Revista Chilena de
Endocrinología
y Diabetes
Sumario
Summary
Editorial
Vitamina D: un microcosmos
en expansión acelerada.
Pág. 248
Editorial
Vitamin D: A microcosm of
accelerated expansion.
pp. 248
Casos Clínicos
Hiperparatiroidismo primario con
normocalcemia, una asociación
de diagnóstico complejo. A propósito
de un caso clínico.
Pág. 251
Case Reports
Normocalcemic hyperparathyroidism.
Report of one case.
pp. 251
Coexistencia de hiperparatiroidismo
primario y carcinoma diferenciado
del tiroides en tres casos clínicos.
pág. 257
Coexistence of a primary
hyperparathyroidism and a
differentiated thyroid carcinoma.
Report of three cases.
pp. 257
Varón 46 XX, un desorden del
desarrollo sexual testicular.
A propósito de un caso clínico.
Pág. 261
46 XX disturbance of testicular
sexual development.
Report of one case.
pp. 261
Artículos por Invitación
Hipoglicemia infantil.
Pág. 265
Invited Reviews
Hypoglycemia of Infancy.
pp. 265
Estudio ecográfico del nódulo tiroideo:
Diagnóstico por reconocimiento de
patrones.
Pág. 273
Ultrasonography of the thyroid
nodule: Diagnosis by pattern
recognition.
pp. 273
Documento
La función de la vitamina D en
el manejo de la osteoporosis:
Consenso Latinoamericano.
pág. 293
Document
The role of vitamin D in the
management of osteoporosis:
Latin American Consensus.
pp. 293
Rev. chil. endocrinol. diabetes 3 (4), 2010: 245 - 322, ISSN 0718-493X
Publicación Oficial
Vol. 3 N° 4
Octubre 2010
Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes (Rev. chil. endocrinol. diabetes)
Fundada en Enero de 2008 como Órgano Oficial de la Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes en conmemoración
de sus 50 años de vida.
Editor
Comité Editorial Asesor
Dr. José Manuel López Moreno
Endocrinología de Adultos
Co-Editor Médico
Dra. C armen Carrasco M. Dr. Carlos Fardella B.
Dr. Gilberto González V. Dr. Claudio Liberman G. Dr. Fernando Munizaga C.
Dr. Pedro Pineda B.
Dr. José A. Rodríguez P. Dr. Jorge Sapunar Z.
Dra. T eresa Sir P.*
Dra. P aulina Villaseca D.* Dr. Nelson Wohllk G.
Dra. Gloria López Stewart
Co-Editor Bioestadístico
Dr. Gabriel Cavada Chacón
Traducción al inglés
Dr. Daniel Bunout Barnet
Secretaria
Srta. Katterine Aravena Hernández
Endocrinología Infantil
Dr. Fernando Cassorla G.*
Dra. Andreína Cattani O.*
Dra. Ethel Codner D.
Dr. Santiago Muzzo B.* Dpto. Endocrinología P. Universidad Católica de Chile
Dpto. Endocrinología P. Universidad Católica de Chile
Dpto. Endocrinología P. Universidad Católica de Chile
Dpto. Endocrinología H. Clínico Universidad de Chile
Dpto. Endocrinología H. San Borja Arriarán
Dpto. Endocrinología H. Clínico Universidad de Chile
Dpto. Endocrinología P. Universidad Católica de Chile
Unidad de Endocrinología Hospital Regional de Temuco
Lab. Endocrinología y Metabolismo H. San Juan de Dios
Dpto. Endocrinología P. Universidad Católica de Chile
Dpto. Endocrinología Hospital del Salvador
IDIMI / Hospital San Borja Arriarán Dpto. Pediatría P. Universidad Católica de Chile
IDIMI / Hospital San Borja Arriarán Dpto. Pediatría INTA, Universidad de Chile
Diabetología y Metabolismo
Dra. S ylvia Asenjo M.* Dra. G ladys Larenas Y.* Dr. Alberto Maiz G.* Dr. Néstor Soto I. Dpto.
Dpto.
Dpto.
Dpto.
Pediatría Universidad de Concepción
Endocrinología Universidad de la Frontera
Nutrición/Diabetes P. Universidad Católica de Chile
Endocrinología Hospital San Borja Arriarán
Ciencias Básicas
Dr. Francisco Pérez B.
Dra. Elisa Marusic B.*
Dra. María J. Serón-Ferré* Dpto. Nutrición Facultad de Medicina Universidad de Chile
Unidad Fisiopatología Universidad de los Andes
Lab. Cronobiología Universidad de Chile
* Miembros evaluadores externos
La Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes se publica trimestralmente, y contiene trabajos originales sobre temas de Endocrinología y Diabetes, en su vertiente clínica de adultos y niños, y también de Ciencias Básicas relacionadas a la disciplina.
Está incluida en al base de datos Latinex-Sistema Regional de
Información en Línea para Revistas Científicas de América Latina, El
Caribe, España y Portugal.
Título: “Instrucciones para los Autores”, y que están también disponibles en la página electrónica de la Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes www.soched.cl.
Los artículos enviados deben cumplir con los requisitos que aparecen
publicados en el primer número de cada año de la Revista bajo el
La revista se reserva el derecho de hacer modificaciones de forma al
texto sometido para su eventual publicación.
Los trabajos enviados son sometidos al sistema de revisión de pares; esta
evaluación está a cargo del Comité Editorial Asesor y de los Editores.
Los trabajos deben enviarse a la Revista Chilena de Endocrinología y
Diabetes, Bernarda Morin 488, 3er piso, Providencia, Santiago.
Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes 2010
Valor de las Suscripciones:
- Sin costo para los Socios de la Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes.
- Valor de la suscripción anual para médicos no socios y profesionales de la salud: $ 41.000 - Valor de número suelto para médicos no socios y profesionales de la salud: $ 11.000 - Valor de la suscripción para médicos becarios y alumnos de medicina: $ 31.000
- Valor de número suelto para médicos becarios y alumnos de medicina: $ 8.500
Todos los valores señalados precedentemente incluyen IVA.
- Suscripciones al extranjero (Sudamérica), vía aérea: US$ 120
- Suscripciones al extranjero (Centro y Norteamérica), vía aérea: US$ 120 - Suscripciones al extranjero (Europa), vía aérea: US$ 130 Todo cambio de dirección deberá comunicarse oportunamente. La Revista no se responsabiliza
por la pérdida de ejemplares debido al no cumplimiento de esta disposición.
Dirección Postal Revista SOCHED
Bernarda Morín 488, 3er piso, Providencia,
Santiago, Chile.
Tel: (56) - 02 - 223 0386
(56) - 02 - 753 5555
Fax: (56) - 02 - 753 5556
e-mail:revendodiab@soched.cl
Producción
Editorial IKU Ltda.
Manquehue Sur 520 Of. 328, Las Condes.
Santiago de Chile.
Tel/Fax (2) 212 63 84
E-mail: mcristina@editorialiku.cl
245
SOCIEDAD CHILENA DE
ENDOCRINOLOGÍA Y DIABETES
Fundada el 4 de Junio de 1958.
Sociedad Filial de la Sociedad Médica de Santiago (Sociedad Chilena de Medicina Interna)
Directorio 2009 - 2010
Presidente
Dr. Nelson Wohllk G.
Past Presidente
Dr. Hernán García B.
Vicepresidente
Dr. Néstor Soto I.
Secretaria General
Dra. Carmen Gloria Aylwin H.
Tesorero
Dr. Fernando Munizaga C.
Directores
Dra. Marcela Barberán M
Dr. Héctor Gajardo L.
Dra. Karime Rumié C.(Pediatría)
Dr. Gilberto González V.
Dr. Renato González E. (Provincia No GES)
Dra. Ximena Lioi C.
Dra. Roxana Gayoso N. (GES)
Dr. Francisco Pérez B.
Dra. María Virginia Pérez F.
Dr. Jesús Véliz L.
Invitada como representante
de Becados
Dra. Patricia Gómez G.
Comité Científico
Comité de Investigación
Comité de Ética
Presidente
Dr. Carlos Fardella B.
Presidente
Dra. Verónica Araya Q.
Presidente
Dr. Manuel García de los Ríos A.
Integrantes
Dr. Sergio Brantes G.
Dra.Carmen Carrasco M.
Dra. Ethel Codner D.
Dr. Germán Iñiguez V.
Dra. Soledad Hidalgo V.
Dr. Claudio Liberman G.
Dr. Alejandro Martínez A.
Dr. Francisco Pérez B.
Dr. Jorge Sapunar Z.
Integrantes
Dr. Gilberto González V.
Dr. Sergio Majlis D.
Dr. Francisco Pérez B.
Dra.Carmen Romero O.
Dra.Francisca Ugarte P.
Dra.Cecilia Verdugo S.
Integrantes
Dra.Lorena Mosso G.
Dr. Ronald Youlton R.
Comité Docencia
Comité Página Web
Presidente
Dr. Hernán García B.
Presidente
Dr. Néstor Soto I.
Integrantes
Dra.Carmen Campino J.
Dra. Claudia Campusano M.
Dr. Pedro Pineda B.
Dra. Andrea Sepúlveda N.
Dr. Jorge Sapunar Z.
Integrantes
Dra. Carmen Gloria Aylwin H.
Dra. Patricia Gómez G.
Dra. Ana Rocha R.
Dr. Nelson Wohllk G.
Sr. Juan Carlos Lagos (Webmaster)
Comité de Socios
Integrantes
Dr. Renato González F.
Dra. María Virginia Pérez F.
Dr. José Adolfo Rodríguez P.
Dr. Carlos Zavala U.
Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes
Secretaria: Sra. Ximena Quinteros F. Tel. (2) 223 0386 - (2) 753 5555 Fax (2) 753 5556
Bernarda Morín 488, 3er piso, Providencia. Santiago, Chile
e-mail: soched@soched.cl
www.soched.cl
246
Contenido
Editorial
Vitamina D: Un microcosmos en expansión acelerada.
José M. López M.
Casos Clínicos
Hiperparatiroidismo primario con normocalcemia, una asociación de
diagnóstico complejo. A propósito de un caso clínico.
Nevenka Vucetich B., Patricio Salman M., Hernán González D. y
José M. López M.
Coexistencia de hiperparatiroidismo primario y carcinoma diferenciado
del tiroides en tres casos clínicos.
Macarena Arias Th., Francisco Cordero A., Francisco Rodríguez M. y
Verónica Araya Q.
Varón 46 XX, un desorden del desarrollo sexual testicular. A propósito
de un caso clínico.
Francisca Riera C. y Hernán García B.
Artículos por Invitación
Hipoglicemia infantil.
Vivian Gallardo T. y Verónica Mericq G.
Estudio ecográfico del nódulo tiroideo: diagnóstico por reconocimiento
de patrones.
Francisco Cruz O.
Documento
La función de la vitamina D en el manejo de la osteoporosis:
Consenso Latinoamericano.
Gilberto González V., Marina Arriagada y Raúl Jervis.
Ética Humanismo y Sociedad
Tiempo de calidad.
José Carlos Bermejo.
Una reflexión ética desde la práctica clínica sobre los exámenes y
procedimientos de ayuda diagnóstica.
José M. López M.
Content
248
Editorial
Vitamin D: A microcosm of accelerated expansion.
José M. López M.
251
Case Reports
Normocalcemic hyperparathyroidism. Report of one case.
Nevenka Vucetich B., Patricio Salman M., Hernán González D. and
José M. López M.
257
261
265
299
46 XX disturbance of testicular sexual development.
Report of one case.
Francisca Riera C. and Hernán García B.
Invited Reviews
Hypoglycemia of Infancy.
Vivian Gallardo T. and Verónica Mericq G.
273
293
Coexistence of a primary hyperparathyroidism and a differentiated
thyroid carcinoma. Report of three cases.
Macarena Arias Th., Francisco Cordero A., Francisco Rodríguez M. and
Verónica Araya Q.
Ultrasonography of the thyroid nodule: diagnosis by pattern
recognition.
Francisco Cruz O.
Document
The role of vitamin D in the management of osteoporosis:
Latin American Consensus.
Gilberto González V., Marina Arriagada and Raúl Jervis.
Ethics, Humanism and Society
Quality time.
José Carlos Bermejo.
301
An ethical reflection from clinical practice on the examinations and
diagnostic support procedures.
José M. López M.
248
251
257
261
265
273
293
299
301
Personajes de la Endocrinología
Dr. Elliot Proctor Joslin.
Carmen Gloria Aylwin.
305
Outstanding Endocrinologists
Dr. Elliot Proctor Joslin.
Carmen Gloria Aylwin.
305
Rincón de la Bioestadística
Modelación estadística: La regresión logística (Parte I).
Gabriel Cavada Ch.
308
Biostatistical Corner
Statistical modeling: Logistic regression (Part I).
Gabriel Cavada Ch.
308
Educación de pacientes
Diabetes Tipo 2 y su tratamiento con tiazolidinedionas.
Adaptado de Hormone Foundation, USA.
311
Patient Education
Type 2 Diabetes and its treatment with thiazolidinediones.
Adapted from Hormone Foundation USA.
311
Autoevaluación
Preguntas de Endocrinología, Endocrinología Infantil y Diabetes Mellitus.
José M. López M., Gloria López S. y Hernán García B.
313
Self Assessment
Questions on Endocrinology, Pediatric Endocrinology and Diabetes Mellitus. 313
José M. López M., Gloria López S. and Hernán García B.
Noticias desde SOCHED
Informaciones. Calendario de Cursos, Simposios y Congresos.
316
317
SOCHED news
Tidings
Courses, Symposiums and Congress.
316
317
Cartas al Editor
¿Es atribuible la mayor incidencia de cáncer tiroideo únicamente a una
mejor oportunidad diagnóstica?
Jaime Cerda L., Nevenka Vucetich B. y Lorena Mosso G. 319
Letters to the Editor
Is the greater incidence of thyroid cancer only explained by the
improvement of diagnostic methods?
Jaime Cerda L., Nevenka Vucetich B. and Lorena Mosso G. 319
Abreviaturas 321
Abbreviations
321
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 248-249
Editorial
Vitamina D: Un microcosmos en expansión acelerada
Vitamin D: A microcosm of accelerated expansion
L
a Vitamina D, ya sea en su forma D3 producida fotoquímicamente por conversión del 7-dehidrocolesterol, o la D2
derivada del ergosterol, tiene gran importancia desde que se conoció, hace largamente más de 160 años, su efecto
antirraquítico. Posteriormente, en la segunda mitad del siglo pasado, se fue develando progresivamente el papel de
la vitamina D como una de las piezas centrales en el equilibrio fosfocálcico, interrelación que implica que la hidroxilación
activante en el carbono 1 en el riñón depende primordialmente de PTH. Conocida la trascendencia de la vitamina D se han
hecho progresivos esfuerzos para aclarar y circunscribir los criterios de normalidad de su concentración circulante, lo cual
también ha sido motivo de estudio en nuestro país1. Llama la atención que un elemento que es de relativo fácil acceso por vía
de la alimentación o a través del efecto solar sobre la piel mantenga niveles deficitarios en forma muy extendida en el mundo.
Aún en EEUU, y también en Chile, hay poblaciones que presentan un 50% o más de insuficiencia de vitamina D. Explica en
parte este fenómeno el que muchas dietas son pobres en vitamina D, probablemente en función que el carácter liposoluble
de ella requiere un contenido graso de los alimentos. Por otro lado, la radiación solar ultravioleta es absorbida por el ozono
atmosférico o los vidrios en los climas muy fríos; influye también la latitud y el tiempo del año, de modo que la deficiencia de
vitamina D en la población aumenta según se avanza en latitud.
Se ha definido el límite inferior de la concentración normal sanguínea de 25 OH Vit D (> 30 ng/mL), y a su vez se ha
estratificado el campo de la carencia en términos de insuficiencia (10-30 ng/mL) o deficiencia (< 10 ng/mL)2.
Hasta aquí el avance sólo ha representado ahondar en una misma línea. Sin embargo, datos epidemiológicos y el conocimiento derivado de estudios en animales han develado un amplio espectro de acciones fisiológicas de la vitamina D más allá
de lo concerniente al metabolismo fosfocálcico mismo. Estas nuevas dimensiones en los roles de la vitamina D expanden el
campo de trabajo. Esta apertura es entendible al reconocer que, aunque la actividad hidroxilante del riñón esta íntimamente
controlada por las señales de la homeostasis del calcio, en muy variadas localizaciones extrarenales esa hidroxilación existe
y se regula independientemente del metabolismo fosfocálcico y de PTH3.
Esta reciente complejidad de acciones deja en descubierto que todas las definiciones hechas sobre normalidad de las concentraciones circulantes de 25OH vitamina D se han elaborado teniendo como foco de análisis el metabolismo fosfocálcico en
general y el sistema óseo en particular. De allí, postular que esas definiciones de normalidad son extensivas a otras acciones
de la vitamina D, es una licencia con gran posibilidad de error. Naturalmente el cambio de enfoque debiera ser que los valores
de normalidad no sean determinados por lo que expresa una población determinada, sino que debieran definirse por su apropiada respuesta biológica. Obviamente, ligado al concepto anterior, le sigue el tener que definir que grado de suplementación
de vitamina D es requerido de acuerdo a la función en estudio o tratamiento. La ingesta alimenticia de vitamina D también
deberá ser adecuada para alcanzar un buen nivel de 25OH vitamina D lo que dependerá de la exposición al sol y el grado de
obesidad. Esto último porque las concentraciones de 25OH vitamina D se correlacionan inversamente con el porcentaje de
grasa corporal; los individuos obesos responden con niveles circulantes menores de 25OH vitamina D ante el estímulo con
luz ultravioleta o a la suplementación oral.
La falta de vitamina D aumenta el riesgo de muchas enfermedades crónicas y de la mortalidad en general y desde esa
perspectiva se han explorado nuevos campos. ¿Cuales son estas nuevas áreas de acción?
a) Efecto protector de enfermedades cardiovasculares. La vitamina D ejerce un efecto protector de los vasos, actuando sobre
la función endotelial y las células musculares lisas, en conjunción con otras hormonas4. También tiene un efecto depresor
del sistema renina-angiotensina-aldosterona a través de suprimir la transcripción del gen de renina.
Estudios seccionales cruzados han mostrado asociación entre disminución de vitamina D y mayor riesgo de infarto del
miocardio, accidente vascular cerebral, insuficiencia cardíaca y enfermedad arterial periférica. Un metanálisis de 18 trabajos aleatorios que usaron vitamina D para prevención de la pérdida ósea o fracturas, encontraron una relación inversa
entre aporte de ella y todas la causas de mortalidad.
b) Regulación de la respuesta adaptativa inmune y supresión de enfermedades autoinmunes. El receptor de vitamina D está
presente en muchas células del sistema inmune. Cuando la vitamina D se une a su receptor induce la expresión de péptidos
con acción antimicrobiana, abriendo una interpretación del porqué la “cura de clima templado y soleado” tuvo en el pasado algún buen efecto en pacientes con TBC. De hecho, se sabe que la replicación del micobacterium tuberculoso dentro
de un macrófago disminuye en presencia de vitamina D 5.
248
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 248-249
Editorial
La vitamina D también puede regular la proliferación de las células T, lo que se manifiesta en supresión de la respuesta
inflamatoria inmune mediada por células T Helper, inhibiendo la síntesis de citoquinas inflamatorias, como ha sido señalado en Diabetes tipo1 y esclerosis múltiple.
c) Crecimiento tumoral. Estudios epidemiológicos han señalado una relación entre déficit de vitamina D, exposición a luz
ultravioleta y aparición de cánceres de colon, mama, próstata y linfoma. El cáncer de colon ha sido más extensamente
estudiado habiéndose demostrado que para reducir su riesgo de aparición las concentraciones circulantes de vitamina D
deben estar al menos entre 36 y 40 ng/mL.
En modelos animales de carcinogénesis inducida se ha visto que la vitamina D y varios de sus análogos inhiben el crecimiento tumoral, a través de disminuir la proliferación celular, revertir la desdiferenciación asociada a la tumorogénesis
y disminuir la angiogénesis y la aparición de metástasis. Datos preliminares dan cuenta que la vitamina D podría inducir
expresión génica asociada a la reparación y mantención de la integridad del genoma6,7.
d) Sistema muscular. Debilidad muscular proximal es frecuente de observar en el déficit avanzado de vitamina D; esta sintomatología responde al tratamiento con vitamina D al cabo de uno a dos meses. Junto a ello, en las personas mayores el
déficit de vitamina D se asocia a mayor incidencia de caídas, lo que se revierte al eliminar el déficit 8. Un trabajo mostró
que el aporte de 800 IU /d de vitamina D redujo el riesgo de caída en 22% en comparación de los grupos controles que
recibían placebo o calcio. El músculo esquelético responde a la vitamina D aumentando la síntesis proteica, el crecimiento
y mejorando la función. Esta acción ha hecho que la vitamina D sea considerada un tratamiento estándar en las personas
sometidas a riesgo de déficit de ella. Este grupo de sujetos lo integran aquellos de edad avanzada, los que no reciben luz
solar (pacientes con lupus, melanoma), con piel oscura o negra, los que han tenido cirugía bariátrica, diabetes, insuficiencia renal e hiperparatiroidismo.
Así, definir qué concentración de 25OH vitamina D es normal se ha tornado complejo, pasando de una conclusión derivada de una muestra poblacional a buscar dicho nivel de acuerdo a la acción o efecto de la vitamina D que se persigue. Para
hacerlo más complejo, estos niveles según la acción o efecto estarán modificados por variables ajenas al individuo, como es
la latitud a la que vive y la alimentación que le provee esa geografía. Hasta que no haya claridad deberemos propender a que
las concentraciones de 25OH vitamina D sean superiores a 30 ng/mL. La titulación en sangre del nivel de 25OH vitamina D,
de la cual hoy se dispone, abre una perspectiva de mejor entendimiento de los procesos patológicos y favorece la indicación
de suplementación y su control ajustado.
Felizmente, la posible toxicidad de la vitamina D es un hecho muy raro y se necesitan valores sanguíneos muy altos para
considerar esta eventualidad. Los casos en que se ha descrito están relacionados a enfermedades granulomatosas (sarcoidosis)
o a insuficientes renales recibiendo 1,25OH vitamina D.
La ubicuidad de los receptores de vitamina D ha destrozado el concepto nutricional de “una carencia, una enfermedad”,
para cambiarlo por el de “un nutriente y varias y distintas enfermedades”. Debemos estar atentos a la gran expansión que
tendrá el conocimiento en este campo y a la vez aportar más datos sobre la situación actual de nuestra población referente
a la disponibilidad de vitamina D; este número de la Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes publica un interesante
consenso latinoamericano sobre vitamina D. Con toda propiedad sobre la vitamina D se puede hablar hoy de un horizonte en
notable expansión.
Dr. José Manuel López M.
Editor
Referencias
1. González G, Alvarado JN, Rojas A, et al. 2007. High prevalence of vitamin D deficiency in Chilean healthy postmenopausal women with
normal sun exposure: additional evidence for a worldwide concern. Menopause 14: 455-461.
2. Holick MK. 2007. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 357: 266-281.
3. Hewison M, Burke F, Evans KN, et al. 2007. Extra-renal 25 hydroxyvitamin D3-1 alpha-hydroxylase in human health and disease. J Steroid
Biochem Mol Biol 103: 316-321.
4. Wang L, Manson JE, Song Y, Sesso HD. 2010. Systematic review: Vitamin D and calcium supplementation in prevention of cardiovascular
events. Ann Intern Med 152: 315-323.
5. White JH 2008. Vitamin D signalin, infectious diseases, and regulation of innate immunity. Infect immune 76: 3837-3843.
6. Deeb KK, Trump DL, Johnson CS,2007. Vitamin D signaling pathways in cancer: Potencial for anticancer therapeutics. Nat Rev Cancer 7:
684-700.
7. Giovannucci E, Liu Y, Rimm EB, et al. 2006. Prospective study of predictors of vitamin D status and cancer incidence and mortality in men.
J Natl Cancer Inst 98: 451-459.
8. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B,Willett WC, et al. 2004. Effects of vitamin D on falls: A meta-analysis. JAMA 291: 1999-2006.
249
Editorial
250
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 251-256
Casos Clínicos
Hiperparatiroidismo primario con normocalcemia,
una asociación de diagnóstico complejo.
A propósito de un caso clínico
Nevenka Vucetich B.1, Patricio Salman M.1, Hernán González D.2 y José M. López M.3
Normocalcemic hyperparathyroidism.
Report of one case
1
Residente Becario de Endocrinología. Escuela de Medicina,
Pontificia Universidad Católica de Chile.
2
Departamento de Cirugía Oncológica. Escuela de Medicina,
Pontificia Universidad Católica de Chile.
3
Departamento de Endocrinología. Escuela de Medicina,
Pontificia Universidad Católica de Chile.
Correspondencia:
Nevenka Vucetich B.
Departamento de Endocrinología. Facultad de Medicina,
Pontificia Universidad Católica de Chile.
Lira 85 5º Piso, Santiago, Chile.
Teléfono: 3543095.
Fax: 6385675.
E-mail: nvucetic@puc.cl.
Recibido: 26 de Abril de 2010
Aceptado: 7 de Septiembre de 2010
We report a 59 years old female with a history of nephrolithiasis and progressive
worsening of her bone mineral density. High serum PTH levels were detected, with
normal serum calcium. Causes of secondary hyperparathyroidism were discarded.
The patient was followed during six years, period in which she maintained elevated serum PTH and normal serum calcium. During the second year of follow up,
hydrochlorothiazide was indicated. Serum calcium raised progressively and after
six years, it became abnormally high. The patient was subjected to a total left lobe
and subtotal right lobe thyroidectomy. The surgeon found a 1.6 mm diameter left
parathyroid nodule. After surgery the patient is asymptomatic and is receiving levothyroxine supplementation.
Key words: Primary hyperparathyroidism, normocalcemic hyperparathyroidism,
parathyroid adenoma, hydrochlorothiazide.
Introducción
E
l hiperparatiroidismo primario (HPP) es una patología
endocrinológica frecuente. Se caracteriza por hipercalcemia con PTH elevada o no suprimida. Usualmente, la fosfemia es normal o disminuida y la calciuria de
24 h aumentada1. La causa del HPP corresponde a un adenoma paratiroideo (> 80%), o menos frecuentemente, adenomas múltiples, hiperplasia paratiroidea (15%) y excepcionalmente cáncer paratiroideo (< 1%).
El perfil clínico de los pacientes con HPP ha cambiado
desde ser plenamente sintomático a través de sus complicaciones (litiasis renal, fracturas óseas, osteoporosis y mayor
riesgo cardiovascular), a constituir sólo el hallazgo de hipercalcemia en individuos asintomáticos1.
El problema clínico se hace complejo en aquellos casos
con PTH elevada y calcemia normal, sin condiciones evidentes que expliquen dicha situación como hiperparatiroidismo
secundario (HPPS)2. Descartadas las causas de HPPS: hipercalciuria renal idiopática, síndrome de mala absorción intestinal, deficiencia de vitamina D de larga data, insuficiencia
hepática o renal crónica, queda en pie una entidad que no
sabemos si corresponde a una etapa evolutiva, normocalcémica, del HPP clásico o es genuinamente una patología distinta desde el inicio. Respecto a este cuadro, conocido como
hiperparatiroidismo primario normocalcémico (HPPN), se
desconoce su historia natural y fisiopatología, al contrario de
lo que sucede con el HPP.
Presentamos el caso de una paciente de 59 años, seguida
durante 6 años con concentraciones sanguíneas de calcio en
nivel normal superior y concentraciones concomitantes de
PTH claramente elevadas. El uso de hidroclotiazida permitió poner en evidencia la conjunción bioquímica propia del
HPP clásico y consecuentemente, lograr la extirpación de un
adenoma paratiroideo.
Caso clínico
Mujer de 51 años de edad (talla 1,53 cm, peso 49 kg), que
consultó por detrimento progresivo de la densidad mineral
ósea (DMO) de hueso cortical, con el antecedente de litiasis
251
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 251-256
Casos Clínicos
urinaria cálcica bilateral (cálculo de 4 mm uréter derecho y
dos más pequeños a izquierda). Su menopausia fue a los 54
años y recibió tratamiento de reemplazo hormonal semanal
(parches de 50 mcg de estradiol y 10 mcg de levonorgestrel) durante todo el período de observación. Las calcemias
y fosfemias habían sido persistentemente normales (Ca: 9,9
mg/dL, VN 8,5-10,5 mg/dL; Albúmina: 4,3 g/dL, VN: 3,55,0 g/dL; P: 3,3 mg/dL, VN: 2,6-4,5 mg/dL). El estudio del
metabolismo fosfo cálcico confirmó la condición de hiperparatiroidismo, sin aclarar taxativamente el carácter primario o
secundario de él dado el valor limítrofe de la calcemia (Ca:
10,4 mg/dL, PTH 121 pg/mL, VN: 15-65 pg/mL) y los niveles de Vit D que aunque no claramente falentes tampoco
alcanzaron cifras que descartaran totalmente algún grado de
déficit. Así, se constituyó un cuadro de hiperparatiroidismo
de difícil clasificación en cuanto a su origen (Tabla 1).
Se mantuvo en control cada 6 meses midiendo: Ca, P,
albúmina y PTH, observándose persistencia del mismo patrón inicial. Al completar dos años de seguimiento se indicó
Tabla 1. Estudio inicial del metabolismo fosfo-cálcico
Sangre: Calcio total
10,4 mg/dL
(VN: 8,5-10,5)
Calcio iónico
5,31 mg/dL
(VN: 4,6-5,2)
PTH i
121 pg/mL
(VN: 15-65)
Fósforo
3,3 mg/dL
(VN: 2,6-4,5)
Albúmina
4,6 g/dL
(VN: 3,5-5)
25 OH vitamina D
21 ng/mL
(VN: 15-40)
Creatinina
0,72 mg/dL
(VN: 0,5-0,9)
SGOT
29 U/L
(VN: 9-25)
Orina: Calcio
Creatinina
201 mg/24 h (VN: 20-275)
700 mg/24 h (VN: 630-2.500)
hidroclorotiazida oral (25 mg/d por 18 meses y luego 37,5
mg/d por otros 42 meses), con lo que progresivamente se evidenció ascenso de la calcemia hasta superar el límite de normalidad, adquiriendo las características del HPP (Figura 1).
La evaluación de la densidad ósea, hecha durante 6 años
en un mismo equipo DEXA Lunar, mostró un progresivo deterioro alcanzando la condición de osteoporosis a nivel de
cuello femoral (Tabla 2).
La ecografía cervical de alta resolución, mostró inicialmente que la estructura glandular tiroidea era heterogénea, y
existía, detrás del polo inferior del lóbulo izquierdo, un nódulo ovoideo de 14 mm de diámetro, irrigado por una arteriola independiente (Figura 2). En controles anuales, el nódulo
descrito no presentó variaciones y mantuvo su característica
de independencia vascular.
En el control ecográfico preoperatorio se visualiza otro
nódulo de localización ístmica, hipoecogénico, de textura
homogénea, vascularizado, sin calcificaciones, bien delimitado, de 9 x 10 mm; este nódulo fue calificado con puntaje
2 de acuerdo a la escala predictora de malignidad según las
características ecográficas3. Se efectuó punción aspirativa
con aguja fina (PAAF) de este nódulo que demostró ser de
naturaleza coloidea.
El cintigrama paratiroideo con Tc 99 SESTAMIBI, señaló aumento de la captación del isótopo en posición inferior
derecha (imágenes precoces) y otra imagen sospechosa a la
altura del polo inferior izquierdo (imágenes tardías). Repetido el cintigrama 14 meses después persistía la imagen derecha, esta vez con captación más notoria que en el examen anterior, sin visualizarse la zona captante descrita a izquierda.
La paciente fue sometida a lobectomía tiroidea izquierda y subtotal derecha. El cirujano encontró un gran nódulo
paratiroideo inferior izquierdo (1,6 cm de diámetro mayor,
300 mg de peso) en correspondencia con la imagen descrita
por la ecografía y el cintigrama inicial, el cual se extirpó.
En el polo inferior del lóbulo tiroideo derecho se encontró
Figura 1. Evolución de las concentraciones séricas de Ca y
PTH durante 6 años de seguimiento.
