GENÉTICA - Generalidades

Genética
Rama de la medicina que se encarga del estudio de la herencia biológica. Esta
dado por los genes
· Genes: estructuras formados por ADN y ARN
Necesario para el proceso de replicación
Los primeros estudios fueron realizados por Gregor Mendel, por medio de la
mezcla de diferentes variedades de guisantes, dio origen a la herencia (leyes
de Mendel)
Se determino la transmisión de ciertos caracteres estableciéndose conceptos
como:
· Herencia autosómica dominante: tipo de herencia en la que se necesita solo
de un rasgo en un autosoma para su expresión
· Recesivo: requiere para su expresión que este contenido en ambos
autosomas
Con el avance científico y tecnológico se ha establecido mayor conocimiento
sobre la herencia
Determinando que los genes se conforman de ADN
Estos genes se encuentran en estructuras denominadas cromosomas
***1910, contribución del Dr. Thomas Hunt Morgan
La herencia ligada al sexo
Mosca Drosophila melanogaster
Un rasgo se transmite únicamente a través del cromosoma sexual X
***En 1953, Watson y Crick determinaron la estructura del ADN
Dos hélices formados por bases de nucleótidos
***1990, Proyecto Genoma Humano
Principal objetivo codificar la secuencia de pares de bases químicas que
compone el ADN
¿Cuales son los modelos de transmisión de una enfermedad hereditaria?
ENFERMEDADES POR IMPRONTA GENOMICA
El desarrollo normal de los mamíferos requiere de la expresión de los dos
alelos heredados por ambos padres. Sin embargo ciertos genes son transcritos
por solo un alelo parental, tiene una expresión monoalelica, proceso
denominado impronta genómica.
Marcaje de “etiquetas químicas”, que cambian la información del ADN, siendo
una deleción, mutación, duplicación o alteración de la improntación del único
alelo activo lleva a una alteración fenotípica:
*Síndrome de Angelman
*Síndrome de Prader Willi. Perdida de la contribución paterna o materna en la
región cromosómica 15q11-13
Síndrome de Angelman.
Es una enfermedad rara producida por una alteración cromosómica, 1 por cada
15000 a 3000 RN vivos
Se caracteriza primordialmente por Discapacidad Intelectual, Microcefalia, risa
paroxística (happy puppet face), Epilepsia, Trastorno espectro autista
Hay una alteración en la copia del gen UBE3A materno
La causa principal es una delecion en el locus (70-75%)
Descrita por el Dr. Harry Angelman, en 1964
Su diagnostico es frecuente después de los 3 años. En niños menores se
observa retraso en el desarrollo
La alteración cromosómica se demuestra por medio de hibridación fluorescente
(FISH)
Metilación del ADN
Con 6 mecanismos de alteración
Los síntomas, DI, epilepsia (80%), hipotonía, mandíbula y lengua prominente
Sialorrea, hipersensibilidad al calor, trastornos del sueño, hiperactividad
El diagnostico se basa sobre estudios de cariotipo,
FISH, metilación
El tratamiento es sintomático
El pronostico será en función de la severidad de
los síntomas
Sindrome de Prader-Willy.
Trastorno genético caracterizado por falta de expresión de genes en el
cromosoma 15
Se caracteriza por hipotonía, DI, obesidad, trastornos del sueño, respiratorios,
diabetes, hipogonadismo
Descrita en 1956, por los Dres. Andrea Prader, Alexis labhart, Heinrich Willi
Incidencia 1 por cada 10000 a 30000 RN vivos
Ausencia en la expresión de un alelo en el brazo largo del cromosoma 15, de
origen paterno
La delecion se observa en el 70% de los pacientes, con riesgo de recurrencia
del 1%
En etapas tempranas presenta una hipotonía central evidente, con trastornos
en la deglución
Retraso psicomotor/ Discapacidad intelectual, Falta de control de la saciedad,
Hipogonadismo, hipopigmentacion, Trastorno obsesivo compulsivo, Talla baja
Diagnostico con FISH
El tratamiento es sintomático
Enfermedades por Expansión de tripletes.
