MEDIADORES CELULARES II PDF
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UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 MEDIADORES CELULARES II EICOSANOIDES Los eicosanoides son moléculas de constitución lipídica (grasa), fisiológicamente activas que actúan como potentísimos reguladores intracelulares y que participan de distintos procesos biológicos. Todos tienen 20 átomos de carbono y constituyen complejos sistemas de comunicación entre las células. Sus efectos son muy amplios, son reguladores intracelulares, participan como mediadores para el sistema nervioso central, en procesos inflamatorios, en la respuesta del sistema inmune y en la transmisión del dolor. El primer eicosanoide estudiado fue la prostaglandina, a los que se agruparon otros como tromboxanos, prostaciclina, leucotrienos, lipoxinas, etc. que poseen la característica común de ser sintetizadas a partir de ácidos grasos poliinsaturados esenciales de 20 átomos de carbono que contienen 3, 4 o 5 enlaces dobles: ácido 8,11,14-eicosatrienoico (ácido dihomo-d-linolénico), ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico (ácido araquidónico) y ácido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico. El ácido araquidónico es el precursor más abundante en el ser humano. Los derivados de los otros dos ácidos grasos tienen una presencia menor, aunque manipulaciones dietéticas pueden aumentar sus niveles orgánicos. Fig. 1. Estructuras del ácido araquidónico, de los anillos fundamentales de las prostaglandinas naturales D, E y F, de los endoperóxidos cíclicos G y H, de la prostaciclina (I) y del tromboxano A (TXA) FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 ÁCIDO ARAQUIDÓNICO El ácido araquidónico se ingiere con la dieta, sobre todo con la carne, o deriva del metabolismo del ácido linoleico y se almacena formando parte de los fosfolípidos de la membrana celular, siendo muy pequeña la concentración de ácido araquidónico libre en la célula. Su liberación de esta estructura se produce como respuesta a un número diverso de estímulos físicos, químicos o mecánicos y su metabolización es inmediata mediante la actuación de tres sistemas enzimáticos principales: a) la ciclooxigenasa, de cuya actuación proceden los prostanoides, término que engloba las prostaglandinas, los tromboxanos y la prostaciclina; b) las diversas lipoxigenasas, que median la producción, entre otras sustancias, de los leucotrienos y las lipoxinas, y c) el citocromo P-450, que origina los denominados productos de la vía de la epoxigenasa. Los diferentes eicosanoides no se encuentran almacenados en lugares o células especiales, sino que son sintetizados en la mayoría de las estructuras biológicas como respuesta a estímulos de naturaleza variada, ejerciendo acciones muy localizadas de gran potencia y variedad. Biosíntesis y catabolismo La liberación del ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos de la membrana es el paso limitante que condiciona la velocidad de síntesis de los eicosanoides. Se desencadena como respuesta a estímulos de muy diverso origen: impulso nervioso, antígenos, reacciones inmunitarias, daño celular, isquemia, hormonas, neuropéptidos, etc. Intervienen dos mecanismos diferentes. El primero, catalizado por la fosfolipasa A2 (fig. 2), en la cual se divide la estructura de los glicerofosfolípidos liberando el ácido graso y un lisofosfolípido. En el segundo, mediado por la fosfolipasa C, se rompe el fosfolípido en la unión ésterfosfato y se produce 1,2-diacilglicerol, sobre el cual actúan a continuación diversas lipasas que originan ácido araquidónico y glicerol. FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 Fig. 2. Biosíntesis de los derivados del ácido araquidónico producidos por ciclooxigenación. FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 Actuación de la ciclooxigenasa La ciclooxigenasa tiene una acción doble sobre el ácido araquidónico (fig. 2). Primero se encarga de su ciclación y oxigenación, formando la prostaglandina G2 (PGG2) y después reduce la PGG2 originando la prostaglandina H2 (PGH2). Ambas prostaglandinas son denominadas de forma genérica endoperóxidos intermedios y, aunque químicamente inestables (semivida de 5 min), poseen una intensa actividad biológica. La mayoría de los tejidos son capaces de sintetizar los endoperóxidos intermedios, pero la presencia de uno o varios de sus derivados, así como su abundancia relativa, está determinada por la dotación enzimática particular existente en las células. A partir de la PGH2 las endoperóxido-isomerasas sintetizan PGE2 y PGD2, mientras que por reducción se origina PGF2α. En algunos tejidos existe una interconversión de PGE2 en PGF2α catalizada por una 9-cetorreductasa. Las PGA2, PGB2 y PGC2, todas derivadas de las PGE2, no se producen en condiciones fisiológicas y se supone que son productos de la síntesis química. La PGH2 también es el origen de dos compuestos inestables y muy potentes: el tromboxano A2 (TXA2), que se crea por la actuación de la tromboxano sintetasa y se metaboliza rápidamente (semivida inferior a 3 min) y de forma no enzimática en el tromboxano B2 (TXB2), mucho más estable desde un punto de vista químico, pero también biológicamente mucho menos potente. La prostaciclina o PGI2 es consecuencia de la actuación de la prostaciclina-sintetasa, y también se hidroliza con rapidez (semivida inferior a 3 min) en un metabolito inactivo: la 6-ceto-PGF1α. Vía de la lipoxigenasa Las lipoxigenasas (fig. 3) constituyen una familia de enzimas citosólicas encargadas de oxidar (sin ciclar) los ácidos grasos poliénicos a la altura del carbono 5 (5-lipoxigenasa), 12 (12lipoxigenasa) o 15 (15-lipoxigenasa), formando los correspondientes hidroperóxidos lipídicos: Hidroxiperoxieicosatetraenoico HPETE. La 5-lipoxigenasa es la más importante y se localiza sobre todo en células que participan en la respuesta inflamatoria, como los neutrófilos, los eosinófilos, los monocitos macrófagos y los mastocitos. Al contrario que la ciclooxigenasa, necesita ser activada y ello implica su movilización desde el citoplasma hasta la membrana celular donde, tras unirse a la proteína activadora de la 5lipoxigenasa, convierte el ácido araquidónico en ácido 5-hidroperoxi-6,8,11,14- eicosatetraenoico (5-HPETE). Éste puede ser transformado en ácido 5-hidroxi-6,8,11,14eicosatetraenoico (5-HETE) o bien en el epóxido 5,6 conocido como leucotrieno A4 (LTA4). FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 Fig. 3. Biosíntesis de los derivados del ácido araquidónico producidos por la acción de las 5, 12 y 15lipoxigenasas. FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 El LTA4 tiene una semivida muy corta y, por acción de la