252
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 251-256
Casos Clínicos
Tabla 2. Evolución de la DMO durante 6 años de seguimiento
Edad (años)
52
55
57
58
L2-L4 (g/cm )
“Score” T
1,072
-1,1
1,031
-1,4
1,015
-1,5
0,998
-1,7
CI Cuello (g/cm2)
“Score” T
0,755
-1,9
0,760
-1,8
0,710
-2,4
0,674
-2,6
CI Total (g/cm2)
“Score” T
0,817
-1,5
0,847
-1,3
0,710
-2,1
0,752
-2,0
2
L2-L4: vertebras lumbares. CI: cadera izquierda.
Figura 2. Ecografía que muestra nódulo retrotiroideo izquierdo de
14 mm x 6 mm. Nótese la presencia de una arteriola que irriga independientemente la lesión.
un nódulo que resultó ser hiperplasia folicular coloidea. La
glándula tiroides tenía además una extensa tiroiditis linfocitaria. Las tres paratiroides restantes fueron identificadas y
consideradas normales por el cirujano.
La medición intraoperatoria de PTH evidenció que la extirpación del adenoma se asoció a 44% de descenso a los 10
minutos respecto de la concentración basal de esta hormona
(Figura 3). Al día siguiente de la intervención quirúrgica las
cifras eran Ca: 9,4 mg/dL; P:2,7 mg/dL y PTH 56,3 pg/mL.
A los 15 días del postoperatorio, se constató Ca: 10,1 mg/dL;
P: 3,5 mg/dL y PTH 59,8 ng/mL. A los 70 días de operada se
inicia hidroclorotiazida 37,5 mg/d; 24 días más tarde se obtienen los siguientes resultados: Ca:10,1 mg/dL; P: 3,4 mg/
dL; albúmina: 4,6 mg/dL; PTH: 61,3 ng/dL; Ca en orina: 221
mg/24 h; Creatininuria 980 mg/24 h; índice urinario Ca/Cr:
0,225.
La paciente se mantiene asintomática y eutiroidea, recibiendo suplementación con levotiroxina.
Figura 3. Evolución intraoperatoria de la PTH. El punto cero
marca el momento de la exéresis del adenoma.
253
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 251-256
Casos Clínicos
Discusión
En general, el diagnóstico de HPP se fundamenta en la
conjunción de hipercalcemia y PTH no suprimida. En pacientes asintomáticos es la hipercalcemia la primera clave
de sospecha de la enfermedad, o también la pesquisa de osteoporosis.
En las últimas décadas y, debido a la creciente preocupación por la salud ósea, se ha descrito cada vez más el hallazgo de pacientes con calcemia normal y ascenso de PTH,
sin causas que den cuenta de esta asociación como un hiperparatiroidismo secundario. Dentro de las explicaciones de la
normocalcemia con PTH elevada4, se deben considerar las
siguientes posibilidades:
a) La normalidad de la calcemia total no exprese el ascenso
del calcio iónico. En nuestra paciente hubo discordancia
entre la secuencia de calcemias totales y corregidas por
albúmina normales con una medición de calcio iónico,
discretamente elevada (Tabla 1).
b) Déficit importante y prolongado de vitamina D, que impida la expresión de hipercalcemia, situación que se revierte al proveer un aporte adecuado de esta vitamina.
Existe una relación inversa entre la 25OH vitamina D (la
forma de almacenaje de la vitamina D) y PTH, de modo
que a un nivel de vitamina D bajo lo normal, la glándula
paratiroidea responde con aumento de la síntesis y secreción de la hormona paratiroidea. El nivel de 25 OH vitamina D al cual esto ocurre sucede entre 20 y 30 ng/mL5.
Si el paciente tiene concentraciones de 25 OH vitamina
D inferiores a 30 ng/mL puede darse la conjunción de
ascenso de PTH y valores normales de calcio. En nuestro
caso el nivel de 25 OH vitamina D fue medido en 4 ocasiones, fluctuando entre 21 y 29 ng/mL, niveles que no
son óptimos en términos de descartar totalmente algún
grado de déficit de esta vitamina6.
c) Pérdida extrema y generalizada de masa ósea que impida
que la PTH ejerza su acción hipercalcemiante por movilización de calcio desde el hueso.
d) La condición normocalcémica corresponda a una etapa
inicial de un HPP asintomático que evolucionará hacia
la forma clásica. Nuestra paciente no parece pertenecer
a esta categoría dado que desde el inicio mostró litiasis
urinaria bilateral y compromiso óseo progresivo.
e) Corresponda a un hiperparatiroidismo secundario a hipercalciuria masiva y que se transforma en un hiperparatiroidismo terciario autónomo. En nuestra paciente la
medición reiterada de calciuria de 24 horas, con dieta
libre, fue en 7 de 8 mediciones inferior a 200 mg/24 h;
la octava anotó 230 mg/24 h. La reducida talla corporal y el peso bajo son concordantes con la excreción de
creatinina de 24 h. Estos hechos descartan en este caso la
explicación de hipercalciuria renal idiopática.
f) El tamaño del adenoma sea pequeño para producir grandes efectos metabólicos. Esta teórica situación no se condice con nuestro caso porque el adenoma resecado medía
1,6 cm de diámetro y pesaba 300 mg.
254
g) Corresponda a una entidad patológica distinta, el HPPN,
lo que merece ser discutido en nuestra paciente.
La posibilidad de que la etapa normocalcémica corresponda a un genuino HPP o a un HPPN es difícil de aclarar
salvo por los hechos que marque el seguimiento evolutivo.
Así, la historia natural del HPPN no está aún aclarada. Un
estudio observacional prospectivo de 37 pacientes catalogados como HPPN4, mostró que 73% de ellos fueron diagnosticados a raíz de densidad ósea baja, 11% por fracturas y
14% por litiasis urinaria. El 57% de estos 37 pacientes tenían
osteoporosis (según criterio WHO) en al menos un sitio. El
19% del total llegó a ser hipercalcémico dentro de los 3 primeros años de observación. La población que viró hacia la
hipercalcemia era de mayor edad y tenía un mayor nivel de
calcio inicial respecto del grupo que permaneció normocalcémico (9,7 mg/dL vs 9,3 mg/dL, p < 0,001). No se demostraron diferencias en el nivel de PTH ni en la DMO entre
ambos grupos. Nuestra paciente se asemeja a estos sujetos en
el compromiso óseo y urinario y la persistente normocalcemia durante un prolongado seguimiento, reconociendo sí que
existió un valor aislado de calcio iónico levemente superior
a lo normal.
A pesar del bajo número de pacientes de esa investigación que desarrolló hipercalcemia (n:7), 41% del total demostró evidencias de progresión de la enfermedad paratiroidea con disminución de DMO, hipercalciuria, litiasis renal y
fracturas. Es decir, estos pacientes presentaron complicaciones similares a las propias de los con HPP hipercalcémico,
lo que hace presumir que se podría tratar de otra forma de
presentación de esta enfermedad, y que sólo algunos de ellos
se harían hipercalcémicos. El hecho que el HPPN pueda permanecer mucho tiempo en la condición de normocalcemia,
hablaría más a favor de una entidad distinta que de una etapa
de transición de la enfermedad clásica. Sin embargo, no puede desconocerse que en la falta de elevación de la calcemia el
rol de los niveles de vitamina D puede ser substancial.
Si bien algunos estudios han mostrado que el exceso de
PTH en pacientes HPPN sería menor que en los HPP hipercalcémicos, existe una amplia sobreposición de valores entre
ambos grupos. Es decir, hay pacientes que con igual nivel de
PTH tienen hipercalcemia y otros no. Para entender la causa de este fenómeno, una investigación prospectiva estudió
pacientes con hiperparatiroidismo normo e hipercalcémico,
pareados con respecto a edad, sexo y con iguales concentraciones de PTH, encontrando que en el grupo normocalcémico existía una menor liberación de calcio óseo (medida
como uCa/uCr) y una menor elevación de los marcadores de
recambio esquelético. Comparativamente con el grupo hipercalcémico, a nivel renal los pacientes normocalcémicos
muestran menor reabsorción tubular de calcio, mayor reabsorción tubular de fósforo y menor capacidad de la PTH para
estimular la síntesis de 1,25(OH)2 vitamina D5. La conjunción de los elementos anteriores plantea que, en los pacientes
con HPPN, existiría algún grado de resistencia a la acción de
PTH a nivel renal y óseo. Nuestra paciente, mujer activa, ex-
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 251-256
Casos Clínicos
puesta a la luz solar, con alimentación completa y balanceada
y bajo un régimen de altos niveles de PTH, muestra concentraciones de vitamina D insatisfactorias, lo que recordaría el
argumento mencionado de resistencia renal a la acción de
PTH.
Un elemento que también debe considerarse en las mujeres es el eventual efecto protector que los estrógenos tendrían sobre la acción de PTH en el hueso7, de modo que el
hipoestrogenismo postmenopáusico crearía una situación de
mayor sensibilidad a PTH. Al contrario, el tratamiento de
reemplazo estrogénico postmenopáusico podría aminorar el
efecto hipercalcemiante de la PTH. Nuestra paciente, tuvo su
menopausia a los 54 años y mantuvo durante toda la observación tratamiento de reemplazo con estradiol por vía cutánea
en dosis bajas y con concentraciones de estradiol plasmático
entre 40 y 47 pg/mL. De todos modos, esta explicación sólo
parece ser de índole coadyuvante y no alcanza el grado de
causa suficiente.
Habiendo completado dos años de seguimiento decidimos intentar develar si nuestra paciente alcanzaba un grado
de hipercalcemia que permitiera catalogarla como HPP clásico. Al respecto, con esta misma intención se ha propuesto
efectuar una prueba de 3 horas con una carga oral de 1 g de
calcio, que permitiría, con la conjunción de los parámetros
medidos en sangre y orina, diagnosticar el HPPN con 100%
de sensibilidad y 87% de especificidad.8 Otro estudio, usando
un test de sobrecarga oral de calcio demostró que a pesar que
la calcemia, incluso iónica, sube sobre lo normal, se asiste
sólo a una mínima reducción de PTH, que persiste elevada
(PTH promedio precarga 82 ng/mL y promedio postcarga 62
ng/mL).7
En nuestro caso optamos por usar a largo plazo hidroclorotiazida, cuyo conocido efecto de aumento de la reabsorción tubular renal de calcio, pudiera poner en evidencia
la condición hipercalcémica. Iniciamos dosis pequeñas hasta
llegar a 37,5 mg/d y, al cabo de 24 meses se hizo patente la
hipercalcemia moderada con PTH incluso en ascenso (Figura
1). Creemos que esta prueba llevada con cautela y control suficiente es una herramienta de fácil manejo y muy bajo costo
que ayudaría a dilucidar la etiología de la normocalcemia.
Juntando los hechos clínicos de litiasis urinaria, osteoporosis inicial en hueso cortical e identificación ecográfica y
cintigráfica de un adenoma paratiroideo se decidió su extirpación, lo cual fue confirmado en el estudio anatomopatológico, con la evidencia de un adenoma paratiroideo de 300 mg
de peso. Al respecto, en una serie de 34 pacientes con HPPN
se operó al 21% de ella (n:7); en 4 de ellos se confirmó la presencia de un adenoma paratiroideo y en el resto se encontró
enfermedad multiglandular 4.
El control intraoperatorio de las concentraciones de PTH
demostró una caída de 44% con respecto a la basal (Figura
2), lo cual no cumple a cabalidad con la cifra mínima de 50%
de caída descrita para las operaciones de HPP hipercalcémico. Debe tenerse en cuenta que la situación de la paciente
no es homologable a la descrita para HPP9, debido a que la
supresión de las restantes glándulas paratiroides es sólo par-
cial, debido a la normocalcemia, y por lo tanto, puede esperarse alguna contribución secretora de PTH de parte de ellas.
Sin embargo, tampoco podemos negar la posibilidad, como
sucede en el HPP hipercalcémico, que exista otro adenoma
pequeño o enfermedad multiglandular paratiroidea hiperplásica. Desde la operación nuestra paciente mantiene cifras de
calcemia y PTH estables, ambas en el espectro alto de lo normal. En el ánimo de probar la respuesta de las glándulas paratiroides restantes usamos durante 24 días hidroclorotiazida
en dosis semejantes a las utilizadas anteriormente, sin detectar variaciones tanto de la calcemia como de la PTH. En este
sentido, la respuesta al diurético fue distinta a la observada
preoperatoriamente, sin desconocer que en esa oportunidad
el tratamiento fue de largo alcance.
La conjunción de concentraciones séricas de calcio y
PTH, que aunque normales persisten en nivel alto, plantea
la duda razonable que la forma clínica de HPPN corresponda
a una enfermedad multiglandular paratiroidea, como ha sido
descrita en un gran número de los casos de HPP operados4.
Sólo el seguimiento ajustado de su evolución permitirá
clarificar si se trataba sólo de un adenoma, enfermedad poliglandular en evolución, o menos probable se haga evidente
un HPP clásico. El carácter genuinamente primario del adenoma parece claro, aunque no es totalmente descartable que
en una situación de hiperparatiroidismo secundario una de
las glándulas haya alcanzado la independencia terciaria.
En resumen, presentamos el caso clínico de una paciente con hiperparatiroidismo con compromiso óseo y renal, en
quien descartamos convenientemente causas secundarias de
estímulo a PTH como hipercalciuria renal idiopática, insuficiencia renal y hepática, síndrome de mala absorción intestinal, aunque con niveles de vitamina D que de acuerdo
a las normas actuales aparecen como insuficientes. Durante
un seguimiento de 6 años hicimos evidente la condición hipercalcémica, mediante el uso de hidroclorotiazida. La extirpación de un adenoma paratiroideo mejoró los parámetros
propios del metabolismo fosfo-cálcico, pero mantiene abierta la interrogante sobre la estabilidad de esta normalización
en el tiempo y la posibilidad que se trate de una enfermedad
pluriglandular subyacente. La creciente mayor información
que se está generando sobre el HPPN nos permitirá reevaluar
a la luz de esos antecedentes la evolución.
Referencias
1. Silverberg S, Bilezikean J. 2006. The diagnosis and management
of asymptomatic primary hyperparathyroidism. Nature Clinical
Practice. Endocrinology & Metabolism 2: 494-503.
2. Silverberg S, Lewiecki M, Mosekilde L, Peacock M, Rubin M.
2009. Presentation of Asymptomatic primary Hyperpathyroidism:
Proceedings of the Third International Workshop. J Clin
Endocrinol Metab 94: 351-365.
3. Domínguez JM, Baudrand R, Arteaga E, Campusano C, Mosso
L, et al. 2009. Diseño de una escala ecográfica predictora de
malignidad en nódulos tiroideos: Comunicación preliminar. Rev
Med Chile 137: 1031-1036.
255
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 251-256
Casos Clínicos
4. Lowe H, McMahon J, Rubin M, Bilezikian J, Silverberg S.
2007. Normocalcemic Primary Hyperparathyroidism: Further
Characterization of a New Clinical Phenotype. J Clin Endocrinol
& Metab 92: 3001-3005.
5. Bilezikian J, Silverberg S. 2010. Normocalcemic primary
hyperparathyroidism. Arq Bras Endocrinol Metab 54: 106-109.
6. González G, Arriagada A, Jervis R. 2010. La Función de
la Vitamina D en el manejo de la Osteoporosis: consenso
Latinoamericano. Rev chi endocrinol diabetes 4: 292-297.
7. Maruani G, Hertig A, Paillard M, Houillier P. 2003.
256
Normocalcemic Primary Hyperparathyroidism: Evidence for a
Generalized Target-Tissue resistance to Parathyroid Hormone.
J Clin Endocrinol & Metab 88: 4641-4648.
8. Hagag P, Revet-Zak I, Hod N, Horne T, Rapoport MJ, Weiss M.
2003. Diagnosis of normocalcemic hyperparathyroidism by oral
calcium loading test. J Endocrinol Invest 26: 327-332.
9. Domínguez JM, Velasco S, Goñi I, León A, González H,
Claure R, et al. 2009. Utilidad de la PTH intraoperatoria como
predictor de curación quirúrgica en hiperparatiroidismo primario.
Rev Med Chile 137: 1591-1596.
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 257-260
Casos Clínicos
Coexistencia de hiperparatiroidismo
primario y carcinoma diferenciado
del tiroides en tres casos clínicos
Macarena Arias Th.1a, Francisco Cordero A.1, Francisco Rodríguez M.2 y Verónica Araya Q.1
Coexistence of a primary hyperparathyroidism and a
differentiated thyroid carcinoma. Report of three cases
Sección Endocrinología Hospital Clínico Universidad
de Chile.
Departamento de Cirugía Hospital Clínico Universidad
de Chile.
a
Becaria Residente de Endocrinología.
1
2
Correspondencia:
Verónica Araya Q.
Sección Endocrinología Hospital Clínico Universidad
de Chile. Santos Dumont 999 - Independencia.
Fono/fax: 56-2-7776891
E-mail: varaya@redclinicauchile.cl
Macarena Arias Thormann
Fono: 09-3192975
E-mail: macarena3010@hotmail.com
Recibido: 02 de Junio de 2010
Aceptado: 10 de Septiembre de 2010
In 15% of patients with primary hyperparathyroidism subjected to parathyroid surgery, a coexistent differentiated thyroid carcinoma is found. We report three female
patients aged 57, 53 and 57 years with a primary hyperparathyroidism and ultrasonographic thyroid nodules. During parathyroid surgery, a thyroidectomy was performed, confirming the presence of a differentiated thyroid carcinoma. Two patients
had a microcarcinoma measuring 1 and 2 mm in diameter and other had a follicular
thyroid carcinoma, and parathyroid carcinoma whose association with primary hyperparathyroidism is even more uncommon.
Key words: Primary hyperparathyroidism, differentiated thyroid carcinoma, thyroid
microcarcinoma.
Introducción
L
a coexistencia de hiperparatiroidismo primario (HPTP)
con un carcinoma (Ca) diferenciado del tiroides, no
diagnosticado previamente, se ha descrito con baja frecuencia en la literatura.
Se desconoce la asociación etiológica entre ambos entidades, pero ella generalmente se presenta en pacientes con el
antecedente de radiación de cabeza y cuello1.
Se describen tres casos clínicos en los que encontramos
asociación de HPTP y cáncer tiroideo diferenciado, sin historia de radiación cervical.
Caso 1
Mujer de 57 años, con antecedentes de litiasis renal y
osteoporosis diagnosticada a los 37 años por densitometría
ósea (DO). En el año 2004, a raíz de procedimiento de litotricia, se constató PTH elevada (98,1 pg/mL; VN <70 pg/
dL). Retrospectivamente, se comprobó que desde 2003 presentaba calcemias fluctuantes entre 10,9 y 11,2 mg/dL e hi-
pofosfemia. La DO informó osteoporosis de columna lumbar
(“score” T -4,1) y osteopenia de cadera (“score” T -2,4).
La ecografía cervical mostró en el lóbulo tiroideo izquierdo un nódulo de 11 mm, isoecogénico de límites imprecisos
y en el lóbulo derecho un nódulo retrotiroideo de 25 mm. Se
realizó una paratiroidectomía derecha y lobectomía tiroidea
izquierda. La anatomía patológica confirmó un adenoma de
paratiroides de 18 x 16 x 6 mm y un microcarcinoma papilar
de 2 mm, sin compromiso capsular ni permeación vascular.
Un año después la DO muestra mejoría: “score” T -3,6
en columna y -1,8 en cadera.
A los 5 años de seguimiento, mantiene calcemia de 8,8
mg/dL, fosfemia normal; no ha presentado cólicos renales y
no hay evidencias de recidiva del cáncer tiroideo.
Caso 2
Mujer de 53 años con artritis reumatoide en tratamiento
con metotrexato y leflunomida, y de hipotiroidismo primario
en tratamiento con levotiroxina 100 ug/d.
En control habitual se detectó calcemia de 11,2 mg/dL,
257
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 257-260
Casos Clínicos
fosfatasas alcalinas levemente elevadas (137 UI/L) y PTH de
129 pg/mL. La DO mostró “score” T de -2,3 en columna y
-1,2 en cadera. La ecografía cervical evidenció en el tercio
inferior y hacia posterior del lóbulo derecho, un nódulo hipoecogénico, bien delimitado, con pequeñas imágenes ecogénicas puntiformes en su espesor, intensamente vascularizado, de 13 x 10 x 6,2 mm. En el lóbulo izquierdo, existía
un nódulo de 12 mm, isoecogénico, con halo hipoecogénico
y vascularización tenue. El cintigrama de paratiroides evidenció un crecimiento anómalo de tejido paratiroideo a nivel
del tercio inferior de la región cervical derecha. Se indicó la
cirugía considerando la disminución de la densidad mineral
ósea asociada a una artritis reumatoide activa. Se realizó la
resección de un adenoma paratiroideo inferior derecho y tiroidectomía total por el aspecto multinodular del tiroides. La
PTH basal era 185 pg/dL y a los 30 minutos post exéresis del
adenoma 8,4 pg/mL. La biopsia informó un adenoma paratiroideo de 14 x 12 x 8 mm, hiperplasia nodular en 3 nódulos
del lóbulo tiroideo izquierdo y un microcarcinoma papilar
de 1 mm en el lóbulo derecho, sin compromiso capsular ni
vascular.
Un año después la paciente tiene calcemias y PTH normales y no hay evidencia de recidiva del cáncer tiroideo
Caso 3
Mujer de 57 años con antecedente de litiasis renal a repetición desde 1980. En 1995, se detecta calcemia de 14,9 mg/
dL y M-PTH (RIA) de 49 ngEq/mL (VN < 7). La ecografía
cervical mostraba un bocio multinodular, con un nódulo sólido, ubicado por detrás del polo inferior del lóbulo derecho,
intensamente hipoecogénico, con contenido ecogénico irregular en su espesor, de 18 x 16 x 15 mm. Se realizó paratiroidectomía derecha. Al tercer día postoperatorio la calcemia
fue 12,4 mg/dL y la fosfemia 2,2 mg/dL, pero la paciente
no continuó en control en ese centro y no se dispone de la
histología. Desde 2007, presenta nuevos cólicos renales. En
el 2008, tiene calcemia de 12,4 mg/dL, fosfemia de 2,9 mg/
dL, fosfatasas alcalinas aumentadas: 247 UI/L y PTH 315
pg/mL. La ecografía tiroidea mostró en el lóbulo derecho 3
nódulos sólidos de 11, 7 y 24 mm. El nódulo mayor se puncionó bajo ecografía informándose hiperplasia nodular. La
cintigrafía con SESTA MIBI fue negativa. La RN de cuello
mostró un bocio multinodular con una formación sólida quística de ubicación posterior e inferior en el lóbulo derecho.
Se realizó tiroidectomía total con resección en bloque de la
paratiroides derecha debido al aspecto neoplásico macroscópico, refrendado por la biopsia intraoperatoria que informó
sospecha de carcinoma de paratiroides y de neoplasia folicular oxifílica de tiroides. La PTH basal intraoperatoria fue
300 pg/mL y a los 60 minutos post paratiroidectomía 44,7
pg/mL. La histología informó: a) carcinoma de paratiroides
con invasión de cápsula en múltiples focos, de 13 x 10 mm,
sin compromiso vascular; b) carcinoma folicular derecho invasor de la cápsula de 9 mm y 24 linfonodos sin neoplasia.
258
Al alta, la calcemia fue 8,2 mg/dL, indicándose suplemento de calcio (1.200 mg/d) y vitamina D (800 U/día). Posteriormente, recibió 100 mCi de 131I.
Un año después de operada mantiene calcemias y PTH
normales, no ha presentado cólicos renales y no hay evidencia de recidiva del cáncer de tiroides.
Discusión
La enfermedad tiroidea concomitante a un HPTP se presenta hasta en 50% de los casos2,3, mientras que la frecuencia
de HPTP en pacientes referidos para tiroidectomía no supera
el 8%3-5.
Por otra parte, la coexistencia de cáncer tiroideo diferenciado en pacientes con diagnóstico de HPTP sometidos
a cirugía de paratiroides, se ha descrito hasta en 15% de los
casos2,3. Una publicación japonesa que evaluó con ecografía
tiroidea a 109 pacientes que iban a ser sometidos a paratiroidectomía, encontró que 52,3% de ellos tenía patología tiroidea concomitante: 17,4% nódulos malignos, 23,9% nódulos
benignos y 11% bocio difuso. En la histología se encontró
cáncer folicular en 22 pacientes y en uno cáncer papilar2.
Otra serie de 200 pacientes sometidos a paratiroidectomía en
el Hospital John`s Hopkins, USA, encontró nódulos tiroideos
en 51%, y el 6% de estos correspondió a cáncer papilar de
tiroides3. El microcarcinoma papilar también ha sido descrito
con bastante frecuencia asociado a HPTP3-6.
Nuestros pacientes presentaban nódulos tiroideos mayores de 10 mm en la ecografía, uni o bilaterales, lo que motivó
la tiroidectomía. En la histología se encontró un carcinoma
folicular y dos microcarcinomas papilares no mayores de 2
mm, sin signos de invasión.
En cuanto a la posible relación etiológica, a diferencia de
la asociación con el cáncer medular de tiroides en que la causa genética subyacente está bien demostrada7, para el caso
del cáncer diferenciado no está aclarada. En las primeras series publicadas en los años 70, la historia de radiación de cabeza o cuello estaba presente en un porcentaje importante1,8.
Sin embargo, en series más recientes, al igual que en nuestros casos, este antecedente prácticamente es inexistente. Algunos autores han postulado que la PTH podría estimular la
síntesis hepática de factores de crecimiento como el factor de
crecimiento epitelial (EGF) y el factor de crecimiento insulino símil (IGF 1), lo que aumentaría la proliferación celular
a nivel tiroideo. También se ha demostrado que algunos cánceres expresan receptores para PTH y péptidos relacionados
a la PTH, los que están relacionados con señales mitogénicas2,9,10; en cambio, otros autores plantean que esta es sólo
una asociación casual1.
De nuestras pacientes, una de ellas (Caso 3) tenía un bocio multinodular y presentó recurrencia o persistencia del
HPTP. Es probable que haya mantenido niveles de PTH elevados por un tiempo prolongado y esto podría ser un factor
que explicara, al menos en parte, la asociación con el carcinoma folicular que presentó. El Caso 1, tenía una historia de
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 257-260
Casos Clínicos
20 años de litiasis renal y al menos 3 años con alteraciones
del calcio y fósforo y, probablemente también, PTH elevada
por varios años.
El carcinoma paratiroideo representa < 1% de los HPTP6.
Al igual que para el carcinoma suprarrenal, su diagnóstico
histológico es difícil y en nuestro caso se basó en la invasión
de la cápsula. Su coexistencia con un cáncer diferenciado
de tiroides es altamente infrecuente, existiendo sólo algunos
casos publicados en los últimos 30 años11-15. Generalmente,
se asocia a cáncer papilar, y existe sólo un caso publicado
en asociación con cáncer folicular, que difiere, respecto de
nuestra paciente, en que primero manifestó el cáncer de tiroides y 5 años después, el HPTP y carcinoma de paratiroides16.
Aunque la asociación de patología tiroidea nodular maligna e HPTP es poco frecuente, por la alta prevalencia de
ambas, sobre todo en mayores de 60 años3,4, algunos grupos
recomiendan el uso de la ecografía tiroidea preoperatoria en
todo paciente que va a ser sometido a cirugía de HPTP2,6.
Además, si consideramos que la palpación detecta sólo el
5% de los nódulos, esta recomendación parece plausible3.
Por otra parte, el uso del cintigrama con SESTAMIBI es
cada vez más frecuente como herramienta de localización
del adenoma paratiroideo, lo que ha determinado la tendencia a realizar cirugías mínimamente invasivas2,17,18; por esto,
es necesario descartar previamente la presencia de nódulos
tiroideos potencialmente malignos.
La tiroidectomía total es ampliamente recomendada para
el bocio multinodular y también en el bocio uninodular, dada
la baja frecuencia de complicaciones en manos de cirujanos
expertos (~1%). La probabilidad de recurrencia de nódulos
en el tiroides remanente es alta y el riesgo de complicaciones y el costo, aumentan con una reintervención19,20 . En los
últimos años, nuestro centro ha optado por esta conducta en
los pacientes con bocio multinodular que serán sometidos a
paratiroidectomía basados en que, el costo vs el rendimiento
de la punción de más de un nódulo es elevado (Caso 3). Por
otra parte, aunque en dos de nuestras pacientes el hallazgo
fue un microcarcinoma, aún no está bien demostrado que la
evolución sea favorable en todos los casos.
En suma, la asociación de cáncer diferenciado de tiroides
y HPTP es poco frecuente y parece más bien incidental, por
la alta frecuencia de la patología tiroidea nodular. Recomendamos en pacientes que serán sometidos a paratiroidectomía,
principalmente aquellos mayores de 50 años, realizar una
ecografía tiroidea que permita la correcta evaluación de los
nódulos, y así seleccionar los casos que requieran además
tiroidectomía total.
Referencias
1. Burmeister L, Sandberg M, Carty SE, Watson CG. 1997. Thyroid
Carcinoma Found at Parathyroidectomy, Association with Primary,
Secondary, and Tertiary Hyperparathyroidism. Cancer; 79:
1611-1616.
2. Masatsugu T, Yamashita H, Noguchi S, Nishii R, Koga Y,
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Watanabe S, et al. 2005. Thyroid evaluation in patients with
primary hyperparathyroidism. Endocrine Journal 52: 177-182.
Morita Y, Somervell H, Umbricht C, Dackiw A, Zeiger M.
2008. Evaluation for concomitant thyroid nodules and primary
hyperparathyroidism in patients undergoing parathyroidectomy or
thyroidectomy. Surgery 144: 862-867.
Lumachi F, Marzola MC, Zucchetta P, Tregnaghi A, Cecchin D,
Bui F. 2003. Hyperfunctioning parathyroid tumours in patients
with thyroid nodules. Sensitivity and positive predictive value
of high resolution ultrasonography and 99mTc-sestamibi
scintigraphy. Endocrine-Related Cancer 10: 419-423.
Sianesi M, Del Rio P, Arcuri M, Iapichino G, Giuseppe R. 2003.
Hyperparathyroidism associated with thyroid pathology. Am J
Surg 185: 58-60.
Gates J, Benavides L, Shriver C, Peoples G, Stojadinovic A. 2009.
Preoperative Thyroid Ultrasound In All Patients Undergoing
Parathyroidectomy? J Surg Res 155: 254-260.
Elisei R, Romei C, Cosci B, Agate L, Bottici V, Molinaro E, et al.
2007. RET genetic screening in patients with medullary thyroid
cancer and their relatives: experience with 807 individuals at one
center. J Clin Endocrinol Metab 92: 4725-4729.
Tisell LE, Hansson G, Lindberg S, Ragnhult I. 1978. Occurrence
of previous neck radiotherapy among patients with associated
non-medullary thyroid carcinoma and parathyroid adenoma or
hyperplasia. Acta Chir Scand 144: 7-11.
Maiorano E, Ambrosi A, Giorgino R, Fersini M, Pollice L,
Ciampolillo A. 1994. Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) in
multinodular goiters: a possible pathogenic factor. Pathol Res
Pract 190: 1012-1016.
McCarty MF. 2000. Parathyroid hormone may be a cancer
promoter-an explanation for the decrease in cancer risk associated
with ultraviolet light, calcium, and vitamin D. Med Hypotheses 54:
475-482.
Lin S, Tu S, Hsu S, Chang1 J, Yang J, Yang L. 2005. Synchronous
Parathyroid and Papillary Thyroid Carcinoma. J Chin Med Assoc
68: 87-91.
Kurita S, Mihashi S, Hirano M, Nakashima T, Tanimura. 1979. A
Hyperfunctioning parathyroid carcinoma combined with papillary
carcinoma of the thyroid gland-report of a case. Nippon Gan
Chiryo Gakkai Shi 20; 14 (7): 1127-1135.
Savli H, Sevinc A, Sari R, Ozen S, Buyukberber S, Ertas E. 2001.
