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Globalización de la Resistencia a los Antimicrobianos Transferencia en los ecosistemas humano, animal y el medio ambiente Carmen Torres Universidad de La Rioja 18 Noviembre 2013 La resistencia es la respuesta evolutiva al uso intensivo y continuado de los antibióticos Efecto de los antibióticos ANTIBIÓTICO bacteria patógena microbiota endógena Efecto de los antibióticos ANTIBIÓTICO Microbioma intestinal Desequilibrio especies Selección bacterias R bacteria patógena microbiota endógena Plataformas genéticas de adquisición y movilización de genes de resistencia Gen integrado Integrasa qac sul Promotor attC Casete génico attC 59 pb Integrón Transposasa INTEGRÓN Transposón Plásmido multigénico Plataformas genéticas de adquisición y movilización de genes de resistencia Gen integrado Integrasa qac sul Promotor attC Casete génico attC 59 pb MULTI-RESISTENCIA CO-SELECCIÓN Integrón Transposasa INTEGRÓN Transposón Plásmido multigénico Transferencia de genes de resistencia Diseminación de la resistencia Diseminación de bacterias resistentes a antibióticos en diferentes ecosistemas Algunos aspectos de preocupación • Escherichia coli productor de BLEES • SARM • • • • • Enterococcus resistente a vancomicina Carbapenemasas en Enterobacterias Resistencia a FQ, Ags, TET…. Integrones, plásmidos …. etc Transferencia de bacterias-R entre diferentes ecosistemas E. coli y S. aureus Microbiota de personas y animales sanos Patógenos oportunistas E. coli con BLEEs SARM E. coli productor de BLEE Con frecuencia multi-resistencia Importante problema clínico Evolución de BLEEs (HRyC) Emergencia de BLEEs tipo CTX-M Última década E. coli Cantón & Coque, COM, 2006 Diseminación de beta-lactamasas CTX-M A nivel hospitalario Hawkey & Jones JAC. 2009 Distribución E. coli BLEE+ Estudio multicentrico (Díaz et al., JCM 2010) 2006 44 hospitales E. coli-BLEE+ Multicentrico bacteriemias origen urinario CTX-M-15 >50% Merino et al., SEIMC-2013 BLEEs mayoritarias: CTX-M-14: 47% SHV-12: 27% CTX-M-15: 14% CTX-M-9: 8% Clinical Microbiology Reviews, Oct 2013 Sureste asiatico >50% Mediterráneo Este Pacífico Oeste Africa America 5-10% Europa Prevalencia de portador fecal de ESBL en la comunidad a lo largo de una década (regiones geográficas OMS) Clinical Microbiology Reviews, Oct 2013 Europa 35 millones Pacífico Oeste 280 millones Africa 110 millones Mediterráneo Este 280 millones Sureste Asiático 1000 millones Estimación del Número portadores fecales de ESBL-E en la Comunidad en 2010 (agrupamiento geográfico, OMS) Primera descripción de BLEEs en animales-consumo 2000-2001 CTX-M-14, SHV-12 Pollos (matadero) España E.coli BLEE+ Animales-consumo y alimentos España y Portugal 26% 25% SHV-12 CTX-M-1 CTX-M-1, 9, 14 >50% CTX-M-14, CTX-M-9, SHV-12, TEM-52 25% (derivados pollo) CTX-M-14, SHV-12 CTX-M-1, 9, TEM-52 42% 5% TEM-52 CTX-M-14 CTX-M-14, 32 TEM-52 