Revisión de tema LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: UN PROBLEMA CRECIENTE EN LAS CIENCIAS MÉDICAS. 1. 2. 2. 2. 2. Tomas Omar Zamora Bastidas, MD, Esp, Internista, Neurólogo. Jhan Sebastián Saavedra Torres Luisa Fernanda Zúñiga Cerón Wilmer Jair Díaz Córdoba. Paola Andrea Yasno Navia. 1. Universidad del Cauca, Facultad de Ciencias de la Salud, Departamento de Medicina Interna, Grupo de Investigación CardioUniCauca, Hospital Universitario San José, Popayán, Colombia. Correo de contacto: [email protected] 2. Estudiante del Programa de Medicina, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, Grupo de Investigación CardioUniCauca, Correspondencia: [email protected] OBJETIVO: El objetivo de esta revisión temática es recopilar y comprender la diversa etiología de la enfermedad de Alzheimer. INTRODUCCIÓN La Enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de discapacidad entre los adultos mayores a nivel mundial; genera un gran impacto psicológico, económico y social en los cuidadores, en la familia del paciente y en la sociedad. (1–4) La enfermedad consiste en unos cambios degenerativos a nivel citológico, histológico e inmunohistoquímico en el cerebro que se diferencian de los observados en el envejecimiento normal. (5) Esta es la principal enfermedad degenerativa cortical y su principal manifestación clínica es la demencia, un estado de pérdida de la función cognitiva independiente del estado de atención. (6–9) El Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-IV), dice que para hablar de demencia se requiere que el paciente tenga deterioro de la memoria a corto plazo o a largo plazo más una alteración, como mínimo, en alguna de las siguientes áreas: pensamiento abstracto, juicio, lenguaje, praxis, reconocimiento visual, capacidad construccional o personalidad; (5,10– 12) y que a su vez estas alteraciones sean lo suficientemente graves como para interferir en las actividades laborales, personales y sociales del paciente. (5,10) Es decir, es un deterioro de los procesos cognitivos necesarios para poder llevar a cabalidad las tareas cotidianas satisfactoriamente. (12,13) EPIDEMIOLOGÍA EA es la principal causa demencia (50-70% dentro de las causas de demencia). Su incidencia y prevalencia aumentan exponencialmente con el paso de la edad, siendo del 1% en las edades comprendidas entre los 60 a los 65 años y llegando a ser del 40% o más en las edades comprendidas entre los 85 a los 90 años. Para el 2006 se estimaba un número de 26.6 millones de pacientes con la enfermedad en todo el mundo. Se proyecta que para el 2020 aumenten a 42.3 millones y a 81.1 millones para el 2040. (1,5,7,10,12) Según la Alzheimer’s Association el 13% de las personas con edad superior a los 65 años padecen de esta enfermedad; además, es la quinta causa de deceso dentro de este grupo etario y se prevé que para el 2050 la población con edad superior a los 60 años haya aumentado a 1.250 millones lo que representaría el 22% de la población mundial siendo que de esto el 79% vive en regiones menos desarrolladas del mundo. (10,19,20) Para Colombia se ha determinado una prevalencia 1.8% para personas mayores de 65 años y de 3.4% para personas mayores a 75 años. (3) CLASIFICACIÓN DE LA EA La EA se clasifica según si el paciente tiene antecedentes familiares y la edad de aparición. En ese orden de ideas existen casos familiares de EA, donde el paciente tiene antecedentes familiares de demencia (2% de todos los casos); de estos, solo el 13% tienen un patrón autosómico dominante. (10,13,21) En los otros casos el paciente no presenta antecedentes familiares de ningún tipo de demencia, se denominan casos de EA esporádicos (98% de todos los casos). Basados en la edad de aparición (mayor o menor de 65 años) se tienen casos de EA de inicio temprano (1-6%), siendo del 94 – 99% casos de EA de inicio tardío. De esto se puede inferir que la gran mayoría de casos de EA son de inicio tardío y esporádico, es decir, que estos casos no presentan relación con causas heredofamiliares. (10,21–23). 