Occult parathyroid carcinoma in a patient with papillary thyroid
carcinoma and Hashimoto’s thyroiditis. J Endocrinol Invest 24:
42-44.
Schoretsanitis G, Melissas J, Kafousi M, Karkavitsas N, Tsiftsis D.
2002. Synchronous Parathyroid and Papillary Thyroid Carcinoma:
A Case Report. Am J Otolaryngol 23: 382-385.
Chaychi L, Belbruno K, Golding A, Memoli V. 2010. An unusual
presentation of parathyroid carcinoma in the setting of papillary
thyroid cancer. Endocr Pract 3: 1-15.
Bednarek-Tupikowska G, Tołłoczko T, Tupikowski W, Bogdańska
M, Karwacki J, Medraś, et al. 2001. Coexistence of parathyroid
carcinoma and non-medullary carcinoma of the thyroid. Med Sci
Monit 7: 448-456.
Ogawa T, Kammori M, Tsuji E, Kanauchi H, Kurabayashi
R, Terada K, et al. 2007. Preoperative Evaluation of Thyroid
259
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 257-260
Casos Clínicos
Pathology in Patients with Primary Hyperparathyroidism. Thyroid
17: 59-62.
18. Wang T, Roman S, Sosa J. 2009. The Management of Thyroid
Nodules in Patients With Primary Hyperparathyroidism. J Surg
Res 154: 317-323.
19. Hegedus L, Bonnema SJ, Bennedbæk FN. 2003. Management
260
of simple nodular goiter: current status and future perspectives.
Endocrine Reviews 24: 102-132.
20. Efremidou EI, Papageorgiou MS, Liratzopoulos N, Manolas
KJ. 2009. The efficacy and safety of total thyroidectomy in the
management of benign thyroid disease: a review of 932 cases. Can
J Surg 52: 39-44.
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 261-264
Casos Clínicos
Varón 46 XX, un desorden del desarrollo sexual
testicular. A propósito de un caso clínico
Francisca Riera C.1 y Hernán García B.2
46 xx disturbance of testicular sexual development.
Report of one case
Residente Endocrinología Infantil. Pontificia
Universidad Católica de Chile.
División de Pediatría, Unidad de Endocrinología Infantil.
Pontificia Universidad Católica de Chile,
1
2
Correspondencia:
Hernan García B.
Lira 85, 5º piso
Mail: hgarciab@med.puc.cl
Recibido: 06 de Septiembre de 2010
Aceptado: 14 de Septiembre de 2010
We report a previously healthy child that consulted for the first time at the age of 11
years for short stature. At that moment, his height was 138 cm, with a mid-parental
target height of 175 cm. He was in an initial pubertal stage with a Tanner II pubic
hair and a testicular volume of 4 ml. Initial laboratory examination was normal and
the child had a concordant bone age. He consulted again at 16 years of age, with
a height of 162.4 cm (percentile 5 for age), a bone age of 18 years and a Tanner IV
pubic hair, but the testicular volume persisted at 4 ml. A genetic study disclosed a
46 XX karyogram and a fluorescence in situ hybridization (FISH) for chromosomes
X and Y that showed a positive sex determining region Y (SRY) in X chromosome.
Key words: Sexual differentiation, XX male.
Caso clínico
S
e presenta el caso de un niño varón, quien consulta por
primera vez a los 11 años por estatura baja; en controles de salud previos tenía talla normal baja.
En su historia destacaba ser producto de un embarazo fisiológico con parto eutócico a las 37 semanas, peso nacimiento 2.550 gr, talla 46 cm y perímetro craneano 32,7 cm. Sin
antecedentes mórbidos neonatales, aparece posteriormente
déficit atencional, en control en neurología y con tratamiento
psicológico sin medicamentos, con buen desarrollo psicomotor. Cursa escolaridad normal con regular rendimiento. En lo
familiar sus padres eran sanos; madre estatura 1,67 cm, padre
1,75 cm, con talla diana 1,75 cm. Dos hermanas de 18 y 23
años de edad, sanas, de 1,64 y 1,66 cm, respectivamente, ambas con menarquia a los 12 años; un hermano de 21 años de
edad, talla 1,74 cm, con desarrollo puberal normal; dos tías
maternas tenían obesidad y resistencia a insulina.
Al examen en la primera consulta se consigna fenotipo
masculino, sin dismorfias, peso 34,5 kg, estatura 1,38 cm
(p11), IMC 18,1 (p64), con desarrollo puberal inicial manifestado por testículos de 4 cc, y vello púbico Tanner II, con
olor axilar. Se solicitan exámenes que revelan una edad ósea
(EO) de 11 años y 6 meses (para 11 años); perfil bioquímico
normal, TSH: 4,0 uUI/mL (VN: 0,7-5,7), T4 libre: 1,26 ng/dL
(VN: 0,2-2), IGF-1: 265,2 ng/mL (VN: 110-565 ng/mL). Se
interpreta como talla baja idiopática y se indica control sin
tratamiento específico.
Acude a control 5 años después, con 16 años de edad,
siempre preocupado por su talla baja. En esta oportunidad se
consigna al examen peso de 55 kg, talla 162,4 cm (p5), IMC
20 (p48), con caracteres sexuales secundarios completos grado Tanner V, vello púbico Tanner V, sin embargo, testículos
son pequeños persistiendo en 4 cc de volumen, consistencia
normal.
Frente a estos hallazgos se solicitan exámenes que muestran EO de 18 años, FSH 25,7 mUI/mL (VN: 1,4-18,1 mUI/
mL), LH: 7,5mUI/mL (VN: 1,5-9,3mUI/mL) y Testosterona
total: 608 ng/dL (VN: 45-1110 ng/dL ), IGF-1: 287 ng/mL
(VN: 226-903 ng/mL), IGFBP-3: 5,2 ug/mL (VN 3,4-9,5 ug/
mL), GH basal: 11,2 ng/mL y post ejercicio: 33,8 ng/mL (VN
post ejercicio > 7). Cariograma 46 XX. Por los hallazgos antes descritos se solicita PCR para cromosoma Y que muestra
SRY positivo, TPSY y DYZ3 negativos. Este examen amplifica dirigidamente secuencias propias del cromosoma Y;
SRY, que es el determinante masculino, presente en el brazo
corto del cromosoma Y y las regiones TPSY y DYZR zonas
que corresponden al centrómero del cromosoma Y. Luego se
realiza hibridación por inmunofluorescencia (FISH) específica para SRY, siendo positivo y mostrando esta secuencia
261
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 261-264
Casos Clínicos
Figura 2. Esquema de la translocación de la región SRY desde el
cromosoma Y al cromosoma X durante la meiosis masculina, translocación que ocurre entre los brazos cortos de los cromosomas X e
Y adyacentes a locus de alta homología entre ambos cromosomas
sexuales.
Figura 1. Hibridación por inmunofluoresencia (FISH) específica para
la región SRY del cromosoma Y y para la región DXZ1, zona del
centrómero del cromosoma X. Puede observarse la presencia de la
región SRY asociado al cromosoma X.
Tabla 1. Valores normales de Referencia
TSH: 0,7- 5,7 uUI/mL
T4 libre: 0,2-2 ng/dL
presente en el brazo corto del cromosoma X (Figura 1). Con
esto se confirma el diagnóstico de un trastorno de diferenciación sexual testicular 46 XX SRY positivo.
FSH: (entre 13 a 20 años): 1,4- 18,1 mUI/mL
LH: (entre 15 a 20 años) 1,5- 9,3 mUI/mL
Testosterona Total (entre 13 y 17 años): 45-1.110 ng/dL
GH basal (sin valores de referencia normales), post ejercicio
N > 7 ng/mL
Discusión
La diferenciación sexual es producto de múltiples eventos moleculares que involucran el desarrollo de las células
germinales y su migración a la cresta urogenital. En presencia del cromosoma Y se desarrolla el testículo, y en su ausencia y presencia concomitante del segundo cromosoma X se
desarrollará el ovario. Muchos genes y factores de transcripción se han visto involucrados en el proceso de diferenciación1, describiéndose distintas patologías cuando ellos están
alterados. Algunos ejemplos son:
• WT1 (factor de transcripción): Síndromes de Frasier, de
Denys-Dash con tumor de Wilms.
• SF-1 (factor de transcripción): Disgenesia gonadal.
• DAX1 (regulador transcripcional): Disgenesia gonadal,
Hipoplasia suprarrenal congénita.
• SOX9 (factor de transcripción): Displasia Campomélica,
Disgenesia gonadal masculina o Sexo reverso.
La primera descripción del Síndrome fue hecha en 1978
por De la Chapelle en Finlandia, por lo cual se llama también
Síndrome de Chapelle. Este autor describió 3 hombres con
cariograma XX en un “pedigree” consistente con herencia
recesiva2. La evidencia citogenética de anormalidad del bra-
262
zo corto del cromosoma X (Xp) fue descrita por Evans et al,
en 1979 3. Luego, Anderson et al, en 1986, usando un clon de
ADN específico para gen Y demostró transferencia de material Y al final de Xp en 3 hombres XX4.
En los últimos consensos de trastornos de la diferenciación sexual el diagnóstico de hombre XX o sexo reverso XX
se ha redenominado como desorden testicular del desarrollo
sexual5. Esta patología afecta alrededor de 1/20.000 hombres, 80-90% de los cuales son SRY positivos. Fenotípicamente se puede manifestar como varones normales 46 XX
(lo más frecuente), hombres con genitales ambiguos o hermafroditas verdaderos6.
El gen SRY se ubica habitualmente en el brazo corto del
cromosoma Y; funciona en el soporte del linaje celular de
las gónadas en desarrollo, y conduce a la diferenciación a
células de Sertoli7. Los factores de transcripción asociados
al gen SRY son expresados por períodos breves durante el
desarrollo gonadal temprano, lo cual es consistente con una
participación en el inicio de la diferenciación más que en la
mantención. En este desorden lo que se postula es que durante la meiosis masculina ocurre una translocación del gen
SRY desde el cromosoma Y al cromosoma X en locus de alta
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 261-264
Casos Clínicos
homología, quedando luego en el brazo corto del cromosoma
X8 (Figura 2).
En una serie de 6 casos semejantes al que comunicamos,
descrita por Margarit et al, en todos se presentó atrofia testicular y azoospermia; además, en algunos ginecomastia, falla
de descenso testicular y obesidad, con capacidad intelectual
dentro de lo normal9.
El diagnóstico diferencial se realiza habitualmente con
el síndrome de Klinefelter, que también se presenta como un
hipogonadismo hipergonadotrófico, aunque puede diferenciarse fenotípicamente ya que los pacientes con Klinefelter
presentan talla normal alta, hábito eunucoide y alteraciones
del comportamiento. Tienen fertilidad potencial usando técnicas actuales de preservación de tejido testicular y presentan un cariograma característico con dos o más cromosomas
X y al menos un cromosoma Y10.
Los varones 46 XX presentan habitualmente infertilidad.
En algunos de las descripciones más antiguas, en que se les
realizaba biopsia testicular, ésta de regla mostraba atrofia y
hialinización de los túbulos seminíferos. Actualmente, no se
considera necesaria la biopsia testicular ya que el diagnóstico citogenético demuestra que estos pacientes no tienen la
región del cromosoma Y que determina el desarrollo de las
células de Sertoli, cuyos determinantes genéticos han sido
descritos mayoritariamente en el brazo largo del cromosoma
Y11.
Un estudio que comparó las curvas de crecimiento de varones con distintos genotipos como 46 XXY, 46 XX y 46
XYY mostró tallas normales altas en aquellos pacientes con
cariograma 46 XYY y 46 XXY y normal baja en los con 46
XX, situándose el crecimiento de estos últimos alrededor del
p1512. Otro estudio de Vorona et al, comparó 11 individuos
46XX con pacientes con Síndrome de Klinefelter, con hombres normales y con mujeres normales, concluyendo que la
estatura adulta en varones XX era similar al promedio femenino de esa población6. Las determinantes moleculares de
talla baja en estos pacientes no han sido determinadas; mutaciones del gen SHOX (Short stature homebox-containing
gene) se asocian a talla baja en los síndromes de discondrosteosis de Leri-Weill, Turner y algunas tallas bajas idiopáticas13. En un trabajo de Poplinski et al14, se estudió la frecuencia de metilaciones de este gen en pacientes varones 46XX,
Síndrome de Turner, Síndrome de Klinefelter e individuos
controles, encontrándose frecuencias de metilación similares
entre los distintos síndromes y en relación a los controles.
En pacientes con aneuploidía como el Síndrome de Klinefelter se ha relacionado la talla alta a la multiplicidad del gen
SHOX presente en Xp o Yp15.
Akesglaede et al, estudiaron 14 pacientes con este síndrome describiendo normalidad de IFG-1 y IFGBP3, elevación de LH y FSH con testosterona normal o desproporcionadamente disminuida en relación a los niveles de LH y FSH
postpuberales12.
Existe aproximadamente un 10% de los pacientes que no
presentan el gen SRY, en los cuales es difícil identificar el
gen responsable de la alteración. Estos pacientes detentan, en
general, más anormalidades en el desarrollo de los genitales
externos, como hipospadia, mal descenso testicular y hernias. Una alteración descrita por Huang et al, en un paciente
derivado por hipospadia y micropene, fue la duplicación del
gen SOX916, gen involucrado en el comienzo de la determinación sexual masculina iniciada por el gen SRY. Mutaciones del mismo dan origen a fenotipo femenino, de modo que
se piensa que su duplicación podría independizar la formación del fenotipo masculino de la presencia del gen SRY17.
Otra alteración comunicada es la mutación del gen
RSOP1, descrita por Parma et al, en una familia italiana con
presencia de consanguinidad. Incluía a 4 hermanos 46XX
con SRY negativo, y cuyo fenotipo se acompañaba de hiperqueratosis palmoplantar y predisposición a cáncer escamoso
de la piel. Todos los miembros de la familia con manifestaciones de hiperqueratosis eran fenotípicamente varones14.
RSPO1 es un gen responsable de la vía de diferenciación
femenina; se postula que su mutación inhibiría la diferenciación femenina y potenciaría la vía masculina a través de la
activación del factor de transcripción SOX918.
El cuidado a largo plazo de estos pacientes debe ser responsabilidad de un equipo multidisciplinario, siendo uno de
los puntos cruciales el enfrentamiento inicial del paciente y
su familia con el diagnóstico. Se recomienda enfatizar las
potencialidades del niño en lugar de realzar lo ausente o carente, evitar traumas derivados de procedimientos y repeticiones de exámenes o fotografías. En este ámbito tiene un
rol substantivo el psicólogo clínico, para ayudar a comprender la justa consideración de genética, cirugía e identidad
sexual, favorecer el entendimiento del problema por parte de
la familia y ayudar a la adaptación psicosocial del paciente.
Casos como este debieran ser tratados en centros multidisciplinarios y especializados que se hagan cargo integralmente
del paciente y su familia y promuevan una nomenclatura no
discriminadora que favorezca la mejor adaptación5.
Referencias
1. MacLaughlin DT, Donahoe PK. 2004. Sex determination and
differentiation. N Engl J Med 350: 367-378.
2. De la Chapelle A, Koo GC, Wachtel SS. 1978. Recessive
sex-determining genes in human XX male syndrome. Cell 15:
837-842.
3. Evans HJ, Buckton KE, Spowart G, Carothers AD. 1979.
Heteromorphic X chromosomes in 46,XX males: evidence for the
involvement of X-Y interchange. Hum Genet 49: 11-31.
4. Andersson M, Page DC, de la Chapelle A. 1986. Chromosome
Y-specific DNA is transferred to the short arm of X chromosome
in human XX males. Science 233: 786-788.
5. Hughes IA, Nihoul-Fekete C, Thomas B, Cohen-Kettenis PT.
2007. Consequences of the ESPE/LWPES guidelines for diagnosis
and treatment of disorders of sex development. Best Pract Res Clin
Endocrinol Metab 21: 351-365.
6. Vorona E, Zitzmann M, Gromoll J, Schuring AN, Nieschlag 2007.
E. Clinical, endocrinological, and epigenetic features of the 46,XX
263
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 261-264
Casos Clínicos
male syndrome, compared with 47,XXY Klinefelter patients. J
Clin Endocrinol Metab 92: 3458-3465.
7. Weil D, Wang I, Dietrich A, Poustka A, Weissenbach J, Petit C.
1994. Highly homologous loci on the X and Y chromosomes are
hot-spots for ectopic recombinations leading to XX maleness.
Nat Genet 7: 414-419.
8. Wang I, Weil D, Levilliers J, Affara NA, de la Chapelle A,
Petit C. 1995. Prevalence and molecular analysis of two hot spots
for ectopic recombination leading to XX maleness. Genomics 28:
52-58.
9. Margarit E, Soler A, Carrio A, Oliva R, Costa D, Vendrell T,
et al. 1998. Molecular, cytogenetic, and clinical characterisation of
six XX males including one prenatal diagnosis. J Med Genet 35:
727-730.
10. Lanfranco F, Kamischke A, Zitzmann M, Nieschlang E. 2004.
Klinefelter’s syndrome. Lancet 364: 273-283.
11. Oates RD. 2008. The genetic basis of male reproductive failure.
Urol Clin North Am; 35: 257-270.
12. Aksglaede L, Skakkebaek NE, Juul A. 2008. Abnormal sex
chromosome constitution and longitudinal growth: serum levels
of insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF binding protein-3,
luteinizing hormone, and testosterone in 109 males with 47,XXY,
47,XYY, or sex-determining region of the Y chromosome
264
(SRY)-positive 46,XX karyotypes. J Clin Endocrinol Metab
93: 169-176.
13. Huang B, Wang S, Ning Y, Lamb AN, Bartley J. 1999. Autosomal
XX sex reversal caused by duplication of SOX9. Am J Med Genet
87: 349-353.
14. Ogata T. 2002. SHOX haploinsufficiency and its modifying
factors. J Pediatr Endocrinol Metab 15: 1289-1294.
15. Poplinski A, Kliesch S, Gromoll J. 2010. Severe XIST
hypomethylation clearly distinguishes (SRY+) 46,XX-maleness
from Klinefelter syndrome. Eur J Endocrinol 162: 169-175.
16. Ottesen AM, Aksglaede L, Tartaglia N, Tassone F, Gravholt CH,
Bojesen A, et al. 2010. Increased number of sex chromosomes
affects height in a nonlinear fashion: a study of 305 patients with
sex chromosome aneuploidy Am J Med Genet 152A: 1206-1212.
17. Sekido R, Lovell-Badge R. 2009. Sex determination and SRY:
down to a wink and a nudge? Trends Genet 25: 19-29.
18. Parma P, Radi O, Vidal V, Chaboissier M, Dellambra E,
Valentini S, et al. 2006. R-spondin1 is essential in sex
determination, skin differentiation and malignancy. Nat Genet 38:
1304-1309.
19. Sekido R, Lovell-Badge R. 2008. Sex determination involves
synergistic action of SRY and SF1 on a specific Sox9 enhancer.
Nature 453: 930-934.
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 265-272
Artículo por Invitación
Hipoglicemia infantil
Vivian Gallardo T.1,2 y Verónica Mericq G.1,3
Hypoglycemia of infancy
1
Instituto de Investigaciones Materno Infantil, Universidad
de Chile, Hospital San Borja Arriarán.
2
Becada Endocrinología Infantil y Diabetes.
3
Endocrinóloga Infantil, Clínica Las Condes.
Correspondencia:
Verónica Mericq G.
Santa Rosa 1234, Hospital San Borja Arriarán, IDIMI
E-mail: vmericq@med.uchile.cl
Recibido: 27 de Agosto de 2010
Aceptado: 7 de Septiembre de 2010
Hypoglycemia of infancy is a common metabolic disorder that can have serious
neurological consequences. Therefore, its early diagnosis and treatment are crucial prognostic factors. Hypoglycemia has a variety of causes and a good clinical
history, physical examination and laboratory determination will orient the correct
diagnosis. Occasionally a molecular study will be required.
Key words: Transient hypoglycemia, persistent hypoglycemia, hypoglycemia, childhood and adolescence, causes, diagnosis and therapy hypoglycemia.
Definición
L
a hipoglicemia constituye una de las alteraciones metabólicas más importantes durante la niñez cuyo diagnóstico y tratamiento precoz son fundamentales en la
prevención de secuelas neurológicas1.
La definición de hipoglicemia ha sido controversial; décadas atrás se utilizaron puntos de corte según la edad gestacional y las horas de vida2. Hoy en día, se considera hipoglicemia una concentración de glicemia < 50 mg/dL a cualquier
edad, ya que a ese nivel se producen cambios homeostáticos
en los sistemas nervioso central y hormonal; con valores por
debajo de 50 mg/dL se han evidenciado anomalías somatosensoriales3.
Fisiología de la regulación de la glicemia
La glucosa es la principal fuente de energía para el cuerpo
humano y todas las células del organismo la necesitan para
mantener sus funciones vitales. El principal aporte proviene
de los carbohidratos de la dieta; durante el período postprandial, al disminuir su nivel, se produce la degradación del glicógeno hepático (glicogenolisis) proceso bajo el control de
catecolaminas y glucagón. Al depletarse estos depósitos (4-6
horas en recién nacidos, 6-8 horas en lactantes y 14-20 horas
en el adulto), se inicia la neoglucogénesis a partir de sustratos periféricos como alanina, lactato y glicerol, provenientes
del músculo, del metabolismo anaeróbico y de los depósitos
de grasa, respectivamente; este proceso es estimulado por
cortisol y hormona de crecimiento e inhibido por insulina.
Además, se estimula la cetogénesis a partir de la b-oxidación
de ácidos grasos, que sirven como fuente de energía alternativa a la glucosa, especialmente para el sistema nervioso
central. Este proceso es estimulado por glucagón e inhibido
por insulina.
Cualquier circunstancia que disminuya la producción,
aumente la utilización de glucosa o ambas posibilidades,
puede desencadenar hipoglicemia.
Síntomas
Neuroglucopénicos y autonómicos. En el RN y lactantes, los síntomas de hipoglicemia son inespecíficos, tales
como irritabilidad, letargia, cianosis, hipotonía, dificultad
para alimentarse, taquipnea, apnea, bradicardia, hipotermia,
los que se pueden confundir con muchas otras patologías. En
niños mayores los síntomas iniciales causados por respuesta
autonómica son sudoración, debilidad, taquicardia, temblores, sensación de hambre, seguidos de síntomas neuroglucopénicos como letargia, irritabilidad, confusión, cambios de
comportamiento (que pueden confundirse con enfermedad
psiquiátrica) hasta convulsiones y coma.
Tratamiento inicial
Cuando se sospecha hipoglicemia, ella debe ser confirmada con una glicemia capilar, siendo necesario obtener
una muestra de sangre antes de la administración de glucosa
para análisis posterior; esta es la llamada “muestra crítica”
que nos orientará en el diagnóstico. También se debe tomar
concomitantemente una muestra de orina. Una vez consegui-
265
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 265-272
Artículo por Invitación
da esta muestra, si el paciente está conciente, se realiza una
prueba con glucagón im 0,1 mg/kg (máximo 1 mg) tomando
una glicemia 30 minutos después; un aumento > 30 mg/dL
respecto al basal es una respuesta positiva e indica que los
depósitos de glicógeno hepático no estaban depletados en el
momento de la hipoglicemia siendo altamente sugerente de
hiperinsulinismo. Posteriormente, si el paciente es capaz de
ingerir por boca se debe dar un carbohidrato de rápida absorción; si la glicemia no mejora en 10-15 minutos se debe administrar glucosa parenteral. Si el paciente está inconsciente
o es incapaz de ingerir por boca, debe ser tratado con glucosa intravenosa, con un bolo inicial de solución glucosada al
10%, 2 cc por kg administrado en 2-3 minutos, seguido de
una infusión continua de glucosa para mantener glicemia en
márgenes seguros (entre 70-120 mg/dL).
Consideraciones a tomar en cuenta en el análisis
de los valores de glicemia
La glicemia capilar es muy variable en el área de la hipoglicemia por lo que siempre se debe confirmar con un
método de laboratorio (glucosa oxidasa o glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa). Los valores de glucosa en sangre total son
aproximadamente 15% menores a los del plasma y pueden
ser aún menores si el hematocrito es alto. El procesamiento
de la muestra debe hacerse a la brevedad, ya que los valores
de glucosa caen 15-20 mg/dL por cada hora que la muestra
permanezca a temperatura ambiente. Para el análisis hormonal la muestra debe ser centrifugada y el plasma congelado
a -20º C.
En hipoglicemia espontánea la muestra crítica es fundamental para la orientación de su causa y evitar exponer al
niño a una nueva hipoglicemia inducida con una prueba de
ayuno. En la Tabla 1 se detallan los exámenes a solicitar en
la muestra crítica.
Una respuesta normal a la hipoglicemia corresponde al
aumento de cuerpos cetónicos y ácidos grasos libres, disminución de lactato, con insulina indetectable pero con aumento de las otras hormonas de contrarregulación. En la Figura
1 se muestra un algoritmo de análisis de la muestra crítica.
Clasificación
La hipoglicemia se clasifica como transitoria si ocurre
dentro de las primeras 48 horas de vida y persistente si ocurre
y/o persiste más allá de las 48 horas de vida.
Tabla 1. Muestra crítica
Sangre venosa
Gases
Insulina
Lactato/piruvato
Péptido C
Cuerpos cetónicos
Cortisol
Ácidos grasos libres
Hormona de crecimiento
Amonio
Hormonas tiroideas
Carnitina total/libre
IGFBP-1
Hidroxibutirilcarnitina
Orina
Cuerpos cetónicos
Sustancias reductoras
Ácidos orgánicos
3 hidroxiglutarato
Figura 1. Interpretación de la
muestra crítica.
Abreviaciones: G6Pasa: glucosa-6-fosfatasa; FDPasa: fructosa-1,6-difosfatasa; PCasa: piruvato carboxilasa; PEG: pequeño
para la edad gestacional; ANN:
asfixia neonatal.
266
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 265-272
Artículo por Invitación
Causas de hipoglicemia transitoria
a) Prematurez, por disminución de las reserva de glicógeno
hepático, ya que éste se deposita en las últimas semanas
de gestación. También existe inmadurez de las enzimas
gluconeogénicas y cetogénicas.
b) Pequeño para la edad gestacional por disminución de las
reservas de glicógeno debido a las bajas concentraciones
de insulina intrauterina e hipoxia crónica que produce ineficiente utilización anaeróbica de la glucosa.
c) Hijo de madre diabética: La hiperglicemia materna causa
hiperglicemia fetal que estimula al páncreas fetal a producir insulina (favorece la macrosomía); al caer el flujo
útero-placentario se produce un descenso brusco de la
glicemia en presencia de niveles de insulina elevados,
generando hipoglicemia.
d) RN con asfixia o sepsis: En situaciones de pobre oxigenación o disminución de la perfusión de tejidos periféricos la energía se obtiene de la glicólisis anaeróbica que
es aproximadamente 5% de la producida por glicólisis
aeróbica, incrementando así la utilización de glucosa y
produciendo hipoglicemia4.
e) Otras: La eritroblastosis fetal por aumento del consumo,
y los catéteres umbilicales altos cercanos a la mesentérica superior y la interrupción de perfusión con suero glucosado producen en forma rápida hipoglicemia por un
mecanismo similar al anterior.
Causas de hipoglicemia persistente
El análisis por grupo etario permite una orientación diagnóstica más eficiente; en el RN las tres causas más frecuentes
son: hiperinsulinismo, déficit hormonales, déficit enzimáticos. En el lactante mayor de 1 año la primera causa es la
hipoglicemia cetósica y en el niño mayor las intoxicaciones
e insulinomas.
I. Trastornos del metabolismo
Alteración del metabolismo de los hidratos de carbono
1. Alteración de la glucogenólisis: A continuación se
describen los defectos más frecuentes, todos ellos con herencia de tipo autosómica recesiva.
a) Deficiencia de glicógeno sintetasa (Glucogenosis tipo 0),
enzima que cataliza la formación de enlaces 1-4 de glucosa para formar glicógeno. Su déficit produce hipoglicemia preprandial e hiperglicemia postprandial.
b) Deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (Glucogenosis tipo
I), enzima que cataliza la conversión de G-6-P a glucosa, siendo la vía final común de la glucogenólisis y gluconeogénesis. Su carencia lleva a hipoglicemia severa,
cetosis, acidosis láctica, hiperuricemia, hipertrigliceridemia, elevación de transaminasas y disfunción plaquetaria. El tipo Ia o enfermedad de Von Gierke da cuenta del
80-90% de los casos. El tipo Ib (defecto del transporte
microsomal de la G-6-P), se acompaña de neutropenia
real o funcional, haciendo a los individuos susceptibles
a infecciones recurrentes; también se puede acompañar
de enfermedad inflamatoria intestinal. Los niños que po-
seen este déficit enzimático presentan una facies descrita
como de “muñeca”.
c) Deficiencia de enzima desramificante (Glucogenosis tipo
III o enfermedad de Cori); esta enzima rompe los enlaces
1-6 del glicógeno (actividad 1-6 glicosidasa) y transfiere
los 3 últimos residuos de glucosa de una rama a la posición 1-4 del polímero lineal central de glucógeno (actividad 4-a-translocasa). Los niños con el déficit presentan
hipoglicemia leve, hepatomegalia, retraso de crecimiento, cetosis, acidosis, hiperlipidemia, elevación de transaminasas y puede haber también compromiso cardíaco y
muscular con elevación de CK.
d) Deficiencia de fosforilasa hepática (glucogenosis tipo VI
o enfermedad de Hers), enzima que rompe los enlaces
1-4 del glicógeno, liberando glucosa-6-fosfato. Produce
hipoglicemia leve, hepatomegalia, retraso de crecimiento, hiperlipidemia, cetosis, leve elevación de transaminasas.
En resumen, las glucogenosis se deben sospechar en
pacientes que presenten hipoglicemia de ayuno, cetosis
leve a moderada, retraso del crecimiento, con o sin hepatomegalia. El diagnóstico requiere biopsia hepática y
se confirma con estudio molecular del defecto. El tratamiento se basa en alimentación frecuente y polímeros de
glucosa de lenta liberación como es la maicena cruda5.
2. Alteración de la gluconeogénesis: Se presentan con
hipoglicemia cetótica y acidosis láctica ante el ayuno prolongado, luego de que se han depletado los depósitos de glicógeno. Las enzimas involucradas son la glucosa-6-fosfatasa,
fructosa-1,6-difosfatasa, piruvato carboxilasa y fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa (PEPCK).
3. Alteración del metabolismo de monosacáridos: Las
formas más comunes son:
a) Glactosemia: Deficiencia de galactosa-1-fosfato uridil
tranferasa. El cuadro clínico típico es hipoglicemia, diarrea y vómitos luego de ingerir lactosa (glucosa + galactosa). La hipoglicemia se produce por acumulación de
galactosa-1-fosfato que inhibe enzimas de la glucogenólisis y gluconeogénesis; además causa disfunción hepática y hepatomegalia, cataratas y retardo mental6.
b) Intolerancia hereditaria a la fructosa: Corresponde a deficiencia de fructosa-1-aldolasa que convierte fructosa1-fosfato en dihidroacetona fosfato y gliceraldehido. Se
presenta cuando la fructosa o sucrosa (glucosa + fructosa) es incorporado a la dieta, causando vómitos e hipoglicemia postprandiales, acompañado de acidosis, hepatomegalia, ictericia e aminoaciduria.
El tratamiento en ambos casos consiste en restringir estos
monosacáridos en la dieta.
Alteración del metabolismo de los aminoácidos
Este grupo comprende a las acidurias orgánicas, como
enfermedad de orina con olor a jarabe de arce, acidemia propiónica, metilmalónica, isovalérica, glutárica y tirosinemia.
267
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 265-272
Artículo por Invitación
Se presentan durante el período de recién nacido o en la infancia temprana, habitualmente con episodios de acidosis
metabólica grave, con aumento del “anion gap”, lo que suele
confundirse con sepsis. La hipoglicemia se relaciona con enfermedad hepática, malnutrición proteica y/o deficiencia de
carnitina por pérdida renal.