leucotrieno-A-hidrolasa se convierte en LTB4 o, conjugándose con glutatión mediante la glutatión-S-transferasa, origina el LTC4. El LTD4 se crea por la separación del ácido glutámico del LTC4, y el LTE4 como consecuencia de la posterior pérdida de glicina. La recuperación siguiente del ácido glutámico es el origen del LTF4. Las sustancias de reacción lenta liberadas en el curso de las reacciones alérgicas e inmunes, que fueron denominadas SRS-A (slow reacting substance of anaphylaxis) son una mezcla de LTC4, LTD4 y LTE4, siendo el LTD4 el compuesto biológico más activo. Al igual que ocurría con las prostaglandinas, las diferentes poblaciones celulares son capaces de producir leucotrienos distintos y, por ejemplo, los eosinófilos humanos producen mayoritariamente LTC4mientras que el LTB4 predomina en los neutrófilos. La actuación de la 12-lipoxigenasa sobre el ácido araquidónico (fig. 3) produce el 12-HPETE, mientras que la 15-lipoxigenasa sintetiza el 15-HPETE. Ambas sustancias, mediante la actuación de una peroxidasa o de forma no enzimática, originan los correspondientes 12-HETE y 15-HETE. La actuación de una hidroperoxidasa de ácidos grasos sobre el 12-HPETE puede transformarlo en el grupo de hidroxiepóxidos con actividad biológica conocidos como hepoxilinas (A y B). Estas sustancias, de papel fisiológico aún poco estudiado, tienen una vida muy breve y son metabolizadas en un conjunto de ácidos trihidróxidos conocidos de forma genérica como trioxilinas. De modo similar, las lipoxinas, sintetizadas predominantemente en los neutrófilos, son producto de la acción combinada de 15- y 5-lipoxigenasa que originan un compuesto inestable, el 5(6)-epóxidotetraeno que, a continuación puede convertirse en lipoxina A4 (LXA4) o lipoxina B4(LXB4) mediante procesos enzimáticos diferentes. Características de las ciclooxigenasas La ciclooxigenasa se encuentra en la mayoría de las células de los mamíferos y fue la primera enzima microsómica descrito con capacidad de actuar sobre el ácido araquidónico libre. Recientemente se ha comprobado la existencia de dos isoformas de ciclooxigenasa, la COX-1 y la COX-2, cuyos aspectos diferenciales están recogidos en la tabla 1. Ambas isoenzimas presentan una homología del 60 %; manifiestan valores similares de Km, los mismos sitios de unión para el ácido araquidónico y lo metabolizan mediante mecanismos similares. Sin embargo, se diferencian en su especificidad de sustrato, pues la COX-2 acepta mayor rango de ellos que la COX-1. Se ha demostrado que los genes encargados de su síntesis son diferentes, de manera que los relacionados con la COX-2 tienen lugares de unión específicos para los glucocorticoides, interleucina 6 (IL-6) y otras citocinas. La COX-1 es una enzima constitutiva encargada de la síntesis de prostaglandinas implicadas en la homeostasis general y, en consecuencia, está expresada en la mayoría de los tejidos del organismo, si bien los niveles de dicha expresión pueden variar entre los distintos tipos FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 celulares. De igual modo, al parecer los valores de esta enzima se mantienen constantes dentro de una misma población celular, aunque pueden aparecer pequeños incrementos (de dos a cuatro veces) por estímulos hormonales o factores de crecimiento. Además, el grado de expresión basal puede variar entre poblaciones celulares distintas y, a modo de ejemplo, estructuras como el endotelio vascular y las plaquetas se caracterizan por presentar niveles de COX-1 muy elevados. La COX-2, por el contrario, es una isoforma indetectable de forma basal en la mayoría de los tejidos y sólo se encarga de producir prostanoides en los lugares inflamados. Sin embargo, existen algunas excepciones a esta norma y se han encontrado niveles altos de esta isoenzima en la próstata, el timo de recién nacido y en el cerebro. Aunque hasta la fecha sólo se ha estudiado un número limitado de tejidos, parece que la COX-2 puede expresarse en todos siempre y cuando medie un estímulo adecuado del tipo de mitógenos, citocinas y factores tumorales, siendo dicha expresión bloqueada por los corticoides. Datos recientes sugieren la existencia de un tercer tipo de ciclooxigenasa, la COX-3, de localización cerebral y que sería inhibida selectivamente por el paracetamol. Tabla 1. Aspectos diferenciales de la COX-1 y la COX-2 FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 Mecanismo de acción y receptores La acción de los eicosanoides es consecuencia de su interacción con diversos receptores específicos localizados en las membranas celulares y asociados a proteínas G. En el caso de las prostaglandinas, los receptores se denominan de acuerdo con la prostaglandina natural por la que muestran mayor afinidad dividiéndose en cinco clases y diversos subgrupos (tabla 2). La caracterización de receptores de leucotrienos está mucho menos definida. Se admite la existencia de un receptor común LTD4/LTE4, cuya activación estimularía la fosfolipasa C modulando tanto la producción de inositoltrifosfato, como la movilización del Ca2 y la génesis de metabolitos del ácido araquidónico con funciones de segundos mensajeros intracelulares. Los estudios con radioligandos también sugieren la presencia de receptores LTB4y LTC4 capaces de aumentar la producción de inositoltrifosfato. La actividad biológica de otros metabolitos de la vía de la lipoxigenasa y la epoxigenasa (HETE, lipoxinas, etc.) no parece que está mediada por receptores convencionales. Tabla 2. Subtipos de receptores prostaglandínicos con los ligandos más activos. FUNCIONES FISIOPATOLÓGICAS DE EICOSANOIDES: INFLAMACIÓN Los eicosanoides son liberados en respuesta a múltiples estímulos agresivos y contribuyen a los síntomas de la inflamación en sus primeras dos fases: la vasodilatación aguda, acompañada de incremento de la permeabilidad, y la subsiguiente infiltración de leucocitos y células fagocíticas. Estas células, a su vez, convenientemente estimuladas, generan y liberan más eicosanoides (tabla 3). Los derivados de la vía de la ciclooxigenasa (fundamentalmente, las prostaglandinas del tipo E y la PGI2) favorecen la vasodilatación prolongada y aumentan el flujo sanguíneo en la microcirculación, al mismo tiempo que potencian la acción de otros mediadores, como bradicinina y serotonina, capaces de incrementar la permeabilidad vascular y activar las terminaciones nerviosas. FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 Tabla 3. Funciones de los eicosanoides en la inflamación aguda CÉLULAS SANGUÍNEAS Los eicosanoides ejercen importantes acciones sobre las plaquetas. La PGI2, sintetizada por el endotelio vascular, es uno de los inhibidores más potentes de la agregación plaquetaria in