1. PATOLOGÍA DE LA EA a. ETIOLOGÍA Esta enfermedad es el resultado de la interacción de factores genéticos, epigenéticos y ambientales; es decir, es una enfermedad multifactorial. La relación con mecanismos genéticos y epigenéticos se obtienen de las formas de la EA de inicio temprano familiar. Para estos casos se han relacionado mutaciones en tres genes: el que codifica para la proteína precursora del péptido β amiloide (APP), el que codifica la presenilina 1 (PS1) y el que codifica la presenilina 2 (PS2). Estos casos tienen un desarrollo más agresivo, con un inicio de los síntomas mucho más temprano (30 a 60 años) y llegan a la etapa final mucho más rápido. Por su parte, los genes en la EA de inicio tardío no son determinantes, pero si son un importante factor de riesgo. El único gen que se ha relacionado de forma concisa es el que codifica para la Apolipoproteína E (APOE). (10,15,18,21–29) Dentro de los factores procedentes del ambiente y del paciente se destacan como los principales la edad avanzada, seguida por poseer antecedentes familiares de EA. (1,20,21) También se ha relacionado tener deterioro cognitivo leve (DCL), que incrementa el riesgo de desarrollar EA por cada año en 10% a 15% en comparación con personas que no lo tienen; mala actividad física, (1) pertenecer al género femenino; (10,26) altas concentraciones de aluminio o de mercurio; (13) tener síndrome de Down, puesto que tener un cromosoma de más incrementa el metabolismo de la proteína APP hacia amiloide β (Aβ); tener en los antecedentes personales la presencia de traumatismo cerebral con pérdida de la conciencia mayor a 1 hora o de trauma cráneo encefálico que se asocia a un riesgo 4.5 veces mayor de padecer EA. Otros factores de riesgo cuya influencia no está del todo aceptada son el nivel de escolaridad y el cociente intelectual, diabetes mellitus que aumenta hasta tres veces el riesgo de padecer EA, (13,22,26,29,30) tabaquismo, alcoholismo, hipertensión arterial en la edad adulta, hipotensión en la edad senil , elevado colesterol total y/o elevado colesterol LDL, dietas hipercalóricas ricas en grasas saturadas como trans insaturadas, infección por virus del herpes, deficiencia de folatos, menopausia en edad temprana: espontanea o quirúrgica, hiperhomocisteinemia; entre otras. (1,10,26,30) 2. CAMBIOS MORFOLÓGICOS La EA, tiene unos cambios morfológicos macroscópicos y microscópicos. Las alteraciones macroscópicas se hacen evidentes en las necropsias tanto por el peso como por el volumen del cerebro, que se ven reducidos. Junto con un ensanchamiento de los ventrículos (hidrocefalia ex vacuo); además de un aumento de la profundidad de los surcos. La degeneración transcurre con un patrón, una distribución selectiva que comienza por la corteza entorrinal y que luego se extiende a la totalidad del hipocampo y al área mesial del lóbulo temporal. Luego invade la corteza temporal y parietal y por último la corteza frontal. La atrofia es más evidente en la base de los lóbulos temporales, la corteza entorrinal, perirrinal y en los hipocampos, las circunvoluciones parahipocámpicas, las amígdalas y en los lóbulos frontales y parietales. (6, 10,29,31) Las alteraciones en las distintas áreas corticales en mención, comprometen sistemáticamente a los neurotransmisores, esto se expresa en una depleción colinérgica, causada por la disminución de neuronas de la sustancia innominada y del núcleo basal de Meynart (núcleo del prosencéfalo basal que establece conexiones a toda la corteza, al locus ceruleus, y a los núcleos del rafe). También hay alteraciones noradrenérgicas y serotoninérgicas, la primera por la pérdida de las células del locus cerúleos y la segunda debido a la pérdida neuronal del rafé. Por otro lado se ha notado que hay hiperactividad del sistema glutaminérgico