. Hay dos familias principales de anestésicos locales: 1. Grupo éster benzoico que comprende benzocaína, clorprocaína, cocaína, piprocaína, procaína, propoxicina y tetracaína. 2. Grupo amida que comprende amidas aromáticas, articaína, bupivacaína, dibucaína, etidocaína, lidocaína, mepivacaína y prilocaína y la amida tiofénica alfaína. La mayoría de las reacciones anestésicas locales son atribuibles a reacciones no relacionadas con el fármaco en sí, como la hiperventilación y los ataques vaso-vagales. Además, otros componentes presentes con el anestésico como la epinefrina, sulfitos, parabenos y antibióticos pueden ser los culpables. No hay pruebas in vitro disponibles para anestésicos locales. El diagnóstico se realiza mediante pruebas cutáneas (generalmente negativas) y pruebas intradérmicas (las pruebas intradérmicas positivas falsas se asocian con diluciones puras y 1/10 de la concentración pura). El estándar de oro es la prueba de desafío con la administración subcutánea de volúmenes graduados del fármaco de fuerza de trabajo. Se han notificado casos de reacciones alérgicas a los anestésicos locales amida mepivacaína [ 99 ] y benzocaína [ 100 ], pero estos son muy raros. Opioides La anafilaxia por opioides es muy rara. Los opiáceos, incluidos la morfina, la codeína y los opioides sintéticos, como la petidina, pueden causar una desgranulación directa de los mastocitos sin la presencia de anticuerpos IgE específicos [ 101 ]. Los estudios han demostrado la liberación de histamina por los mastocitos después de la estimulación con morfina, pero los mastocitos aislados de otros tejidos (pulmón, corazón, tubo digestivo) y los basófilos no [ 102 , 103 ]. Existen raros informes de anticuerpos IgE contra la morfina y la codeína detectados en pacientes con anafilaxia asociada a opiáceos [ 104 ]. Aunque algunos centros realizan pruebas de alergia a los opiáceos mediante pruebas de punción cutánea, en vista de su capacidad para inducir pruebas cutáneas positivas en sujetos de control normales, este método de prueba no es útil y las DPT deben considerarse [ 105 ]. Los opioides sintéticos fentanilo, alfentanilo y remifentanilo se asocian muy raramente con la anafilaxia (casos clínicos [ 106 ]). No inducen directamente la liberación de histamina y se cree que el mecanismo está mediado por IgE. La posible anafilaxia asociada con opioides sintéticos puede investigarse mediante pruebas cutáneas e intradérmicas [ 107 , 108 ]. Clorhexidina La clorhexidina es un antiséptico y desinfectante de biguanida, que es activo contra un amplio espectro de organismos, como bacterias, micobacterias, virus y hongos. La clorhexidina se usa con frecuencia como desinfectante de la piel antes de la cirugía o los procedimientos invasivos y se usa ampliamente en la población general en enjuagues bucales o para la desinfección de pequeños rasguños. Con esta exposición, existe la posibilidad de desarrollar alergia a la clorhexidina, posiblemente similar a la asociación de la folcodina en la mezcla para la tos y la alergia a NMBA. Se han notificado varios casos de anafilaxia asociada con clorhexidina [ 109 ]. Particularmente relevantes son aquellos asociados con los catéteres venosos centrales unidos a clorhexidina [ 32 , 110 - 113 ] y el uso de lubricante para catéter urinario [ 114 - 117 ]. El mecanismo es la degranulación de mastocitos / basófilos mediada por IgE y el diagnóstico se realiza mediante la medición de IgE a clorhexidina (C8, sistema CAP-FEIA (Phadia)), pruebas cutáneas e intradérmicas [ 118 ]. Tintes El azul de patente V y el azul isosulfano pertenecen al grupo de los colorantes triarilmetanos. Ellos comparten la misma fórmula. Sin embargo, la patente azul V tiene un grupo hidroxilo adicional en la posición 5 [ 119 ]. Ambos tintes se utilizan como marcadores en el mapeo linfático para la biopsia del ganglio centinela (SNB) y se asocian con reacciones anafilácticas perioperatorias en hasta el 2,7% de los pacientes.Se notificaron reacciones alérgicas o adversas específicas al colorante azul de isosulfán en el 0,7-1,9% de los pacientes sometidos a BNS [ 120 - 123 ]. En la mayoría de los casos, no hay evidencia de exposición médica previa. Sin embargo, la sensibilización puede desarrollarse debido al uso generalizado de dichos tintes en cosméticos y otros objetos de la vida cotidiana [ 124 , 125 ]. Se ha propuesto un mecanismo anafiláctico (mediado por IgE) para la patente azul V [ 126 ], mientras que para el azul isosulfano, se han propuesto ambos mecanismos [ 123 ]. La investigación de una posible reactividad se realiza mediante pruebas cutáneas e intradérmicas [ 127 ]. El azul de metileno rara vez participa en la anafilaxis y puede ser una alternativa [127 ]. Coloides Los coloides son expansores de plasma utilizados para el volumen de líquido intravascular. Vienen en varias formas, incluyendo albúmina, dextrano, hetastarch y gelatina. Un estudio francés que examinó reacciones asociadas con coloides demostró una mayor propensión a causar una reacción con gelatinas y dextranos (0,35% y 0,27% de las administraciones), con una frecuencia mucho menor con albúmina y hetastarch (0,1% y 0,06% de las administraciones) [ 128 ]. Como causa de la anafilaxis perioperatoria, se encontró que los coloides eran responsables en el 4%, y la gelatina representaba el 95% de estos (el otro 5% era hetastarch) [ 76 ]. Las pruebas específicas de IgE están disponibles para la gelatina, mientras que la punción cutánea y las pruebas intradérmicas son útiles para el diagnóstico de la gelatina y otras reacciones asociadas con el coloide [ 7], 56 , 128 , 129 ]. Protamina El sulfato de protamina es un polipéptido alcalino utilizado principalmente para revertir el efecto anticoagulante de la heparina. Aunque son relativamente seguras, se han notificado reacciones adversas significativas, con una incidencia que varía de 0,06% a 10,6% [ 130 , 131 ]. Se cree que los mecanismos implican tanto la anafilaxia alérgica como la no alérgica, detectándose anticuerpos IgE e IgG para la protamina [ 132 , 133 ]. Otros mecanismos incluyen la generación de anafilotoxinas y prostanoides, ya sea a partir de complejos protamina-heparina o anticuerpos antiprotamina IgG que fijan el complemento [ 134]]. Se han informado algunos factores de riesgo en aquellos que se habían sometido a una vasectomía previa y en pacientes con alergia a los peces (la protamina comercial se fabrica con el esperma del salmón), aunque la evidencia de esto se limita a los informes de casos [ 135 - 137 ]. La exposición previa a la protamina es un factor de riesgo más importante (esto incluye a los diabéticos en preparaciones de insulina que contienen protamina [ 138 - 140 ]). Existen pruebas de detección de protamina disponibles y el diagnóstico también se puede realizar mediante pruebas cutáneas [ 141 ]. Hipnóticos y agentes inhalantes. De los agentes hipnóticos utilizados, las reacciones anafilácticas se ven más a menudo con tiopental y propofol, aunque como grupo, los hipnóticos son una causa rara [ 142 - 144 ]. El diagnóstico se realiza mediante pruebas cutáneas e intradérmicas, aunque se ha descrito un método RAST para detectar la IgE en la tiopentona [ 143 ]. No hay casos documentados de agentes inhalatorios (p. Ej., Isoflurano, sevoflurano) que causen anafilaxia. Conclusiones La anafilaxia perioperatoria sigue siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad durante la anestesia. Los agentes comunes son NMBAs, látex y antibióticos. Sin embargo, la mayoría de los medicamentos administrados y una serie de agentes asociados a la cirugía, como la clorhexidina, son una causa asociada importante. Importante en el manejo es el reconocimiento de que el evento adverso podría ser una reacción alérgica por motivos clínicos y la comprobación de una triptasa elevada. La derivación apropiada a una unidad con experiencia en la investigación de la anafilaxia perioperatoria es importante. Si bien las pruebas in vitro de posibles agentes son útiles, la falta de sensibilidad significa que los pacientes a menudo requieren tratamiento cutáneo intradérmico y DPT para identificar el posible agente y también decidir qué agentes son alternativas seguras.