Alteraciones del metabolismo de los ácidos grasos
Incluyen alteración en la b-oxidación, como deficiencia
de SCHAD, MCAD LCHAD (acyl-CoA-deshidrogenasa de
cadena corta, mediana y larga respectivamente), metabolismo y transporte de carnitina y formación de cuerpos cetónicos. La hipoglicemia ocurre luego de períodos prolongados
de ayuno habitualmente relacionado a una enfermedad intercurrente. La hipoglicemia es grave, hipocetótica, con carnitina baja y ácidos grasos libres elevados. En general existe un
importante compromiso de conciencia, hipotonía, hepatomegalia, elevación de enzimas hepáticas y musculares y puede
agregarse falla cardíaca, rabdomiolisis y edema cerebral. El
tratamiento consiste en administración de glucosa suficiente
para aumentar la insulina y así suprimir la lipólisis y proteólisis; en estados catabólicos como trauma, quemaduras o
infecciones deben recibir alimentación frecuente rica en carbohidratos para evitar la movilización endógena de sustratos7
y administración de carnitina cuando exista déficit.
La hipoglicemia cetótica
Se presenta entre 18 meses y 5 años de vida, siendo la
causa más frecuente de hipoglicemia a esta edad; remite espontáneamente entre los 8 y 9 años. Se produce en niños delgados con poca masa muscular, que presentan hipoglicemia
ante un ayuno más prolongado de lo normal, habitualmente
cursando alguna enfermedad intercurrente. La hipoglicemia
ocurre en el momento de transición entre glicogenólisis y
neoglucogénesis, y su patogenia no está del todo clara, pero
se piensa que tiene que ver con la disponibilidad y movilización de sustratos para la neoglucogénesis, especialmente alanina, proveniente del tejido muscular y con la disminución
en la actividad de las enzimas involucradas en este proceso.
También se ha postulado una utilización insuficiente de los
cuerpos cetónicos o simplemente que sería el extremo de una
curva de tolerancia normal al ayuno8.
El diagnóstico requiere descartar déficit hormonales y
enfermedades hepáticas que también puedan causar hipoglicemia cetótica. El manejo consiste en evitar ayunos prolongados y en caso de enfermedades intercurrentes aportar soluciones glucosadas. Una forma de predecir la aparición de la
hipoglicemia es medir cuerpos cetónicos en orina.
II. Deficiencias hormonales
Los estados deficitarios de hormona de crecimiento (GH)
y cortisol pueden ser causa de hipoglicemia en todas las edades. Producen hipoglicemia por disminución de la proteinolisis (cortisol), disminución de la neoglucogénesis (GH y
cortisol), y aumento de la sensibilidad periférica a la acción
de la insulina ya que ambas hormonas antagonizan su acción.
268
El déficit de hormonas tiroideas también podría producir hipoglicemia aunque el mecanismo no es claro. Se debe sospechar déficit de GH en el recién nacido que tiene asociado
un micropene, microftalmia o un defecto de la línea media.
El deterioro en la curva de crecimiento ocurre después de
los 6 a 12 meses de edad. El déficit de cortisol puede ser
producido por hiperplasia o hipoplasia suprarrenal congénita, enfermedad de Addison, deficiencia o resistencia a ACTH
y se presenta con hipoglicemia, hipotensión postural, fatiga,
anorexia, baja de peso, hiperpigmentación o alteraciones hidroelectrolíticas, crisis perdedora de sal y shock.
En el período neonatal, por la inmadurez enzimática,
puede remedar al hiperinsulinismo con ácidos grasos libres y
cuerpos cetónicos disminuidos, aunque en niños mayores los
cuerpos cetónicos y los ácidos grasos libres están elevados.
El diagnóstico se confirma con bajos niveles hormonales durante la hipoglicemia y el tratamiento es la suplementación
hormonal.
III. Drogas
1. Alcohol: Por disminución de la ingesta alimenticia,
que lleva a depósitos bajos de glicógeno y disminución de
la neoglucogénesis por aumento de la relación NADH/NAD,
disminución de la liberación de alanina del músculo y de la
captación hepática de sustratos neoglucogénicos. Se acompaña de acidosis metabólica con ácido láctico aumentado.
2. Insulina: Por sobredosis en un paciente diabético o
de forma intencional (Munchausen). En la muestra crítica la
insulina alta y el péptido C bajo ayudan a establecer el diagnóstico.
3. Sulfonilureas: Estimulan la liberación de insulina de la
célula b; se debe investigar sobre posible acceso a esta droga
en familiares.
4. b-bloqueadores: Facilitan la hipoglicemia al bloquear
la respuesta autonómica típica ante ella (estimulación de glicogenólisis y gluconeogénesis, inhibición de la utilización
periférica y de la secreción insulínica); además inhiben los
síntomas de la hipoglicemia llegando ésta a ser más profunda. Los ácidos grasos y cuerpos cetónicos están suprimidos.
5. Salicilatos: Aumentan la utilización periférica de glucosa sumado al mecanismo utilizado por los b-bloqueadores.
Clínicamente hay hiperventilación y depresión del sensorio y
en el laboratorio se evidencia alcalosis respiratoria y acidosis
metabólica.
IV. Hiperinsulinismo persistente
El hiperinsulinismo persistente o hiperinsulinismo congénito (HIC) es la principal causa de hipoglicemia persistente en el menor de un año9. Se caracteriza por una disregulación de la secreción insulínica que genera hipoglicemia
severa. Por un lado bloquea la glicogenólisis, y por otro inhibe la neoglucogénesis, cetogénesis y lipólisis impidiendo
que la glucosa sea sintetizada a partir de sustratos periféricos. Además, deja al SNC sin fuente alternativa de energía,
produciendo frecuentemente convulsiones y secuelas neurológicas.
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 265-272
Artículo por Invitación
Los criterios diagnósticos incluyen hipoglicemia recurrente, tanto de ayuno como postprandial, necesidad de elevadas cargas de glucosa (> 10 mg/kg/min) para mantener
glicemia normal, insulina detectable y ausencia de cuerpos
cetónicos al momento de la hipoglicemia, con test de glucagón positivo.
En la regulación de la secreción insulínica participa el
canal de K+, ATP dependiente, en la membrana de la célula
b pancreática, el cual es un octámero compuesto por 4 subunidades regulatorias SUR1, codificadas por el gen ABCC8 y
4 subunidades Kir 6.2, codificadas por el gen KCNJ11, que
conforman el poro central del canal. Ambos genes localizados en el cromosoma 11p15.110. Este canal sensa la relación
ATP/ADP intracelular; al entrar glucosa a la célula y ser metabolizada, aumenta esta relación, produciéndose el cierre
del canal, con aumento del K intracelular, depolarizándose la
membrana plasmática con entrada de calcio a la célula y con
la consiguiente liberación de insulina desde los gránulos de
depósito (Figura 2).
El hiperinsulinismo congénito se puede dividir en 2 grupos; las canalopatías en las que se compromete el canal de
K+, ya sea estructural, funcional o regulatoriamente; ésta es
la forma más frecuente de HIC (40-50%), (a la fecha se conocen más de 150 mutaciones inactivantes en ABCC8 y 10 en
KCNJ1111). El segundo grupo lo constituyen las metabolopatías en que se altera la relación ATP/ADP intracelular y que
incluyen mutaciones en las siguientes enzimas:
a) Glucokinasa (gen GCK): Fosforila glucosa a glucosa-6fosfato, actúa como sensor de glucosa, ya que la tasa de
fosforilación es directamente proporcional a la glucosa
plasmática. Mutaciones activantes aumentan su afinidad
por glucosa alterando el umbral de liberación de insulina
mediado por glucosa.
b) Glutamato dehidrogenasa (gen GLUD1): Cataliza la
deaminación oxidativa de glutamato a amonio más acetoglutarato el que entra al ciclo de Krebs para producir
ATP. Mutaciones activantes producen hiperinsulinismo
e hiperamonemia. Es la segunda causa más frecuente de
HIC. Se caracteriza por hipoglicemia desencadenada por
la ingesta proteica, hiperamonemia y convulsiones independientes de la hipoglicemia12. El tratamiento consiste
en restricción proteica, diazoxide y en ocasiones benzoato de sodio o N-carbamilglutamato.
c) Hidroxiacyl CoA dehidrogenasa de cadena corta (SCHAD):
Cataliza el penúltimo paso de b-oxidación de ácidos grasos: de 3-hidroxiacylCoA a 3-cetoacylCoA. El mecanismo por el cual produce hiperinsulinismo no está del todo
claro, pero parece ser que esta enzima es un regulador
negativo de la secreción de insulina, de tal manera que
una pérdida de función genera hiperinsulinismo13. La forma de presentación va desde hipoglicemia neonatal hasta
formas leves tardías; la muestra crítica revela aumento
del 3 hidroxiglutarato en orina e hidroxibutyrylcarnitina
en sangre.
d) Factor hepatocítico nuclear 4a (HNF4a): Las mutaciones
heterocigotas dominantes producen hipoglicemia, hiper­
insulinemica transitoria y se caracterizan por un alto
peso de nacimiento con desarrollo posterior de diabetes
MODY-114. El mecanismo del hiperinsulinismo es poco
claro.
e) SCL16A1: gen que codifica para MCT1, transportador de
monocarboxilatos como lactato y piruvato. Un aumento
en la expresión de MCT1 produce típicamente hipoglicemia dentro de los 30 minutos siguientes a un corto período de ejercicio anaeróbico, debido a aumento del lactato
y piruvato que entra al ciclo de Krebs, aumentando la
relación ATP/ADP y secretando insulina15.
Existen además hiperinsulinismos asociados a síndro-
Figura 2. Esquema de regulación de la secreción insulínica y mecanismos moleculares.
Glut2: transportador de glucosa 2; GK: glucokinasa;
SCHAD: acyl-CoA dehidrogenasa de cadena corta;
GDH: glutamato dehidrogenasa; e-: cadena respiratoria; MCT1; trasportador de monocarboxilatos 1.
269
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 265-272
Artículo por Invitación
mes genéticos como Beckwith Wiedemann, Sotos, Perlman,
Simpson-Golabi-Behmel, Kabuki, Fanconi-Bickel, Usher,
Timothy, Costello, Trisomia 13, Turner y otros asociados a
condiciones metabólicas congénitas como desordenes de glicosilación 1ª/b/d , citrulinemia, deficiencia de complejo III y
IV de cadenas respiratorias y la Tirosinemia tipo 1. También
hay que mencionar el hiperinsulinismo persistente del PEG,
el cual no es infrecuente; aunque su mecanismo se desconoce, responden bien al diazoxide y su evolución es hacia la
remisión espontánea (entre < 1 y 10 meses de edad)16.
Histología del Hiperinsulinismo
Congénito
El HIC se divide histológicamente en 2 formas, focal
y difusa. La hiperplasia adenomatosa focal se compone de
pequeñas agrupaciones de islotes pancreáticos hiperplásicos
separados por unos pocos acinos exocrinos, manteniendo la
normal arquitectura lobular pancreática. Estas lesiones focales son distintas a los insulinomas, tanto en su histología
como en los mecanismos moleculares de la secreción insulínica. La forma difusa se caracteriza por células con abundante citoplasma y gran núcleo en los islotes a través de todo el
páncreas17. La diferenciación entre focal y difuso es crucial
para decidir el tratamiento, ya que en el caso de ser focal,
la resección quirúrgica es curativa, mientras que si es difuso
requiere pancreatectomía subtotal con tasas de curación que
son variables y con riesgo de disfunción pancreática exocrina
y desarrollo de diabetes en forma tardía18.
Ambas formas pueden ser indistinguibles en cuanto a su
presentación clínica. La localización es importante cuando el
paciente no responde a terapia oral con diaxozide y se requiere intervención quirúrgica. Desafortunadamente los exámenes imagenológicos disponibles en Chile (ecografía, TAC,
RN) no nos permiten diferenciarlas. El cateterismo transhepático pancreático con muestreo venoso de las diferentes
afluentes pancreáticas o la estimulación intrarterial con calcio para ver la respuesta insulínica aguda son procedimientos
que se utilizaron para diferenciar la forma focal de la difusa,
pero son invasivos y de alta complejidad. Recientemente, el
examen de elección es la tomografía de emisión de positrones con 18-fluoro-dihidroxifenilalanina (18 F-DOPA-PET),
que ha permitido una mejor localización preoperatoria, describiéndose una precisión de 88%, valor VPP de 100% y
VPN de 81% en 50 niños con HIC19. Este examen no esta, a
la fecha, disponible en Chile.
Afortunadamente, existe una buena correlación histopatológica con el genotipo20 y la respuesta a tratamiento. La
forma focal se debe a mutación germinal del alelo paterno
ABCC8/KCNJ11 más deleción somática del alelo materno21
produciéndose un desbalance entre el locus H19 (supresor de
tumor) e IGF-II (promotor de crecimiento). La forma difusa
se hereda en forma autosómica recesiva con mutaciones en
ABCC8 o KCNJ11, o menos frecuentemente en forma autosómica dominante de GCK o GLUD122.
270
Tratamiento del Hiperinsulinismo
Congénito
El diazoxide (5-20 mg/kg/d dividido en 2 dosis) es el
tratamiento de primera línea una vez establecido el diagnóstico de hiperinsulinismo. Es de uso oral y de bajo costo y
actúa abriendo el canal de K+, inhibiendo la liberación de
insulina23, y se recomienda administrarlo junto con hidroclotiazida (7-10 mg/kg/d en 2 dosis) que potencia su acción y
evita retención hídrica. Otros efectos adversos del diazoxide son hipertricosis, discrasias sanguíneas y disminución de
IgA. La respuesta al tratamiento es variable siendo mayor
en la formas autosómicas dominantes como mutaciones de
GCK y GLUD1 y menor en las recesivas como mutaciones
de KCNJ11 o ABCC820.
El Nifedipino (0,25-2,5 mg/kg/d en 3 dosis) bloquea los
canales de calcio dependientes de voltaje, disminuyendo la
secreción insulínica, pero, en general, la respuesta es pobre y
su dosificación difícil en los niños pequeños.
De segunda línea son medicamentos de uso parenteral
como octreotide y glucagón, generalmente administrados
en forma transitoria para la estabilización previa a la pancreatectomía, existiendo pocas comunicaciones de su uso en
forma prolongada24,25. El glucagón tiene efecto al movilizar
los depósitos de glicógeno hepático. Se puede administrar
vía infusión ev continua (1-10 mg/kg/h). Por ser un potente
secretagogo de insulina, se propone usarlo en forma conjunta
al octeotride (5-20 mg/kg/d ev o sc) para evitar hipoglicemia
de rebote.
El octreotide induce hiperpolarización de la célula impidiendo la liberación de insulina. Es necesario controlar
eventuales efectos adversos como intolerancia gastrointestinal, vómitos, diarrea, distensión abdominal, malabsorción,
colelitiasis, así como inhibición de la secreción de otras hormonas como GH26, TSH, glucagón, gastrina, VIP y otras27.
La buena respuesta al tratamiento se define como un régimen aceptable para la familia, y con glicemias normales
durante un período de ayuno razonable.
El consenso actual es que aquellos niños con hiperinsulinismo de inicio precoz, en que se ha intentado manejo médico agresivo por 4-6 semanas sin buena respuesta, debieran
ser evaluados con PET scan para decidir luego una cirugía
focal o total de acuerdo a la lesión encontrada.
Existen pocas series publicadas con respecto al tratamiento quirúrgico del HIC. En un grupo de 114 HIC en que
se realizó pancreatectomía a 60, se logró euglicemia en sólo
27% de los casos, requiriendo reintervención por recurrencia
de hipoglicemia el 28,3%, de los cuales el 71% desarrollaron
DM en un seguimiento promedio de 6,6 años, presentándose ésta mayoritariamente dentro del primer año después de
la cirugía o durante la pubertad18 La función exocrina del
páncreas también suele verse afectada después de la pancreatectomía subtotal, requiriendo ser monitorizada con elastasa
fecal.
La historia natural del HIC ha sido descrita en algunos
pacientes que se han controlado médicamente, demostrando
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 265-272
Artículo por Invitación
que desarrollan a largo plazo intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus28,29. El mecanismo no está del todo aclarado
pero se postula que existiría una progresiva apoptosis de la
célula b dada por el stress metabólico causado por la continua secreción de insulina30.
Conclusiones
Es importante considerar que la hipoglicemia es un signo
y no un diagnóstico, por lo tanto, es fundamentan encontrar
la causa de ella, para poder disponer las medidas adecuadas
de tratamiento y evitar su recurrencia, de modo de prevenir
un daño neurológico futuro. Los avances en el estudio molecular nos permiten en muchos casos diagnosticar con certeza
la causa de la hipoglicemia y tomar conductas terapéuticas
específicas, así como también proporcionar un adecuado
consejo genético.
Referencias
1. Burns CM, Rutherford MA, Boardman JP, Cowan FM. 2008.
Patterns of cerebral injury and neurodevelopmental outcomes after
symptomatic neonatal hypoglycemia. Pediatrics 122 (1): 65-74.
2. Cornblath M, Hawdon JM, Williams AF, Aynsley-Green A, WardPlatt MP, Schwartz R, Kalhan SC. 2000. Controversies regarding
definition of neonatal hypoglycemia: suggested operational
thresholds. Pediatrics 105 (5): 1141-1145.
3. Koh TH, Aynsley-Green A, Tarbit M, Eyre JA. 1988. Neural
dysfunction during hypoglycaemia. Arch Dis Child 63 (11):
1353-1358.
4. Basu P, Som S, Choudhuri N, Das H. 2009. Contribution of the
blood glucose level in perinatal asphyxia. Eur J Pediatr 168:
833-838.
5. Heller S, Worona L, Consuelo A. 2008. Nutritional therapy for
glycogen storage diseases. J Pediatr Gastroenterol Nutr
47 Suppl 1: S15-21.
6. Bosch AM. 2006. Classical galactosaemia revisited. J Inherit
Metab Dis 29 (4): 516-525.
7. Morris AA, Leonard JV. 1997. Early recognition of metabolic
decompensation. Arch Dis Child 76 (6): 555-556.
8. Huidekoper HH, Duran M, Turkenburg M, Ackermans MT,
Sauerwein HP, Wijburg FA. 2008. Fasting adaptation in idiopathic
ketotic hypoglycemia: a mismatch between glucose production and
demand. Eur J Pediatr 167 (8): 859-865.
9. Stanley CA. 1997 Hyperinsulinism in infants and children. Pediatr
Clin North A 44: 363-374.
10. Inagaki N, Gonoi T, Clement JP 4th, Namba N, Inazawa J,
González G, et al. 1995. Reconstitution of KATP: An inward
rectifier subunit plus the sulphonylurea receptor. Science 270:
1166-1170.
11. Flanagan SE, Clauin S, Bellanne-Chantelot C, et al. 2009 Update
of mutations in the genes encoding the pancreatic beta-cell
K (ATP) channel subunits Kir6.2 (KCNJ11) and sulfonylurea
receptor 1 (ABCC8) in diabetes mellitus and hyperinsulinism.
Hum Mutat 30: 170-180.
12. Kapoor R, Flanagan S, Fulton P, et al. 2009. Hyperinsulinismhyperammonaemia (HI/HA) syndrome: novel mutations in
the GLUD1 gene and genotypephenotype correlations. Eur J
Endocrinol 161: 731-735.
13. Hardy OT, Hohmeier HE, Becker TC, et al. 2007. Functional
genomics of the betacell:short-chain 3-hydroxyacyl-coenzyme
A dehydrogenase regulates insulin secretion independent of Kþ
currents. Mol Endocrinol 21: 765-773.
14. Conn JJ, Simm PJ, Oats JJ, et al. 2009. Neonatal
hyperinsulinaemic hypoglycaemia and monogenic diabetes
due to a heterozygous mutation of the HNF4A gene. J Obstet
Gynaecol 49: 328-330.
15. Otonkoski T, Jiao H, Kaminen-Ahola N, Tapia-Paez I, Ullah MS,
Parton LE, et al. 2007. Physical exercise-induced hypoglycemia
caused by failed silencing of monocarboxylate transporter 1 in
pancreatic beta cells. Am J Hum Genet 81 (3): 467-474.
16. Hoe FM, Thornton PS, Wanner LA, Steinkrauss L, Simmons RA,
Stanley CA. 2006. Clinical features and insulin regulation in
infants with a syndrome of prolonged neonatal hyperinsulinism. J
Pediatr 148 (2): 207-212.
17. Kloppel G, Reinecke-Luthge A, Koschoreck F. 1999. Focal
and diffuse b-cell changes in persistent hyperinsulinemic
hypoglycemia of infancy. Endocr Pathol 10: 299-304.
18. Meissner T, Wendel U, Burgard P, Schaetzle S, Mayatepek E.
2003. Long-term follow-up of 114 patiens with congenital
hyperinsulinism. Eur J Endocr 149: 43-51.
19. Hardy OT, Hernández-Pampaloni M, Saffer JR, Scheuermann JS,
Ernst LM, Freifelder R, et al. 2007. Accuracy of
[18 F] fluorodopa positron emission tomography for diagnosing
and localizing focal congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol
Metab 92: 4706-4711.
20. Kapoor R, James C, Hussain K. 2009 Advances in the diagnosis
and management of hyperinsulinaemic hypoglycaemia. Nat Clin
Pract Endocrinol Metab 5: 101-112.
21. Verkarre V, Fournet JC, De Lonlay P, Gross-Morand MS,
Devillers M, Rahier J, Brunelle F, Robert JJ, Nihoul-Fékété C,
Saudubray JM, Junien C. 1998. Paternal Mutation of the
Sulfonylurea Receptor (SUR1) Gene and Maternal Loss of 11p15
Imprinted Genes Lead to Persistent Hyperinsulinism in Focal
Adenomatous Hyperplasia. J Clin Invest; 102: 1286-1291.
22. Giurgea I, Bellanné-Chantelot C, Ribeiro M, Hubert L,
Sempoux C, Robert JJ, et al. 2006. Molecular mechanisms of
neonatal hyperinsulinism. Horm Res 66: 289-296.
23. Hussain K. 2008. Diagnosis and management of hyperinsulinaemic
hypoglycaemia of infancy. Horm Res 69: 2-13.
24. Glaser B, Hirsch HJ, Landau H. 1993. Persistent hyperinsulinemic
hypoglycemia of infancy: long-term octreotide treatment without
pancreatectomy. J Pediatr 123 (4): 644-650.
25. Mohnike K, Blankenstein O, Pfuetzner A, Pötzsch S, Schober E,
Steiner S, et al. 2008. Long-term non-surgical therapy of severe
persistent congenital hyperinsulinism with glucagon. Res Horm
70: 59-64.
26. Thornton PS, Alter CA, Levitt KLE, Baker L, Stanley CA.
1993. Short and long-term use of octreotide in the treatment of
congenital hyperinsulinism. J Pediatr 123: 637-643.
27. Tauber MT, Harris AG, Rochiccioli P. 1994. Clinical use of the
271
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 265-272
Artículo por Invitación
long acting somatostatin analogue octreotide in pediatrics. Eur J
Pediatr 153: 304-310.
28. Abdulhadi-Atwan M, Bushman J, Tornovsky-Babaey S, Perry A,
Abu-Libdeh A, Glaser B, et al. 2008. Novel de novo mutation in
sulfonylurea receptor 1 presenting as hyperinsulinism in infancy
followed by overt diabetes in early adolescence. Diabetes 57 (7):
1935-1940.
29. Gussinyer M, Clemente M, Cebrián R, Yeste D, Albisu M,
272
Carrascosa A. 2008. Glucose intolerance and diabetes are observed
in the long-term follow-up of nonpancreatectomized patients
with persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy due to
mutations in the ABCC8 gene. Diabetes Care 31: 1257-1259.
30. Kassem SA, Ariel I, Thornton PS, Scheimberg I, Glaser B. 2000.
Beta-cell proliferation and apoptosis in the developing normal
human pancreas and in hyperinsulinism of infancy. Diabetes 49:
1325-1333.
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 273-292
Artículo por Invitación
La revista Chilena de Endocrinología y Diabetes inicia con este número la publicación de una serie de artículos, en que
prestigiosos médicos radiólogos darán a conocer su experiencia en el estudio de imágenes de patología endocrinológica.
Esta serie está diseñado para exponer y ofrecer a los lectores una amplia galería de imágenes que sustenten en forma
práctica y docente el contenido del texto escrito. Se inicia la serie con la contribución del Dr. Francisco Cruz O. sobre el
estudio ecográfico de los nódulos tiroideos.
El Editor
Estudio ecográfico del nódulo tiroideo:
Diagnóstico por reconocimiento de patrones
Francisco Cruz O.
Departamento de Radiología, Pontificia Universidad Católica de Chile.
Ultrasonography of the thyroid nodule:
Diagnosis by pattern recognition
Introducción
E
l uso rutinario de la ecografía cervical ha traído, como
consecuencia, el hallazgo incidental en la población
general de un gran número de nódulos tiroideos que
puede variar entre 13% y 67%1,2, muchos de ellos insospechados clínicamente (“incidentalomas”). La prevalencia de
nódulos tiroideos depende de la edad, sexo, lugar geográfico
y otros factores bien establecidos. La gran mayoría de estos
nódulos tiroideos son benignos, secundarios a hiperplasia
folicular, también llamados coloideos o adenomatosos. El
cáncer tiroideo, sin embargo, es poco común (4%-10%), y
la mortalidad es muy baja, por lo que se considera un cáncer
de bajo riesgo3.
Esta verdadera epidemia de nódulos tiroideos ha creado
problemas en el manejo clínico de estos pacientes, y ha dado
lugar a un debate que aún no concluye, reflejado en la literatura en forma de recomendaciones basadas en la experiencia
y la evidencia, pero con bastante variabilidad en los resultados; por ello ha sido necesario elaborar pautas por consenso4.
Las normas actuales recomiendan el uso combinado de
ecografía y punción aspirativa con aguja fina (PAAF) en el
manejo de los nódulos tiroideos. Ningún examen no invasivo
puede confiablemente distinguir los nódulos malignos de los
benignos, dado la inconsistencia de los signos ecográficos
para predecir malignidad, de manera que el desafío es lograr
diagnosticar los pocos pacientes portadores de nódulos malignos entre este gran número de pacientes con nódulos benignos, para lo cual ha sido necesario diseñar estrategias que
sugieran que nódulos debieran ir necesariamente a biopsia y
cuales sólo necesitarían de seguimiento clínico y ecográfico.
Se han descrito varias características ecográficas de los
nódulos tiroideos, que es necesario reconocer porque constituyen la semiología fundamental para el diagnóstico, lo que
será el primer objetivo de esta revisión. Numerosos son los
artículos en la literatura que describen los hallazgos ecográficos más significativos que permitirían categorizar los nódulos en benignos o malignos5,6, pero el grado de sobreposición
en la apariencia ecográfica es lo suficientemente alto como
para que la PAAF sea habitualmente necesaria para hacer el
diagnóstico; aún no está claro si alguna vez estos signos serán lo suficientemente prácticos y certeros como para evitar
una biopsia. Algo común en estos estudios es la limitación
constante de la sensibilidad o de la especificidad de los hallazgos ecográficos para predecir malignidad. Es por esto que
varios autores recomiendan abordar el diagnóstico ecográfico por patrones morfológicos clásicos7-9, combinando signos
ecográficos que por sí solos no serian lo suficientemente sensibles y específicos; la descripción de estos patrones será el
otro objetivo de este artículo.
Recibido: 31 de Agosto de 2010
Aceptado: 10 de Septiembre de 2010
273
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 273-292
Artículo por Invitación
El tumor maligno más frecuente de la tiroides es el cáncer papilar (75%-80%), seguido del cáncer folicular (10%20%). Menos frecuentes son el cáncer medular y el cáncer
anaplástico, que en general son más agresivos que los mencionados primero.
La mayoría de los autores, para efectos de clasificación,
divide los nódulos tiroideos en lesiones benignas, lesiones
foliculares y lesiones malignas.
Como el cáncer papilar es la variedad más frecuente de
carcinoma tiroideo, los signos ecográficos de malignidad se
aplican preferentemente a este tumor. Aunque ninguna característica es patognomónica de cáncer papilar del tiroides,
algunos signos, pueden sugerir el diagnóstico con bastante
certeza.
Características ecográficas de los
nódulos tiroideos
Se han estudiado varias características ecográficas como
potenciales signos predictores de malignidad o benignidad;
detallaremos las más importantes.
1. Tamaño
Los nódulos tiroideos se hacen palpables cuando alcanzan aproximadamente 10 mm de tamaño, dependiendo de su
localización. Cuando la palpación era la principal manera de
identificar nódulos, este diámetro era el límite para realizar
una biopsia. Aunque las normas de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos (AACE) y la Asociación
Americana de Tiroides (ATA) continúan usando 10 a 15 mm
como el umbral práctico9,10 para seleccionar nódulos que necesitan de una PAAF, se ha demostrado que el tamaño no es
un buen indicador para predecir malignidad. Son varios los
trabajos que muestran que la prevalencia de cáncer es similar
en nódulos mayores o menores de 10 mm11. La Sociedad de
Radiólogos en Ultrasonido recientemente llegó al consenso
de que, más que fijar un umbral de tamaño, debe usarse el aspecto ecográfico del nódulo como criterio de selección, tanto
en el nódulo solitario como en la glándula multinodular4. En
nódulos mayores de 10 mm no habría una diferencia significativa en el porcentaje de malignidad, aunque hay una tendencia que indicaría que la tasa de malignidad es más alta en
nódulos mayores de 30-40 mm. El cáncer papilar menor de
10 mm se ha definido como microcarcinoma (Figura 1) y su
frecuencia ha aumentado gradualmente en los últimos años12.
Persiste el debate si este aumento es real o simplemente se
debe al uso masivo de la ecografía cervical y la PAAF guiada por ecografía, lo que permite identificarlos precozmente.
La presencia de múltiples nódulos no disminuye la probabilidad de cáncer tiroideo por paciente y el nódulo dominante
por mayor tamaño no es necesariamente el que contiene el
cáncer, ya que en aproximadamente un 30% el cáncer está en
el nódulo no dominante4. Independiente del tamaño los nódulos casi completamente quísticos, sin otras características
sospechosas, probablemente no requieren de biopsia.
274
2. Contenido o arquitectura
Los nódulos tiroideos pueden ser quísticos, sólidos o
mixtos. Dentro de los mixtos pueden ser predominantemente quísticos (mayor de 50%) o predominantemente sólidos.
Un nódulo que tiene un componente quístico significativo,
usualmente es un nódulo benigno hiperplástico, que ha acumulado abundante coloide (Figura 2a) o bien, un nódulo sólido que ha experimentado un proceso de degeneración colicuativa o hemorragia (Figura 2b). El coloide o el contenido
líquido de un nódulo se ve anecogénico (negro en la imagen
ecográfica) y las estructuras sólidas se ven ecogénicas (distintos tonos de grises), siendo la ecogenicidad similar al del
parénquima tiroideo. En un nódulo sólido la ecoestructura
y la ecogenicidad pueden ser variables. En general, la frecuencia de carcinoma es muy baja en nódulos quísticos13 y
la mayoría de los carcinomas se presentan como nódulos sólidos (Figura 2c).
3. Ecogenicidad
El parénquima tiroideo normal es de mayor ecogenicidad que los músculos pre-tiroideos. Los nódulos tiroideos
pueden ser de menor ecogenicidad que el tejido glandular
(hipoecogénicos), de ecogenicidad similar (isoecogénicos)
o de mayor ecogenicidad (hiperecogénicos). La ecogenicidad de un nódulo se refiere al nivel de blanco, gris y negro que muestran en la imagen ecográfica (Figura 3a, b y
c). La mayoría de los carcinomas papilares (75%-85%) son
hipoecogénicos13. La hipoecogenicidad es un signo sensible
pero inespecífico, ya que un 30% a 50% de los nódulos benignos14 también son hipoecogenicos (Figura 4). Sin embargo, si la hipoecogenicidad es acentuada (menor que la de los
músculos pretiroideos), aumenta la sospecha de carcinoma
(Figura 5). Los nódulos hiperecogénicos o isoecogenicos tienen mayor grado de asociación con lesiones hiperplásticas
o foliculares benignas, y en mucho menor proporción con
el cáncer papilar. Los nódulos puramente quísticos se definen como anecogénicos independiente de si muestran uno
que otro fino septo aislado. Cuando el coloide se espesa, se
forman microcristales que se ven como focos hiperecogéni-
Figura 1. Microcarcinoma de 8 mm.