vivo e in vitro y, además, potencia la actividad de otros antiagregantes, como el óxido nítrico (NO). SISTEMA CARDIOVASCULAR La pared vascular produce múltiples prostaglandinas, en especial PGE2, PGI2 y 6-ceto-PGE1. El carácter vasodilatador, con algunas excepciones según el territorio, de estas sustancias es importante para mantener la canalización de las arteriolas precapilares, los esfínteres y las vénulas poscapilares frente a la acción de los distintos vasoconstrictores circulantes. PULMÓN El pulmón es asiento de importantes procesos inflamatorios e inmunitarios, los cuales se expresan con frecuencia en forma de actividad constrictora de los grandes y pequeños bronquios, y de edema de la mucosa de las vías respiratorias. No siempre es fácil distinguir si los eicosanoides liberados lo son en la pared bronquial, en los mastocitos del tejido intersticial, en los vasos pulmonares o en células que llegan hasta el área pulmonar desde otros sitios. El TXA2 y la PGF2a son broncoconstrictores, aumentan la secreción bronquial y se forman sobre todo en el parénquima pulmonar. Riñón El riñón humano produce un número diverso de prostaglandinas, más en la médula que en la corteza renal, con acciones divergentes sobre flujo sanguíneo y la producción de orina. La PGE2, la PGI2 y la PGD2 son vasodilatadoras, aumentan el flujo facilitando la diuresis y la eliminación de Na+ y K+, y generan la producción de renina mediante acción directa sobre las células yuxtaglomerulares. Además, la PGE2 reduce la reabsorción de agua estimulada por la hormona antidiurética en la porción ascendente del asa de Henle. Los endoperóxidos cíclicos, el TXA2 y la PGF2α son preferentemente vasoconstrictores, inhibiendo el flujo sanguíneo y la filtración glomerular. FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 SISTEMA NERVIOSO Las prostaglandinas al parecer desempeñan un importante papel en la génesis de la fiebre. La hipertermia aparece en un número elevado de procesos patológicos acompañando a la producción de pirógenos bacterianos o endógenos. SISTEMAS REPRODUCTOR Y ENDOCRINO El hecho de que la primera descripción sobre las prostaglandinas fuera en el semen es reflejo de la alta concentración y variedad de estos productos, la mayor de todo el organismo, en este fluido orgánico (unos 300 μg/ml). También se han aislado en el aparato reproductor femenino, como en el endometrio del que son liberados al líquido menstrual, y en el líquido amniótico. La mucosa vaginal muestra gran capacidad para absorber prostaglandinas que, tras el coito, pueden influir sobre el transporte del esperma, regular los cambios en el flujo sanguíneo en las mucosas genitales y modular la motilidad de las trompas o el transporte del huevo. TRACTO GASTROINTESTINAL La administración de dosis altas de prostaglandinas de tipo E y PGI2 inhibe la producción de ácido clorhídrico y pepsina por el estómago. A dosis más fisiológicas, estas prostaglandinas actúan como vasodilatadores en la mucosa, incrementan la producción de moco y bicarbonato, y ejercen efectos protectores frente a las acciones lesivas de un elevado número de agentes ulcerógenos. Las prostaglandinas son sintetizadas de forma continua por la mucosa y su producción aumenta como respuesta a la agresión. Este hecho y el que la inhibición farmacológica de la ciclooxigenasa sea una de las principales causas de erosiones gastrointestinales sugieren un papel fisiológico de las prostaglandinas de tipo E y de la PGI2 en el mantenimiento de la integridad del epitelio digestivo. UTILIZACIÓN CLÍNICA DE LOS EICOSANOIDES Prostaglandina E1 a) Alprostadil Está indicado para mantener abierto el ductus arteriosus en niños nacidos con defectos cardíacos congénitos y que dependen de la apertura del ductus para sobrevivir hasta que sea realizada la cirugía paliativa. La dosis inicial ordinaria es de 50-100 ng/kg/min en infusión IV o IA constante, reduciendo a continuación la dosis lo más posible, pero manteniendo los efectos deseados. b) Misoprostol Análogo sintético de la PGE1 empleado en el tratamiento de las lesiones erosivas gastrointestinales. Se administra por vía oral en el control de la úlcera gastroduodenal (200 μg, 4 veces al día durante un período de 4-8 semanas) o en la prevención de las lesiones gastrointestinales provocadas por AINE (200 mg, 2-4 veces al día). FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 Tabla 4. Principales efectos farmacológicos de los eicosanoides FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 Prostaglandina E2: dinoprostona Es empleada terapéuticamente como agente oxitócico en la inducción de parto, expulsión del feto muerto, tratamiento de la mola hidatiforme y aborto espontáneo. Se administra por vía oral (0,5 mg como dosis inicial, continuada con 1-1,5 mg/hora cada hora hasta una dosis terapéutica máxima de 4-5 mg) o por vía IV (250-500 ng/min durante 30-60 min, manteniendo o elevando la dosis según la respuesta hasta un máximo de 4 mg/min). Prostaciclina: epoprostenol Se trata de una prostaciclina (PGI2) de síntesis empleada como alternativa a la heparina en la diálisis renal cuando existe un elevado riesgo de problemas hemorrágicos, o en las distintas técnicas de circulación extracorpórea, por su potente actividad vasodilatadora y antiagregante plaquetaria. Su uso está limitado al ambiente hospitalario administrándose como perfusión IV continua (5 ng/kg/min antes de la diálisis y durante toda la duración de ésta). Antagonistas e inhibidores de la síntesis del tromboxano El TXA2 es uno de los principales productos de la ciclooxigenasa en el metabolismo del ácido araquidónico plaquetario y, actuando sobre receptores específicos TXA2/PGH2, desempeña un papel crucial en la iniciación del trombo arterial y en la formación del tapón plaquetario. Es también un poderoso broncoconstrictor y vasoconstrictor arterial y venoso, discutiéndose su participación en el asma bronquial, en fenómenos espásticos vasculares. Inhibidores de la ciclooxigenasa Este grupo está representado por los analgésicos, antiinflamatorios no esteroideos (AINE)… ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS AINEs Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), son uno de los grupos de fármacos más prescritos a nivel mundial. Son útiles en el dolor reumático, tanto en enfermedades inflamatorias como degenerativas y por su poder analgésico, también se usan con frecuencia en enfermedades no reumáticas como la migraña, dolor dental y en general en cualquier proceso doloroso. Además son útiles como antitérmicos y en los últimos años se ha demostrado un efecto de prevención del cáncer de colon. Su uso en la población general, está muy extendido, incluso como