Nefritis intersticial aguda en paciente
temozolomida: primer caso documentado
tratado
con
Autor: Irene Mármol Szombathy. Facultad de medicina de la Universidad
Autónoma de Madrid.
Tutor: Dr. Pablo Ruano (Hospital La Princesa)
Introducción
Glioblastoma multiforme (GBM) es el tumor maligno más frecuente del sistema
nervioso central, con un pico de incidencia entre los 75 y los 84 años. Está
asociado invariablemente a muy mal pronóstico, a pesar del uso de múltiples
modalidades de tratamiento incluyendo resección del tumor, radioterapia (RT) y
quimioterapia. El rango de supervivencia del GBM es de 12-15 meses. En
pacientes de edad avanzada, el pronóstico es peor, ya que el período de
supervivencia se reduce a 4-6 meses [1].
El tratamiento estandarizado de GBM de recién aparición es el uso de TMZ en
combinación con radioterapia focal (fase concomitante) seguido de hasta 6
ciclos de monoterapia con TMZ (fase de monoterapia) [2, 3, 4].
La TMZ es una agente alquilante utilizado como antineoplásico. Se trata de un
triazeno, que a pH fisiológico sufre una rápida conversión química a la
monometil tiazenoimidazol carboxamida activa (MTIC). Se considera que la
citotoxicidad del MTIC es consecuencia, fundamentalmente, de una alquilación
en la posición O6 de la guanina, con una alquilación adicional que se produce
en la posición N7. Se considera que las lesiones citotóxicas que se desarrollan
posteriormente conllevan una reparación aberrante del metilo añadido.
Se ha descrito en la literatura, que hasta un 80 % de pacientes en tratamiento
con TMZ presentan un alto riesgo de desarrollar linfopenia, fundamentalmente
causada por la depleción selectiva de linfocitos T CD4+.
La linfopenia selectiva favorece las infecciones oportunistas durante el
tratamiento con TMZ, la más frecuente es la infección oportunista por
Pneumocystis jiroveci, recomendándose tratamiento profiláctico en pacientes
en tratamiento con TMZ [5].
Entre otras reacciones adversas que figuran en la ficha técnica destaca el
posible desarrollo otras alteraciones hematológicas, como la trombopenia,
aumentando el riesgo de sangrado.
En este trabajo describimos un caso, el primero de nuestro conocimiento, de
nefritis intersticial aguda (NIA) como complicación de tratamiento con TMZ en
paciente con GBM acontecido en el mes de marzo del año 2011 en el Hospital
Universitario La Princesa (Madrid).
Caso clínico
Varón de 77 años, como antecedentes personales destaca una larga historia
de hipertensión arterial bien controlada que trata con valsartán y síndrome
prostático en tratamiento con dutasteride y tamsulosina.
En mayo del año 2011 se realiza una RM cerebral realizada por presentar
clínica de cefalea con acúfenos, mareo, disartria y disminución del nivel de
conciencia, en la que se objetiva una lesión ocupante de espacio que
posteriormente es informada como posible GBM temporal derecho.
Ese mismo mes es intervenido quirúrgicamente de la lesión. Se le realiza una
craneotomía frontotemporal derecha y extirpación tumoral, con posterior
informe de anatomía patológica confirmando el diagnóstico de GBM.
En los meses de julio y agosto se inicia realiza RT holocraneal (dosis total de
60 Gy con fraccionamiento clásico de 2 Gy/sesión 5 días/semana, durante 6
semanas).
Posteriormente, en el mes de noviembre, inicia tratamiento con TMZ asociado
a dexametasona. La pauta del tratamiento con TMZ es la siguiente:
• Primer ciclo en Noviembre de 2011, a dosis de 100 mg/m2/d, durante 5
días, lo que equivale a dosis diaria de 200 mg
• Segundo ciclo en Diciembre de 2011, a dosis de 150 mg/m2/d, durante 5
días, lo que equivale a dosis diaria de 305 mg
• Tercer ciclo en Enero de 2012, a dosis de 200 mg/m2/d, durante 5 días,
lo que equivale a dosis diaria de 405 mg
En febrero de 2012 se suspende el tratamiento por empeoramiento de la
enfermedad de base. Se realiza analítica para preoperatorio de nueva
intervención neuroquirúrgica en la que se objetiva creatinina de 2.5 mg/dl,
motivo
por
el
que
se
remite
a
consulta
de
Nefrología.