Costa et al., 2009; Goncalves et al. 2010; Carneiro et al., 2010; Escudero et al., 2010; Somalo et al., ESCMID2011; Moreno et al., SEM 2007 E. coli BLEE+ -Animales de consumo/alimentos ALIMENTOS 71% Ojer-Usoz, 2013 ALIMENTOS 97% CTX-M-15 (pavo)/GF-A Egea et al., 2012 GRANJAS 100% pollos 80% cerdos 20% conejos Mesa et al., 2006 Blanc et al., 2006 E. coli BLEE+ -Animales-consumo/alimentos Pollo CTX-M-14, CTX-M-9 SHV-12, TEM-52 Cerdo CTX-M-1, -32 SHV-2, -5 CTX-M-15 CTX-M-8 Briñas et al., 2003; Briñas et al., 2005; Blanc et al., 2006; Escudero et al., 2010; Egea et al., 2012; Somalo et al., ESCMID2011; Lavilla et al., 2008; Ojer-Usoz et al., 2013; Mora et al., 2010 E. coli BLEE+ en animales-consumo y alimentos USA CTX-M-1, 29 Asia Varios CTX-M, CTX-M-15 CTX-M-2, 14 CTX-M-1 CTX-M-14, 15 CTX-M-1, 2, 9 TEM-52 China Japón Vietnan Corea CTX-M-1, 2, TEM-52. 20, , SHV-22 CTX-M-1, 2, 3, 14, 15, 8, 55 TEM-52 Rep. Checa: CTX-M-1, SHV-12 CTX-M-1, 2, 14, 15 TEM-52, 106 CTX-M-1, 9, 14, 15 SHV-12 CTX-M-1, 32 SHV-12 CTX-M-1, 14, 32 SHV-2, 12; TEM-52 CTX-M-1, 8, 9, 14, 15, 32 SHV-12, 2, 5; TEM-52 Túnez CTX-M-1, -14, -8 SHV-5 E. coli BLEE+ en animales-consumo y alimentos USA CTX-M-1, 29 Asia Varios CTX-M, CTX-M-15 CTX-M-2, 14 China Japón Prevalencias muy variables (metodología): 0,2 - > 50% CTX-M-1 CTX-M-14, 15 CTX-M-1, 2, 9 TEM-52 Vietnan Corea CTX-M-1, 2, TEM-52. 20, , SHV-22 CTX-M-1, 2, 3, 14, 15, 8, 55 TEM-52 CTX-M-1 Rep. Checa: CTX-M-1, SHV-12 CTX-M-1, 2, 14, 15 TEM-52, 106 CTX-M-14, SHV-12, TEM-52 CTX-M-1, 9, 14, 15 SHV-12 CTX-M-1, 32 SHV-12 CTX-M-1, 14, 32 SHV-2, 12; TEM-52 CTX-M-1, 8, 9, 14, 15, 32 SHV-12, 2, 5; TEM-52 Túnez CTX-M-1, -14, -8 SHV-5 E. coli CTX-M-15 en animales-producción y alimentos China y Corea Smet et al., 2008; Tian et al., 2008; Madec et al., 2008; Lim et al., 2008; Randall et al., 2011; Kirsner et al., 2011; Egea et al., 2012 E. coli BLEE+ Animales salvajes y de vida libre 12% 15% 27% 19% CTX-M-1, CTX-M-32 CTX-M-1 TEM-52 2003-2004 CTX-M-14, CTX-M-1, TEM-52, SHV-12 SHV-5, TEM-20 CTX-M-1, 14, 32 10% 5% 4% 4,2% CTX-M-1 CTX-M-1, CTX-M-14 SHV-12 TEM-52, SHV-12 SHV-12, TEM-52 Radhouiani et al., 2013; Goncalves et al., 2012; Goncalves et al., 2012; Sousa et al., 2011; Pinto et al., 2010; Radhouiani et al., 2010; Poeta et al., 2008; Poeta et al., 2009; Costa el al., 2006 E. coli productor de CTX-M-15 en animales de vida libre Senegal Bonnedahl et al., 2009, 2010; Literak et al., 2009, 2010; Doleska et al., 2009; Guenter et al., 2010 ; Simoes et al., 2010; Hernández et al., 2010 E. coli BLEE+ Muestras ambientales: tierras-aguas- aguas residuales Diseminación E. coli BLEE+ Diferentes ecosistemas Dise Diseminación de elementos genéticos móviles Guenter et al., Frontier Microbiology 2011 Transferencia animal-hombre E. coli BLEE+ CTX-M-1 Pacientes Pollos Alimentos Cadena Alimentaria Transmisión E. coli BLEE+ Túnez E. coli con CTX-M-1 animales-consumo-mascotas-humanos