Trastornos de origen genético caracterizado por una mutación que aumenta el
numero de repeticiones de un triplete de nucleótidos en una sección
determinada del ADN
Los nucleótidos son los elementos básicos que forman una molécula de ADN
Son cuatro tripletes normales CTG, CGG, GTC, GAA
La mutación actúa únicamente aumentando el numero de repeticiones
normales de tripletes
La región cromosómica se hace inestable y tiende a aumentar el numero de
tripletes
*Corea de Huntington
*Ataxia de Friedreich
*Síndrome de X frágil
*Distrofia miotonica
*Ataxia espinocerebelosa
La mayor parte son de herencia autosómica dominante
Fenómeno de anticipación: en generaciones sucesivas la enfermedad aparece
a edades mas tempranas y con mayor severidad
Enfermedad de Huntington.
Es una enfermedad neurodegenerativa, hereditaria autosómica dominante
1872, George Huntington describió el primer reporte
El inicio de los síntomas se presenta en la tercera década de la vida
Alteración en el gen del cromosoma 4p16.3, que codifica para la proteína
Huntingtina
Esta proteína interacciona con otras proteínas, del sistema Nervioso central,
Tiene como función: comunicación interneural, regulación transcripcional,
transporte intracelular, degradación celular
Aquellas glutaminas con mas de 40 repeticiones tiene una penetrancia
completa
Cadenas con 60 repeticiones se expresa la forma juvenil
Alteración en los ganglios basales
Enfermedades ligada al cromosoma x
El cromosoma X, es uno de los cromosomas sexuales del ser humano
y otros mamíferos
Se encuentra en el cromosoma 23, Tiene pocos genes , Solo el 1.7 codifica
para una proteína funcional.
Las alteraciones en el cromosoma sexual puede ser por aberración
(sx de Klinefelter, Turner, Trisomia X) o mutaciones de genes
En las enfermedades ligadas al cromosoma X, las mujeres podrán ser
portadoras, enfermas o sanas.
Mientras que en los hombre son sanos o enfermos
*Hemofilia A, B
*Síndrome de X frágil
*Distrofia muscular de Duchenne
*Síndrome de Cornelia de Lange
*Enfermedad de Menkes
*Síndrome de Rett
Sindrome de X fragil
Es el síndrome genético mas común asociado a Discapacidad intelectual,
afecta principalmente a varones.
Su nombre se debe a un estrechamiento del cromosoma X (Xq27.3)
En 1991 se identifico el gen responsable
Su prevalencia es 1 en 4000 -6000
Se origina por una expansión del triplete CGG
Con un numero de copia mayor a 200 se presenta el fenotipo por metilación del
gen (MFR1)
Se caracteriza por Discapacidad intelectual, Cara alargada, Frente amplia y
mentón prominente, Orejas grandes y separadas, hiperlaxitud.
Autosomopatias
Las anomalías genéticas están
frecuentemente
asociadas
con
anomalías
morfológicas,
bioquímicas o cromosómicas que
proporcionan una base para su
posible diagnostico.
En 1959 se describe por primera
vez un trastorno que se demostró
por una alteración cromosómica,
Trisomía 21
Las
autosomopatías
producen
cuadros clínicos pocos específicos
caracterizados
por
falta
de
crecimiento, bajo peso al nacer,
malformaciones
congénitas,
osificación
incompleta,
Discapacidad intelectual.
Las gonosomopatías producen
efectos fenotípicos menos graves
que las autosomopatias
Los avances citogeneticos han
permitido la demostración de otros
síndromes genéticos
Existen dos tipos de alteraciones cromosómicas, las que se producen por ganancia
o perdida (aneuploidia) y las estructurales, pudiendo afectar a los autosomas o a
los gonosomas
Trisomía 13 (síndrome de Patau).
Síndrome cromosómico congénito
que se caracteriza por una copia
adicional en el cromosoma 13.