En la analítica del 1 de marzo se determinan valores de creatinina de 3.5mg/dl.
Otros datos analíticos alterados son hemoglobina de 11.1 g/dl y urea de 120
mg/dl.
El paciente únicamente refiere polaquiuria y nicturia motivo por el que se
realiza ecografía renal urgente en la que no se objetivan datos de uropatía
obstructiva
ni
otros
hallazgos
de
interés.
En la anamnesis, el paciente no refiere fiebre ni otra sintomatología infecciosa
asociada. Así mismo, no refiere vómitos ni diarrea.
Como sintomatología urinaria, refiere polaquiuria y nicturia con orina clara, no
espumosa ni hematúrica.
Niega consumo de fármacos, antibióticos o AINES en los últimos días.
El análisis de orina revela leucocitos elevados (500 /uL), eritrocitos elevados
(150/ uL). En el sedimento de orina destaca piuria y presencia de cilindros
granulares (1)
Imagen 1. Sedimento de orina. Señalado con la flecha, cilidro granular típico de NIA. Extraído de “Clinical
manifestations and diagnosis of acute interstitial nephritis” UPtoDate 2014
Ingresa a cargo de Nefrología con el diagnóstico de fracaso renal agudo (FRA)
parenquimatoso a estudio.
El estudio inmunológico con ANA, ANCA y proteinograma son normales y las
Serologías para VHB, VHC y VIH son negativas.
Se realiza biopsia renal percutánea el día 6 de marzo en la que se describe la
ampliación del espacio intersticial a expensas de edema y un infiltrado
inflamatorio parcheado, de predominio linfoplasmocitario con presencia focal de
leucocitos polimorfonucleares, semejantes a los que se observan en la
imagen (2)
Imagen 2. NIA con infiltrado inflamatorio difuso. En la parte superior de la imagen, se observa un glomérulo normal.
Extraído de” Clinical manifestations and diagnosis of acute interstitial nephritis” UptoDate 2014.
También de observa tubulitis con infiltrado inflamatorio peritubular y del epitelio
tubular y formación ocasional de cilindros granulosos. En la misma muestra
también se observa destrucción tubular con ligera reacción granulomatosa
intersticial circundante, hallazgos histológicos que se representan en la imagen
(3)
Imagen 3. Cambios granulomatosos en NIA. El infiltrado inflamatorio se aprecia a la izquierda de la imagen. A la
derecha, el granuloma, formado por células gigantes (flechas) y células epitelioides amorfas con abundante citoplasma.
Imagen típica de sarcoidosis, pero también se puede encontrar en algunos casos de NIA. Extraído de “Clinical
manifestations and diagnosis of acute interstitial nephritis” UptoDate 214.
Así mismo, el estudio de inmunofluorescencia revela ligera positividad con antiC3 a nivel de la íntima arteriolar. El estudio es negativo con el resto de
antisueros.
Dado los resultados del estudio, se establece el diagnostico de NIA.
Consecuente al diagnóstico, Se inicia tratamiento con metilprednisona a dosis
de 1 g/kg/día vía oral progresivamente descendientes y discontinuas hasta
completar las 7 semanas, cuando se suspende el tratamiento esteroideo por
pérdida de fuerza muscular y empeoramiento del glaucoma, habiéndose
reestablecido la función renal.
La mejoría de la función renal durante el ingreso hospitalario del paciente
queda ilustrado en las gráficas adjuntas, que hacen referencia a la evolución de
las cifras de creatinina, urea y filtrado glomerular (imágenes 4, 5 y 6
respectivamente)
Imagen 4. Evolución creatinina sérica del paciente. Se observa un pico coincidente con el grave deterioro de la función
renal e inicio del ingreso (a partir del día 1 de marzo)
Imagen 5. Evolución urea sérica del paciente. El pico máximo coincide con el grave deterioro de la función renal del
paciente e inicio del ingreso.