Plásmidos similares IncI1-ST3-CC3 Ben Sallem et al. SEIMC-2013 E. coli BLEE+ Humanos, animales y alimentos Similitud en: -Variantes CTX-M -Sistemas de movilización y entornos genéticos Transferencia de E. coli-BLEE+ (bacterias y plásmidos) Cadena alimentaria Animales de vida libre y ambiente SARM en humanos, animales y ambiente Epidemiología de SARM Emergencia de SARM-AG 36 C C 2, 47 2 CC CC2 , 5 , C C C 45 C SARM-AH 1990’ SARM-AC ST398 2005 SARM-AG CC1 , CC CC5 8, CC 9, C 3 C80 0 SARM-AG Asociado al ganado FRANCIA 2005 Granjeros de cerdos colonizados por SARM > 760 veces superior que pacientes admitidos en hospital HOLANDA transmisión S. aureus entre cerdos y granjeros SARM-AG características • PFGE NT (No Typeable) • MLST ST398 (CC398) • spa t034, t011, t108 …. • SCCmec: IVa, V • Resistente a Tetraciclina (gen tetM) • PVL negativos Cerdos: reservorio º de SARM-AG • Muchos estudios alta prevalencia. ST5 ST8 ST22 ST30 ST398 CC9 CC97 12% animales Agerso et al. 2012 Algunas cepas “típicas” humanas 49% animales 44% animales Crombé et al. 2012 Smith et al. 2009 74% animales Granjas SARM+ Espinosa-Góngora et al. 2012 70% granjas Köck et al. 2009 SARM-AG en cerdos Prevalencias variables ST9 CC398 El aire como factor de diseminación y persistencia de SARM en granjas SARM en polvo de explotaciones porcinas 46% SARM-AG en otras especies animales • • • • • • • Vacas Pollos Perros Ratas Conejo Cabra Caballo … …. SARM-AG en alimentos • Holanda: 12% (85% ST398) Datos variables • Alemania: 37% (87% ST398) de Boer et al. 2009; Fessler et al. 2011 SARM ST398 en humanos sanos Veterinarios: 45%, familiares: 9% Granjeros: 86%, familiares: 4,3% Profesiones de riesgo Intensidad de contacto con animales Personal matadero: 0-22% familiares Veterinarios: 12,5% SARM ST398 en infecciones humanas Infecciones cutáneas menores – – – – – Mastitis (Huijsdens, 2006) Endocarditis (Ekkelenkamp, 2006) Osteomielitis (Van Rijn, 2007) Infecciones de piel severas (Declercq, 2008) Primer brote hospitalario ST398 (Wulf, 2008) La mayoría personas en contacto con animales Aunque poco transmisible, también casos de personas sin contacto con animales ST398 - Situación en España • Animales • Alimentos • Transferencia animal‐hombre • Frecuencia en aislados clínicos Contacto con animales SARM ST398 en cerdos y alimentos •Cerdos adultos matadero 21% SARM (71% CC398) •Lechones 50% SARM (100% CC398) Otros estudios Gómez-Sanz et al. 2011 •Alimentos de origen animal 1,6% SARM 0,6% ST398 (cerdo y ternera) Lozano et al. 2009 •Cerdo blanco 83-90% •Cerdo ibérico 28% •Cerdo negro canario 50-77% Porrero et al. 2012 Morcillo et al. 2010 Abreu et al. 2011 SARM ST398 en infecciones humanas. Primeros casos en España. Pacientes: Relación laboral directa con porcino o familiares Aragón: alta densidad de explotaciones porcina SARM ST398 7 casos IPPB - Escasa virulencia - Multi-resistencia (tetraciclina) - Plásmidos