automedicación, dado que con frecuencia se consigue sin receta ni control médico, con el consiguiente riesgo potencial de aparición de efectos secundarios. En la última década, se ha duplicado el consumo de AINE y triplicado su coste (de 117 millones de euros pasó a 329 millones de euros). Por las indicaciones de uso, su consumo es casi 4 veces mayor en personas mayores que en los jóvenes. MECANISMO DE ACCIÓN FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 Inhibición de la ciclo-oxigenasa (COX) Es el mecanismo principal, evitando la producción de prostaglandinas, que actúan como mediadores de la inflamación a nivel periférico y central. Inhiben la prostaglandina-sintetasa, afectando a la transformación del ácido araquidónico en prostaglandinas, prostaciclina y tromboxano. Se conocen 2 formas de la enzima COX: COX-1 y COX-2: a) COX-1. Es una enzima constitutiva que se encuentra en la mayoría de los tejidos. Se encarga de regular procesos como la protección gástrica, agregación plaquetaria, función renal y la homeostasis vascular. Por tanto su inhibición puede provocar efectos secundarios a estos niveles. b) COX-2. Esta enzima habitualmente no se detecta en los tejidos y aparece de forma inducida en estados de inflamación. Su expresión se inhibe por todos los AINE y también por los corticoides. En estos casos, los llamados AINE selectivos, al inhibir preferentemente la COX-2, consiguen una acción antiinflamatoria sin los efectos secundarios, especialmente gástricos, al no inhibir la enzima COX-1. CLASIFICACIÓN DE LOS AINE Según su estructura química, los AINE se clasifican en diversos grupos (tabla 5), aunque su interés se centra más en conocer los que integran cada grupo, por si se tiene que cambiar de FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 AINE, escoger de un grupo diferente. Quizás una clasificación más práctica es dividirlos según la vida media plasmática: Tabla 5: Clasificación de los AINE según su estructura química Tabla 6: Clasificación de los AINE según vida media plasmática AINE de vida media corta si es menor de 6 horas y AINE de vida media larga si es mayor de 6 horas (tabla 6). Los AINE de vida corta, tienen la ventaja de que alcanzan niveles plasmáticos antes y en ocasiones permiten reducir la dosis total del fármaco. Los AINE de vida media larga son más cómodos por ser suficiente en muchos de ellos una dosis diaria, aunque su mayor duración puede aumentar las interacciones con otros fármacos y los efectos secundarios. FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 CLASIFICACIÓN QUÍMICA GENERAL DE LOS AINES FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 CLASIFICACIÓN DE LOS AINES POR SU ACCIÓN EN COX-1 Y COX-2 En la actualidad, con objeto de valorar la acción sobre los distintos órganos y la posible toxicidad es muy útil la clasificación atendiendo al grado de inhibición de los AINE a las enzimas de la ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2). Contamos con tres grupos genéricos: 1. AINE inhibidores selectivos de la COX2 o COXIB (celecoxib, etoricoxib y lumiracoxib), que se caracterizan principalmente por una menor toxicidad gastroduodenal. 2. AINE inhibidores intermedios de la COX-2 (nabumetona y meloxicam), en general dependiendo de la dosis de uso. 3. AINE clásicos o no selectivos de la COX-2, con inhibición de ambas enzimas (el resto de AINE). FARMACOLOGÍA DE LOS INHIBIDORES NO SELECTIVOS DE LA CICLOOXIGENASA Derivados del acido salicilico La aspirina (acido acetilsalicilico) y los salicilatos son los fármacos mas recetados y sirven de referencia para los restantes AINE. Aunque la aspirina puede ser causa de efectos adversos e intoxicaciones graves. Farmacocinética Absorción.- los salicilatos se absorben con mayor rapidez en la zona alta del intestino delgado. El acido salicilico se absorbe de manera rápida en la piel intactas se aplica a manera de pomada o linimento. Distribución.- los salicilatos se distribuyen por los tejidos por difusión pasiva. Metabolismo y Excreción.- los salicilatos se metabolizan en muchos tejidos aunque el retículo endosplasmico y las mitocondrias hepáticas FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 son los lugares más importantes. Acciones farmacológicas Acción antipirética.- disminuyen de manera rápida la fiebre. Acción analgésica.- son eficaces para el alivio de dolores moderados, como cefalalgias, mialgias, odontalgias, artralgias y dismenorreas. Acción antiinflamtoria.- para el tratamiento de enfermedades reumáticas Acción respiratoria y sobre el equilibrio acido – base.- en concentraciones elevadas los salicilatos producen acidosis metabólica y respiratoria, que es un cuadro de urgencia medica. Acción urinaria.- Causan retención de sodio y agua y también disminución aguda de la funcion renal en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad renal, o hipovolemia. Acción sanguínea.- la aspirina ejerce una acción antiagregante plaquetaria en dosis inferiores a las analgésicas. Otras acciones.- el acido salicilico produce un efecto local irritante en la piel y mucosas. Este efecto queratolitico del acido se usa en el tratamiento local de verrugas, callosidades, infecciones micoticas y algunos tipos de dermatitis. Indicaciones terapéuticas Fiebre.- la dosis antipirética, generalmente por vía oral, son de 325 – 650mg cada 6 horas en adultos Dolor.- Los salicilatos son útiles en el tratamiento de dolores como neuralgias, cefaleas, dolores radiculares, odontalgias, mialgias, dismenorrea. También resultan eficaz para el tratamiento de las migrañas junto a los ergóticos y los triptanes y de los dolores de posparto y postoperatorios de intensidad moderada o ligera. Sindromes articulares.- la aspirina se ha considerado el AINE de referencia en la artritis reumatoide, pero actualmente se prefieren otros fármacos con menos efectos adversos. Antiagregante plaquetario.