cortico-cortical mediado por la presencia de Aβ que desencadena la liberación de glutamato de las células gliales lo que puede dañar neuronas por excitotoxicidad. Las vías noradrenérgicas, serotonérgicas, y dopaminérgicas controlan el comportamiento y los estados de ánimo mientras que las vías colinérgicas son primordiales para la atención y la memoria; de estas alteraciones proceden las manifestaciones clínicas. (10–13,22,32) Microscópicamente se observan las lesionas características descritas en 1906 por el doctor Alois Alzheimer: las placas seniles o neuríticas extraneuronales (que son específicas de la EA) que contienen amiloide beta (Aβ); y los ovillos neurofibrilares (ONF) intraneuronales (que no son característicos de la EA) compuestos por la proteína tau hiperfosforilada. (15,19,20,31,33,35) También se observa neuritas distróficas, degeneración granulovacuolar, (formación de vacuolas citoplasmáticas intraneuronales pequeñas, no es característico de EA). Cuerpos de Hirano (filamentos en forma de collar formado principalmente por actina, frecuentes en células piramidales del hipocampo). Se observa marcada reacción inflamatoria glial, con astrocitosis reactiva, angiopatía amiloide, una disminución en la población neuronal y disminución del número de sinapsis. (6,19,20,31,34) 3. PATOGENIA a. PROTEÍNA PRECURSORA DE AMILOIDE Β Y AMILOIDE Β Se conocen 18 mutaciones, relacionadas con el gen que codifica APP, asociadas con mayor producción de Aβ lo que conlleva a los casos de EA familiar de inicio temprano autosómico dominante; además se ha demostrado que los alelos polimorfos de los genes de APP también están asociados en la aparición de la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío. El gen que codifica esta proteína se llama amyloid beta A4 Precursor Protein-Binding, Family B, Member 1 (APBB1), conocido también como FE65; se ubica en el cromosoma 21q21.3-22.05. Aβ deriva por proteólisis de APP, que es una proteína transmembrana que fisiológicamente posee propiedades neurotróficas y neuroprotectoras. Por el contrario, se desconoce si Aβ posee alguna función. (11, 13, 15, 21, 22,28) La acumulación de Aβ se inicia con la proteólisis anómala de APP, que escapa a la vía fisiológica constituida por α-secretasa y la ɣ -secretasa, para hacerla por la vía que inicia con la β-secretasa (BACE: beta-amyloid precursor protein cleaving enzyme) y la β -secretasa. BACE escinde a APP y deja un fragmento carboxilo terminal de 99 aminoácidos, la ɣ -secretasa divide este fragmento y da como resultado a Aβ. Este procesamiento de APP genera Aβ de 39 a 42 aminoácidos, que atraviesan la membrana neuronal por difusión y se depositan en el neurópilo, donde se van uniendo y forman especies solubles de proteína beta amiloide llamadas oligómeros que perjudican la sinapsis y causan disfunción celular (características que lo determinan como una molécula neurotóxica). Después se polimerización y se agregan en protofibrillas y fibrillas que originan las placas difusas, constituidas por Aβ-42 (la forma con mayor tendencia a la autoagregación), sin reacción neurítica circundante. Finalmente se forman las placas maduras, esféricas con un núcleo de péptido amiloide, principalmente de Aβ-40, además de proteoglicanos, APOE ε4, α1 antiquimotripsina, entre otras proteínas; rodeado por un halo claro de neuritas degeneradas, microglías y astrocitos reactivos. Las placas tienen un tamaño que va desde 20 hasta 200 µm de diámetro. (6,10–13,15,19–22,28,29,31,34,36,37) Los agregados, indiferentemente de su tamaño provocan una reacción inflamatoria de la microglia y de los astrocitos, que si bien puede ayudar a la proteólisis de los agregados, también puede estimular la secreción de mediadores lesivos para las neuronas, como también alterar la fosforilación de la proteína tau. (6) El proceso fisiológico de la degradación de Aβ está mediada por las proteasas neprilisina (endopeptidasa de zinc