El 75% presenta una alteración de
todo o una gran parte del
cromosoma 13
Se debe a una no disyunción
durante la meiosis sobre todo en el
gameto femenino
Un 20% se debe a traslocacion
5% de los casos es por mosaicismo
Historia prenatal
Presentan alteraciones ecográficas
del
SNC,
cardiacas,renales
detectables,
así
como
polihidramnios u oligohidramnios
en un 30%
Se trata de la trisomía mas
frecuente después de la 21 y 18
Su prevalencia es 1:12000
1:29000 nacidos vivos
La tasa de abortos es del 1%
Mas frecuente en el sexo femenino
a
Las manifestaciones clínicas:
Defectos de línea media (holoprosencefalia), Labio y paladar hendido(60%),
Onfalocele, 80% presenta malformaciones cardiacas, CIV. Malformaciones oculares
como coloboma, microoftalmia, displasia de retina. Anomalías en las extremidades
(camptodactilia, polidactilia, pie equino). Alteraciones renales, Criptorquidia, útero
bicorne. Retraso en el crecimiento intrauterino
Otras
alteraciones
menos
frecuentes:
microcefalia,
meningocele, agenesia de cuerpo
calloso,
hipoplasia
cerebelosa,
trombocitopenia, ciclopia.
El diagnostico se realiza en un 80%
de forma prenatal, mediante
hallazgos ecográficos
Realizarse un cariotipo
Diagnóstico diferencial:
- Trisomía 18
- Síndrome de Meckel Gruber
- Pallister Hall
Pronostico: el 50% fallece en el
primer mes de vida
La supervivencia se debe
mosaicismo y traslocacion
al
El riesgo de recurrencias es menor
al 1%
Trisomía 18 ( Síndrome de Edwards).
Alteración cromosómica debido a la
presencia de una copia adicional en
el cromosoma 18
Su incidencia 1/6000 a 1/13000
nacidos vivos
El 95-96% se debe a una no
disyunción
El resto de
traslocacion
los
casos
por
Manifestaciones clínicas: Retraso en
el
crecimiento
intrauterino,
Hipotonía que luego evoluciona a
hipertonía. Microcefalia, fontanela
Diagnostico se realiza mediante cariotipo
amplia.
Catarata,
coloboma,
Micrognatia.
Paladar
ojival,
hendido.
Mano
trisomica,
sindactilia, pie equino, talón
prominente. Hernia umbilical o
inguinal, onfalocele. Riñones en
herradura,
hidronefrosis,
criptorquidia,
malformaciones
uterinas. Cardiopatía congénita en
el 90% de los casos (CIV,
valvulopatia, coartación de la aorta,
estenosis pulmonar, PCA, Tetralogía
de Fallot). Hipoplasia o agenesia de
cuerpo calloso, hidrocefalia, espina
bífida. Piel marmórea, hirsutismo.
Alteraciones intestinales como
atresia.
La mortalidad es del 95% en el primer año de vida
La causa principal de muerte es la cardiopatía, neumonía.
Monosomia 4p (síndrome de Wolf Hirschhorn)
Síndrome polimalformativo
Se produce por una deleción en el
brazo corto del cromosoma 4
(4p16.3)
El cariotipo solo detecta 40-50% de
los casos; con una mejor
sensibilidad por
el FISH o estudios de microarreglos
La perdida de material genética
produce
una
serie
de
manifestaciones
clínicas
casi
constantes
El 87% presenta una delecion de
novo mientras que el 13% restante
es por translocación cromosómica
parental
Se describió en 1961 por Cooper y
Hirschhorn
Estas alteraciones cromosómicas
producen errores en los genes
WHSC1, WHSC2, LETM1
Su incidencia es de 1/50000 a
1/20000 nacidos vivos
Con predominio
femenino
en
el
sexo
Existen manifestaciones que se
consideran nucleares (cardinales),
como facie en casco griego, RCIU,
Epilepsia.
Malformaciones cutáneas, musculo
esqueléticas
(60-70%),
malformaciones del SNC (75-80%),
inmunodeficiencias (69%).