- la aspirina es útil en la profilaxis de los cuadros que se acompañan de hiperagregabilidad plaquetaria, como las arteriopatias coronaria y cerebrales. Enfermedad inflamatoria intestinal. Los salicilatos y en especial, la sulfasalazina y derivados se emplean en el tratamiento de base de la colitis ulcerosa. Reacciones adversas Efectos adversos gastrointestinales. Son los efectos más frecuentes. Son máximos con aspirina y disminuyen con el resto de salicilatos. Hipersensibilidad. La aspirina puede producir cuadros de asma, alergias y pólipos nasales y provocar broncoespasmos, angioedema y urticaria. Las erupciones dérmicas con diversas manifestaciones (eritemas, eccemas, descamaciones, etc.) son comunes. Otras reacciones adversas. Pueden provocar el cierre prematuro del conducto arterioso, si se suministran durante el tercer trimestre del embarazo. Derivados del paraaminofenol El paracetamol Es un fármaco muy eficaz como analgésico y antipirético, pero no posee acción antiinflamatoria. Farmacocinética FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 El paracetamol se absorbe rápidamente por el intestino delgado, y su velocidad de absorción depende del vaciado gástrico. Difunde bien por los tejidos y atraviesa las barreras. Es metabolizado principalmente en el hígado. Acciones farmacológicas e indicaciones terapéuticas EI paracetamol posee efectos analgésicos y antipiréticos similares a Ia aspirina, pero no produce efectos antiinflamatorios, ya que ejerce sólo una ligera actividad sobre la COX-1 y Ia COX-2. Es el tratamiento de elección, cuando la aspirina está contraindicada. Las dosis en adultos varían entre 325 y 1.000 mg (500 mg cada 4-6 horas), sin sobrepasar los 4 g diarios. Las dosis pediátricas son de 10 mg/kg de peso repartidas entre 4-5 tomas. Reacciones adversas En dosis terapéuticas, el paracetamol es muy bien tolerado y, quizá, sea el AINE más seguro de todos. A veces pueden aparecer alergias en forma de erupciones eritematosas y urticarias. La reacción adversa más importante es la intoxicación aguda con necrosis hepática grave. Si el paciente llega pronto a urgencias, se puede prevenir la lesión hepática administrando sustancias que aumenten la formación de glutatión en el hígado, como la acetilcisteina por vía intravenosa. Derivados de Ias pirazolonas Este grupo comprende fármacos como el metamizol, Ia propifenazona y la fenilbutazona. Farmacocinética Se absorben bien por vía oral y el metamizol produce metabolitos activos. Acciones farmacológicas e indicaciones terapéuticas. EI metamizol y Ia propifenazona se usan como antitérmicos y analgésicos. La analgesia que produce el metamizol es similar a la de la aspirina; en dosis elevadas su eficacia analgésica podría asemejarse a Ia de dosis bajas de opiáceos. Además, el metamizol posee un efecto relajante de la fibra muscular lisa que resulta útil en dolores de tipo cólico. Las dosis utilizadas varían entre 575 y 1.150 mg cada 6-8 horas por vía oral, o administrarse por vía intramuscular o intravenosa en dosis de 2 g cada 8-12 horas. Reacciones adversas El metamizol puede producir agranulositosis y anemia aplásica. Derivados del ácido propiónico Los derivados del ácido propiónico son un grupo numeroso, con acciones farmacológicas y efectos adversos muy parecidos y que sólo difieren en sus características farmacocinéticas. A este grupo pertenecen el ibuprofeno, el naproxeno; el fenoprofeno, ketoprofeno, FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 flurbiprofeno y oxaprosin. Poseen actividad antiinflamatoria, analgésica, antitérmica antiagregante plaquetaria similar a Ia aspirina dosis medias (2-3 g/día). Farmacocinética Las propiedades farmacocinéticas de los derivados del ácido propiónico En general, se absorben bien por vía oral, pero los alimentos retrasan su absorción. Acciones farmacológicas e indicaciones terapéuticas El naproxeno es más potente que Ia aspirina corno inhibidor de Ia COX-1, mientras que el ibuprofeno y el fenoprofeno son similares a Ia aspirina. Todos son antiagregantes. Se utilizan como analgésicos en el tratamiento de bursitis, tendinitis y dismenorreas y como antitérmicos y antiinflamatorios en artritis reumatoide, artrosis, espondilitis anquilosante y artritis gotosa aguda. Reacciones adversas Son similares a las de los demás AINE, pero son menos gastrolesivos que los salicilatos y Ia indometacina. Derivados del ácido acético Ios derivados del ácido acético son Ia indometacina, el Ketorolaco, el sulindaco y el Diclofenaco. Acciones farmacológicas e indicaciones terapéuticas La indometacina tiene acciones antiinflamatorias, antitérmicas, analgésicas y antiagregantes. Es un potente inhibidor de Ia COX, con efectos parecidos a los salicilatos. Se usa fundamentalmente como antiinflamatorio y no como analgésico o antipirético. Los efectos adversos más frecuentes son los efectos neurológicos en forma de cefalea frontal, mareos, vértigo o confusión. También pueden aparecer efectos gastrointestinales, hemorragias, reacciones de hipersensibilidad y reacciones hematopoyéticas. Contraindicado en mujeres embarazadas por cierre prematuro del conducto arterioso. El Ketorolaco destaca por su potente acción analgésica. Puede administrarse por vía parenteral, Una dosis intramuscular de 30mg es similar a 10 mg de morfina, pero no produce adicción y su efecto no depende de Ia dosis. Se utiliza en dolores postoperatorios, en lugar de los opiáceos, y se administra por vía intravenosa (15-30mg), intramuscular (30-60 mg) y oral (5.30 mg) como dosis iniciales, seguidas de dosis menores. Puede presentar complicaciones graves de úlcera péptica (hemorragia digestiva alta). El Diclofenaco posee una potencia similar a la de los derivados de ácidos propiónico. Además es uricosúrico e interfiere en menor grado que los demás AINE en Ia agregación plaquetaria. Se utiliza como antiinflamatorio en el tratamiento de artritis y artrosis en dosis de 100-200 FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 mg/día en 2-4 tomas orales. También se emplea como analgésico (50 mg cada 8 horas) en procesos postoperatorios, tendinitis, bursitis, dismenorreas y c6licos renales (en este caso, por vía intramuscular, 75 mg). Derivados del ácido enólico (oxicams) Poseen actividad antiinflamatoria, analgésica, antitérmica antiagregante plaquetaria. Farmacología de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 Dentro de este grupo de fármacos se incluyen los siguientes: meloxicam, nimesulina, etodolaco y los coxibs (celecozib, parecoxib y etoricoxib). Los inhibidores selectivos de la COX-2 son fármacos en principio muy eficaces como antiinflamatorios en el tratamiento de Ias enfermedades reumáticas y que no presentan los efectos secundarios de los AINE clásicos, puesto que no inhiben Ia COX-1. A raíz del retiro del mercado del coxib, rofecoxib por aumentar el riesgo de accidentes cerebrovasculares graves, se ha evaluado Ia seguridad cardiovascular de todos los antiinflamatorios selectivos de Ia COX-2. Este grupo de antiinflamatorios se asociado a un incremento del riesgo de acontecimientos trombóticos (infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular). Efectos farmacológicos de los AINE. Todos los AINE son antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios (con excepción de! paracetamol, que no es antiinflamatorio). Efecto antipirético. Los AINE disminuyen la temperatura corporal en estados febriles, pero no en individuos sanos. Efecto analgésico. A los AINE también se los denomina analgésicos menores (en contraposición a los opiáceos): son eficaces por lo general en dolores de intensidad leve a moderada (dental, menstrual, dolor asociado a inflamación, etc.). Algunos AINE son FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 (Tabla 7) PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS DE LOS AINE I especialmente útiles en la dismenorrea, debido a que el endometrio libera prostaglandinas durante la menstruación que causan contracciones dolorosas. Efecto antiinflamatorio. Es especialmente beneficioso en el tratamiento de enfermedades musculo esqueléticas como artritis reumatoide, espondilitis Y artrosis. Efecto plaquetario. La alteración de la función plaquetaria es también un rasgo común de los AINE, al evitar Ia formación del agregante tromboxano A2 („TXA2) en Ias plaquetas. Por esta razón prolonga el tiempo de hemorragia. Este efecto en especial de Ia aspirina, se ha utilizado en el tratamiento profiláctico de diversas situaciones de riesgo tromboembólico. FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 (Tabla 8) PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS DE LOS AINE II Indicaciones terapéuticas de los AINE Por lo general, Ia elección de uno de estos fármacos depende de Ia tolerabilidad a Ias posibles reacciones adversas y de la experiencia del médico que lo prescribe, ya que su perfil de acción y sus indicaciones son similares. FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 Efectos adversos de los AINE En general, los efectos adversos de los AINE son los siguientes: 1. Riesgo gastrointestinal: Ia reacción adversa más habitual de los AINE (con excepción de los COX-2 selectivos) es Io que se ha denominado. Gastropatía por AINE. Esta reacción adversa se produce debido a Ia inhibición de Ias prostaglandinas gastroprotectoras. 2. Riesgo cardiovascular: se ha propuesto que Ia inhibición selectiva de Ia COX-2 es Ia responsable de Ia mayoría de los efectos cardiovasculares de los AINE (en comparación con Ia inhibición selectiva de Ia COX-I responsable de los efectos Gastrointestinales). EI riesgo cardiovascular de los AINE se manifiesta por un aumento del riesgo de fenómenos trombóticos, infarto de miocardio e ictus y por una mayor incidencia de insuficiencia cardíaca e hipertensión. 3. Hipersensibilidad: algunos pacientes son alérgicos a Ia aspirina y a otros AINE, por lo que pueden sufrir los siguientes efectos adversos: rinitis vasomotora con rinorrea, rubor, edema angioneurótico, urticaria local o generalizada, asma, edema laríngeo y shock. FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 Interacciones de los AINE La mayoría de os AINE se unen en gran proporción a proteínas plasmáticas, por lo que pueden desplazar de su unión a otros fármacos. También son muy frecuentes las interacciones de tipo farmacodinámico. Continua…… FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 Continua….. FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIAS ESTEROIDALES: CORTICOSTEROIDES - GLUCOCORTICOIDES Los corticoesteroides se utilizan en el tratamiento de las enfermedades de la corteza suprarrenal, así como en numerosos procesos patológicos no endocrinos, debido a que los glucocorticoides actúan en casi todos los órganos sistemas. Son fármacos muy eficaces, pero que presentan numerosas reacciones adversas que aconsejan un cuidadoso estudio del balance beneficio/riesgo para su utilización. CORTICOIDES ENDÓGENOS Biosíntesis Las glándulas suprarrenales secretan dos tipos de hormonas: (con 21 átomos de carbono) Entre los corticoesteroides se diferencian dos clases, según sus acciones: Mineralcorticoides.- Relacionados con el control del agua y los electrolitos. Su principal hormona es la aldosterona. Glucocorticoides.- relacionados con el control del metabolismo y de la inflamación. Su principal representante en el ser humano es el cortisol. Todas estas hormonas tienen en común el anillo básico de ciclopentanoperhidrofenantreno. Los corticoesteroides se sintetizan a partir del colesterol, mediante la acción de enzimas de la familia del citocromo P-450. Mecanismo de acción Los esteroides suprarrenales actúan uniéndose a receptores intracelulares, que son factores de transcripción, pertenecientes a la familia de receptores de las hormonas esteroideas, tiroideas y la vitamina D. a través de estos receptores, los esteroides modifican la transcripción génica y, por lo tanto, alteran la síntesis de proteínas de una manera lenta pero de larga duración. Existen dos tipos de receptores: Y son los que median las distintas acciones de las hormonas. CORTICOSTEROIDES SINTETICOS A la hora de diseñar un corticosteroide sintético se persiguen diversos objetivos: FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 Características farmacológicas de los corticosteroides Acciones fisiológicas y farmacológicas de los corticosteroides Fisiológicamente, los corticosteroides producen profundos efectos sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, los lípidos y las proteínas. Actúan, de una forma u otra, en prácticamente todos los tejidos, con acciones sobre los sistemas renal, cardiovascular, musculoesqueletico y nervioso central y modulación de la respuesta inflamatoria. A través de sus acciones metabolicas, los corticosteroides mantienen los mecanismos que permiten al organismo la resistencia frente a situaciones de estrés. Reacciones adversas Las reacciones adversas son frecuentes durante el tratamiento con corticosteroides, estando relacionadas fundamentalmente con la duración del tratamiento. Por este motivo, el tratamiento con corticosteroides debe realizarse, en la medida de lo más posible, durante cortos periodos de tiempo. Además del tiempo de administración, estas reacciones pueden ser dependientes de las dosis utilizadas. En general, se considera que los efectos secundarios comienzan a aparecer con dosis >7,5-10 mg/dia de Prednisona o equivalente durante más de una semana. Sin embargo, el tratamiento puede mantenerse hasta 3 semanas, incluso utilizando dosis altas, sin que aparezcan efectos secundarios importantes, y es posteriormente cuando comienzan a aparecer las reacciones adversas típicas. Estos efectos también pueden aparecer tras una supresión brusca después de una terapia prolongada. Los efectos secundarios pueden prevenirse o controlarse, administrando una dosis < 7,5 mg/dia de Prednisona o equivalente y limitando el tiempo de tratamiento a lo estrictamente indispensable. Otra posibilidad, si la clínica lo permite, es utilizar el tratamiento en días alternos. FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 Las principales reacciones adversas de los corticoides son: 1. Redistribución de la grasa corporal en zonas como la cara, el cuello y el abdomen (síndrome de Cushing). 