anclada a la membrana) y la enzima degradante de insulina (metaloendopeptidasa tiol). (20) Aβ-40 también se deposita en la membrana basal de las células del músculo liso de la capa media de los vasos de las leptomeninges y de la corteza cerebral, proceso patológico que se denomina angiopatía amiloide cerebral (presente en más del 90% de los pacientes con EA), lo que puede favorecer isquemia y hemorragias; aunque es posible encontrarla en individuos sin EA. (6,10,11,13,15,19,20,31) b. PRESENILINAS Alrededor de 70% de los pacientes con EA familiar se han relacionado con mutaciones en el gen PS-1/S182, ubicado en el cromosoma 14q24.3, que codifica para la proteína presenilina-1. Otro 20% de la EA familiar se relaciona con mutaciones del gen STM2, en el cromosoma 1q31-42, que codifica para la proteína presenilina-2. Las presenilinas hacen parte del complejo β -secretasa que también está compuesto por nicastrina, pen-2 y aph-1. Mutaciones sobre estos genes generan un aumento de la producción de Aβ-42. Además la β secretasa participa en el proceso de síntesis de Notch y la de otros sustratos cruciales en el funcionamiento neuronal, de este modo, los pacientes con mutaciones en los genes de las presenilinas presentan mayor riesgo de degeneración cortical. (6,11,12,15,21) c. APOLIPOPROTEINA E La APOE media la unión de lipoproteínas a su receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Es sintetizada y secretada por astrocitos y macrófagos. Desempeña una importante función movilizando los lípidos durante el desarrollo del sistema nervioso y durante la regeneración de los nervios periféricos posterior a una lesión (11). El gen de APOE está situado en el cromosoma 19q13.2, codifica para tres isoformas proteicas: ε2, ε3, ε4. La variante ε2 tiene una frecuencia de expresión del 6 – 10% en la población caucásica, ε3 en el 75 - 78% y ε4 en el 15 - 16%. (10–12,19,21,22) El alelo ε4 está más implicado con un inicio más temprano dentro de la EA de inicio tardío tanto familiar como esporádico (menor a los 70 años); por su parte ε2 muestra menor riesgo y un inicio tardío dentro de la EA de inicio tardío (después de los 90 años). (10,11,13,19) Los pacientes con presencia de una sola copia del gen (heterocigoto), tiene de 1.1 a 5.6 veces mayor posibilidad de desarrollar EA de inicio tardío comparado con personas de la población general. La presencia de los dos alelos (homocigoto) tiene un riesgo de 2.2 a 33.1 veces más de desarrollar EA. Sin embargo, el 40-50% de los pacientes con EA esporádica de inicio tardío no expresan la isoforma ε4. (10,21,22) Es decir, no todas las personas con el alelo de APOE ε4 van a desarrollar la enfermedad, es más, las personas sin la presencia del alelo pueden desarrollarla. (2,11,13,21,22,26) La patogenia que lleva al desarrollo de la EA por parte de las APOE no se conoce, pero se deduce que facilita la formación de las placas neuríticas basados en evidencia que demuestra que ε4 se une con mayor facilidad a Aβ de lo que ε3 lo hace; esto dificulta la depuración por el tejido cerebral de Aβ o bien facilita la agregación y conformación de la placa. Por otro lado, APOE fisiológicamente se une a la proteína tau, la ε3 se une con gran afinidad a tau, pero ε4 no lo hace con tanta afinidad, lo que en últimas puede intervenir negativamente en el funcionamiento de los microtúbulos de la neurona. (11,22) d. PROTEÍNA TAU Los ONF son depósitos proteicos anormales intracelulares que desplazan o rodean al núcleo; están compuestos por filamentos de 10nm de grosor, apareados, helicoidales de proteína tau que se encuentra altamente insoluble e hiperfosforilada y persisten aún después de que la neurona en donde se formó haya muerto y desaparecido. La proteína tau normalmente, se fija a microtúbulos del citoesqueleto y los estabiliza favoreciendo el transporte de organelas, glicoproteínas, neurotransmisores, entre otros elementos importantes de la neurona; por