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 273-292
Artículo por Invitación
cos que contrastan con el fondo de coloide anecogénico, y
generan un artefacto ultrasonográfico por reverberación, que
produce una imagen posterior similar a la cola de un cometa
(Figura 2a). La presencia de estos focos hiperecogénicos en
un nódulo quístico indican la presencia de abundante coloide
y se correlaciona con benignidad; prácticamente están ausentes en un nódulo maligno15.
4. Forma y márgenes
Los nódulos esféricos tiene mayor incidencia de carcinoma que los francamente ovoideos (18% versus 5%), pero
estos dos signos son poco sensibles. En un estudio en que
se analizó la forma de los nódulos comprobados como cáncer tiroideo se encontró que la forma “más alta que ancha”
(diámetro antero posterior mayor que el diámetro transver-
a
b
c
Figura 2. a) Quiste coloideo anecogénico y focos ecogénicos (flecha) con artefacto en cola de cometa; b) Nódulo mixto sólido-quístico (cabezas de flechas). Imagen vegetante (flecha) adherida a un tabique que se proyecta al lumen; c) Comparación entre el aspecto ecográfico
de un cáncer papilar sólido (flecha abierta) y un quiste coloideo anecogénico.
b
a
c
Figura 3. a) Nódulo coloideo hipoecogénico; b) Adenoma tiroideo isoecogénico delimitado por un halo hipoecogénico fino; c) Dos nódulos
coloideos hiperecogénicos (flechas abiertas) bien delimitados.
Figura 4. Nódulo coloideo hipoecogénico,
bien delimitado, con algunas calcificaciones hiperecogénicas lineales
(flechas).
Figura 5. Cáncer papilar de bordes irregulares, marcadamente hipoecogénico (cabezas
de flechas).
275
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 273-292
Artículo por Invitación
sal) tenía una especificidad de 92,5% (Figura 6a) pero una
sensibilidad de 32,7%16. Esto no ha sido confirmado en otros
estudios17 en que nódulos con esta forma han resultado benignos (Figura 6b).
El margen se refiere al borde que separa el nódulo del
parénquima tiroideo circundante. El signo del halo aparece
como un fino borde hipoecogénico rodeando al nódulo en
toda su extensión (Figura 3b). Se piensa que es una pseudocápsula formada por tejido fibroso conectivo, parénquima
tiroideo comprimido, o infiltrado inflamatorio crónico. La
presencia de vasos perinodulares también puede formar un
halo, lo que se hace evidente al “doppler color”. La presencia
de un halo hipoecogénico ha sido tradicionalmente considerado un signo de benignidad, y en la mayoría de los casos así
ocurre, pero en series grandes se ha demostrado que también
puede estar presente en 10% a 24% de los nódulos malignos13
y estar ausente en al menos la mitad de los nódulos benignos.
El margen irregular, mal definido, lobulado o determinado
por un halo grueso hipoecogénico es un signo de malignidad,
pero tiene una sensibilidad muy variable (10%-97%), y la
mayor variabilidad inter observador de todos los signos ecográficos, especialmente cuando los estudios son retrospectivos, y los equipos son de diferente calidad. En todo caso,
un margen mal definido e irregular, de aspecto infiltrativo,
a
c
276
indica con alta probabilidad que el nódulo es maligno (Figura 7 a y b).
5. Calcificaciones
Pueden ser detectadas en aproximadamente un 10% a
15% de todos los nódulos tiroideos, pero lo más importante
es el tipo y patrón de calcificación para distinguir lesiones
malignas de lesiones benignas. Se clasifican en microcalcificaciones, calcificaciones gruesas y calcificaciones periféricas.
Las microcalcificaciones aparecen en la ecografía como
focos ecogénicos puntiformes, sin sombra acústica y sin artefacto por reverberación, en el espesor del tejido sólido (Figura 8a). Desde el punto de vista histológico corresponden
a conglomerados de cuerpos de psammoma, que son esférulas microscópicas laminarmente calcificadas. Se originan
a partir de células necróticas, a menudo en las puntas de las
papilas, que forman el nido sobre el cual se depositan las
láminas de calcio. Se encuentran principalmente en carcinomas papilares (29% a 59%), pero pueden estar presentes en
carcinomas medulares y anaplásticos11,16.
Las macrocalcificaciones aparecen como placas ecogénicas fragmentadas, o depósitos granulares amorfos que determinan sombra acústica hacia los planos profundos (Figura
b
Figura 6. Cortes transversales: a) Cáncer papilar hipoecogénico, de bordes lobulados (cabezas de flechas) muestra que el diámetro anteroposterior es mayor que el diámetro transversal;
b) Nódulo coloideo, isoecogénico, bien delimitado con fino halo hipoecogénico más alto que
ancho. C: Carótida común. T: Tráquea.
d
Figura 7. a) Cáncer papilar hipoecogénico con
microcalcificaciones centrales (flecha abierta) de
bordes irregulares y lobulados, de aspecto infiltrativo con invasión capsular (flechas); b) Cáncer papilar hipoecogénico de bordes lobulados,
encapsulado, con tenues microcalcificaciones
dispersas.
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 273-292
Artículo por Invitación
a
b
Figura 8. a) Cáncer papilar, hipoecogénico, con
microcalcificaciones: múltiples focos hiperecogénicos, puntiformes (flechas) que no determinan sombra acústica ni artefactos por reverberación; b) Cáncer papilar, de forma redondeada,
con una gruesa cápsula hipoecogénica (flecha
abierta), regular, expansivo, con múltiples calcificaciones centrales (flechas) que determinan
sombra acústica. S: sombra acústica.
Figura 9. Cáncer papilar, de forma redondeada, de 30 mm de diámetro, hipoecogénico, con microcalcificaciones periféricas y discontinuas (flechas). En el aspecto posterior las microcalcificaciones
forman un contorno lineal (flecha abierta).
Figura 10. Corte transversal: nódulo coloideo delimitado por una calcificación en
“cascara de huevo” (flechas).
8b). Patológicamente corresponden a calcificaciones distróficas secundarias a necrosis y fibrosis. La distribución puede
ser central o periférica y ocurrir tanto en nódulos malignos
como nódulos benignos de larga data. En el cáncer papilar
pueden coexistir microcalcificaciones con calcificaciones
gruesas, que se depositan en áreas de fibrosis y degeneración; las calcificaciones granulares centrales son el tipo más
frecuente en el cáncer medular.
El patrón de calcificación periférica anular se consideró
alguna vez que representaba un hallazgo benigno, pero un
estudio demostró asociación con malignidad en 18,5% de los
casos17. En ese estudio hubo una tendencia hacia un mayor
riesgo de malignidad si el patrón periférico de calcificación
era discontinuo (Figura 9) y un menor riesgo de malignidad
si el patrón periférico de calcificación era liso y curvilíneo,
en forma de cáscara de huevo (Figura 10).
De todos los signos ecográficos asociados a malignidad,
las microcalcificaciones es el más específico (85-95%). La
presencia de microcalcificaciones en un nódulo predominantemente sólido aumenta el riesgo de cáncer en tres veces y
la presencia de calcificaciones gruesas aumenta el riesgo de
cáncer en dos veces. El valor predictivo de las microcalcificaciones varía entre 42% a 94% y la sensibilidad entre 26%
a 59%5.
6. Vascularización
Según la distribución de los vasos sanguíneos, los nódulos tiroideos se describen como hipovasculares (Figura 11),
isovasculares (los menos frecuentes) e hipervasculares. En
los hipervascularizados, se describen dos patrones. Un patrón de vascularización periférica (Figura 12) tiende a ser
una característica de lesiones benignas (80-95% de nódulos
hiperplásticos y adenomatosos) y un patrón de vascularización central o interna (Figura 13a), con o sin un componente
periférico (Figura 13b) se observa en 70%- 90% de los nódulos malignos, aunque hay una considerable sobreposición,
por lo que el optimismo inicial de que el “Doppler color”
podía diferenciar nódulos benignos de malignos (Figura 13c)
se ha ido esfumando gradualmente a medida que han ido
apareciendo estudios con mayor número de pacientes18. Es
necesario precisar que la mayoría de los nódulos hipervasculares son benignos, debido a que los nódulos hiperplásticos
277
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 273-292
Artículo por Invitación
son mucho más frecuentes que los nódulos malignos (Figura
13d). El flujo vascular exclusivamente periférico en un nódulo bien delimitado, es frecuente de observar en nódulos
hiperplásticos, y se le ha denominado el signo del “anillo de
fuego” al “Doppler color”. Cerca de un 20% de los carcinomas papilares pueden ser hipovasculares (Figura 14a). Un
nódulo avascular raramente corresponde a un tumor maligno
(Figura 14b).
7. Invasión local y adenopatías
La extensión de la masa fuera de la cápsula, la infiltración
de la tráquea o de los músculos pretiroideos es muy sugerente de malignidad (Figura 15a). Asímismo, la presencia de
adenopatías con características típicas, debe hacer sospechar
que el nódulo tiroideo es maligno. Los cánceres papilares de
la tiroides son propensos a dar metástasis precozmente a los
linfonodos cervicales y hasta la mitad de todos los pacientes
Figura 11. Nódulo coloideo sólido con áreas
quísticas, hipovascularizado. El parénquima
tiroideo se observa con
vascularización normal
(flecha). Dos sombras
lineales a cada lado en
los bordes de la lesión,
que corresponden a un
artefacto por refracción (flechas abiertas).
Figura 12. Nódulo coloideo, patrón de vascularización de predominio periférico (flechas), con algunos vasos que se descuelgan hacia
el centro (flecha abierta).
a
c
278
b
d
Figura 13. a) Cáncer papilar sólido,
con vascularización central (flecha) con
vasos intranodulares desorganizados;
b) Cáncer papilar sólido delimitado por
vasos periféricos y un vaso central penetrante de mayor tamaño (flecha); c)
Nódulo coloideo con un patrón de flujo
mixto, periférico y vasos centrales desorganizados (flechas) que simulan un
patrón maligno; d) Hiperplasia folicular
que muestra un nódulo bien delimitado con vascularización aumentada,
central y periférica.
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 273-292
Artículo por Invitación
pueden presentar adenopatías concomitantes. En 15% de los
pacientes, el único signo de un cáncer tiroideo papilar oculto puede ser la detección de adenopatías. La mayoría de las
metástasis ocurren ipsilateralmente al tumor primario en los
grupos III y IV de la cadena yugular interna y del grupo VI
del compartimiento central. En la ecografía, los linfonodos
metastáticos pueden tener una forma redondeada o globular, una arquitectura con elementos sólidos o quísticos, con
o sin microcalcificaciones y pérdida del hilio (Figura 15b
y c). El “Doppler color” puede demostrar vasos capsulares
de distribución caótica en reemplazo de los vasos hiliares
normales (Figura 15d). Las adenopatías hiperecogénicas son
b
a
a
Figura 14. a) Cáncer papilar hipoecogénico de
bordes irregulares y lobulados, no encapsulado,
hipovascular, que muestra un grupo de micro y
macrocalcificaciones centrales (flecha abierta) con
sombra acústica; b) Nódulo coloideo avascular
(flecha) marcadamente hipoecogenico.
b
c
d
Figura 15. a) Cáncer papilar sólido de bordes lobulados (flechas) que muestra una gruesa calcificación central (flecha abierta) y múltiples
microcalcificaciones; b) Adenopatía cervical del grupo IV del mismo paciente (figura 15 a), hiperecogénica, con elementos quísticos (flecha
blanca) y microcalcificaciones agrupadas (flechas negras), típica de cáncer papilar; c) Adenopatías de grupo IV de un cáncer papilar, de
forma redondeada, hiperecogénicas, con pérdida del hilio, una anterior a la arteria carótida común (flecha) y otra lateral a la vena yugular
interna (flecha abierta); d) Corte sagital de la adenopatía lateral de la imagen 15 c), que en “doppler color” muestra vascularización patológica y pérdida del hilio.
279
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 273-292
Artículo por Invitación
a
b
Figura 17. Quiste coloideo que muestra un foco ecogénico con
artefacto en cola de cometa (flecha) y adenoma tiroideo típico bien
encapsulado (flecha abierta).
sospechosas de cáncer papilar (Figura 16a). Los linfonodos
normales en algunos grupos como el VI y el VII no se ven
ecograficamente, de manera que si se hacen visibles, en el
mismo lado del tumor, independiente del tamaño que tengan
hay que considerarlos como adenopatías metastásicas (Figura 16b)
La apariencia ecográfica de los linfonodos metastásicos
puede ser distinta a las del tumor primario y mostrar elementos quísticos y microcalcificaciones en mayor proporción que
en el primario. En pacientes más jóvenes, las adenopatías puramente quísticas son relativamente comunes y cuando son
solitarias pueden simular un quiste branquial o un quiste del
conducto tirogloso.
De la descripción anterior se desprende, que ningún signo ecográfico por si solo puede predecir o descartar malignidad, pero la combinación de varios signos en un mismo
nódulo, permite definir ciertos patrones que se repiten frecuentemente.
Las características ecográficas que mejor predicen malignidad incluyen composición sólida, microcalcificaciones,
hipoecogenicidad (especialmente si es acentuada), márgenes
280
Figura 16. a) Adenopatías hiperecogénicas de un
cáncer papilar; b) Adenopatía grupo VI izquierdo
de 6 mm, hipoecogénica, de bordes lobulados, de
un cáncer papilar izquierdo.
irregulares, ausencia de un halo, forma más alta que ancha, y
vascularización intranodular. Esto se aplica particularmente
para el cáncer papilar que es el más frecuente de los carcinomas.
Esta aproximación diagnóstica por patrones7,8 tiene la
ventaja de poder identificar aquellos nódulos que tienen altísima probabilidad de ser benignos y que sólo necesitan seguimiento ecográfico, y por otro lado, aquellos nódulos cuyo
aspecto morfológico hace necesario indicar una PAAF para
descartar o confirmar malignidad. Es recomendable entonces
familiarizarse con el aspecto ecográfico típico de algunos
nódulos benignos, malignos e indeterminados. Recientemente se ha publicado un sistema estandarizado para describir
e informar las características ecográficas de los nódulos tiroideos denominado TIRADS (Thyroid Imaging Reporting
an Data System) basado en un sistema similar usado para la
descripción de nódulos mamarios conocido como BIRADS
desarrollado por el American College of Radiology19. Otra
nueva publicación sistematiza el reconocimiento ecográfico
de los nódulos tiroideos y asigna un valor predictivo respecto
del riesgo de cáncer20.
Dentro de los patrones morfológicos que se describirán
no caben todas las posibles presentaciones de un nódulo tiroideo, pero son los más frecuentes que se encuentran en la
práctica diaria.
Patrones típicos de nódulos benignos
Se conoce también como patrón coloideo, ya que la gran
mayoría corresponden a nódulos coloideos de diferente apariencia ecográfica, predominantemente quísticos, secundarios a hiperplasia folicular y no corresponden a quistes verdaderos.
Cuando lo que predomina es el coloide, pueden presentarse como nódulos quísticos pequeños, anecogénicos, habitualmente menores de 10-15 mm (Figura 2a y 17) que a
menudo contienen pequeños focos hiperecogénicos con el
característico artefacto en “cola de cometa”, (a diferencia de
las microcalcificaciones que no lo tienen). Para efectos de
descripción es más adecuado referirse a estos nódulos como
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 273-292
Artículo por Invitación
quistes coloideos, ya que traduce mejor la naturaleza de la
lesión y hace evidente que no es necesaria la PAAF8.
Otra apariencia típica es la de un nódulo no encapsulado,
que contiene múltiples espacios anecogénicos (coloide), separados por finos septos, que le da un aspecto espongiforme
(Figura 18a) o en “panal de abejas”7. Los espacios quísticos
pueden ser de tamaño variable, y observarse focos hiperecogénicos en las aéreas quísticas que contienen coloide o focos
ecogénicos lineales en las interfases entre los espacios quísticos y los tabiques o la pared; pueden ser hipo, iso o hipervasculares. Los componentes quísticos pueden ser muy pequeños y sólo detectarse con equipos de alta resolución. Este
aspecto espongiforme puede aparecer más acentuado cuando
los espacios quísticos son de mayor tamaño; si aparece hipervascularizado, a simple vista puede simular una neoplasia
quística (Figura 18b y c). Puede predominar el componente
quístico, y sin embargo, el componente sólido conservar el
aspecto espongiforme (Figura 18d).
Un nódulo coloideo mixto puede aparecer como un quiste
con un nódulo mural isoecogénico, excéntrico, que protruye
hacia el lumen simulando una formación papilar, habitualmente vascularizado, que no corresponde a tejido neoplásico
(Figura 19a). Si el componente sólido está rodeado por fluido,
separado de la pared, y además tiene focos hiperecogénicos, es
más difícil confundirlo con un tumor quístico (Figura 19b y c).
En nódulos coloideos de mayor tamaño, sobre 20 mm- 25
mm, el contenido suele ser mixto, predominando el compo-
nente líquido, con espacios quísticos de tamaño variable y
asimétricos, separados por finos septos que corresponden a
bandas de tejido tiroideo (Figura 20a), que le dan típicamente
un aspecto multiloculado, o áreas quísticas entremezcladas
con elementos sólidos de tejido hiperplástico y tejido granulatorio reactivo, de distinto espesor y forma, con imágenes
pseudo nodulares o vegetantes, de ecogenicidad similar al
parénquima tiroideo, que protruyen hacia los espacios quísticos (Figura 2b). Las áreas sólidas generalmente aparecen
hipervascularizadas al “doppler color” (Figura 20b y c), pero
a medida que aumenta el tamaño del nódulo la vascularización va disminuyendo.
Este tipo de patrón mixto genera confusión porque se asimila a la apariencia de un tumor quístico, como, por ejemplo,
ocurre en el ovario y en el riñón, y muchas veces hace recomendar apresuradamente una PAAF (Figura 21).
Otro tipo de lesión que se asocia a alta probabilidad de
benignidad es un nódulo hiperecogénico8, parcialmente encapsulado, habitualmente un pseudo nódulo, que aparece
en una glándula con cambios morfológicos por tiroiditis de
Hashimoto (Figura 22). Hay que tener presente que la concomitancia de tiroiditis de Hashimoto y bocio nodular no
es un argumento a favor de benignidad, de manera que si
el nódulo muestra características sospechosas o ha crecido,
debe considerarse el realizar una PAAF12. La tiroiditis de
Hashimoto puede presentarse con un patrón benigno clásico, de múltiples pequeños pseudo nódulos, relativamente
b
a
c
d
Figura 18. a) Tres nódulos coloideos, con aspecto
espongiforme, isovasculares al “doppler color”.
La flecha indica un espacio quístico y la flecha
abierta indica un pequeño tabique hiperecogénico. La alternancia de ambos, forma este aspecto en “panal de abeja”; b) y c) Nódulo coloideo
con aspecto espongiforme, con espacios quísticos
de mayor tamaño, de forma redondeada, que
aparece hipervascularizado en las áreas sólidas;
d) Nódulo coloideo mixto, predominantemente
quístico, en que el componente sólido conserva el
aspecto espongiforme (flecha abierta).
281
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 273-292
Artículo por Invitación
a
b
c
Figura 19. a) Nódulo coloideo, que muestra una proyección de aspecto papilar hacia el lumen, que corresponde a tejido no
neoplásico, igualmente vascularizado que
el resto del componente sólido del nódulo
(flecha abierta); b) y c) Nódulo coloideo,
predominantemente quístico, con componente sólido (flecha), que muestra una forma vegetante completamente rodeada de
coloide, con dos focos puntiformes en el
área más central.
a
b
c
282
Figura 20. a) Nódulo coloideo de forma redondeada, con múltiples tabiques finos de aspecto multiloculado. Adosado a uno de
los tabiques se observa un foco hiperecogénico que corresponde a
coloide espeso (flecha); b) y c) Nódulo coloideo, mixto, que muestra que las áreas sólidas aparecen hiperevascularizadas. C: carótida
común izquierda.
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 273-292
Artículo por Invitación
Figura 21. Nódulo coloideo, de forma ovoidea, de 35 mm, que
muestra un aspecto multiloculado, predominantemente quístico.
a
Figura 22. Nódulo hiperecogénico, con borde hipoecogénico, bien
delimitado (flecha) que corresponde a un pseudo nódulo en un paciente con tiroiditis. A modo de comparación se muestra un cáncer
papilar en el mismo lóbulo (flecha abierta), rodeado de una pared
gruesa y un área isoecogénica central con múltiples microcalcificaciones.
b
Figura 23. a) y b) Aspecto típico de tiroiditis de Hashimoto con múltiples pseudo-nódulos hipoecogénicos (flecha) y aumento de la vascularización del tejido.
hipoecogénicos, uniformemente distribuidos (Figura 23a y
b), en una glándula aumentada de volumen, de superficie lobulada, hipoecogénica e hipervasularizada. Es frecuente encontrar adenopatías infratiroideas bilaterales de aspecto muy
característico.
Estos patrones benignos son muy sensibles y específicos,
por lo que la asociación con neoplasia maligna es muy baja o
inexistente. Si en el estudio ecográfico se reconocen adecuadamente, la PAAF puede evitarse en aproximadamente un
60-67% de los nódulos con estas características8,19,20.
Patrones típicos de nódulos malignos
Un nódulo sólido, único, hipoecogénico, no encapsulado, con microcalcificaciones y vascularización intranodular
corresponde con alta probabilidad a un carcinoma papilar
(Figura 8). Este es un patrón clásico de malignidad y los signos pueden estar en diferentes proporciones o aparecer otros
adicionales.
La mayoría de los cánceres papilares11,13 son hipoecogénicos (63%-90%) pero la hipoecogenicidad por sí sola no
es un signo especifico, por lo que es importante que estén
presentes otros hallazgos, especialmente microcalcificaciones (Figura 24). Las microcalcificaciones si están agrupadas
pueden producir una sombra acústica y no deben confundirse
con calcificaciones granulares gruesas (Figura 25).
Otro patrón muy sugerente de malignidad es el de un
nódulo sólido, hipoecogénico con calcificaciones gruesas,
agrupadas en el centro del nódulo, frecuente de ver en el
carcinoma papilar (Figura 8b, Figura 14a) y que también es
una manifestación característica del carcinoma medular7,
pero menos frecuente. Las calcificaciones tienden a ser más
centrales que en el cáncer papilar y aparentemente están en
relación a depósitos de amiloide. Las microcalcificaciones
son mucho menos frecuentes que en el cáncer papilar.
Una o varias calcificaciones centrales también pueden
verse en nódulos benignos, y la incidencia parece aumentar
con la duración del bocio, pero generalmente no van acompa-
283
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 273-292
Artículo por Invitación
Figura 24. Comparación entre un nódulo coloideo de aspecto espongiforme (flecha abierta) con un carcinoma papilar (flecha) hipoecogénico de bordes infiltrativos con micro y macrocalcificaciones,
de forma más alta que ancha.
ñadas de otros signos de malignidad (Figura 26). Una gruesa calcificación periférica con sombra acústica neta es muy
raro que se presente en una neoplasia maligna e indica en la
práctica una lesión hiperplástica, que a lo largo del tiempo
ha experimentado en forma repetida fenómenos de necrosis,
fibrosis y hemorragia (Figura 27). En estos nódulos es prácticamente imposible realizar una PAAF debido a que es muy
difícil lograr penetrar en la lesión con la aguja, y generalmente no se obtiene material celular para diagnóstico.
Un nódulo sólido, que en el borde muestra sombras por
refracción es sospechoso de malignidad (Figura 28). Macroscópicamente, el cáncer papilar frecuentemente (56%) contiene abundante cantidad de tejido conectivo fibroso reactivo,
particularmente en la periferia del tumor7. Es posible que
esta reacción fibrótica sea la causante de la sombra refractiva, aunque esto no ha sido probado hasta el momento. La
refracción ocurre cuando el haz de ultrasonido pasa por tejidos con diferente velocidad de propagación, lo que cambia la
dirección de la onda ultrasónica. Esto causa una sombra en
los bordes de la lesión que se proyecta hacia los planos profundos. Esta sombra por refracción también puede ocurrir en
lesiones predominantemente quísticos, pero en el contexto
de una lesión benigna no es preocupante (Figura 11).
Figura 25. Cáncer papilar de forma ovoidea, isoecogénico, con
áreas hipoecogénicas excéntricas, que muestra un grupo de microcalcificaciones (flecha), que determinan sombra acústica.
Figura 27. Nódulo coloideo calcificado (flecha) que muestra un
contorno ecogénico anterior y una sombra acústica neta. S: sombra
acústica C: carótida común derecha.
Figura 26. Nódulo coloideo, de bordes bien delimitados, no encapsulado, de ecogenicidad heterogénea, que muestra una calcificación central (flecha).
284
Figura 28. Cáncer papilar hipoecogénico con
microcalcificaciones y
una sombra por refracción bilateral, simétrica (flechas abiertas).
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 273-292
Artículo por Invitación
Otro aspecto con muy alta probabilidad de malignidad21
es el de un nódulo sólido relativamente hipoecogénico, con
margen mal definido e infiltrativo, con múltiples microcalcificaciones periféricas (Figura 29) y/o microcalcificaciones
difusas que aumentan la ecogenicidad de la lesión (Figura
30).
La tiroiditis subaguda de De Quervain, inhabitualmente
puede producir un área hipoecogénica que se confunde con
una forma infiltrativa de cáncer papilar (Figura 31b), especialmente si no es dolorosa a la palpación y no hay sospecha
clínica. Hay algunas lesiones benignas que también pueden
mostrar un patrón similar al descrito, pero la mayor parte de
las veces son marcadamente hipovascularizadas, a diferencia
de la tiroiditis subaguda y el cáncer papilar (Figura 31b) que
muestran vasos en la lesión.
En nódulos tiroideos con patrón maligno la PAAF es
casi obligatoria, y el resultado del examen citológico debe
interpretarse con cautela, de manera que si no hay debida
correlación entre el aspecto del nódulo y los hallazgos citológicos, puede ser necesario repetir la PAAF o bien realizar
una biopsia quirúrgica para un examen de la lesión completa.
Patrón indeterminado o neoplásico
Son tumores sólidos, únicos, iso o hiperecogénicos,
muy homogéneos, encapsulados, de contornos lisos, de
forma ovoidea, sin microcalcificaciones (Figura 3b). En el
80% de los casos se puede observar un halo hipoecogénico.
Ocasionalmente pueden ser discretamente hipoecogénicos.
La vascularización habitualmente esta aumentada en la periferia con vasos que se descuelgan hacia el centro de la
lesión (Figura 12). A diferencia de los nódulos coloideos
generalmente no se observan imágenes quísticas (Figura
32).
En este grupo se encuentran principalmente las neoplasias foliculares benignas (adenomas) o malignas (carcinomas). Están compuestos de células foliculares o células de
Hurthle en distinta proporción, y son encapsuladas. La mayoría (85%) corresponden a adenomas foliculares. Sin embargo, con el mismo patrón se puede presentar el carcinoma
folicular bien diferenciado, aunque este suele ser de mayor
tamaño, hipoecogénico, de contenido más heterogéneo, la
capsula de mayor espesor (Figura 33a y b) y el aumento de
Figura 30. Cáncer papilar hiperecogénico (flechas), con abundantes
microcalcificaciones.
Figura 29. Cáncer papilar de bordes infiltrativos hipoecogénico con
múltiples microcalcificaciones en la zona periférica (flechas).
Figura 32. Comparación entre un nódulo
coloideo y un adenoma (flechas abiertas),
que estan contiguos. El
nódulo coloideo muestra áreas quísticas y el
adenoma aparece de
ecogenicidad uniforme,
bien encapsulado, isoecogénico con el parénquima tiroideo.
Figura 31. Área hipoecogénica en el lóbulo tiroideo aumentado de
volumen (asteriscos) que corresponde a un foco de tiroiditis de De
Quervain, que simula un tumor maligno.
285
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 273-292
Artículo por Invitación
a
b
Figura 33. a) y b) Cáncer folicular de 45 mm (asteriscos), que muestra una ecogenicidad heterogénea con formación de nódulos dentro un
nódulo, y que tiene un patrón de vascularización aumentado difusamente y desorganizado.
la vascularización es difuso22. La presencia de calcificaciones
intranodulares conlleva mayor riesgo de malignidad.
En la práctica, todos los nódulos con patrón neoplásico van a ir necesariamente a PAAF para poder determinar
su etiología. De estos, al menos 50% van a ser benignos y
entre 5%-15% van a ser carcinomas foliculares. Dentro de
este grupo, un porcentaje menor va a corresponder a cáncer
papilar variedad folicular21.
Perspectiva actual del uso de patrones
ecográficos
Los nódulos tiroideos se originan de una gran variedad
de procesos patológicos que incluyen enfermedades hiperplásticas, neoplásicas e inflamatorias. Todas estas patologías
producen nódulos con una apariencia ecográfica de amplio
espectro que obviamente se superponen unas con otras. Sin
embargo, algunos patrones clásicos reflejan con bastante
fidelidad la naturaleza de la lesión, y permite aproximarse
al manejo de los nódulos tiroideos en una forma más racional, identificando principalmente los nódulos benignos, que
por lejos constituyen la mayoría de las lesiones nodulares,
y evitar el uso indiscriminado de la PAAF. Esta perspectiva ciertamente tiene que incluir no solamente el costo de
no diagnosticar un cáncer, sino también el costo de manejar
agresivamente una gran cantidad de nódulos que finalmente
serán benignos.
Actualmente, el uso de la PAAF es necesario en el diagnóstico de los nódulos tiroideos14 que muestren un patrón
neoplásico o maligno, o si el patrón es benigno, pero existe
una condición clínica que aumente el riesgo de cáncer tiroideo, o bien experimenten un aumento inesperado de tamaño
con o sin terapia supresiva con levotiroxina.
De los datos extraídos de las grandes series publicadas
referente a este tema, la mayoría de los nódulos sometidos a
una PAAF son benignos. La principal causa es el hecho de
que muchos nódulos benignos se presentan con una o varias
286
características ecográficas sospechosas. Un tercio de los nódulos coloideos simula la apariencia de nódulos neoplásicos
o malignos21. A la inversa, algunos nódulos malignos ocasionalmente simulan las características de un nódulo benigno,
especialmente si miden menos de 10 mm. Para reforzar estos
conceptos es útil mostrar una galería de imágenes ecográficas que ilustre mejor el problema de los nódulos tiroideos
con apariencia semejante pero de distinta etiología, los nódulos de la misma etiología con distinta apariencia, y que
incluya el aspecto atípico del cáncer papilar del tiroides y el
aspecto atípico de los nódulos coloideos.
Patrón indeterminado o neoplasia simple
En nódulos con esta apariencia la etiología es impredecible, y las posibles etiologías abarcan un espectro que va
desde la hiperplasia folicular (Figura 34), hasta el cáncer papilar (Figura 35a y b) y el cáncer medular (Figura 36). La
probabilidad de malignidad en estas lesiones varía entre 5%
a 15% en distintas series7,19-21.
Figura 34. Nódulo isoecogénico, bien delimitado, que corresponde
a una hiperplasia folicular. La ecogenicidad no es bien homogénea
y muestra algunas áreas quísticas (flecha).
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 273-292
Artículo por Invitación
a
b
Figura 35. a) Cáncer papilar isoecogénico, uniforme, delimitado por un halo fino hipoecogénico,
que simula un adenoma; b) Nódulo sólido, hipoecogénico, bien delimitado (entre marcas), que
corresponde a un cáncer papilar variedad folicular.
C: carótida común izquierda.
No es posible diferenciar ecográficamente los subtipos
patológicos de adenoma como son el macrofolicular, el microfolicular y el de células de Hurthle.
Ocasionalmente la PAAF de un nódulo con aspecto típico de lesión folicular en la ecografía va a ser interpretada
como carcinoma papilar. Esto se debe a una forma de neoplasia que se conoce como variante folicular del cáncer papilar
(Figura 35). Esta variante, es a menudo encapsulada y está
compuesta casi enteramente por folículos.