Imagen 6. Evolución del filtrado glomerular del paciente. El descenso coincide con el ingreso del paciente.
Dada la resolución del cuadro con tratamiento esteroideo y suspensión del
agente quimioterápico, podemos determinar la posible relación entre la NIA y el
tratamiento con TMZ.
Discusión
En nuestro trabajo, describimos un caso de fallo renal agudo secundario a
nefritis intersticial, cuyo agente posible es TMZ.
En la mayoría de los pacientes, TMZ es bien tolerada. Los efectos adversos
más frecuentes son náuseas, vómitos y mielotoxicidad, sobre todo linfopenia y
trombopenia [1]. La depleción del recuento linfocitario puede aumentar el riesgo
de infecciones oportunistas que obligan al tratamiento profiláctico, como es en
el caso de Pneumocystis jiroveci, la infección oportunista más frecuente
asociada a TMZ [5, 6].
La depleción del recuento linfocitario tras tratamiento con TMZ también se ha
visto en otros tumores, como melanoma y tumores neuroendocrinos [7].
La nefrotoxicidad del fármaco es poco conocida. Si bien se sabe que en la fase
concomitante a la RT es frecuente la aparición de poliaquiuria e incontinencia
urinaria. Así mismo, en la fase de monoterapia, son frecuentes episodios de
disuria e incontinencia urinaria [2].
Este trabajo es el primer caso descrito de NIA asociado a TMZ.
La patogenia de esta NIA se basa en una reacción alérgica idiosincrática tras la
exposición al fármaco. Se trata de una reacción de hipersensibilidad de tipo IV,
mediada por linfocitos T [8]. El mimetismo molecular o la unión directa de la
droga a la membrana basal tubular son los principales mecanismos
involucrados, siendo tal vez el mecanismo subyacente en nuestro caso.
Cualquier fármaco o droga puede causar NIA independientemente de la dosis
empleada (hasta un 75% de los casos de NIA se deben a fármacos, de los
cuales un tercio son debidos a antibióticos). Pudiendo producirse recurrencias
del cuadro o exacerbaciones del mismo tras una segunda exposición al mismo
fármaco u otro fármaco de la misma familia [9].
La segunda causa más frecuente de NIA son las enfermedades sistémicas
como la sarcoidosis, el síndrome de Sjögren o el lupus eritematoso
(responsables de entre el 10%-15% de los casos). Por otro lado, las
infecciones y al síndrome NIA asociado a uveítis (TINU) son responsables de
entre un 5% a un 10% cada una.
Clásicamente, los pacientes con NIA inducida por fármacos presentaban signos
y/o síntomas típicos de reacción alérgica, como por ejemplo rash, fiebre o
eosinofilia. En la actualidad estos signos y síntomas se presentan menos
frecuentemente: rash (en el 15% de los pacientes), fiebre (27%), eosinofilia
(23%) y la tríada conjunta (10%) [10].
Nuestro paciente no presentaba ningún síntoma “clásico” de FRA, pero
recientes estudios determinan la heterogeneidad de NIA, como ya se ha
comentado. De tal forma, que los síntomas “clásicos” solo se presentan en el
30% de los casos.
En NIA de cualquier causa, los pacientes pueden presentar signos y síntomas
no específicos de FRA. Pueden presentar nauseas, vómitos y malestar general.
Sin embargo, algunos pacientes son asintomáticos. Pueden presentar oliguria.
La hematuria aparece en un 5% de los casos de NIA.
Es infrecuente la proteinuria significativa y el síndrome nefrótico ocurre en
menos del 1% de los casos de NIA, a excepción de la causada por
antiinflamatorios no esteroideos, pudiendo desarrollar concurrentemente
enfermedad de cambios mínimos o nefropatía membranosa.
El periodo de latencia entre la exposición al fármaco y la NIA es importante
para estrechar la búsqueda del fármaco responsable. Sin embargo, hay que
tener en cuenta que este periodo es amplio. Puede ser de tres a cinco días
(como es en el caso de una segunda exposición a una droga responsable), y
de varias semanas e incluso de meses (como ocurre en el primer contacto con
un fármaco responsable).