tanto al hiperfosforilarse, tau pierde la capacidad de unirse a los microtúbulos, por consiguiente la estabilidad de estos y se interrumpe la función normal del citoesqueleto; además, los ONF por si solos son neurotóxicos. La distribución en el encéfalo de ONF y su número tiene correlación con la gravedad clínica de la EA. Manifestado en DCL debido a EA, donde los ONF se encuentran en la corteza entorrinal y en el hipocampo, lo que se correlaciona con los síntomas para este estadio. (6,9–13,19,29,31) 4. EVOLUCIÓN CLÍNICA El estado sintomático del paciente delimita claramente la presencia de EA; sin embargo esta enfermedad cursa con estadios previos donde hay ausencia de demencia. Estos estadios son: EA preclínica, EA pre sintomática y deterioro cognitivo leve debido a EA, ulteriormente prosigue con la enfermedad propiamente, con sus respectivas fases. (10) a. EA PRECLÍNICA Se presenta en ausencia de síntomas pero con presencia positiva de marcadores biológicos como los de neuroimagen y los del líquido cefalorraquídeo (LCR). La tomografía por emisión de positrones (PET) con ligandos para Aβ. Estos estudios muestran que Aβ se empieza acumular, inclusive 20 años antes de la manifestación clínica de EA, como también puede encontrarse presencia marcada de placas seniles neocorticales y con muchos ONF hipocampoentorrinales, pero con escasa muerte neuronal. Sin embargo, por ahora no son lo suficientemente exactos en una función predictora del desarrollo de EA. Por ello actualmente conocer esta etapa, cumple una función importante dentro de la investigación científica. (18,22,25,30,38) b. EA PRESINTOMÁTICA Esta definición solo aplica para pacientes en los que es predecible que tendrán la enfermedad pese a la ausencia de síntomas; lo cual solo es posible en casos de familias afectadas por las formas monogénicas autosómicas dominantes. (5,38) 5. DETERIORO COGNITIVO LEVE (DCL) Consta de la presencia de alteraciones cognitivas leves que no alteran el desempeño del paciente en su vida diaria, pero son lo suficientemente evidentes como para ser medibles. (1,2,10) Se diagnóstica bajo juicio clínico mediante la información suministrada por el paciente donde se evidencia un cambio en la capacidad cognitiva, generalmente expresada en alteración de la memoria sin ninguna otra alteración de las funciones mentales superiores. Esta alteración se diagnostica al desplazarse 1.5 desviaciones estándar por debajo de lo normal de los estudios estandarizados para la valoración de la memoria. El paciente no presenta dificultad para manejar su vida cotidiana y conserva su independencia. En este estadio se puede hacer un pronóstico de la evolución del paciente; se puede utilizar biomarcadores para medir la probabilidad de evolucionar desde DCL a EA. Dentro de estos se encuentran poseer un alelo APOE ε4, disminución de Aβ en LCR, mayor expresión de la proteína tau o un aumento de la captación del compuesto B de Pittsburgh (PiB). Actualmente no se cuanta con la investigación y validación suficiente para definir a una persona con DCL debido a Alzheimer pese a marcadores biológicos positivos. En general, La mitad de estos pacientes bajo el diagnóstico de DCL a término de 4 años desarrollarán EA. (2,6,10,13,25) Sin embargo, no todos los pacientes la desarrollan por tanto hay casos de DCL que no corresponden a la patología de Alzheimer.