Cáncer papilar quístico
Figura 36. Cáncer medular, de forma ovoidea, de bordes bien delimitados, de ecogenicidad relativamente uniforme, con un área
quística pequeña excéntrica, que simula una lesión folicular.
La PAAF no permite diferenciar con certeza entre hiperplasia o neoplasia folicular, ni tampoco una neoplasia folicular benigna de una neoplasia folicular maligna bien diferenciada; por ello los citopatólogos han acuñado el término
“lesión folicular”, como alternativa al de neoplasia folicular
ya que el término “neoplasia” puede malinterpretarse como
lesión maligna. Frecuentemente es necesario recurrir a una
biopsia quirúrgica, debido a que la diferencia está en observar
invasión capsular o vascular, característica del cáncer folicular, para lo cual es necesario examinar histológicamente todo
el contorno de la lesión. Mientras mayor es el tamaño de la
neoplasia folicular mayor es la probabilidad de malignidad.
En contraste con las neoplasias foliculares, la hiperplasia
folicular es la causa más común de nódulos tiroideos, que
tienden a ser menos encapsulados, por lo que sus contornos
se mezclan con el tejido tiroideo adyacente, y con mayor frecuencia tienen elementos quísticos en el espesor del tejido
nodular. Sin embargo, un número no despreciable de nódulos
hiperplásticos benignos pueden aparecer con un aspecto muy
similar al de un adenoma, y simularlo patológica y ecográficamente.
Los cánceres papilares pueden presentarse ecográficamente con un patrón sólido-quístico que puede confundirse
con un nódulo coloideo23, pero es raro que los carcinomas
tengan un componente quístico significativo de más de un
50%, y casi invariablemente tienen además tienen otros hallazgos ecográficos sospechosos que son evidentes en el componente sólido, principalmente microcalcificaciones, forma
esférica y expansiva, una cápsula gruesa y vascularización
patológica (Figura 37a). De utilidad es también el hallazgo
de adenopatías cervicales ipsilaterales y signos de invasión
capsular.
La presencia de una masa lobulada intraquística es otra
presentación del cáncer papilar quístico. El componente sólido habitualmente tiene microcalcificaciones y el contorno
del nódulo se borra en el sitio de implante del tumor (Figura 37b). Existen formas quísticas que son muy parecidas a
la de un nódulo coloideo mixto, debido a que predomina el
componente quístico, de manera que la parte sólida se ubica
excéntricamente en la cavidad del quiste (Figura 37c) y las
microcalcificaciones pueden simular focos hiperecogénicos
propios del coloide (Figura 37d).
Patrón atípico del cáncer papilar
La apariencia más común del cáncer papilar es un nódulo
sólido, único, hipoecogénico, no encapsulado, con microcalcificaciones y vascularización interna.
287
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 273-292
Artículo por Invitación
a
b
c
d
La variedad folicular del cáncer papilar puede aparecer
muy semejante a una neoplasia folicular, pero la presencia de
microcalcificaciones difusas orienta a esta variedad (Figura
38). Se ha descrito un patrón casi patognomónico de esta variante, que es un nódulo sólido, encapsulado, hipervascularizado, que se caracteriza por la presencia de áreas hipoecogénicas e hiperecogénicas que le dan un “aspecto en mosaico”.
Ocasionalmente se presenta con un aspecto muy similar al de un nódulo coloideo, no encapsulado en que no se
distinguen fácilmente las microcalcificaciones de los focos
hiperecogénicos por coloide espeso, cuando no aparece el
artefacto en cola de cometa característico que define a estos
últimos (Figura 39a y b).
En la tiroiditis de Hashimoto el cáncer papilar puede presentarse en forma similar a un nódulo benigno, pero la ecogenicidad es algo más heterogénea, la capsula es de espesor
variable y los márgenes mal delimitados (Figura 40).
Figura 37. a) Cáncer papilar, de aspecto sólidoquístico, con micro y macrocalcificaciones en el
componente sólido (flecha), que muestra una
cápsula gruesa hipoecogénica, que expande la
cápsula del tiroides; b) Nódulo sólido-quístico,
predominantemente sólido, que muestra una
masa lobulada intraquística que ocupa la mayor
parte del lumen. En la base de implantacion del
componente sólido microcalcificaciones; c) Cáncer papilar quístico, predominantemente quístico,
con un foco sólido irregular en la base, con múltiples microcalcificaciones; d) Nódulo coloideo, que
también muestra un área de mayor ecogenicidad
en la base, pero que esta formada por coloide
espeso con múltiples focos hiperecogénicos que
determinan el artefacto en cola de cometa; el aspecto es diferente al cáncer papilar de la figura
37c). C: carótida común derecha. V: vena yugular
interna derecha.
cer muy hipoecogénico, con calcificaciones granulares, con
o sin sombra acústica, de contornos lobulados y avascular
(Figura 41a y b). Se piensa que es el remanente de un quiste
coloideo, compuesto por coloide deshidratado, tejido fibroso
y calcio, que ha involucionado espontáneamente o se ha aspirado. Ocasionalmente pueden tener vasos intralesionales,
y simular del todo un nódulo maligno. La comparación con
exámenes anteriores puede ayudar a resolver parcialmente
Patrón atípico de nódulos
coloideos
Hasta un 30% de los nódulos coloideos pueden mostrar
un aspecto similar al de las neoplasias, ya sea con un patrón
maligno, un patrón intermedio o un patrón neoplásico.
Con menos frecuencia, un nódulo coloideo puede apare-
288
Figura 38. Cáncer papilar (asteriscos), que muestra un patrón similar a una lesión folicular, pero con innumerables microcalcificaciones (flecha).
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 273-292
Artículo por Invitación
a
Figura 39. a) Cáncer papilar que simula un aspecto coloideo en “panal de abeja” (flecha);
b) Cáncer papilar, que muestra múltiples focos hiperecogénicos con artefacto en cola de cometa,
no encapsulado, que simula un nódulo coloideo
(cabeza de flecha) y cáncer papilar que simula una
lesión folicular (flecha abierta), hipoecogénico, de
bordes encapsulados.
b
el problema, si se evidencia en estudios previos un nódulo
coloideo típico en el mismo sitio. Por otra parte, un nódulo
coloideo puede verse hiperecogénico y simular un cáncer papilar con abundantes microcalcificaciones (Figura 41c).
Puede presentarse con un patrón más confuso, con algunos signos menos específicos de malignidad, no siendo posible precisar ecográficamente su naturaleza (Figura 42a, b y
c) o bien con una apariencia muy semejante al de una lesión
folicular (Figura 43 a y b).
Patrones semejantes de distinta
etiología
Figura 40. Cáncer papilar en un paciente con tiroiditis de Hashimoto (cabezas de flechas). La lesión es hiperecogénica con respecto
al parénquima tiroideo que es hipoecogénico, y tiene una cápsula gruesa (cabeza de flecha). Nódulo coloideo hipocogénico, que
muestra áreas en el centro, que simula una lesión maligna.
a
En un 15 a 20% de los casos la apariencia de los nódulos
benignos y malignos es muy parecida, y prácticamente imposible de diferenciar, de manera que es inevitable recurrir
a la PAAF (Figura 44). Muy excepcionalmente un nódulo
b
c
Figura 41. a) Nódulo coloideo de aspecto atípico; b) Nódulo coloideo con signos de involución, que aparece hipoecogénico y calcificado;
c) Nódulo hiperecogénico discretamente lobulado, que determina sombra acústica, y que simula ser un cáncer papilar con microcalcificaciones difusas.
289
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 273-292
Artículo por Invitación
a
b
c
Figura 42. a) y b) Nódulo coloideo con áreas iso e hipoecogénicas, no encapsulado, hipervascularizado, con múltiples focos puntiformes,
difícil de diferenciar de microcalcificaciones; c) Nódulo coloideo, hiperecogénico, relativamente uniforme, cápsula hipoecogénica (cabeza
de flecha).
a
b
Figura 43. a) Nódulo coloideo, isoecogénico, encapsulado que simula una lesión folicular;
b) Nódulo coloideo bien delimitado por un fino halo hipoecogénico, que muestra un nódulo hipoecogénico excéntrico (cabeza de flecha) y un foco que simula microcalcificaciones
y que corresponde a coloide espeso (flecha abierta).
con un patrón clásico de benignidad resultará ser un cáncer
papilar (Figura 45a, b, c y d). En estos casos la única clave
puede ser la presencia de adenopatías, motivo por el cual la
exploración del cuello debe ser completa.
Por último, existe una variedad de cáncer papilar esclerosante, que no se presenta como un nódulo, sino como un
aumento de tamaño difuso de la glándula, con una estructura
gruesa, heterogénea, hipoecogénica con abundantes microcalcificaciones difusas (Figura 46a y b). Es frecuente el compromiso metastático de los linfonodos cervicales y ocurre en
pacientes jóvenes24.
En resumen, la ecografía permite identificar un número
importante de nódulos que tienen un patrón característicamente benigno. Es por esto, que se hace tan necesario familiarizarse con el aspecto de estos nódulos, que por lo demás
son los más frecuentemente encontrados, y en los que sólo se
necesita seguimiento ecográfico.
290
Figura 44. Nódulo coloideo, hipoecogénico, en el polo inferior del lóbulo, de
bordes no encapsulados de ecogenicidad
heterogénea, sin microcalcificaciones.
Los nódulos benignos crecen aproximadamente 15% al
año, y los nódulos bajo terapia supresiva con levotiroxina
crecen en menor porcentaje25.
Si hay factores de riesgo asociados, o hallazgos clínicos
relevantes de malignidad, el uso de estos patrones debe usarse con cautela en la toma de decisiones.
Las microcalcificaciones es el signo más específico de
malignidad. La calcificación anular de un nódulo tiroideo en
“cáscara de huevo”, considerada como signo de benignidad,
puede ocurrir excepcionalmente en neoplasias malignas25.
Prácticamente todos los nódulos con patrón neoplásico y
maligno necesitan de una PAAF bajo visión ecográfica para
precisar el diagnóstico, ya que es la técnica preoperatoria
más confiable en el estudio del nódulo tiroideo.
La búsqueda de adenopatías cervicales características
puede ser un hallazgo importante para dirimir sobre la benignidad o malignidad en un nódulo.
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 273-292
Artículo por Invitación
a
c
a
Referencias
1. Brander AE, Viikinkoski VP, Nickels JI, Kivisaari LM. 2000.
Importance of thyroid abnormalities detected at US screening:
a 5-year follow-up. Radiology 215: 801-806.
2. Mazzaferri EL. 2006. Managing small thyroid cancers. JAMA
295 (18): 2179-2182.
3. Papini E, Guglielmi R, Bianchini A, Crescenzi A,
Taccogna S, Nardi F, et al. 2002. Risk of malignancy in
nonpalpable thyroid nodules: predictive value of ultrasound and
b
d
Figura 45. a) y b) Cáncer papilar que simula un
nódulo coloideo de apariencia benigna, que al
“doppler color” muestra un vaso penetrante (flecha); c) y d) Nódulo coloideo de similares características al de la figuras 45 a) y 45 b), que también
muestra vascularización central.
b
Figura 46. a) y b) Cáncer
papilar esclerosante. Aumento de volumen generalizado de la glándula
con extensas microcalcificaciones difusas.
color-Doppler features. J Clin Endocrinol Metab 87:
1941-1946.
4. Frates MC, Benson CB, Charboneau JW, et al. 2005.
Management of thyroid nodules detected at US: Society of
Radiologists in Ultrasound consensus conference statement.
Radiology 237: 794-800.
5. Moon WJ, Jung SL, Lee JH, et al. 2008. Benign and malignant
thyroid nodules: US differentiation - multicenter retrospective
study. Radiology 247 (3): 762-770.
6. Koike E, Noguchi S, Yamashita H, et al. 2001. Ultrasonographic
291
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 273-292
Artículo por Invitación
characteristics of thyroid nodules: prediction of malignancy. Arch
Surg 136: 334-337.
7. Reading CC, Charboneau JW, Hay ID, et al. 2005. Sonography
of thyroid nodules: a ‘‘classic pattern’’ diagnostic approach.
Ultrasound Q 21: 157-165.
8. Bonavita J, Mayo J, Babb J et al. 2009. Pattern recognition of
benign nodules at ultrasound of the thyroid: which nodules can be
left alone? AJR Am J Roentgenol 193: 207-213.
9. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, et al. 2006. Management
guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated
thyroid cancer. Thyroid 16: 109-142.
10. Gharib H, Papini E, Baskin H, et al. 2006. American Association
of Clinical Endocrinologists and Associazione Medici
Endocrinologi medical guidelines for clinical practice for the
diagnosis and management of thyroid nodules. Endocr Pract 12:
63-78.
11. Papini E, Guglielmi R, Bianchini A, 2002. Risk of malignancy
in nonpalpable thyroid nodules: predictive value of ultrasound
and color-Doppler features. J Clin Endocrinol Metab 87:
1941-1946.
12. Fardella C, Jiménez M, González H, et al. 2005. Características de
presentación del microcarcinoma papilar del tiroides: Experiencia
retrospectiva de los últimos 12 años en la Pontificia Universidad
Católica de Chile. Rev Med Chile 133: 1305-1310.
13. Chan BK, Desser TS, McDougall IR, et al. 2003. Common and
uncommon sonographic features of papillary thyroid carcinoma. J
Ultrasound Med 22: 1083-1090.
14. Iannuccilli JD, Cronan JJ, Monchik JM. 2004. Risk for
malignancy of thyroid nodules asassessed by sonographic
criteria: the need for biopsy. J Ultrasound Med 23:
1455-1464.
15. Ahuja A, Chick W, King W, et al. 1996. Clinical significance of
the comet-tail artifact in thyroid ultrasound. J Clin Ultrasound
24: 129-133.
16. Kim EK, Park CS, Chung WY, et al. 2002. New sonographic
292
criteria for recommending fine-needle aspiration biopsy of
nonpalpable solid nodules of the thyroid. AJR Am J Roentgenol
178: 687-691.
17. Yoon DY, Lee JW, Chang SK, et al. 2007. Peripheral calcification
in thyroid nodules. J Ultrasound Med 26: 1349-1355.
18. Frates MC, Benson CB, Doubilet PM, et al. 2003. Can color
Doppler sonography aid in the prediction of malignancy of thyroid
nodules? J Ultrasound Med 22: 127-131.
19. Horvath E, Majlis S, Rossi R, et al. 2009.An ultrasonogram
reporting system for thyroid nodules stratifying cancer risk
for clinical management. J Clin Endocrinol Metab; 90 (5):
1748-1751.
20. Domínguez JM, Baudraud R, Cerda J, Campusano C, Fardella C,
et al. 2010. Ultra sound model to discriminate the risk of thyroid
carcinoma. Academic Radiology (aceptado para publicación).
21. Ahuja AT, Metreweli C. 2000. Ultrasound of thyroid nodules.
Ultrasound Q 16: 111-121.
22. Miyakawa M, Onoda N, Etoh M, Fukuda I, Takano K,
Okamoto T, et al. 2005. Diagnosis of thyroid follicular carcinoma
by the vascular pattern and velocimetric parameters using high
resolution pulsed and power Doppler ultrasonography. Endocr J 52
(2): 207-212.
23. Bellantone R, Lombardi CP, Raffaelli M, Traini E, De Crea C,
Rossi ED, et al. 2004. Management of cystic or predominantly
cystic thyroid nodules: the role of ultrasound-guided fine-needle
aspiration biopsy. Thyroid 14 (1): 43-47.
24. Lam AK, Lo CY. 2006. Diffuse sclerosing variant of papillary
carcinoma of the thyroid: A 35-year comparative study at a single
institution.Ann Surg Oncol 13: 176-181.
25. Alexander EK, Hurwitz S, Heering JP, Benson CB, Frates MC,
Doubilet PM, et al. 2003. Natural history of benign solid and
cystic thyroid nodule Ann Intern Med 138 (4): 315-318.
26. Park CH, Rothermel FJ, Judge DM. 1976. Unusual calcification
in mixed papillary and follicular carcinoma of the thyroid gland.
Radiology 119 (3): 554.
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 293-298
Documento
La función de la vitamina D en el manejo de la
Osteoporosis: Consenso Latinoamericano
Gilberto González V.1 (Presidente), Marina Arriagada2, Raúl Jervis3, para el grupo de trabajo*
The role of vitamin D in the management of
osteoporosis: Latin American Consensus
Introducción
Biología de la vitamina D
e estima que alrededor de mil millones de personas en
el mundo sufren deficiencia o insuficiencia de vitamina D1, lo cual denominamos como niveles inadecuados
de vitamina D, como se define más adelante. Los niveles inadecuados de vitamina D provocan un incremento de la pérdida y recambio óseo, así como debilidad muscular, generando o acelerando osteopenia, osteoporosis y un riesgo mayor
de caídas y fracturas de cadera1. La deficiencia de vitamina D
puede causar raquitismo en niños y osteomalacia en adultos.
Recientemente, se llevó a cabo un debate entre un grupo de
trabajo constituido por veinte médicos de once países latinoamericanos en San Pablo, Brasil, bajo la dirección de GG,
MA y RJS, con la finalidad de revisar la prevalencia y los
efectos de los niveles inadecuados de vitamina D, así como
para establecer un consenso para Latinoamérica en cuanto a
la función de la vitamina D en el manejo de la osteoporosis.
Las fracturas vertebrales en Latinoamérica son comunes3.
La prevalencia elevada de los niveles inadecuados de vitamina D es de gran preocupación debido al envejecimiento
proyectado de la población y al riesgo creciente de fracturas
osteoporóticas con el paso de la edad. El presente documento
analiza los últimos adelantos relacionados con la importancia de la vitamina D en la osteoporosis y asimismo describe
el primer Consenso para Latinoamérica sobre la función de
la vitamina D en el manejo de la osteoporosis.
Síntesis y metabolismo de la vitamina D
Entre las fuentes de vitamina D se encuentran la producción endógena en la piel, ciertos alimentos y suplementos.
La exposición de la piel a la radiación solar ultravioleta B
(UVB) es la fuente principal de vitamina D en gran parte de
la población mundial1, gracias a la síntesis de vitamina D3.
Las fuentes dietéticas de vitamina D son escasas (pescados
grasos, aceite de pescado, huevos y alimentos fortificados)
y, en la mayoría de los países, no están disponibles o no se
consumen con regularidad. La síntesis de vitamina D en
la piel ocurre con la conversión del 7-dehidrocolesterol en
previtamina D3 al exponerse a la radiación UVB; posteriormente, la previtamina D3 se transforma en vitamina D3 en
un proceso foto-químico o no enzimático1. La vitamina D,
incluyendo la vitamina D3 producida de manera endógena
y la vitamina dietética D2/D3, circula unida a la proteína
fijadora de vitamina D y se almacena y es liberada desde
las células grasas. La vitamina D se hidroxila en el hígado
para producir 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] el metabolito circulante principal y cuya medición es utilizada para
evaluar el contenido de vitamina D. La forma activa de la
vitamina D, 1,25-dihidroxivitamina D [1,25(OH)2D], se
produce en el riñón mediante la hidroxilación de 25(OH)
D. La producción renal de la vitamina D activa es controlada estrictamente por retroalimentación negativa y por las
S
Departamento de Endocrinología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile.
Clínica de Reumatología y Rehabilitación, Fundación Chilena de Osteoporosis, Santiago, Chile.
3
Hospital Metropolitano, Quito, Universidad Central del Ecuador, Universidad de las Américas, Ecuador.
*Los miembros del grupo de trabajo se enumeran en los reconocimientos.
1
2
Correspondencia:
Dr. Gilberto González V.
Departamento de Endocrinología, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.
Lira 85, 5º piso. Santiago-Chile.
Tel: 056-02-354-3095 - Fax: 0569-02-638-5675
E-mail: ggonzale@med.puc.cl
293
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 293 -298
Documento
concentraciones de la hormona paratiroidea (PTH), calcio
y fósforo, así como por el factor de crecimiento de fibroblastos 231.
Funciones de la vitamina D
Una función esencial e irremplazable de la vitamina D
es su papel en la homeostasis mineral, principalmente en la
absorción de calcio y de fósforo en el intestino, además del
incremento de la reabsorción renal de calcio, la disminución
de la síntesis y secreción de la PTH, y los efectos en los
osteoblastos y osteoclastos1. Datos recientes demuestran que
el contenido de vitamina D afecta la función muscular, y su
suministro mejora la fuerza muscular, reduciendo así el riesgo de caídas5. Es importante señalar que los receptores de
vitamina D están presentes en la mayoría de los tejidos y
células del cuerpo humano. Es de gran interés el papel que
puede jugar la vitamina D en la disminución del riesgo de
desarrollar cánceres comunes, como el cáncer de colon y el
cáncer de mama; enfermedades autoinmunes como diabetes
tipo 1 y esclerosis múltiple; enfermedades infecciosas y enfermedades cardiovasculares1.
Definición de niveles inadecuados
de Vitamina D
El nivel sérico de la vitamina D activa [1,25(OH)2D] está
controlado estrictamente por diferentes mecanismos de control homeostático y, por lo tanto, no es un buen indicador
del estado de la vitamina D. En su lugar, el nivel sérico de
25(OH)D se utiliza como la mejor medición del contenido
corporal de vitamina D1,6.
Los rangos de referencia de los niveles séricos de 25(OH)
D en estudios previos se basaron en la población y es probable que se hayan incluido sujetos con niveles inadecuados
de vitamina D. Existen enfoques recientes empleados para
definir los niveles adecuados e inadecuados de vitamina
D que utilizan cambios fisiológicos en mecanismos de homeostasis mineral. Por ejemplo, el nivel sérico de 25(OH)
D se asocia inversamente con los niveles de la PTH7 hasta
que los niveles séricos de 25(OH)D aumentan a 30-40 ng/
ml (correspondientes a 75-100 nmol/l, factor de conversión,
x 2,5), suprimiendo hasta el máximo las concentraciones de
la PTH1.
Basándose en estos datos, diversos autores proponen que
los niveles séricos mínimos adecuados para 25(OH)D se encuentran
en el rango de 28-32 ng/ml (70-80 nmol/l)8. Ho6
llis establece 32 ng/ml como el nivel “normal” mínimo para
25(OH)D circulante y señala que todavía deben determinarse
los niveles óptimos, siendo probable que éstos difieran para
las diferentes funciones fisiológicas.
Para fines prácticos de este documento, definimos los
niveles inadecuados de vitamina D como niveles séricos de
25(OH)D igual o inferiores a 30 ng/ml (≤ 75 nmol/l), subdivididos en insuficiencia de vitamina D en niveles de 10-30
ng/ml (25-75 nmol/l) y deficiencia de vitamina D como < 10
ng/ml (< 25 nmol/l).
294
Prevalencia de los niveles inadecuados de
vitamina D en Latinoamérica: Alcance del
problema
Los niveles inadecuados de vitamina D son comunes tanto en Latinoamérica como a nivel mundial; afectan a gente de
todas las edades y con mayor frecuencia a las mujeres posmenopáusicas. Entre las razones propuestas por las que existe
una prevalencia elevada de los niveles inadecuados de vitamina D se incluyen la falta de exposición al sol, una disminución en la capacidad de sintetizar la vitamina D en la piel con
el paso de la edad, el uso de filtros y bloqueadores solares, la
pigmentación de la piel, pocas fuentes dietéticas de vitamina
D y un uso poco frecuente de suplementos de vitamina D.
En un estudio internacional transversal de 2.606 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis –realizado en 18 países localizados dentro de una latitud que variaba de 64°N a
38°S– Lips9, el porcentaje de mujeres con niveles inadecuados de vitamina D (niveles de 25(OH)D inferiores a 30 ng/
ml) en países latinoamericanos fue del 67% en México, del
42% en Brasil y del 50% en Chile9.
Otras investigaciones corroboran la existencia de una
prevalencia elevada de niveles inadecuados de vitamina D en
Latinoamérica, particularmente en personas de mayor edad,
pero también en jóvenes. En su estudio de 555 mujeres posmenopáusicas sanas en Chile, Rodríguez y cols10, encontraron que casi la mitad (48%) tenía niveles séricos de 25(OH)
D inferiores a 17 ng/ml (< 42,5 nmol/l).
De manera similar, en Sao Paulo, Brasil, el 71% de los
pacientes de edad avanzada hospitalizados (n = 177) y el
56% de los pacientes de edad avanzada ambulatorios (n =
243), presentaban niveles de 25(OH)D inferiores a 20 ng/ml
(< 50 nmol/l); además, el 62% y el 54% padecía de hipertiroidismo secundario11.
En Santiago, Chile (latitud 33ºS), González y cols12, reportaron que el 60% de las mujeres postmenopáusicas (n =
60) y el 27% de las mujeres premenopáusicas (n = 30) tenían
niveles séricos de 25(OH)D inferiores a 20 ng/ml. Aunque
los alimentos no están fortificados con vitamina D en Santiago, la mayoría de estas mujeres tenían una exposición normal
al sol y en esta ciudad éste es suficientemente fuerte durante
todo el año como para producir vitamina D en la piel. No
obstante, muchas mujeres de mayor edad presentaban niveles
inadecuados de vitamina D, inclusive durante el verano: los
porcentajes de mujeres posmenopáusicas con niveles inferiores a 20 ng/ml fueron del 63% y del 57% en invierno y verano, respectivamente, y de mujeres premenopáusicas, 47% y
7%, respectivamente12.
Estudios en Argentina encontraron una prevalencia elevada de niveles inadecuados de vitamina D en sujetos tanto
jóvenes como de edad avanzada, así como diferencias estacionales y geográficas sustanciales en los niveles séricos de
25(OH)D. Al final del invierno, dependiendo de la región
(latitudes 26°S a 55°S), del 52% al 87% de las personas de
edad avanzada sanas (n = 339) que habitaban en siete ciudades diferentes de Argentina tenían niveles séricos de 25(OH)
D inferiores a 20 ng/mL13.
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 293 -298
Documento
En Buenos Aires, Argentina (34ºS), tanto sujetos sanos
jóvenes (n = 76) como de edad avanzada (n = 83) mostraron
variaciones estacionales en los niveles séricos de 25(OH)
D, registrándose hiperparatiroidismo secundario sólo en las
personas de edad avanzada en invierno (28%) y en verano
(21%)14. Durante el invierno, el 70% y el 65% de los jóvenes
y personas de edad avanzada tuvieron niveles de 25(OH)D
de inferiores a 20 ng/ml, respectivamente; en invierno, los
porcentajes fueron ~15% en ambos grupos14.
Saraiva y cols15, reportaron un intervalo mayor a 30 días
antes de que se observen cambios en los niveles séricos de
25(OH)D como resultado de la exposición o privación de la
luz solar; en consecuencia, las mayores diferencias estacionales se registraron entre julio y febrero, los meses siguientes
a los de menor y mayor radiación UV, respectivamente. En
la población de su estudio de 250 personas de edad avanzada que vivían en San Paulo, Brasil, los niveles séricos de
25(OH)D variaron estacionalmente en correlación inversa con los niveles de la PTH. Los porcentajes de personas
con niveles séricos de 25(OH)D inferiores a 20 ng/ml (<50
nmol/l) fueron de 66% en invierno, 70% en primavera, 33%
en verano y 38% en otoño. Se registró hiperparatiroidismo
secundario en el 70%, 62%, 36% y 41% en invierno, primavera, verano y otoño, respectivamente15.
En Venezuela, Ramos y cols16,17, comunicaron valores de
25(OH)D para mujeres premenopáusicas de entre 31 y 50
años, de un promedio (± SD) de 53 (± 24) ng/ml, 133 [± 60]
nmol/l; rango, 25-133 ng/ml [63-333 nmol/l]. El promedio
de los niveles de 25(OH)D fue 34 (± 8) ng/mL entre hombres
(n = 35) y mujeres (n = 47), mayores de 60 años de edad
(p < 0,001 para la diferencia entre mujeres premenopáusicas
y las de edad avanzada). No hubo una diferencia significativa en los niveles entre hombres y mujeres, ni tampoco hubo
correlación entre los niveles 25(OH)D y la edad en ninguno
de los grupos16. Sin embargo, los niveles fueron significativamente diferentes (p = 0,05) entre las personas de edad
avanzada que vivían en unidades geriátricas (edad promedio
de 76 años) y entre quienes vivían en la comunidad (edad
promedio de 68 años), 31 contra 37 ng/ml. El porcentaje de
pacientes con niveles de 25(OH)D igual o inferiores a 20,
30 ó 53 ng/ml (el promedio premenopáusico), fue de 11%,
51% y 98%, respectivamente, en unidades geriátricas y 0%,
25% y 92%, respectivamente, en la comunidad. Los niveles
promedio (± SD) de 25(OH)D en hombres venezolanos con
una densidad mineral ósea baja (52 [± 15] ng/ml) fueron similares a los reportados en las mujeres premenopáusicas18.
Efectos de los niveles inadecuados de
vitamina D
Conforme disminuyen los niveles séricos de 25(OH)D,
los incrementos en las concentraciones de PTH provocan
un mayor recambio óseo y resorción ósea con la liberación
de calcio del hueso; disminución en la reabsorción tubular
de fósforo e incremento en la producción de vitamina D
(1,25[OH]2D) activa en el riñón1.
Con niveles de 25(OH)D inferiores a 10 ng/ml (< 25
nmol/L), el sistema homeostático ya no puede compensar;
en consecuencia, las concentraciones bajas extracelulares de
calcio y fosfato ionizados provocan defectos en la mineralización de la matriz ósea orgánica recientemente formada y
la presencia de un cuadro clínico de raquitismo en niños y
osteomalacia en adultos. La osteomalacia puede causar dolor
óseo aislado o generalizado, con un cuadro clínico que puede
asemejarse a la osteoporosis19.
Entre los efectos extraesqueléticos de los niveles inadecuados de vitamina D se incluyen la disminución de la fuerza
5
muscular y del equilibrio, con un riesgo mayor de caídas.
La vitamina D y las fracturas
osteoporóticas
Los resultados de dos metanálisis recientes5,20 respaldan
la importancia de la vitamina D en cuanto a la reducción del
riesgo de caídas y fracturas osteoporóticas en personas de
edad avanzada ambulatorias e institucionalizadas. La prevención de fracturas fue óptima en estudios con niveles promedio alcanzados de 25(OH)D de ~40 ng/mL~100 nmol/l;
(Figura 2)20.
La suplementación de vitamina D en dosis de 700-800
UI/día redujo el riesgo relativo de fractura de cadera un 26%
y de cualquier fractura no vertebral un 23%20. En el segundo
metanálisis5, la suplementación de vitamina D mostró reducir el riesgo de caídas mayores al 20% en personas de edad
avanzada ambulatorias o institucionalizadas con una salud
estable. La función de las extremidades inferiores de las personas de edad avanzada ambulatorias (60 años o más) es perceptiblemente mejor con niveles de 25(OH)D de 16-38 ng/
ml (40-94 nmol/l) que con niveles inferiores a 16 ng/ml21. En
conjunto, estos estudios sugieren que la reducción en fracturas debido a la vitamina D se debe en parte a su efecto en
las caídas.
Suplementación con vitamina D
Los niveles inadecuados de vitamina D son prevenibles
y tratables. La opinión de los expertos es que los adultos
que no tienen una adecuada exposición al sol requieren de
una suplementación de vitamina D de aproximadamente 8001.000 UI/día1. Es probable que se necesiten dosis mayores
para tratar la deficiencia de vitamina D. Las dosis recomendadas se basan en estudios de vitamina D3 (colecalciferol);
la potencia de la vitamina D2 (ergocalciferol) parece ser menor1. La vitamina D puede suministrarse diariamente o de
manera intermitente (semanalmente, mensualmente, o cada
3-6 meses) en una dosis total con base en la dosis diaria de
de 800-1.000 UI, por ejemplo, 100.000 UI de la vitamina D3
cada 4 meses20. Un consenso europeo reciente establece que
se debe recomendar la suplementación de calcio y vitamina
D en mujeres con osteoporosis, así como en aquellas con mayor riesgo de desarrollar osteoporosis22.