2. Hiperglucemia, que puede evolucionar a Diabetes si el aumento de la insulina no compensa la acción hiperglucemiante. 3. Aumento de la presión arterial por retención de agua y sodio. 4. Aumento del riesgo de infecciones por su efecto inmunosupresor. 5. Aumento del riesgo cardiovascular por el incremento del colesterol y los triglicéridos. 6. Osteoporosis por desmineralización ósea y diminución de la matriz orgánica. 7. Disminución del crecimiento en niños. 8. Ulcera gastroduodenal por aumento de la secreción gástrica y disminución de la barrera mucosa con riesgo de hemorragia digestiva alta. 9. Riesgo de cataratas y glaucoma por aumento de la presión intraocular. 10. Insuficiencia suprarrenal en caso de retirada brusca del tratamiento. FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS La artritis reumatoide es una enfermedad inmunitaria que provoca efectos sistémicos significativos que acortan la vida, además de la afección articular que disminuye la movilidad y calidad de vida. Por consiguiente, el interés se ha centrado en hallar tratamientos que puedan detener, o al menos lentificar, el avance de la enfermedad por su modificación. Los efectos de los tratamientos de modificación de la afección pueden requerir seis semanas a seis meses para hacerse evidentes, aunque algunos productos biológicos son eficaces. Estos tratamientos incluyen fármacos no biológicos como el metotrexato, azatioprina, cloroquina e hidroxicloroquina, ciclofosfamida, ciclosporina, leflunomida, micofenolato de mofetilo, un compuesto citotóxico de células B (rituximab) y sulfasalazina. Las sales de oro, que alguna vez se usaron de forma amplia, ya no se recomiendan por su significativa toxicidad y cuestionable eficacia. También se han producido diversos fármacos (llamados “biológicos”) comercializados para la artritis reumatoide: un biológico modulador de las células T (abatacept), un citotóxico de células B (rituximab), un anticuerpo antirreceptor de IL-6 (tocilizumab) y los bloqueadores del TNF-α (cinco fármacos). Algunos de estos fármacos no biológicos y los biológicos se describen por orden alfabético, sin considerar su origen. Metotrexato. Fue desarrollado como un antimetabólico para cáncer y los primeros reportes de su utilización en artritis reumatoide son de 1980. Ha sido utilizada contra una variedad de enfermedades del tejido conectivo, sobre todo contra la artritis reumatoide. FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 Es considerado Gold Standard para la terapia de artritis reumatoide, por su adecuado perfil de eficacia y seguridad cuando es adecuadamente usado. El metotrexato (MTX) es un análogo de folato. Se puede administrar oral, intramuscular, o subcutánea, con similar absorción. La absorción no se afecta con las comidas pero puede ser reducida por patología intestinal, tal como enfermedades inflamatorias intestinales, o síndromes de mala absorción. Tiene propiedades antimetabólicas, e impide la proliferación de los linfocitos. Inhibe las enzimas dependientes de folatos, de la cual la reductasa dihidrofolato, es la más conocida, que juega un rol central ya que esta involucrada en la biosíntesis de purinas. Induce apoptosis en células de leucemia, disminuye la producción de citoquinas proinflamatorias. Suprime la producción de inmunoglobulinas. Sus eventos adversos son infrecuentes, los más serios son hepatotoxicidad, toxicidad de la médula ósea, y neumonitis. Otro más frecuentes son náuseas, mucositis, diarrea, alopecia, dolor de cabeza e infecciones. Suplementación con ácido fólico o leucoverina previene el desarrollo de úlceras y nauseas. Si las enzimas hepáticas se elevan mas de tres veces se recomienda disminuir la dosis, y si se mantienen elevadas suspender el medicamento. Acido Fólico debería administrarse en dosis de 1 mg al día. En el tratamiento de enfermedades reumáticas, el metotrexate es prescrito en dosis bajas (7.5 a 25mg) tomado una vez por semana, se debe iniciar en dosis de 7,5 mg/semanal, e ir incrementando la dosis cada 4 a 6 semanas, hasta dosis de 20-25mg semanal, consumidos durante 24 horas. Su comienzo de acción es de 6 a 8 semanas. La insuficiencia renal es una contraindicación relativa, ya que tiene mayor riesgo de toxicidad. El MTX es considerado teratogénico y no debe usarse durante el embarazo o en la lactancia. Es utilizado en terapias de artritis reumatoide, espóndilo artropatías, artritis psoriatica, artritis idiopática juvenil, Lupus, miopatias inflamatorias, sarcoidosis, polimialgia reumática. Sulfasalazina Este fue el primer fármaco no biológico sintetizado específicamente para el tratamiento de la artritis reumatoide en 1938 uniendo un antibiótico (sulfapiridina) con un antiinflamatorio (acido 5-aminosalicilico). Ha demostrado ser efectiva en el control de la artritis reumatoide y puede ser considerado tratamiento opcional. Aún no han sido esclarecidos los mecanismos de acción, una vez en el tubo digestivo es reducida por las bacterias del colon, convirtiéndose en varios metabolitos de los cuales la sulfapiridina que sería el agente activo. La sulfasalazina alteraría la función neutrofílica y de células T Natural Killer, además mejora la apoptosis, inhibe la proliferación de fibroblastos, y reduce la formación de metaloproteínasas y citoquinas. FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 El más serio evento adverso son las citopenias, el más frecuente son nauseas, dolor abdominal, dolor de cabeza, toxicidad hepática, diarrea, fotosensibilidad y rash. La eficacia y su perfil con bajos eventos adversos lo hace atractivo para ser usado solo o en combinación con otros fármacos antirreumáticos, estudio comparativos muestran similar respuesta con metotrexato, los beneficios deben ser esperados entre 6-10 semanas luego de su inicio, con una dosis que varia entre 1 y 3 gramos al día. Hay evidencia de que reduce la progresión radiológica. Es utilizada, además, en artritis psoriática, espóndilo artropatías, artritis reactivas, artritis juvenil. D-penicilamina Es un poderoso quelante de metales, usado para el tratamiento de la enfermedad de Wilson. También se utiliza con un limitado rol en el compromiso cutáneo de la esclerodermia. Aún es utilizado en esclerodermia cuando otros medicamentos fallan. Es adsorbido un 40-70% por el intestino y se excreta vía urinaria. Tiene una alta tasa de toxicidad, particularmente en fases tempranas de su uso, rash, ulceras, nauseas y vómitos, proteinuria, hematuria, las más graves son miastenia gravis y miositis. Su preciso modo de acción en artritis reumatoide es incierto. Se administración en dosis de 600 a 1500 mg diarios. Farmacos Biológicos