En el caso de la rifampicina, es periodo de latencia es de 1 día. No así en los
antiinflamatorios no esteriodeos, que puede llegar a ser de 18 meses.
Los hallazgos de laboratorio son: creatinina elevada en el plasma (todos los
casos presentan incremento de creatinina sérica), y eosinofiluria, cuyo
recuento debe ser más del 1% de los leucocitos con la tinción de Hansel. Sin
embargo, el hallazgo de eosinófilos en orina no distingue NIA de otras causas
de FRA (sensibilidad del 67% y especificidad del 87%) [11]. Por tanto, su
ausencia no debe hacernos descartar NIA.
Presenta un sedimento de orina característico, con leucocitos, eritrocitos y
cilindros leucocitarios. Sin embargo, los cilindros eritrocitarios que se suelen ver
en las gromerulonefritis, no son característicos de NIA.
El grado de proteinuria es variable, en individuos de más edad puede ser
mayor, también depende de la enfermedad de base y del fármaco en cuestión.
También pueden encontrarse signos de daño tubulointersticial, tal como el
síndrome de Fanconi y la acidosis tubular renal.
Sin embargo, un análisis de orina relativamente normal no excluye NIA.
Por tanto, debe sospecharse NIA secundario a fármacos cuando la aparición
de estos hallazgos de laboratorio estén relacionados temporalmente con el
inicio de un nuevo tratamiento, particularmente si se ha descrito previamente
esta asociación.
El diagnóstico definitivo de NIA debe hacerse mediante biopsia [8]. Siendo
innecesaria en aquellos pacientes en los que se documenta la aparición de fallo
renal después del inicio de un fármaco previamente conocido por ser
responsable de NIA y que presenta mejoría tras el abandono del mismo [12].
En nuestro caso estaba justificada la realización de la biopsia, ya que se
recomienda en aquellos pacientes que tienen un análisis de orina característico
de NIA pero no están siendo tratados con un fármaco del que se conozca que
causa NIA.
Los hallazgos histológicos característicos de la biopsia son edema intersticial y
marcado infiltrado inflamatorio de predominio linfocitario T y monocítico. Se
pueden encontrar eosinófilos, células plasmáticas y neutrófilos. La lesión
clásica de “tubulitis” se puede encontrar cuando las células inflamatorias
invaden la medrana basal glomerular.
El diagnóstico diferencial debe incluir todas las causas de FRA. Es importante
tener en cuenta que NIA es una causa relativamente común de FRA. Siendo el
FRA prerrenal y la necrosis tubular aguda las formas más comunes de FRA en
el medio hospitalario [10, 13].
Como consecuencia del infiltrado intersticial típico de la NIA, se puede producir
una fibrosis intersticial en pocas semanas que se vuelve irreversible
convirtiendo el proceso agudo en crónico. Por tanto es necesario un
diagnóstico temprano y la instauración rápida del tratamiento, que
generalmente se basa en terapia corticoidea. La duración óptima de la terapia
no está clara. Un esquema es administrar prednisona 1 mg/kg/día (hasta un
máximo de 40 a 60 mg) por un mínimo de una a dos semanas, comenzando un
descenso gradual después de que la creatinina ha vuelto a su nivel basal, con
una duración total del tratamiento de dos a tres meses [14]. La mayoría de los
pacientes mejoran en las primeras dos semanas. Esta mejoría es
independiente del pico de creatinina, edad y sexo [15]. En pacientes con
cuadros más severos de fallo renal agudo, la terapia puede iniciarse por vía
intravenosa (metilprednisolona 0,5 a 1 g/día por tres días).
Conclusión:
Aparentemente, todos los fármacos pueden causar NIA, aunque sólo unos
pocos se han documentado. Si bien hay informes de casos individuales de
muchos fármacos que aparentemente causan NIA, por lo general, sólo se
considera un caso clínico de un fármaco no declarado previamente como
probable que refleje un efecto real si hay NIA demostrada por biopsia y el
paciente no estaba tomando otros medicamentos que podrían causar NIA,
como es nuestro caso.
Por tanto, TMZ debe ser reconocida como una causa potencial de NIA y se
debe investigar cuidadosamente esta relación para futuras decisiones.
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