La adherencia del paciente a la suplementación es esen-
295
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 293 -298
Documento
Figura 1. Niveles inadecuados de vitamina D en mujeres con osteoporosis:
estudio transversal de 2.606 mujeres
posmenopáusicas con osteoporosis.
(Los niveles séricos inadecuados de vitamina D se definieron como 25(OH)
D inferiores a 30 ng/ml [< 75 nmol/l].)
Adaptado de Lips P, y cols. J Intern
Med 2006; 260: 245–549. “Copyright
2010 Wiley. Used with permission
from Lips P, Hosking D, Lippuner K y
cols. The prevalence of vitamin D inadequacy amongst women with osteoporosis: an international epidemiological investigation, J Intern Med, John
Wiley and Sons”.
Figura 2. El riesgo de fracturas de
cadera y no vertebrales disminuye
con los niveles séricos crecientes de
25(OH)D (relación inversa significativa
con p ≤ 0,03): resultados de un metanálisis20. Las cifras que acompañan a
cada dato se refieren a estudios incluidos en el metanálisis; en todos ellos
se administró colecalciferol (vitamina
D3)2. Fracture prevention with vitamin
D supplementation: a meta-analysis
of randomized controlled trials, 2005;
293: 2257-64. “Copyright© 2010
American Medical Association. All
rights reserved”.
cial para que sea eficaz22. No obstante, la falta de adherencia al tratamiento de enfermedades crónicas es un problema
común en la práctica clínica y, en particular, el apego a los
suplementos de calcio y vitamina D es bajo, identificándose
la falta de motivación como la causa de no apego en un estudio23.
La toxicidad por vitamina D es poco común
Se justifica el uso de una dosis de vitamina D3 de 10.000
UI/día en la población en general ya que no causa efectos adversos24. La vitamina D es una prohormona y su conversión
a vitamina D activa es regulada por mecanismos de retroalimentación complejos. No se conocen casos de toxicidad por
vitamina D asociada con la exposición al sol; asimismo, es
improbable la exposición tóxica a la vitamina D a través del
alimento, incluyendo alimentos fortificados adecuadamente24. La intoxicación por vitamina D se presenta en niveles
296
séricos de 25(OH)D mayores a 150 ng/ml (374 nmol/l)1.
Posterior a la revisión y discusión de la información anteriormente expuesta, el grupo de trabajo cuyos nombres se
incluyen al final de este documento, concordó su opinión respecto las siguientes preguntas:
1. ¿Cuál es su opinión en relación con la importancia de
los niveles inadecuados de vitamina D (insuficiencia y
deficiencia)?
El panel reconoce la importancia de identificar los niveles adecuados de vitamina D para una salud esquelética óptima. De acuerdo a la evidencia actual, los niveles de 25(OH)
D inferiores a 30 ng/ml (< 75 nmol/L) deben considerarse
niveles inadecuados de vitamina D. El panel acepta las siguientes definiciones: insuficiencia de vitamina D con niveles de 25(OH)D de 10-30 ng/ml y deficiencia de vitamina D
con niveles de 25(OH)D inferiores a 10 ng/ml.
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 293 -298
Documento
2. ¿Cuál es la prevalencia de los niveles inadecuados de
vitamina D en su país y en Latinoamérica? ¿Existen
datos suficientes?
Existen estudios epidemiológicos sobre la vitamina D
para Argentina, Brasil, Chile, Colombia, México, Perú y Venezuela; los resultados de dichos estudios indican una prevalencia elevada de niveles inadecuados de vitamina D en
mujeres posmenopáusicas.
El panel reconoce la necesidad de contar con estudios
epidemiológicos, empleando métodos iguales o similares en
todos los países latinoamericanos que no cuentan con datos
sobre la prevalencia de niveles inadecuados de vitamina D.
Además, el panel reconoce la necesidad de evaluar el nivel
de conocimiento –entre la comunidad médica y los pacientes– sobre la importancia de la vitamina D en relación con la
osteoporosis.
3. ¿Cuándo es recomendable medir los niveles de 25(OH)D?
En virtud de la prevalencia elevada de niveles inadecuados de vitamina D y la seguridad de la dosis recomendada de
la vitamina D3, no es necesario ni se recomienda medir los
niveles de la 25(OH)D para el manejo médico de la mayoría
de pacientes con osteoporosis posmenopáusica.
El panel recomienda medir los niveles de la 25(OH)D
principalmente en las siguientes situaciones: sospecha de osteoporosis secundaria, en pacientes de edad avanzada institucionalizados y en algunos casos para vigilar el tratamiento de
pacientes con alto riesgo de desarrollar deficiencia de vitamina D (por ejemplo, pacientes de edad avanzada, aquellos que
reciben tratamiento anticonvulsivo crónico) así como cuando
se sospecha de osteomalacia.
4. ¿Cuáles son las siguientes formulaciones de vitamina D
disponibles en su país y cuáles deberían estar disponibles?.
En la mayoría de los países latinoamericanos, la vitamina
D está disponible sólo en formulaciones combinadas con calcio o se añade a multivitamínicos en dosis de 200-1.000 UI.
El panel recomienda, enfáticamente, a la industria y a las
agencias gubernamentales contar con formulaciones individuales de vitamina D en dosis de 800 UI para la suplementación diaria o para el suministro de dosis altas equivalentes
para cada semana, mes, o cada 3-6 meses (10,000, 50,000 o
100,000 UI). Estas dosis se pueden utilizar en la corrección
inicial de la deficiencia de vitamina D e incluso en el tratamiento continuo, teniendo precaución en cuanto a la dosificación. Las dosis elevadas se pueden suministrar con mayor
frecuencia durante un período limitado en caso de haber deficiencia de vitamina D.
5. ¿Cuál considera usted que es un umbral seguro para los
niveles de vitamina D?, ¿Cuál es la dosis diaria de vitamina D requerida para alcanzar tal umbral de seguridad?
El panel acuerda que hay un temor injustificado en la comunidad médica en relación con la toxicidad de la suplementación de vitamina D a las dosis recomendadas.
Los efectos tóxicos de la vitamina D que causan la hipercalciuria y la hipercalcemia se presentan con niveles séricos
de 25(OH)D mayores a 160 ng/ml (400 nmol/L).
Una dosis diaria continua por arriba de las 10.000 UI de
vitamina D puede llegar a ser tóxica.
Por lo tanto, la dosis recomendada de vitamina D de 800–
1.000 UI/día no representa ningún riesgo.
Agradecimientos
Los autores agradecen al Prof. Uri A. Liberman por su
guía y contribuciones a la formulación de las declaraciones
del consenso. La ayuda editorial fue proporcionada por la
Dra. Elizabeth V. Hillyer con el apoyo financiero de Merck
Sharp & Dohme (MSD). La mesa redonda fue patrocinada
por MSD.
Miembros del grupo de trabajo
Dr. Gilberto González (Presidente), Departamento de
Endocrinología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile.
Dra. Marina Arriagada (Coordinadora), Clínica de Reumatología y Rehabilitación, Fundación Chilena de Osteoporosis, Santiago, Chile.
Dr. Raúl Jervis (Coordinador), Hospital Metropolitano,
Quito, Universidad Central del Ecuador, Universidad de las
Américas, Ecuador.
Dr. Wellington Aguirre, Facultad de Ciencias Médicas,
Universidad Central del Ecuador, Quito, Ecuador.
Dr. Ascanio Bencosme, Departamento de Ginecología y
Obstetricia, Pontificia Universidad Católica Madre y Maestra, Santiago, República Dominicana.
Dr. Jorge Castillo, Universidad Nacional de Colombia,
Servicio de Endocrinología, Compensar EPS, Bogotá, Colombia.
Dra. Sonia Cerdas, Servicio de Endocrinología, Hospital
CIMA San José, Costa Rica.
Dr. Pedro Alberto García-Hernández, Servicio de Endocrinología y Centro de Osteoporosis, Hospital Universitario,
Monterrey, Nuevo León, México.
Dr. Renato Guzmán, Servicio de Inmuno-Reumatología,
Departamento de Medicina Interna, Clínica Saludcoop 104,
Bogotá, Colombia.
Dr. José Guillermo Jiménez Montero, Servicio de Endocrinología, Hospital CIMA San José, Costa Rica.
Dra. Marise Lazaretti Castro, División de Enfermedades
Osteometabólicas y Endocrinología, Universidad Federal de
São Paulo (UNIFESP), Brasil.
Dr. Luis Lunar, Servicio de Endocrinología y Diabetes,
Clínica Integral Louis Braille II, Caracas, Venezuela.
Prof. Dra. Zulema Man, Centro TIEMPO, Fundación
FUNDEMOS, Buenos Aires, Argentina.
Dr. David Martín, Unidad de Menopausia y Osteoporosis, Clínica El Ávila, Caracas, Venezuela.
Dr. José Alexandre Mendonça, Servicio de Reumatolo-
297
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 293 -298
Documento
gía, Pontificia Universidad Católica de Campanas, Brasil.
Dr. José Fernando Molina, Universidad CES, y la Unidad
de Osteoporosis y Climaterio, Clínica del Prado, Medellín,
Colombia.
Dr. Luis Vidal Neira, Servicio de Reumatología, Hospital María Auxiliadora, Lima, Perú.
Dr. Sergio Ragi Eis, CEDOES - Diagnostico e Pesquisa
da Osteoporose do Espirito Santo, Vitória, Brazil.
Dra. Vera Lucia Szejnfeld, Servicio de Reumatología,
UNIFESP/EPM, Brasil.
Dr. Eduardo Manuel Vega, Centro Internacional de Investigaciones en Obesidad y Endocrinopatías, Buenos Aires,
Argentina.
Dr. Casimiro Velazco, Instituto de Endocrinología, Nutrición y Osteoporosis, Santo Domingo, República Dominicana.
Dra. María Soledad Verdesoto, Servicio de Endocrinología de Solca (Sociedad de Lucha Contra el Cáncer), Ecuador.
Referencias
1. Holick MF. 2007. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 357:
266-81.
2. Lips P. 2001. Vitamin D deficiency and secondary
hyperparathyroidism in the elderly: consequences for bone loss
and fractures and therapeutic implications. Endocr Rev 22:
477-501.
3. Clark P, Cons-Molina F, Deleze M, et al. 2009. The prevalence
of radiographic vertebral fractures in Latin American countries:
the Latin American Vertebral Osteoporosis Study (LAVOS).
Osteoporos Int 20: 275-282.
4. Morales-Torres J, Gutiérrez-Urena S 2004. The burden of
osteoporosis in Latin America. Osteoporos Int 15: 625-632.
5. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Willett WC, y cols.
2004. Effect of Vitamin D on falls: a meta-analysis. JAMA 291:
1999-2006.
6. Hollis BW. 2008. Assessment of vitamin D status and definition
of a normal circulating range of 25-hydroxyvitamin D. Curr Opin
Endocrinol Diabetes Obes 15: 489-494.
7. Lips P, Duong T, Oleksik A, et al. 2001. A global study of vitamin
D status and parathyroid function in postmenopausal women
with osteoporosis: baseline data from the multiple outcomes of
raloxifene evaluation clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 86:
1212-1221.
8. Dawson-Hughes B, Heaney RP, Holick MF, et al. 2005. Estimates
of optimal vitamin D status. Osteoporos Int 16:
713-716.
9. Lips P, Hosking D, Lippuner K, et al. 2006. The prevalence of
vitamin D inadequacy amongst women with osteoporosis: an
international epidemiological investigation. J Intern Med 260:
245-254.
298
10. Rodríguez-Portales J, Valdivia CG, Trincado MP. 2007. Fracturas
vertebrales, osteoporosis y vitamina D en la posmenopausia:
Estudio en 555 mujeres en Chile. Rev Med Chile 135: 31-36.
11. Saraiva GL, Cendoroglo MS, Ramos LR, y cols. 2007. Prevalencia
da deficiencia, insuficiencia de vitamina D e hiperparatiroidismo
secundario em idosos institucionalizados e moradores na
comunidade da cidade de Sao Paulo, Brasil. Arq Bras Endocrinol
Metabol 51: 437-442.
12. González G, Alvarado JN, Rojas A, et al. 2007. High prevalence of
vitamin D deficiency in Chilean healthy postmenopausal women
with normal sun exposure: additional evidence for a worldwide
concern. Menopause 14: 455-461.
13. Oliveri B, Plantalech L, Bagur A, et al. 2004. High prevalence of
vitamin D insufficiency in healthy elderly people living at home in
Argentina. Eur J Clin Nutr 58: 337-342.
14. Fassi J, Russo Picasso MF, Furci A, y cols. 2003. Variaciones
estacionales de 25­hidroxivitamina D en jóvenes y ancianos de la
ciudad de Buenos Aires. Medicina (B Aires) 63: 215-220.
15. Saraiva GL, Cendoroglo MS, Ramos LR, et al. 2005. Influence of
ultraviolet radiation on the production of 25 hydroxyvitamin D in
the elderly population in the city of Sao Paulo (23 degrees 34’S),
Brazil. Osteoporos Int 16: 1649-1654.
16. Ramos J, Riera-Espinoza G. Valores de 25-hydroxyvitamin
D (25-OH D3) en mujeres venezolanas premenopáusicas
con densidad ósea normal. Presentado en el X Congreso
Venezolano de Endocrinología y Metabolismo del 11 al 15
de julio de 2006.
17. Riera-Espinoza G, Riera F, Ramos J, y cols. Valores de
25-hydroxyvitamina D en ancianos que viven en una unidad
geriátrica o en la comunidad. Presentado en el X Congreso
Venezolano de Endocrinología y Metabolismo del 11 al 15 de julio
de 2006.
18. Constantino R, Ramos J, Cedeño-Taborda J, et al. 2006. Values of
25-hydroxyvitamin D (25-OH D3) in Venezuelan men with low
bone mineral density. Osteoporos Int 17 (Supl 2): S143-S355.
19. Holick MF. 2006. High prevalence of vitamin D inadequacy and
implications for health. Mayo Clin Proc 81: 353-373.
20. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, y cols. 2005. Fracture
prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of
randomized controlled trials. JAMA 293: 2257-2264.
21. Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav EJ, y cols. 2004. Higher
25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with better
lower-extremity function in both active and inactive persons aged
> or = 60 y. Am J Clin Nutr 80: 752-758.
22. Rizzoli R, Boonen S, Brandi ML, et al. 2008. The role of
calcium and vitamin D in the management of osteoporosis. Bone
42: 246-249.
23. Rossini M, Bianchi G, Di Munno O, et al. 2006. Determinants
of adherence to osteoporosis treatment in clinical practice.
Osteoporos Int 17: 914-921.
24. Hathcock JN, Shao A, Vieth R, et al. 2007. Risk assessment for
vitamin D. Am J Clin Nutr 85: 6-18.
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 299-300
Ética, Humanismo y Sociedad
Tiempo de calidad
Dr. José Carlos Bermejo
Religioso Camilo. Director del Centro de Humanización de la Salud. Tres Cantos, Madrid España.
Quality time
“No tengo tiempo”, es la frase con la que nos identificamos muchas personas cuando llevamos una vida activa y deseamos acompañar en el sufrimiento. En otras ocasiones no
sabemos cómo “matar el tiempo”, que parece no tener ningún
sentido o estar habitado de nada. Lo que realmente es un arte,
es ayudar a generar espacios de tiempo y calidad, especialmente en medio del sufrimiento y la vulnerabilidad humanos.
Desde no hace mucho se oye hablar del denominado
tiempo de calidad. Se trata de un constructo social que suele
ir incluido en un discurso dirigido a los padres y madres que
tienen poco tiempo para estar con sus hijos y para estar junto
a ellos mismos, cuyo mensaje viene a decir que no importa
tanto la cantidad, sino la calidad del tiempo compartido.
La percepción generalizada que todos tenemos al hablar
de tiempo de calidad es la de aquel en que se comparte ocio
mediante juegos, cuentos, actividades con los niños o con la
pareja, en cada caso. Es un tiempo maravilloso para relacionarnos, para disfrutar y para que disfruten con nosotros.
Tiempo de verdad
Pero el tiempo de calidad lo hemos de pensar también en
el mundo de la salud, en el acompañamiento en el sufrimiento. Tiempo de calidad es ese que no se pierde, sino que se
invierte. No necesariamente está lleno de ocio. Puede estar
lleno de presencia, de compañía, de diálogo cualificado. Y no
tiene por qué ser abundante, nunca más del que disponemos.
Perder el tiempo con alguien significa que no hay que invertirlo en el sentido de rentabilizarlo. Significa, sencillamente,
que no es un esfuerzo, que no es un trabajo, no necesariamente es ocio, o conversación, tiene el significado del estar,
de la presencia. Esa presencia cualifica la vida entera.
Tener conversaciones de calidad en medio de la enfermedad y del sufrimiento es indicador de relación sana y tiene
poder sanante. Nadie duda del poder terapéutico de un encuentro auténtico, basado en la verdad, en la sencillez de la
escucha, en el poder de la mirada, en el valor de la presencia
silenciosa. No, no es fácil. Mantenerse en verdad, no dar consejos no pedidos, compartirse como sanador herido, saber estar sin decir nada sin que eso sea perder el tiempo, es un arte.
Todo el mundo pierde el tiempo. Es parte del ser humano. Cierto tiempo perdido puede ser constructivo porque
ayuda a relajarse o a reducir la tensión. Sin embargo, a veces
esto puede ser frustrante, especialmente cuando se pierde el
tiempo por hacer algo menos importante de lo que se podría
estar haciendo. A veces perder el tiempo, en el sentido más
popular y vulgar, puede ser sinónimo de un mejor aprovechamiento del mismo, en tanto que el ocio, la compañía y el descanso forman parte consustancial del desarrollo humano y
puede ser un indicador precisamente de tiempo de calidad si
ese tiempo es compartido, porque en realidad no será tiempo
perdido. Es el caso del saber estar junto al enfermo no porque
tengamos algo que hacer o hacerle, sino por el significado de
la presencia, siempre que no sea un estorbo, que no todas las
personas saben evitarlo. Y así, hay muchas personas que gastan más tiempo en hablar de sus problemas que en afrontarlos
o escuchar los del otro.
El tiempo en subjetivo
No es el tiempo cronológico el que más nos interesa y
nos preocupa en al estación del sufrimiento. Es el tiempo en
subjetivo, el tiempo psicológico, el tiempo en espera. Y es
que, particularmente en la enfermedad, el tiempo es siempre
un tiempo de espera.
Esperamos que pase la noche, que llegue el médico, que
el auxiliar nos ayude a levantarnos, que el trabajador social
tramite los papeles, que la enfermera distribuya la medicación, que el animador nos estimule, que el asistente espiritual
nos acompañe, que el voluntario nos escuche… Esperamos.
Vivir la enfermedad –incluso en la proximidad de la muerte–, vivir la dependencia, es vivir en espera. En espera de
tiempo de calidad.
Y en el tiempo de espera es más frecuente que nuestra
memoria haga sus viajes al pasado. En él encontramos a veces nuestros mayores tesoros y, en otras ocasiones, la fuente
de nuestro mayor sufrimiento. Aprender a recordar, sanar la
memoria, compartir los recuerdos, son caminos para humanizar el modo de vivir el tiempo presente. Por eso, quizás sea
verdad que no vale la pena tanto lamentarse de los tiempos
en que vivimos, cuanto en estar dispuestos a mejorarlos. Se
dice que el tiempo es un gran maestro, que todo lo cura y
bien sabemos que no es cierto. El tiempo no cura nada sino
que necesitamos del tiempo de calidad para vivir sanamente,
299
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 299-300
Ética, Humanismo y Sociedad
para integrar nuestras heridas, límites, frustraciones y, a ser
posible, aprender de ellos y salir resilientes de las crisis.
En el Cohélet, en la Sagrada Escritura, se lee: “Todo tiene su momento, y cada cosa su tiempo bajo el cielo; su tiempo el nacer, y su tiempo el morir; su tiempo el plantar, y su
tiempo el arrancar lo plantado”. Quizás por eso, humanizar el
tiempo es también aprender a vivir el instante y, a la vez, saber mirar con perspectiva porque… hay un tiempo para todo.
El valor del instante
Es cierto que hoy es el primer día del resto de nuestra
vida. Por eso, pensar en las relaciones de ayuda en el sufrimiento, en nuestro potencial sanador mediante la comunicación, es tomar conciencia de que el instante no es pura anécdota, sino que está cargado de densidad, si es vivido como
tiempo de calidad. Quizás sea esa la cara positiva de la vieja
sentencia: “Carpe diem”. Vive el instante, sácale la médula
al instante presente porque es obvio que no vuelve. Y no vale
la disculpa de que “no tenemos tiempo” porque, cuando el
instante se cualifica, adquiere la densidad que puede darle
más valor que al mucho tiempo sin sentido.
Zubiri recuerda expresiones bíblicas como “tiempo de
300
penitencia”, “tiempo de misericordia”, “plenitud de los tiempos”. Así, el instante adquiere una densidad enorme, adquiere calidad. Es como un mensaje para el ser humano. No sólo
no es algo que pasa sino que se coloca ante cada uno y se le
impone de modo absoluto. El instante siempre es más que
todo lo que podamos pensar o imaginar. No ponemos nosotros el instante sino que él se nos impone, nos interpela,
reclama nuestra responsabilidad en él.
Al fin y al cabo, la vida humana, el tiempo humanizado,
el tiempo de calidad, no es otra cosa que el intento de responder a esa interpelación, y decir en cada momento: “Heme
aquí”; adsum, presente, estoy vivo, estoy contigo, soy para
ti, dime si necesitas algo. Cada instante es un mundo y por
eso, cada cosa a su tiempo.
Junto al enfermo, en el despliegue de las relaciones profesionales y de cuidado informal, el manejo del tiempo, experimentado siempre como limitado, reclama la sabiduría
del refrán: “en cada tiempo, su tiento”. Ser profesional de
la salud y de la intervención social es, sin duda, ser artista
del uso del tiempo. Y así hemos de decir en este contexto
simultáneamente: “no hay tiempo que perder” y “pierde el
tiempo un poco conmigo, por favor”. Este será tiempo de
calidad, tiempo de escucha y silencio, tiempo de encuentros
en la vulnerabilidad y en el amor.
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 301-304
Ética, Humanismo y Sociedad
Una reflexión ética desde la práctica clínica
sobre los exámenes y procedimientos
de ayuda diagnóstica
Dr. José Manuel López M.
An ethical reflection from clinical
practice on the examinations and diagnostic
support procedures
Profesor Titular
Facultad de Medicina
Pontificia Universidad Católica
de Chile.
Editor, Revista Chilena de
Endocrinología y Diabetes.
Correspondencia:
Lira 85 5° piso
Santiago, Chile.
Tel: 056-02-3543095
Fax: 0569-025675
E-mail: jmlopez@med.puc.cl
Resumen
El acto médico por excelencia es la atención del paciente; este es un proceso complejo, marcado por
la relación entre dos personas en razón de una enfermedad que agrede a una de ellas y que la otra pretende aliviar. En este marco de peculiaridad existen directrices comunes en la relación médico paciente
y que tienen que ver con la ética. Normalmente la atención se inicia con la historia o anamnesis, para
seguir con el examen físico y luego con la solicitud de exámenes de laboratorio o procedimientos de
diversa índole cuya finalidad es sustentar la hipótesis diagnóstica y permitir iniciar una acción terapéutica adecuada. Esta última parte, la de la ayuda tecnológica, requiere atención porque allí pueden
generarse omisiones o desviaciones del recto proceder. El método de análisis se desarrolla contrastando los principios básicos de la Ética: Beneficencia, No Maleficencia, Justicia y Autonomía con los
distintos elementos envueltos en el acto de solicitar exámenes de ayuda diagnóstica. Para facilitar
la reflexión, la petición de exámenes se desglosa, en: a) selección de los test; b) petición o solicitud
propiamente tal; c) direccionamiento del paciente y d) análisis y comunicación de resultados. Cada
uno de estas etapas requiere atención porque, muchas veces tras el automatismo con que se ejecutan
se malogran algunos de esos principios éticos. Estas reflexiones pretenden hacer presente estas zonas
de conflicto. La repercusión ética puede hacerse más compleja cuando el acto médico de petición de
exámenes se realiza bajo el prisma de la enseñanza de la medicina.
Palabras clave: Ética, práctica clínica, exámenes diagnósticos.
Summary
The essential medical action is patient care. This is a complex process, in which one subject tries to
relieve another, that suffers an illness. This particular relationship is governed by ethical principles.
Medical care starts with history taking, followed by physical examination and the request of laboratory
tests to confirm a diagnostic hypothesis and provide an appropriate treatment. When laboratory tests
are requested, a series of ethical issues can arise. The basic ethical principles of avoiding harm, beneficence, non maleficence, justice and autonomy must be taken into account at the moment of requesting
laboratory tests. The stages of this act can be divided in selection of the adequate test, requesting them,
educating the patient and finally the analysis and communication of results. Each of these stages, if
carried out automatically and without a proper discern, can violate some of the above mentioned ethical
principles. The ethical repercussions can become more complex if these medical acts are done while
teaching medicine.
Key words: Ethics, clinical practice, diagnostic procedures.
301
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 301-304
Ética, Humanismo y Sociedad
L
o más genuino del acto médico es la atención del paciente. En el conjunto de elementos que dicha atención implica aparece, después de la anamnesis y el
examen físico, la petición de pruebas o procedimientos que
ayudan al médico en el proceso diagnóstico inicial y terapéutico posterior. Así, esta solicitud de apoyo tecnológico
se engarza en plenitud en el proceso de la relación médico
paciente, y por ello está supeditada a las implicancias y repercusiones éticas propias del acto médico.
En general, la orientación ética se asienta en dos escuelas
que entre sí no son necesariamente excluyentes, sino más bien,
muchas veces, complementarias: a) la del Consenso Comunitario o Societario y b) la de los Valores Humanos Absolutos.
El Consenso Comunitario se define como la mirada con
que la sociedad define los límites de la conducta ética, respondiendo en este caso a un criterio mayoritario según las
normas societarias. Este enfoque puede cambiar o evolucionar en el tiempo y se hace cargo de las innegables diferencias
culturales entre sociedades y naciones.
La escuela de los Valores Humanos Absolutos preconiza
que hay ciertos valores o conductas que tienen la categoría de
absolutas e inviolables. Ejemplos de ello son la prohibición
de disponer de la vida humana o de aceptar el incesto. Estos
valores no pueden ser modificados por un consenso societario o una aspiración mayoritaria en contrario. Las principales
religiones del mundo occidental sustentan que los valores
inamovibles constituyen las referencias de los límites éticos
de la acción humana.
En la realidad de hoy se actúa en gran medida de acuerdo
a los consensos comunitarios, pero en muchas ocasiones dentro de esos límites juegan o se imponen criterios de valores
absolutos. Un buen ejemplo lo da la reciente promulgación
en España de una nueva ley sobre el aborto, la cual ha sido
impugnada y amenazada de no ser respetada por comunidades que privilegian el enfoque de los valores inmodificables.
Siguiendo con el análisis, conviene explicitar brevemente los principios operacionales que la Ética nos provee, para
así, con su apoyo, iniciar la reflexión respecto de las variadas situaciones relacionadas al proceso que va desde ordenar
la ejecución de exámenes de laboratorio a la interpretación
de los mismos; estos considerandos deberían suscitar la atención del médico para que su acción sea consonante con los
principios éticos que a continuación se explicitan.
Los cuatro principios éticos a que atenderemos son los de:
a) Beneficencia; b) No Maleficencia; c) Autonomía y d) Justicia.
El Principio de Beneficencia se refiere a que la orientación
general y particular del acto médico debe estar en función de
buscar el bien del paciente y de obrar en consecuencia. El individuo enfermo debe ser el norte de los esfuerzos para favorecerlo sin anteponer otras situaciones o argumentos; esta orientación constituye el fundamento de la medicina hipocrática.
El Principio de No Maleficencia tiene que ver con que el
actuar del médico no puede, bajo ninguna circunstancia, dañar intencionalmente al paciente. Esta orientación es también
claramente hipocrática. La frase latina “primum non nocere”
302
(en primer lugar no dañar) condensa el sentido profundo del
principio.
El Principio de Autonomía se refiere al valor de la autodeterminación de cada persona; sustenta que el centro de la
relación médico paciente se desarrolla entre el médico y un
ser humano que es racional, libre y responsable de sus actos,
es decir, un sujeto moral. Tras esa definición está implícito
que ese sujeto debe tener la necesaria capacidad para ejercer
su autodeterminación. Para esa decisión, la información que
reciba debe ser completa, pertinente, oportuna y adaptada al
nivel cultural, para hacerla comprensible por quien pretende
ejercer su libre albedrío. Además de entregar la información
se debe contar siempre con la aceptación del paciente y nunca debe ocurrir coerción. Se acepta que en la atención de
urgencia esta forma de autonomía del paciente tiene limitaciones derivadas de la premura del riesgo.
En la organización social de la atención en salud, conjuntamente con la aparición de los “third payers” a través de
programas fijos de atención médica, el principio de autonomía ha sufrido una notoria constricción. Se ha pasado desde
el paternalismo médico al propio del sistema de salud, atentando en este último caso contra la autonomía del paciente y
del médico.
El Principio de Justicia es complejo, y se refiere a que
cada cual debe recibir integralmente lo que le corresponde,
en el contexto de igualdad y no discriminación por razón de
edad, credo, etnia, nivel social o menoscabo físico o mental,
etc. Significa distribución equitativa de derechos, beneficios y
responsabilidades.Al contrario de los principios precedentes,
la justicia necesariamente tendrá márgenes de acción que estarán de algún modo condicionados por factores propios de la
sociedad, legislación, cultura, nivel económico del país, etc.
Hay dos criterios generales para abordar el difícil punto
de la Justicia: uno el utilitarista de eficiencia social y máximo
beneficio de acuerdo a las condiciones y disponibilidades,
y otro igualitarista que otorga los mismos beneficios ante
igualdad de merecimientos. Para respetar integralmente el
principio de Justicia hay que respetar necesaria y concomitantemente en cada acción la Beneficencia, la No Maleficencia, y la Autonomia.
Con estos principios rectores en consideración iniciaremos el análisis desglosando los aspectos concernientes a la
petición, direccionamiento, análisis y comunicación de resultados de los exámenes de laboratorio y procedimientos;
aunque este desglose es de suyo arbitrario, es metodológicamente útil para la reflexión sobre el tema, el cual es normalmente minimizado o simplemente olvidado cuando el enfoque se centra en la atención médica en general.
La solicitud de examen u orden de
procedimiento
En términos generales, este paso requiere, emanado de la
responsabilidad del principio de la Beneficiencia y No Maleficencia, haber cumplido a cabalidad las etapas anteriores del
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 301-304
Ética, Humanismo y Sociedad
acto médico, que implican una excelente y completa historia
clínica y un detallado examen físico. Sólo un atento cumplimiento de ello permitirá orientar adecuadamente la investigación y los exámenes que la sustenten. Sirva como ejemplo
ilustrativo el de una persona que se ha efectuado recientemente un TAC cerebral con medio de contraste y a quien se
le solicita hacer una captación de I131 de 24 horas; si no se
obtuvo o se omitió el antecedente anamnésico el examen en
cuestión no ayudará al paciente y más bien le producirá un
inconveniente y gasto inútil, vulnerando los principios señalados. Situaciones de este tenor son de diaria ocurrencia
en la práctica médica, ya sea por omisión o por exceso en
la petición, lo que implica pérdida de tiempo, dilapidación
de recursos, aumento del costo económico, molestia para
el paciente y retardo en el objetivo primario de un correcto
diagnóstico y mejoría del individuo. Los anteriores constituyen claros ejemplos de no respeto al principio de No Maleficencia A este respecto, es necesario enfatizar que la falta de
conocimiento no se supera con una larga lista de exámenes,
ello más bien puede agravar la confusión inicial.