(2) 6. ETAPA CLÍNICA. EXPRESIÓN PROPIAMENTE DE LA ENFERMEDAD Comparando el envejecimiento normal con los pacientes con EA, se encuentra una diferencia histiopatológica clara. En el envejecimiento se observan ONF en el hipocampo en la región CA1 y en la corteza entorrinal, pero no se observan placas seniles en el neocortex. En la EA, por su parte, se encuentran muchas placas y muchos ONF en el lóbulo temporal mesial, donde la pérdida sináptica abarca el 30-60%. (10) El desarrollo de la EA (etapa clínica) típicamente dura de 8 a 10 años, aunque puede variar y llegar hasta los 25 años de desarrollo. Hay dos formas de presentación: EA típica y EA atípica. (6,10,12,13) a. EA TÍPICA Es el fenotipo de la enfermedad mayoritariamente expresado, cursa con las siguientes fases: leve, moderada o intermedia, grave o avanzada. Cada una con un periodo de desarrollo que en promedio dura tres años. (5,13,34) b. FASE INICIAL O LEVE El síntoma centinela es la pérdida de la memoria declarativa episódica y parte de la memoria semántica, junto con la capacidad de aprender nuevos datos o de recordar información recientemente aprendida. También aparecen dificultades en la atención, la orientación visoespacial, la realización de actos secuenciados y la resolución de problemas. Se pierde espontaneidad, el interés y la iniciativa por aficiones y pasatiempos previos al desarrollo de la enfermedad. Los pacientes conservan una relación social que para alguien quien no le conoce no advierte la alteración; es decir, se desenvuelven bien dentro de un ambiente en el que por la costumbre han manejado bien con anterioridad, pero en un ambiente nuevo se denota confusión. El paciente puede ser consciente de su situación como también presentar anosognosia, donde el paciente atribuye la deficiencia de la memoria a olvidos benignos y por tanto no es consciente de su estado. (12,13,22) c. FASE INTERMEDIA O MODERADA En esta fase la mayoría de pacientes no pueden desempeñarse laboralmente; pierden, en general, la capacidad para estar a cargo o manejo de actividades y elementos que implican un grado de complejidad, denominada apraxia (dificultad para realizar actividades seriadas y aprendidas); les resulta difícil desde conducir un auto, manejar las finanzas hasta preparar un alimento, aunque aún conservan intactas las propiedades de socialización, la convivencia y la conversación superficial. Aumenta el déficit de la memoria junto con el compromiso del lenguaje, empieza a afectarse la designación de nombres, luego la compresión y ulteriormente la fluidez. Puede aparecer agitación, agresividad, depresión, insomnio, delirios, alucinaciones. Los pacientes presentan dificultad para resolver acertijos fáciles, pequeños cálculos matemáticos, incluso la lectura de la hora en un reloj resulta problemático y dificultoso. Por lo mismo se hace notoria la necesidad del acompañamiento de un cuidador, principalmente para funciones en las que implique un riesgo para el paciente con esta enfermedad, como actividades de aseo y desempeñarse en un ambiente fuera del hogar. (5,10,12,13,22) d. FASE AVANZADA O SEVERA Se observa pérdida de las capacidades de raciocinio y la asignación de juicios de valor; presentan delirios y en el 10% de los pacientes presentan síndrome de Capgras (el paciente cree que su cuidador es un impostor con gran parecido a su verdadero cuidador); otras ideas delirantes consisten en la idea de que paciente cree que le están robando (18 – 43% de los pacientes), paramnesia replicativa (los pacientes creen que su casa no es su casa), sentimiento de abandono (3 – 18% de los pacientes) y la idea de infidelidad (1 – 9% de los pacientes). También hay pérdida de las habilidades para comunicarse; se necesita de un cuidador para las actividades más básicas. Se presentan alteraciones del comportamiento con momentos de euforia que alternan con pasividad y retraimiento. También presentan alteraciones del ritmo circadiano, llegando al punto de que los pacientes en las noches deambulan sin rumbo fijo. (2,10,26,32) e. FASE FINAL El paciente está confinado al lecho, con pérdida de la motilidad, inmóvil, rígido y mudo; (6,10,13) padecen incontinencia, necesitan auxilio para comer, vestirse ejecutar sus funciones fisiológicas. La principal causa de muerte es la infección secundaria a su inmovilidad, bien sea del sistema respiratorio, de vías urinarias o de úlceras de decúbito; también se puede presentar desnutrición, bronco aspiración, embolia pulmonar o alguna