con genes de resistencia a: Antibióticos Metales pesados Posible transmisión animal-hombre 1 caso grave EPOC Aspiroz et al., EID 2010; EIMC 2012; Lozano et al., VBZD 2011; Lozano et al., EID 2012; CMI 2012; CICMID 2012; SARM ST398 en infecciones humanas. Primeros casos en España. Pacientes: Relación laboral directa con porcino o familiares Aragón: alta densidad de explotaciones porcina SARM ST398 7 casos IPPB - Escasa virulencia. - Multi-resistencia (tetraciclina) - Plásmidos con genes de resistencia a: Antibióticos Metales pesados Lozano et al., CIMID 2011 Posible transmisión animal-hombre Escasa eficacia decolonización con mupirocina MRSA ST398 en granjeros Mayor en familiares Aspiroz et al., EID 2010; EIMC 2012; Lozano et al., VBZD 2011; Lozano et al., EID 2012; CMI 2012; CIMID 2012; 1 caso grave EPOC SARM ST398 en hospitales SARM TetR TetR 2009-2010 2011-2012 67% ST398 5 % de SARM 65% ST398 8 % de SARM Marcador SARM ST398 11%: hemocultivo / pleural / orina 25-30%: nasal Lozano et al JAC 2012 33% contacto con ganado Benito et al SEIMC 2013 SARM ST398 en hospitales SARM TetR 2009-2010 2011-2012 65% ST398 67%Hospital ST398 Bellvitge (Barcelona) 2000-2011 8 % de SARM 5 % de SARM SARM Tet-R TetR 20% ST398 (desde 2003) Marcador SARM Camoez M ST398 et al. PlosOne 2013 11%: hemocultivo / pleural / orina 25-30%: nasal Lozano et al JAC 2012 33% contacto con ganado Benito et al SEIMC 2013 Características de SARM ST398 • Genes de resistencia nuevos o muy inusuales – – – – – – vga (C) lnu (A) lnu (B) isa (E) spw dfrK • Plásmidos con genes de R a Abs y a metales – ermT – Cu, Cd, Zn, Hg Genes-R nuevos e inusuales en SARM ST398 lnu(B), lsa(E) y spw 250 kb JQ861959.1 IS257 orf1 orf2 aadE apt spw orf4 lsa(E) lnu(B) orf5 IS257 Lnu(B) (Nucleotidil transferasa) R-lincosamidas Lsa(E) (Transportador ABC) R-lincosamidas, pleuromutilina, estreptograminas Spw (Adeniltransferasa) R-espectinomicina Lozano et al., JAC 2012; Wendlandt et al., JAC 2013a; JAC 2013b Genes de resistencia a antibióticos y metales pesados erm(T) tet(L) aadD dfrK erm(C) cadD cadX copA mco czrC IS431 erm(T) IS43 1 cobre pUR3912 tnp 5‘ end E 2 3 6 5 4 rep mco copA cadX cadD tnp 1 0 rep aadD ISSau10 ISSau10 E pUR2941 tet(L)E erm(T) associated mob orf1 E E ISSau10 rep49 cadX tnp tnp tnp 1 2 mco copA E 5‘ E pUR1902 4 6 5 7 aadD ISSau10 tet(L)E erm(T) ISSau10 end 3 tnp E repA-like tnp tnp ssoA 0 3 2 1 0 cadD 5‘ end 8 10 9 11 repU ISSau10 rep49 mob 5‘ end 5‘ end 13 12 14 cadX cadD 15 E 16 17 repA-like tnp tnp ssoA mco copA B 0 3 2 1 0 5‘ end E pUR2940 ISSau10 B 1 erm(C)3‘repL end 2 ISSau10 B 1 2 3 4 4 6 5 tet(L)E dfrK 7 erm(T) 8 9 10 5 6 7 11 ISSau10 repU mob B 5‘ end tnp tnp tnp 0 3 12 13 rep49 cadX cadmio 14 cadD 5‘ end E repA-like tnp 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Gómez-Sanz et al., JAC 2013a; Gómez-Sanz et al., AAC 2013b Otros SARM-AG • • • • ST9 ST97 ST1 ST133 • ST130: mecC Emergencia de SASM ST398 Valentin-Domelier et al. 2011 Uhlemann et al. 2012 Personas sin contacto con animales de granja infecciones Portadores nasales Adaptación a humano Alta transmisibilidad spa t571 Emergencia de SASM ST398 Valentin-Domelier et al. 2011 Uhlemann et al. 2012 Personas sin contacto con animales de granja infecciones Portadores nasales Adaptación a humano Perros Alta transmisibilidad Personas sanas spa t571 ¿SASM humano como origen de SARM-AG? Whole Genome Sequence Typing 2012 Cerdos SARM Tetraciclina R “Host-jump” Adaptación con pérdida de factores de virulencia y adquisición de nuevas características Humano SASM Tet-S IEC Genes de evasión sistema inmune Origen y evolución de la resistencia a los antibióticos •Microorganismos productores de antibióticos •Bacterias ambientales Proteína ancestral (escasa/nula Resistencia) Streptomyces-DD-peptidase D-Ala-D-Ala ligase Yeast casein kinase Proteína de Resistencia B-lactamasa-TEM VanA APH (3´)-III Wright. Nat Rev Microbiol. 2007 Origen y evolución de la resistencia RESISTOMA ANTIBIÓTICO Evolución R-Abs Precursores de la resistencia Intrínseco Ambiental Muchos desconocidos Clínico Wright GD et al., EODD, 2010 Comienzo era antibiótica Transferencia de genes de resistencia del ecosistema ambiental al clínico Kluyvera blaCTX-M Sewanella algae qnrA ¿Bacterias intermedias? Bacterias clínicas Gram negativas Poirel et al., FM 2012 Cattoir et al., EID 2008 origen selección - diseminación Diseminación de la resistencia Viajes Tráfico Personas Animales Alimentos GLOBALIZACIÓN La resistencia a los antibióticos NO es sólo un problema clínico salud ambiental salud humana salud animal seguridad alimentaria Problema de ecología microbiana Resistencia a los antibióticos Respuesta Global Carmen Torres Myriam Zarazaga Fernanda Ruiz Yolanda Sáenz Beatriz Rojo Carmen Tenorio Sergio Somalo María López Elena Ruiz Carmen Lozano Elena Gómez-Sanz Vanesa Estepa María de Toro Nerea Porres Daniel Benito Paula Gómez Cristina Casado Sara Ceballos F. Baquero/ R. Cantón/ TM Coque/ R. Campo HRyC-Madrid Miguel Angel Moreno /Lucas Domínguez Univ. Complutense Madrid Carmen Aspiroz Hosp Royo Villanova, Zaragoza Antonio Rezusta Hosp. Univ. Miguel Servet, Zaragoza Javier Castillo / Cristina Seral Hosp. Univ. Lozano Blesa, Zaragoza Carmen Simón / Carmelo Ortega, Univ. Zaragoza JM Azcona/ Ines Olarte- Hosp San Pedro-Logroño L. Martinez-Martinez- Hosp. Univ. Marques Vald. Santander Emilia Cercenado- Hosp. Univ. Gregorio Marañón, Madrid C. Cortazar- IREC- Ciudad Real s a i c a Gr Stefan Schwart, FLI, Alemania Patricia Poeta/Gilberto Igrejas, UTAD, Portugal A. Boudabous /K. Ben Slama / N. Klibi, Univ. Túnez Rosa Rocha /Patricia Lozano BUAP, Puebla México Beatriz Guerra, BRF, Alemania F. Aarestrup, Dinamarca G. Arlet, Francia R. Bakour Univ. Argel, Argelia Kennedy Cah, Univ. Nigeria Natalia Silva/Vera Rall- Univ. UNESP, Brasil