Antirreumático Infliximab Es un anticuerpo quimérico monoclonal anti-TNF, el primero utilizado en el estudio de artritis reumatoide, que se une a factor de necrosis tumoral TNF soluble y de membrana, e interfiere con la unión del TNF a su receptor. Infliximab a través de citotoxicidad dependiente de anticuerpos y complemento, causa la muerte de células que expresan el TNF. Se asocia al aumento de infecciones menores, dolor de cabeza, rash, lo mas problemático son las reacciones asociadas a la infusión. Reacciones menores ocurren en un 20% de los pacientes; urticaria, prurito, rash, dolor de cabeza, fiebre, calofríos, nauseas, taquicardia o disnea. Menos del 2% presentan bronco espasmo, hipotensión diaforesis, otras reacciones de anafilaxis. Se ha utilizado como monoterapia o en combinación con MTX. Su vida media es de 10 días y se administran 3 mg/k en infusiones, en la semana 0, 2, 6, y luego cada 8 semanas. Se utiliza en enfermedad de Crohn, espondiloartropatía anquilosante, artritis psoriática, artritis reumatoide, colitis ulcerosa. FÁRMACOS ANTIGOTOSOS La GOTA es una enfermedad que causa súbitos períodos de dolor severo, sensibilidad, color rojizo, alta temperatura e hinchazón (inflamación) en algunas articulaciones. Generalmente esta enfermedad afecta una articulación a la vez, principalmente la articulación grande del dedo gordo del pie. También puede afectar otras articulaciones como las de la rodilla, el talón, el pie, FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 la mano, la muñeca y el codo. Es muy raro que afecte los hombros, las caderas y la columna. Si usted tiene gota en una articulación, no quiere decir que se le extenderá a las otras. La mayoría de las personas que sufren de gota tienen mucho ácido úrico en la sangre. Los riñones al no poder deshacerse del ácido rápidamente, causan esto. Otra causa puede ser que el cuerpo produce mucho ácido. Esta es una condición llamada Hiperuricemia. Grandes depósitos de cristales de ácido úrico en la articulación y en otros tejidos puede formarse después de muchos años. Éstos deben ser tratados para que las articulaciones no sufran daños. El ácido úrico puede formar piedras en los riñones, la vejiga o en los tubos que conectan los riñones con la vejiga. Medicamentos para Tratamientos de Ataques Agudos de Gota La colchicina es un tratamiento específico y altamente eficaz de los ataques agudos. Al parecer actúa interrumpiendo la respuesta inflamatoria por inhibición de la migración de leucocitos a los depósitos articulares de ácido úrico y la fagocitosis de los cristales de urato. Su utilidad se ve limitada por los efectos secundarios, especialmente de localización gastrointestinal. Dada la pauta peculiar de administración (dosificando cada dos horas hasta que desaparezca la sintomatología) es casi inevitable la aparición de efectos gastrointestinales, porque tienen un período de latencia de varias horas, durante el cual hay amplia oportunidad para sobredosificar. Sin embargo, una vez establecida la dosis máxima tolerable para cada paciente, resulta ser bastante estable y los tratamientos sucesivos pueden efectuarse con un grado mínimo de incomodidad. A pesar de ello, muchos autores prefieren usar como tratamiento de elección los AINEs. La fenilbutazona es un fármaco muy eficaz por unir a la acción antiinflamatoria un cierto efecto uricosúrico, pero su uso se encuentra hoy día muy restringido por los riesgos de efectos secundarios graves, el antiinflamatorio recomendado suele ser la indometacina (150-300 mg/día en varias dosis). Alternativas válidas son el sulindac y el naproxeno. Los salicilatos no deben ser usados en el tratamiento de la gota. En caso de ataque monoarticular puede ser útil la inyección intraarticular de corticoides en dosis proporcional al tamaño de la articulación. Tratamiento preventivo: para prevenir ataques agudos puede utilizarse una dosis baja de colchicina (0,5 a 1 mg/día, ajustado para no producir diarrea). Los AINE son también efectivos pero el potencial de efectos adversos es mayor. El tratamiento suele mantenerse hasta un año tras la normalización de la uricemia. FÁRMACOS URICOSÚRICOS Son compuestos que inhiben el transporte activo del ácido úrico en el túbulo contorneado proximal. Este transporte es bidireccional, pero normalmente predomina la reabsorción sobre la secreción, de manera que sólo se elimina el 10 % de la carga filtrada en el glomérulo. Algunos fármacos uricosúricos pueden interferir en el transporte en ambas direcciones: a dosis FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA Real Pontificia y Nacional 1677 pequeñas suelen inhibir la secreción y a dosis altas inhiben la reabsorción. La inhibición se lleva a cabo en la membrana luminal de la célula renal; para actuar a este nivel los uricosúricos deben estar presentes en la luz del túbulo, lo que consiguen principalmente porque ellos mismos son transportados en la célula tubular. Por consiguiente, cuando la función renal está deteriorada con bajos aclaramientos de creatinina, la eficacia de los uricosúricos disminuye y puede llegar a desaparecer. La indicación más clara de los uricosúricos es en la gota clínicamente manifiesta, con buena función renal y una eliminación diaria de uratos inferior a 700 mg/día. Para evitar la formación de cálculos de urato es conveniente conseguir altos flujos de orina, con tendencia a la alcalinización. Al igual que ocurre con el alopurinol, la reducción de los niveles plasmáticos de ácido úrico puede desencadenar inicialmente ataques agudos de gota durante los primeros meses, lo que se puede evitar con dosis bajas de antiinflamatorios o de colchicina. Están contraindicados en pacientes con cálculos renales. La dosificación debe ajustarse a cada paciente en función de la evolución de la uricemia; también hay que controlar periódicamente la función renal. Así tenemos fármacos uricosúricos como Benzobromarona, Sulfinpirazona y Probenecida. BIBLIOGRAFÍA 1. Flores, J. (2008). Farmacología humana. 5 ed. Barcelona. Elsevier. 2. Goodman, S. (2007). Las bases farmacológicas de la terapéutica. 11 ed. México D.F. Mcgraw-Hill Interamericana. 3. Mendoza, P. (2008). Farmacología médica. 1 ed. México D.F. Médica. Panamericana. 4. Mezquita, C. (2011). Fisiología médica. Del razonamiento fisiológico al razonamiento clínico. 1 ed. Madrid. Médica panamericana. 5. Horacio, A. (2009). Semiología médica: fisiopatología, semiotecnia y propedéutica. Enseñanza basada en el paciente. 1 ed. Buenos Aires. Médica Panamericana. 6. Katzung, B. (2013). Farmacología básica y clínica. 12 ed. México. McGRAWHILL. FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA – 2018 II FARMACOLOGÍA II Q.F. Fredy Mauricio Bonifacio