cardiopatía; en cuyo caso se define que es una muerte por EA debido a que esta propició las demás enfermedades. (13,19,22) 7. EA ATÍPICA Son formas poco comunes y bien caracterizadas; cursan con afasia progresiva primaria no afluente, afasia logopénica, la variante frontal de la EA y la atrofia cortical posterior. Para su diagnóstico requiere una prueba de amiloidosis cerebral en el paciente. (5,34) 8. DIAGNÓSTICO El diagnóstico definitivo solo se obtiene con el estudio anatomopatológico del tejido encefálico en la autopsia; (5,6,12,25,27,34,38) donde se deben observar con microscopía a bajo aumento en cortes de tejido del lóbulo frontal, temporal o parietal mínimo seis placas seniles y ONF para realizar el diagnóstico (22). Sin embargo se puede obtener un diagnóstico preciso en un 80 – 90% de los casos con la valoración clínica y con estudios imagenológicos. (6) El estudio se empieza con una anamnesis bien detallada, con información brindada por el paciente y por el que viva con el paciente y que necesariamente este lo conozca bien, el estudio del caso se debe hacer cuando hayan alteraciones graduales y progresivas en las funciones de la memoria referida desde seis meses antes y se debe tener en cuenta la cultura, el nivel de educación y el lenguaje. Se hace un examen del estado mental breve, el más usado es el Mini-Mental State Examination (MMSE). Son una variedad de preguntas que buscan averiguar las capacidades de memoria, orientación, atención y construcción; sin embargo por si sola no es diagnóstica. (10,12,25,26) También existen biomarcadores que se dividen en los que miden Aβ en el cerebro como indicio de la enfermedad, estos incluyen: Aβ42 en líquido cefalorraquídeo (LCR), cuya disminución es indicio de EA con una sensibilidad del 85% y una especificidad del 87%. Y la evidencia de Aβ mediante tomografía por emisión de positrones (PET). Biomarcadores que miden la presencia de tau, como lo son tau total y tau fosforilada en LCR, que se encuentran valores elevados comparados con los controles sanos con una sensibilidad del 86% y una especificidad del 96%; (20,24,25,29,34,39). Sin embargo suelen encontrarse los mismos valores en personas ancianas sanas, eso hace que carezcan tales mediciones de un valor diagnóstico por si solas, además no obtienen mejores resultados comparados con el análisis clínico. (5,13). Y los marcadores que miden el grado de lesión cerebral, la resonancia magnética nuclear (RSM) con medición volumétrica para medir el grado atrofia cerebral, principalmente del lóbulo temporomedial y del hipocampo. La PET con el uso de fluorodesoxiglucosa para medir la presencia de hipometabolismo en las regiones parietales, temporales bilaterales y la corteza cingulada posterior como hallazgos característicos de EA con una sensibilidad de 88 – 95% y una especificidad de 62 – 74% comparados con el examen histopatológico. La tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT) mide la hipoperfusión con sensibilidad de 65 – 71% y especificidad de 79% comparado con pacientes sanos. Estos biomarcadores sumados al estudio clínico aumenta la certeza del diagnóstico de EA. (10,22,29,30,34) 9. DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES Dentro de las demencias existen algunas que comparten similitudes con la EA, como es el caso de la enfermedad de la degeneración frontotemporal donde hay cambios de la personalidad, del comportamiento y del lenguaje con una expresión temprana dentro del desarrollo de esta enfermedad. La esclerosis del hipocampo es clínicamente indiferenciable de la EA. Otras enfermedades neurodegenerativas con las que se pueden confundir son la enfermedad de Huntington, la parálisis supranuclear progresiva, la degeneración corticobasal, la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de Wilson, sin embargo estas enfermedades cursan con alteraciones motoras al inicio de la enfermedad. Las demencias pueden coexistir como