La confirmación diagnostica es a
través de la demostración de la
delecion en el cromosoma 4p16.3
Las manifestaciones clínicas =
Faciales: microcefalia, puente nasal
ancho y plano, frente alta, ojos
grandes y protuberantes, surco
nasolabial
corto,
micrognatia,
asimetría
facial.
Discapacidad
intelectual.
Epilepsia.
Perdida
sensorial (hipoacusia). Estrabismo,
coloboma, glaucoma. Escoliosis o
cifosis
Anomalías urinarias: hipospadias,
agenesia
renal,
riñones
en
herradura, criptorquidia, reflujo
vesicoureteral.
Patología
diafragmática, cardiaca
Gonosomopatias.
Síndrome de Turner.
Es
una
entidad
sindromica
caracterizada por talla baja,
disgenesia
gonadal,
hallazgos
fenotípicos relacionados a una
monosomia parcial o total del
cromosoma X
Se describió por primera vez en
1930 por Ullrich. Sin embargo fue
hasta 1959 cuando se describió las
bases genéticas.
Su incidencia es de 1/2500-3000
RN vivos
La monosomia parcial o total
sucede por una no disyunción en la
gametogénesis
Un 50% de los casos son síndromes
clásicos, 30% por mosaicismo y 20
% con dos cromosomas X pero uno
incompleto.
Es difícil establecer un genotipo
fenotipo, sin embargo la alteración
en el brazo corto representa casos
con talla baja y la alteración en el
brazo largo a disgenesia gonadal
Manifestaciones clínicas: Puede
sospecharse en el embarazo en
productos
con
RCIU,
malformaciones cardiacas, renales y
linfáticas. Peso bajo, linfedema
distal, cuello alado, implantación
baja de orejas, LCC. Durante la
infancia la Talla baja representa el
signo cardinal, el 75% presenta un
percentil inferior a 3 antes de los 5
años. Se hace mas evidente al llegar
a la pubertad (inicia a partir de
los 10 hombres, hombres 12).
El hipocrecimiento es multifactorial
en gran parte por la alteración en el
gen SHOX y por resistencia a la
hormona del crecimiento.
Disgenesia gonadal.
Desaparición temprana de las
células germinales
el 90% de los casos presentara
insuficiencia ovárica, ausencia de
caracteres sexuales secundarios.
Amenorrea primaria e infertilidad
Sin embargo pacientes con tejido
ovárico residual funcional pueden
presentar telarquia hasta un 15% y
30% si son 45X o mosaicismo
respectivamente
sin
superar
estadio II-III de Tanner
Es necesario
reemplazo
complicaciones
la terapia de
para
evitar
Cardiopatia congénita, 30% de los
pacientes presenta cardiopatía izq.:
coartación aortica (30%), Válvula
aortica bicúspide
(30- 50%),
Dilatación aortica 5%
Malformaciones renales, 30 a 50% de los pacientes presentan malformación renal:
Riñón en herradura, Doble sistema colector
Fenotipo turneriano
- Cuello alado ( facies de esfinge)
- Epicanto, ptosis, estrabismo
- Micrognatia, paladar ojival
- Implantacion baja de pabellones
auriculares
- Pterigum colli
- En las extremidades es notorio la
asimetría
de
los
segmentos
corporales
- Deformidad de Madelung
- Linfedema distal
Auditivo: 50 a 80% presentan
recurrencia de OMA y mastoiditis
Piel:
Dermatitis
atópica,
hemangiomas,
cicatrices
queloideas.
Ocular: Estrabismo (30%) antes de
los 3 años, catarata, glaucoma,
daltonismo
Disección aortica 40% (coartación
aórtica).
Los pacientes adultos con Sx de
Turner tiene mayor riesgo de
presentar Sx metabólico (25-78%)
condicionado por una resistencia a
la insulina e hipogonadismo
Hipertensión arterial. Aumenta 4
veces el riesgo de muerte por esta
causa
Riesgo de neoplasias
Diagnóstico
- Cariotipo: 46 xy.