es el caso de la demencia de los cuerpos de Lewy con síntomas como alucinaciones visuales, parkinsonismo y un trastorno del sueño que se solapan con los propios de la EA. La demencia vascular también puede coexistir, por tanto es bastante difícil de diferenciarle de EA. (22,29) En estos dos últimos casos se habla de EA de tipo mixta. (5,34,38) Hay causas de demencia que se pueden traslapar con la EA, por ejemplo la pseudodemencia depresiva pero no se debe confundir con la depresión que aparece en el 10 - 40% de los pacientes con EA de grado leve y moderada. (10,12) En la pseudodemencia depresiva una vez es tratada, el paciente recupera los valores cognitivos normales. (12) Además algunas causas de demencia pueden ser reversibles y son por tanto importantes reconocerlas; entre ellas destacan la deficiencia de vitaminas B12, hipotiroidismo, tumor cerebral, hidrocefalia con presión normal, y hematoma subdural crónico. (5,11,12) Para descartar estos posibles procesos se pueden realizar estudios de Ionograma y pH sérico, calcio, fósforo, pruebas de función hepática, creatinina, TSH, vitamina B12 y ácido fólico, colesterol LDL y HDL, triglicéridos, Homocisteína, VDRL, velocidad de sedimentación globular, magnesio, cobre, cinc, ceruloplasmina, amilasa, cortisol, oximetría, test de VIH, anticuerpos antifosfolípidos y antineuronales, punción lumbar para proteína 14.3.3 (priones). (10) La organización de políticas de estado para conocer la incidencia y prevalencia, teniendo en cuenta la etapa de enfermedad, asegura el conocimiento de las necesidades de las poblaciones afectadas. Por tanto, asegura estrategias más efectivas para la atención de esta población, que tiende hacia el aumento, principalmente en países en desarrollo. La incidencia exponencial de la EA más la posibilidad de prevención y retraso del progreso de la enfermedad hace que se deba considerar este padecimiento como una prioridad en salud pública. (5,8,9,14,40) CONCLUSIÓN: En la actualidad, tenemos grandes avances en medicina, biología, tecnología médica y terapias alternativas que pueden permitir mejor el entendimiento de esta enfermedad multifactorial que es el Alzheimer; son muchos los científicos, los experimentos y los recursos destinados al estudio de la enfermedad de Alzheimer, y sobre todo los intentos de predecir de alguna manera el riesgo que tenemos de sufrir esta temible enfermedad, es por ello que esta revisión documental invita a que los estudiantes y profesores que la lean este documento, puedan tomar algún interés en buscar métodos y diagnósticos más precoces para evitar que esta enfermedad se diagnostique ya cuando está en su etapa avanzada. Si podemos diagnosticar antes, podremos intervenir de forma muy temprana utilizando programas de estimulación cognitiva que permitan ralentizar en lo posible el deterioro cognitivo asociado a la enfermedad. También es importante prestar atención a la salud cerebrovascular en relación a la detección de la enfermedad de Alzhéimer. CONFLICTO DE INTERESES Ninguno declarado por los autores. FINANCIACIÓN Ninguna declarada por los autores. REFERENCIAS 1. Sosa-Ortiz AL, Acosta-Castillo I, Prince MJ. Epidemiology of Dementias and Alzheimer’s Disease. Arch Med Res [Internet]. Elsevier Inc; 2012;43(8):600–8. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.arcmed.2012.11.003 2. Association A. 2015 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimer’s Dement [Internet]. Elsevier Ltd; 2015;11(3):332–84. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1552526015000588 3. Sánchez CR De, Nariño D, Fernando J, Cerón M. Epidemiología y carga de la Enfermedad de Alzheimer. Acta Neurológica Colomb. 2010;26(3):87–94. 4. Prada SI, Takeuchi Y, Ariza Y. Costo monetario del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en Colombia Monetary cost of treatment for Alzheimer ’ s disease in Colombia. 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