- Seguimiento con controles de BH, PFH, QS, ecocardiografía
- Hormona del crecimiento debe aplicarse cuando la velocidad de crecimiento sea
menor a la percentil 10 para su edad ósea. (perfil hormonal).
- La dosis es de 0.045mgkd
- Inducción de la pubertad a los 13 años de edad cronológica o 12 años de edad
ósea con estrógenos
Síndrome de Klinefelter.
Gonosomopatia que se caracteriza
por hipogonadismo masculino con
atrofia y azoospermia, ginecomastia
y tasa elevada de gonadotropinas
Incidencia 1/1000 nacidos vivos
Se debe a la presencia de un
cromosoma X extra
El 75% de los pacientes presenta un
cariotipo 47 XXY
El
20%
cromosómicos.
son
mosaicos
En la mayoría de los casos se debe a
errores en la meiosis I paterna, por
no disyunción
Las manifestaciones clínicas: Son
individuos altos y delgados, con
piernas relativamente largas. El
fenotipo es evidente en la pubertad,
ante los signos de hipogonadismo
(genitales pequeños y extremidades
largas) en el adulto la esterilidad.
En la variante donde existe mas de
dos cromosomas X el fenotipo es
más anormal, el desarrollo sexual es
más deficiente y con mayor retraso
mental
SNC: Trastorno de aprendizaje, DI
leve, ataxia, temblor de intención,
trastorno del comportamiento,
depresión
Desarrollo sexual: La pubertad
aparece a edad normal pero los
testículos no se desarrollan. Los
caracteres sexuales secundarios se
desarrollan poco. Deposito de tejido
graso tipo ginecoide
Enfermedades autoinmunes: Existe
mayor riesgo de enfermedades
autoinmunes como Diabetes, AR,
tiroiditis y Lupus eritematoso
Mayor riesgo de neoplasia Ca de
mama y tumores germinales
Tratamiento
sustitutivo
con
testosterona debe realizarse al
inicio de la pubertad, promoverá el
desarrollo de caracteres sexuales
secundarios (no funcional)
Fibrosis de los túbulos seminíferos,
azoospermia.
Síndrome XYY.
Trastorno genético
de los
cromosomas sexuales donde el
hombre recibe un cromosoma Y
extra, produciendo el cariotipo 47
XYY
Tienen mayor riesgo de presentar
trastornos de aprendizaje y retraso
en el desarrollo de lenguaje
No existe un fenotipo especifico
El CI puede tener 10 a 15 puntos
por debajo del promedio
Talla alta
Su incidencia 1/1000 nacidos vivos
Los niveles de testosterona son
normales
Ocurre por una no disyunción en la
meiosis
Síndrome de Down.
Fue descrita inicialmente por John
Langdon Down en 1866
Es un trastorno genético,
caracterizado por una copia extra
del cromosoma 21.
Trisomia 21
Se caracteriza por discapacidad
cognitiva, Rasgos físicos peculiares,
talla baja, patologías asociadas
Etiología: duplicación del
cromosoma, 95% (trisomia).
Translocacion
Su incidencia es 1/700 nacimientos
Incrementa el riesgo con la edad
materna
35 a 39 a 1/300
40 a 44 años 1/100 nacimientos
Mayor de 45 años 1/25
Diagnóstico
Clínico
- Fisura palpebral oblicua
- Perfil plano ( cabeza)
- Hiperlaxitud ligamentaria
- Hipertelorismo
- Cráneo cilíndrico
- Pabellones auriculares displasico
- Pliegue simiesco
- Nariz pequeña o aplanada
- Lengua protruyente
+ Cardiopatías ( PCA, CIV) 40%
+ Gastrointestinales ( hernia
umbilical, atresia intestinal) 7%
+ Leucemia
+ Retraso psicomotor/
discapacidad intelectual 100%
+ Hipotiroidismo
+ Trastornos de la visión (
astigmatismo) 60%
+ Trastornos conductuales
+ Epilepsia
+ El encéfalo es mas pequeño que
lo habitual
+ Menor número de neuronas en la
corteza