El acto de solicitar exámenes tiene pasos que es útil diferenciar para un análisis ordenado:
Identificar el o los exámenes a solicitar
Este proceso de identificación requiere, como se dijo, una
hipótesis diagnóstica fundamentada que ordene y le otorgue
coherencia a la petición. Algunas orientaciones generales
para tener en cuenta a priori en este aspecto son:
a) Cualquier examen o procedimiento que no va a cambiar
la conducta respecto del paciente y su enfermedad no
debe solicitarse. Puede hacer excepción a esta norma si
el motivo es dejar constancia del nivel de avance de la
enfermedad al inicio del tratamiento, en términos de poder dar respaldo a la comparación evolutiva posterior.
b) No debe pedirse el examen que no tenga la sensibilidad
requerida para aquilatar un cambio de la variable en observación. La identificación del examen o procedimiento
a solicitar implica poseer un acabado conocimiento del
mecanismo en juego, rendimiento, limitaciones, dificultades de interpretación y riesgos y molestias derivadas de
su ejecución.
c) Cualquier examen del cual no se espera que aporte más
información que uno hecho precedentemente en un pasado reciente no debe ser pedido.
d) Si el examen es de un costo excesivo para el paciente y su
aporte o beneficio es marginal no debe solicitarse.
e) La oportunidad de repetir un examen nunca debe ser antes de lo que el curso de la enfermedad en observación lo
aconseje. Ej: una RM de la silla turca, hecha antes de 3
meses de la fecha de operación de un tumor de hipófisis
no aporta nada.
f) Ante un eventual examen que no se sabe interpretar las
posibilidades para el médico son o que no lo pida, o, si
ya lo solicitó, derive el paciente a quién tenga capacidad
de hacerlo.
El acto de la petición propiamente tal
a) La solicitud debe cumplir con todos los requerimientos
administrativos, que de ser omitidos puedan crearle dificultades al paciente ante su institución previsional. Los
principios de Beneficencia, no Maleficencia y Justicia
avalan este proceder.
b) El examen debe especificar las condiciones de obtención
de la muestra; ej: solicitar cortisol plasmático sin aclarar
la hora de obtención de la muestra es invalidar el examen; solicitar una medición de progesterona sin clarificar
el día del ciclo de la paciente es un gasto inútil.
c) La letra manuscrita con que se extiende la solicitud debe
ser legible. Son innumerables los ejemplos en que al pedir FSH, por déficit del segundo trazo horizontal de la F
la paciente retorne con un valor de TSH que no es atingente a lo pedido, o la abreviación Tg pueda ser entendida en el laboratorio como triglicéridos o tiroglobulina.
Direccionando los exámenes
a) Se puede aconsejar al paciente respecto de un determinado laboratorio o el ejecutor de un procedimiento si se
tiene certeza de su calidad. Contrariamente, si se conocen limitaciones al respecto, en cuanto a que la información final será incompleta o poco fidedigna, o el procedimiento tendrá más riesgo que el habitual, el médico debe
abstenerse de dirigir la orden de examen a esa persona o
institución.
b) Buscar el equilibrio entre calidad del resultado a obtener y el costo económico envuelto. El gasto innecesario
tiene un componente de responsabilidad ética indesmentible y vulnera el principio de No Maleficencia y Justicia.
c) Especial cuidado debe tenerse respecto a la eventual presencia de intereses en conflicto, como puede ser el deseo
de retribuir, o tener alguna ligazón con el laboratorio o
el ejecutor de la técnica, o tratar de completar la información del caso clínico para una posible publicación del
mismo, o buscar respaldos adicionales de tipo legal. En
todas esas situaciones el interés primordial del paciente
ha dado paso a objetivos que pueden ser positivos, como
lo es preparar una publicación científica, pero que en el
caso del acto médico que se comenta violentan el principio de Beneficencia.
Análisis del resultado y comunicación al paciente
a) Como se dijo precedentemente, la solicitud de un examen
lleva implícita la capacidad del médico de poder interpretarlo correctamente y a cabalidad.
b) Conocido el resultado este debe ser comunicado al paciente, en términos comprensibles y aclarando si dicho
resultado está dentro de la línea del diagnóstico inicial o
plantea una nueva situación, que debe ser abordada convenientemente.Esta comunicación tiene especial relación
con el principio de Autonomía del paciente.
El individuo enfermo, o el familiar de quién no es autovalente, quiere encontrar un médico que demuestre com-
303
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 301-304
Ética, Humanismo y Sociedad
petencia profesional y que además emane confianza. Bajo
esos dos pilares se traspasará la información sobre la cual
se definirá un curso de acción aceptado y concordado con el
paciente.
La autonomía a toda costa, que significa que la decisión
a tomar es endosada enteramente al propio paciente, haciendo que el médico sea un simple espectador informado, no
ayuda, antes más bien, abruma al paciente, quién demanda
experiencia profesional en una interacción de confianza, para
que con esa dirección y consejo pueda tomar su propia decisión.
Es muy importante explicar el para que, el como y las consecuencias y riesgos del examen solicitado. No olvidar que la
información electrónica obtenida desde la red es utilizada cada
vez por más pacientes, lo que según el grado de comprensión y
maduración de esa información crea un factor de dificultad en
la relación explicativa y de apoyo demandada.
Respecto a la Justicia, en general puede considerarse que
un acto es justo si está de acuerdo con la ley, pero una ley es
justa si está de acuerdo y respeta los principios de la Ética.
Un aspecto especial respecto de la petición de exámenes
sucede en los servicios con alumnos de la carrera de Medicina. En estas circunstancias se ve, con más frecuencia que lo
deseable, que la acción médica docente contraviene los principios éticos analizados, cuando el docente pierde el punto de
referencia que siempre ha de ser el paciente, y lo cambia por
su rol de profesor con genuino interés de enseñar a alumnos
que se inician en el contacto con pacientes. En función de
hacer más patente una evolución clínica, para lograr mejor
comprensión de los alumnos, se repiten exámenes en fre-
304
cuencia que no corresponde de acuerdo a la Lex Artis; si de
muestras de sangre se trata aparece la conocida “anemia por
exámenes”, especialmente dañina en pacientes pediátricos.
Inconscientemente, en este panorama de acción docente se
ha atentado contra el principio de Beneficencia (se perdió
el actor central del acto médico), el de No Malficencia (al
incomodarlo y crearle eventuales perjuicios), el de Justicia
porque la mayoría de las veces el costo de esos exámenes
justificados en función de la docencia serán cargados a la
cuenta del paciente, y el de Autonomía porque el individuo
no ha expresado específicamente su conformidad de cooperar
con la docencia en esa forma. La “Lex Artis”, en general,
y las guías clínicas actuales constituyen una real ayuda al
médico y un punto de apoyo para no perder la correcta orientación en estas circunstancias.
El médico debe tener claridad que los principios éticos ya
señalados se vulneran también cuando animado por un sano
deseo de protegerse de eventuales responsabilidades legales
extiende un nutrido cartapacio de solicitudes de exámenes,
que necesariamente tienen un costo económico y otro de molestia para el paciente.
Por último, aunque no es en sí el centro del tema en comento, el médico debe estar atento y aceptar que también
en el área de petición y ejecución de exámenes está siempre
latente la aparición de variados conflictos de intereses, especialmente en relación a situaciones contractuales en sus
lugares de trabajo, o por variadas consideraciones de participación en otras instituciones que prestan servicios de laboratorio y procedimientos. Ello excede los objetivos de este
artículo y por su importancia merece una discusión aparte.
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 305-307
Personajes de la Endocrinología
“La educación no es una parte del tratamiento
de la diabetes, es el tratamiento”
Elliot Proctor Joslin (1869-1962)
E
lliot Proctor Joslin, más a menudo llamado “EPJ”, es
considerado un pionero en el campo de la diabetes mellitus. Fue el primer médico en EE.UU. en especializarse en esta patología. Mostró una temprana dedicación a la
diabetes mellitus, enfermedad poco conocida en el siglo 19
y para la cual no existía curación. Este mantenido interés, su
visión sobre la forma de tratar dicha enfermedad, y su particular dedicación y preocupación por los pacientes aquejados
de ella son rasgos relevantes de su personalidad. Toda persona
que empiece hoy a trabajar en el campo de la diabetes, más
temprano que tarde, se encontrará con la figura descollante de
EPJ, producto señero de su tiempo y su entorno familiar.
Elliot P. Joslin, nació el 6 de Junio de 1869 en la pequeña
ciudad de Oxford, Massachussets,USA. Creció junto a un medio hermano mayor, una hermana menor y sus padres, Allen
Joslin, socio de la empresa de calzado Joslin y Sara Proctor,
que pertenecía a la familia fundadora de Procter and Gamble
Company, multinacional de bienes de consumo que en la actualidad persiste y se encuentra entre las mayores empresas
del mundo de su área. De niño ocupaba sus horas libres en la
fábrica de su familia ganando hasta 6 centavos de dólar por
colocar cordones a 60 pares de zapatos. Todas sus ganancias, a
instancias de su padre, las ahorraba en el banco, donde permanecen hasta el día de hoy. Creció impregnado de las enseñanzas
cristianas adquiridas en la Evangelical Congregational Church.
Su vida se caracterizó por ser una persona muy frugal, dada
a apoyar causas nobles y respetuosa del medio ambiente. Se
destacó por su capacidad de concentración en los estudios; a
temprana edad el joven Joslin fue internado en la Academia de
Leicester, continuando posteriormente sus estudios en la Universidad de Yale y en Harvard Medical School, en donde se
graduó con honores en 1895. Estando en la universidad, a su
tía Hellen se le diagnosticó diabetes, lo que lo motivó a estudiar
a esta enfermedad, llegando a ganar el premio de la Sociedad
de Boylston por su primer trabajo “La patología de la Diabetes
Mellitus”. Pero, fue en el curso de una pasantía de internado en
el Massachusetts General Hospital (MGH) el año 1893, cuando
se consolidó su vocación por la diabetes mellitus a raíz del cuidado de una joven diabética: Mary Higgins. La descripción de
esta experiencia es la siguiente: “María H, una mujer soltera,
de 26 años de edad, fue vista en el departamento de pacientes
externos del Massachusetts General Hospital el 2 de agosto
de 1893. Tenía la boca seca y bebía agua todo el tiempo. Ella
se sentía débil y cansada. Su apetito era variable, sus intestinos constipados, y presentaba mareos y dolor de cabeza. Se
veía obligada a orinar 3 a 4 veces en la noche”... “se trató con
restricción de proteínas y grasas y rápidamente disminuyó la
poliuria…” así, Mary Higgins se convierte en el primer caso
de su serie de casi 50.000 pacientes diabéticos, todos ellos documentados y que abarcan los siguientes 70 años desde esa su
primera experiencia. Esta enorme cantidad de datos que el Dr.
Joslin recopiló de sus pacientes fue trascrita en libros de contabilidad, conocidos como los libros “negros”. En ellos registraba todos los hechos, el progreso y los resultados. Entendió a
profundidad la importancia de la documentación cuidadosa, y
ello fue el comienzo del primer registro de pacientes diabéticos
en el mundo. Luego, contrastó sus datos con las estadísticas
públicas; así la disciplina de la epidemiología de la diabetes
mellitus se puso en marcha; como dato valga señalar que la
Metropolitan Life Insurance Company utilizó los datos estadísticos de sus tablas actuariales para el desarrollo de su actividad.
En 1895, posterior a su graduación en Harvard, EPJ se
embarcó en la “gira del continente” que constituía un requisito para los jóvenes estadounidenses licenciados en medicina.
En el curso de ella visitó las principales clínicas médicas de
Berlín, Freiberg y Viena, volviendo a los Estados Unidos en
1897 donde estuvo un año en una pasantía en el Massachusetts General Hospital. Durante esta gira europea contactó a
los principales investigadores en metabolismo de Alemania y
Austria; esta experiencia, más el año de estadía en el “General”, consolidaron definitivamente su interés por la diabetes
mellitus. En 1898 inicia su práctica médica privada en casa de
sus padres, 517 Beacon St., Boston, y pocos años más tarde,
en 1905, se traslada a vivir y trabajar en 81 Bay State Road. Su
casa, donde además funcionaba su oficina, y el edificio contiguo, sirvieron para desarrollar su práctica clínica y la de otros
profesionales que se fueron asociando en los años siguientes.
Sus pacientes son atendidos en esa localidad hasta 1956, fecha
en que se inaugura la Clínica Joslin de Diabetes en las cercanías de la Escuela de Medicina de Harvard, constituyendo la
305
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 305-307
Personajes de la Endocrinología
primera clínica en el mundo especializada en la atención de
pacientes con diabetes mellitus.
En 1908, junto al fisiólogo Francis G. Benedict, del Carnegie Institution, Joslin inició múltiples estudios del metabolismo evaluando los diferentes efectos del ayuno y la alimentación en pacientes con diabetes mellitus de distinta gravedad. El
resultado de sus observaciones y la desesperación de que gran
parte de sus pacientes morían por cetoacidosis, lo llevaron a
recomendar el uso de dietas muy bajas en carbohidratos, con
lo que demostró que la “desnutrición” prolongaba la vida de
diabéticos que estaban muy próximos a morir por infecciones
o cetoacidosis. Sus resultados ayudaron a validar en humanos
las observaciones de Frederick Madison Allen (1879-1964) en
relación a la ventaja de las dietas restringidas en carbohidratos
y calorías. Allen había demostrado, en su post doctorado en
la escuela de Medicina de Harvard, que dichas restricciones
permitían el reposo del páncreas y por medio del ayuno prolongaban la vida de animales con diabetes experimental.
Irónicamente, a poco de comenzar su práctica clínica, a
su madre se le diagnosticó diabetes mellitus; así, Sara Proctor
pasó a ocupar el número 8 de su serie, descrita como sigue:
“en la primavera de 1899 una mujer de 60 años inició síntomas
y se le encontró un 5% de glucosa en su orina; en los 15 años
previos había perdido gradualmente 20 libras. Se inició una
dieta rígida, y en la orina rápidamente desapareció la glucosa,
mejoró su peso… la paciente se mantuvo bien durante todos
estos años y fue inusualmente fuerte y vigorosa para una mujer
de 73, hasta que finalmente sucumbió a una larga enfermedad
tras una hemiplejia; la muerte se debió a una neumonía terminal en 1913”. Sara siguió las indicaciones dietarias de su
hijo que le permitieron vivir 14 años luego del diagnóstico,
sobreviva que en ese período era inusual.
Joslin, trabajando en una época en que no se conocía un
tratamiento específico para la diabetes, se centró en la terapia dietética para el manejo de la enfermedad. Sostenía que
la “dieta del hambre” estaba más allá de la capacidad de sostenerla por parte de la mayoría de los pacientes. Continuó sus
trabajos con Benedict hasta desarrollar la “Dieta Joslin”, baja
en grasas, moderada en hidratos de carbono y, en general, restringida en calorías y que favorecía una mayor saciedad. El
tratamiento atrajo la atención de la comunidad y la demanda
de atención por parte del Dr. Joslin crece en forma geométrica. Inicia, con la colaboración del New England Deaconess
Hospital un programa en que los pacientes ingresaban a “casas
de campo” en los terrenos del hospital para recuperación metabólica, y educación. Entrenó a enfermeras para supervisar
el exigente y riguroso programa de dieta, medir los niveles de
glucosa y proteínas en la orina, registrar el peso corporal, y
estimular a los pacientes a hacer ejercicio. Así se iniciaron las
que posteriormente pasaron a llamarse “las enfermeras de la
diabetes”. La educación fue privilegiada por EJP en su práctica profesional, lo que llevó a decir frases como “La educación
no es una parte del tratamiento de la diabetes, es el tratamiento” y “El diabético que más sabe, es el que más vive”.
Cuando Joslin había tratado 1.000 pacientes con su dieta
llegó a la conclusión de que su tratamiento era mejor que otras
306
alternativas. En 1916, publicó “El Tratamiento de la Diabetes
Mellitus” donde puntualiza sus experiencias y define nuevos
estándares en la práctica de la especialidad. En su libro informó que “la mortalidad de los pacientes fue aproximadamente
20 por ciento inferior a la del año anterior, debido a la introducción de ayuno y el énfasis en el ejercicio regular”. En el
mismo escrito dio a conocer observaciones que resaltaban la
importancia de formar enfermeras para que emprendiesen tareas de educación y control en los diabéticos, y afirmaba que
especializarse en la atención diabética ofrecía “una nueva carrera para las enfermeras”. Este fue el comienzo de la teoría de
EPJ en que el estricto control de la glucosa sanguínea a través
de una dieta, ejercicios y pruebas constantes en orina podría
extender la vida y prevenir complicaciones. De un momento a
otro el libro de Elliot Joslin pasó a ser el “libro de consenso”
en el tratamiento de la diabetes mellitus y se ligó para siempre el nombre Joslin con la enfermedad. El “Joslin’s Diabetes
Mellitus”, su obra,fue editado 10 veces durante su vida. A la
fecha van 14 ediciones.
Dos años más tarde escribió el “Manual diabético - para
el médico y el paciente”, reflejando el compromiso de Joslin
con sus pacientes aportándoles el conocimiento que les permitiera automanejar su enfermedad. Fue el primer manual para
pacientes y se convirtió en un verdadero “best-seller”. Hoy se
cuentan 14 ediciones y se sigue publicando por el Centro de
Diabetes Joslin bajo el título “Manual Joslin para la Diabetes”.
El 14 de noviembre de 1921, Frederik Grant Banting
(1891-1941) y Charles Herbert Best (1899-1978), anunciaron
a la comunidad científica, en el Ateneo del Toronto General
Hospital, sus experiencias con un extracto que denominaron
Isletin y más tarde Insulina, que era efectivo en el tratamiento de los pacientes diabéticos. Joslin fue uno de los primeros
en reconocer los logros de Banting y Best en el laboratorio
canadiense Macleod y el primero en utilizar la insulina en su
propio país y participar de una comisión de seis médicos de
Norteamérica para llevar a cabo los primeros ensayos clínicos
de la hormona. Esto le dio acceso a la insulina y la oportunidad
de observar su efectividad. Un creciente número de pacientes
lo buscó, de modo que si el año previo a la insulina registraba 200 nuevos casos en su libro, después que la insulina
estuvo disponible, el número aumentó a casi 800 casos. Así,
muy pronto, el diabetólogo EPJ expresaría su satisfacción –en
el prólogo a la tercera edición de su libro– al haber podido
presenciar, luego de la introducción de la insulina en la terapéutica, “la transformación de los pequeños enfermos diabéticos, devenidos en fantasmas por la enfermedad, en niños
que comienzan a crecer, jugar, hacer ruido ante la mirada de
sus madres, que podían ahora sonreír nuevamente…”. Pero,
tal como lo vislumbró Elliott P. Joslin después del descubrimiento de Banting y Best, el problema de la diabetes no estaba
ni mucho menos solucionado. Con el desarrollo de la insulinoterapia requirió aumentar el número de enfermeras, las que
a su vez, instadas por EJP, formaron a educadores certificados
en diabetes. Con esto también se da inicio a la importante labor que realizan los educadores hasta la actualidad. En 1925,
inaugura el primer campamento para niños diabéticos, donde
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 305-307
Personajes de la Endocrinología
recibían instrucción y apoyo en su tratamiento; posteriormente
forma y se desempeña como director del campamento para niñas Clara Barton, y en 1948 se establece el campamento Elliot
P. Joslin para niños con diabetes, modelo que ha sido imitado
en todo el mundo.
En 1934, se inauguró un edificio en el New England
Deaconess Hospital sitio que albergó los laboratorios de investigación del Dr. Joslin y sus colegas. Con un grupo de médicos
que eligió uno a uno, fue capaz de ampliar e institucionalizar
lo que había sido una práctica en solitario durante más de 20
años. Logra un gran equipo y publicaciones relacionadas con
distintos ámbitos de los trastornos metabólicos y complicaciones de la diabetes. Un generoso regalo del filántropo George F.
Baker permitió a Joslin diversificar su trabajo en las complicaciones emergentes de la diabetes como enfermedad vascular
periférica, enfermedad renal, neuropatía y retinopatía proliferativa. Esta última complicación, fue el foco de los estudios
realizados por el Dr. William Beecham, oftalmólogo del grupo
de EJP, que demostró que la ceguera se puede prevenir con
aplicación de láser en la etapa de retinopatía proliferativa temprana. También se incorporó la Dra. Priscilla White, pionera
en los estudios de diabetes y embarazo y autora de la Clasificación de White para Diabetes y Embarazo. En 1940, se desarrolla, bajo la dirección de Joslin, el primer sistema de vigilancia de glucosa en sangre antes de las comidas para pacientes
hospitalizados, siendo precursor de los modernos equipos de
monitoreo de glicemia. En los años 50, su equipo participa en
la evaluación de fármacos orales para el control de la diabetes.
A estas alturas, el grupo del Dr. Joslin comienza a ser
formalmente conocido como la Clinica Joslin, convirtiéndose
en un centro de referencia mundial para el tratamiento de la
diabetes mellitus y la formación de especialistas. Conformaban el grupo los Drs: Howard Root, Alexander Marble, Robert
Bradley, su hijo el Dr. Allen P. Joslin, Leo Krall, (quien llegó
a ser presidente de la Federación Internacional de Diabetes) y
la Dra. Priscilla White. En 1956, la Clinica Joslin se traslada a
su ubicación actual junto al New England Deaconess Hospital
(ahora Beth Israel-Deaconess Medical Center). En el año 1981
se cambia el nombre a Centro de Diabetes Joslin.
Joslin durante toda su carrera buscó mejorar el tratamiento
de la diabetes. Comprendió la importancia de dar esperanza y
aliento a los pacientes, con quienes mantenía una estrecha relación, desarrollando la costumbre, que todavía se mantiene en
el Centro Joslin, de entregar medallas a los diabéticos que tienen su enfermedad bajo control. EJP dijo en una oportunidad:
“Si un diabético con su enfermedad puede vivir más que su
vecino de la misma edad sin ella, considero que ha alcanzado
una distinción, y debe ser reconocido como excepcional”. En
el año 1948 inicia la entrega de medallas de reconocimiento
a diabéticos tipo 1 que habían vivido 25 años con la enfermedad. Desde el año 70 el Centro Joslin entrega medallas de
bronce a quienes han vivido 50 años con diabetes, y en el año
1996, a 75 años del descubrimiento de la insulina, se entrega
la primera medalla a quienes han vivido 75 años con diabetes
dependiente de insulina. Actualmente, 26 personas han recibido esta distinción.
El Dr. Joslin mantuvo siempre la posición que el buen control de la glucosa, alcanzado con dieta, ejercicio, y un ajuste de
la insulina según frecuentes controles de glucosa, prevendría
complicaciones. En 1935, publicaba “Los objetivos de un tratamiento adecuado para la diabetes para que no se desarrollen
complicaciones deben incluir un importante esfuerzo por conseguir niveles de glucemia lo más parecidos posible a la de los
sujetos sanos”. Esto fue discutido por décadas por endocrinólogos y científicos, y hasta la Asociación Americana de Diabetes
estuvo dividida al respecto. El planteamiento de Joslin no fue
validado hasta 30 años después de su muerte, cuando en 1993,
se publicaron en el New England Journal of Medicine los resultados del estudio “Control y Complicaciones de la Diabetes
(DCCT)” que demostró que el inicio de las complicaciones de
la diabetes se retrasa con un estricto control de la glicemia.
El 21 de diciembre de 1961, Joslin escribió su mensaje anual de Navidad al personal de la Clínica Joslin. En este
mensaje recordó a sus colegas de cómo la ciencia médica y la
dedicación de los médicos, enfermeras y estudiantes habían
cambiado la vida de los pacientes con diabetes en todas partes.
Al describir los efectos de la terapia con insulina, se refiere al
libro de Ezequiel, capítulo 37, : “... Y he aquí un temblor y los
huesos se juntaron cada hueso con su hueso. Y mientras miraba,
había nervios en ellos, y la carne se había apoderado de ellos, y
la piel se había cubierto...“ , “... Y entró espíritu de vida en ellos,
y revivieron, y se pararon sobre sus pies, un gran ejército...”.
Un mes más tarde, después de un día completo de actividad, de asistir a la Iglesia por la mañana, y alternar con
pacientes y amigos, EJP murió en su sueño a los 93 años de
edad, el 29 de Enero de 1962. Su huella es tan profunda que
quienquiera que desee conocer la diabetes mellitus deberá seguir sus pasos.
Referencias
1. Barnett DM.1999 Joslin, Elliot Proctor. American National
Biography. Oxford Press, North Carolina: 282-283.
2. Loriaux L. 2006. Elliott Proctor Joslin. The Endocrinologist 16 (3):
123-124.
3. Allen N. 2003. The History of Diabetes Nursing. The Diabetes
Educator 29: 976-989.
4. Garland J.1959. Dr. Elliott Joslin: A Birthday Tribute. Br Med J
1 (5135): 1468.
5. Joslin Diabetes Center. A History of Elliott P. Joslin, M.D., Founder,
Joslin Diabetes Center: http://www.joslin.org/about/history.html
Dra. Carmen Gloria Aylwin H.
Unidad de Diabetes,
Hospital Dipreca
Universidad de los Andes
307
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 308-310
Rincón de la Bioestadística
Modelación estadística: La regresión logística (Parte 1)
Gabriel Cavada Ch.1,2
1
2
División de Bioestadística, Escuela de Salud Pública, Universidad de Chile.
Facultad de Medicina, Universidad de los Andes.
Statistical modeling: Logistic regression (Part I)
La distribución de probabilidades
logística
Supongamos que estamos interesados en la ocurrencia
de un evento “A”, cuya probabilidad de aparición es “P”,
es decir: P(A) = P y por consiguiente la probabilidad de que
“A” no ocurra es P(A') = 1 – P; sin embargo, sabemos que la
ocurrencia de A, y por ende su probabilidad, está relacionada
con el valor que tome una variable aleatoria X, esto es P(A) =
P(X ≤ x): por ejemplo, si A: una persona muere y X es la edad
de la persona, es razonable pensar que P(morir) = P(Edad
≤ edad). Notar que P(A) = F(X), donde F(X) es la función
de distribución de probabilidades de X. El problema fundamental es como relacionar la probabilidad de la aparición del
evento “A”, con los posibles valores de la variable X.
Luego ¿Cómo hacer para que la P(A) dependa linealmente de X?; la respuesta directa a este problema sería proponer:
P(A) = a + b • X, sin embargo, esta propuesta no es satisfactoria ya que P(A) = [0,1] y la función lineal puede tomar
cualquier valor real. Si deseamos perseverar en la asociación
lineal de la P(A) con X, debemos pensar en una transformación de P(A) que garantice que tome valores en todos los reales. Las propuestas que resuelven el problema son muchas,
sin embargo, la más útil es la siguiente:
• Si consideramos el Odds del evento A, es decir
P(A)
y lo evaluamos para todos los
Odds(A) =
1 – P(A)
posibles valores de P(A), obtenemos la siguiente función:
Observamos, que como es sabido que el Odds puede tomar cualquier valor real positivo, ello nos ilumina a considerar el logaritmo del Odds, ya que la función logaritmo tiene
dominio en los reales positivos pero su recorrido son todos
los reales, como se observa en el siguiente gráfico:
• Así entonces proponemos la relación:
P
1–P
ln
=a+b•X
Que nos lleva a:
P(A) = F(X) =
ea+b•X
1 + ea+b•X
De donde deducimos que la función densidad de probabilidades es:
be a + b • X
f(X) =
(1 + e a + b • X )2
Particularmente si consideramos α = 0 y β = 1, la función
densidad de probabilidades es:
f(X) =
308
eX
(1 + e X )2
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 308-310
Rincón de la Bioestadística
Cuyo gráfico es el siguiente:
Para la distribución logística estándar se verifica:
• 1 – F(X) =
1
1 + eX
• f(X) = F(X) [1 – F(X)]
La regresión logística
Nos interesa modelar la aparición de un evento, A, explicándolo por un perfil definido como una combinación lineal
de variables:
La respuesta la codificamos de la siguiente forma:
La esperanza y la varianza de la distribución logística
estándar son respectivamente:
E[X] = 0
Var[X] =
π2
3
En consecuencia para la distribución logística de parámetros α y β se tiene:
E[X] = α
Var[X] =
(βπ) 2
3
Usando estos resultados se encuentra un hecho sorprendente: la función de distribución de la logística estándar,
difiere muy poco con la función de distribución de la
N(0,π ­ 2/3), como lo muestra el siguiente gráfico:
Y=
1, si el evento A aparece
0, si el evento A no aparece
Definiendo P(Y = 1 –| |Xβ) = P(A) = π(X), es claro que
la distribución de probabilidades de Y es Bernoullí con probabilidad de éxito π(X), es decir, la función de cuantía de
probabilidades es:
P(Y = y) = (1 – π(X))1 – y π(X) y, con y = 0,1
Al asumir que π(X) = F(X) donde F(X) es la función de
distribución logística evaluada en el perfil Xβ, la cuantía de
probabilidades de Bernoullí se puede escribir como:
P (Y = y | X) = (1/(1 + e↑ Xβ))↑(1 – y)(e↑ Xβ/(1 + e↑ Xβ))↑
y, con y = 0,1
Por lo tanto, si se tiene una muestra aleatoria de “n” perfiles asociados a sus respectivas respuestas “y”, la función
de verosimilitud que estima los parámetros β del modelo es:
n
∏
1–yi
1
e Xi β
L =
1 + e Xi β
1 + e Xi β
, con yi = 0,1
i=1
Esta función de verosimilitud corresponde al modelo logístico de respuesta binaria. Los parámetros hay que estimarlos mediante el método iterativo de Newton-Raphson, como
se revisó en el capítulo I.
Como se estableció anteriormente:
ln ((P(Y = 1 –| |Xβ))/(1 – P(Y = 1 –| |Xβ))) =
ln (Odds (Y = 1 | Xβ) = Xβ
309
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 308-310
Rincón de la Bioestadística
Esta relación permite comparar dos perfiles: X y X’ pues
al evaluar la expresión anterior en cada uno de estos perfiles
y luego restar estas ecuaciones se obtiene:
Los programas estadísticos dan la opción de reportar los
resultados en términos de coeficientes o si se desea en Odds
Ratios.
ln (Odds (Y = 1| Xβ)) = Xβ
Ejemplo 1: Estimar la fuerza de la asociación en la siguiente tabla:
ln (Odds (Y = 1| X' β)) = X' β
Consumo ají rojo
No consumo de ají rojo
ln(Odds (Y = 1| Xβ)) – ln(Odds (Y = 1| X' β)) = Xβ – X' β = (X – X')β
Cáncer
de vesícula
Control
30
45
75
10
55
65
40
100
140
O equivalentemente:
Odds (Y = 1| Xβ)
ln =
Odds (Y = 1| X' β)
= ln(OR)= Xβ – X' β = (X – X')β
Por lo tanto, β, es el cambio del ln(OR) por cambio de
perfil, de donde se deduce que:
Odds
Ratio
Error
estándar
p-value
Ají
3,67
1,53
0,002
Intervalo de
confianza 95%
1,62
8,30
OR = e (X – X') β
Es decir, el riesgo de estar expuesto al consumo de ají
es 367% mayor en los sujetos con Cáncer de vesícula, si el
consumo del ají en los controles se produjera por azar.
Si X es una variable dicotómica, por ejemplo X = 1 y
X = 0 denoten exposición y no exposición respectivamente,
la expresión del OR es:
Ejemplo 2: Estimar la fuerza de la asociación de la glicemia con la mortalidad intrahospitalaria por IAM ajustada
por género.
OR = e (X – X') β = e (1 – 0) β = e β
Cuya interpretación ya es conocida.
La novedad es que si X es una variable continua y comparamos el perfil X con el perfil X+1, la expresión que define
el OR entre perfiles es:
OR = e (X – X') β = e (X + 1 – X') β = e β
Que representa el cambio de riesgo cuando la variable X
se incrementa en “una unidad”.
310
Ca
Mortalidad
intrahospitalaria
Odds
Ratio
Error
estándar
p-value
Intervalo de
confianza
(95%)
Glicemia
1,01
0,00
0,0000
1,00
1,01
Sexo femenino
2,59
0,94
0,0080
1,28
5,27
La interpretación de estos resultados es: por cada punto
de aumento en la glicemia de ingreso el riesgo de muerte
crece en 1% si en el nivel anterior la muerte se produjera por
azar, ajustando por género. O el riesgo de morir por ser mujer
es 259% mayor que si en los hombres la muerte se produjera
por azar, ajustando por glicemia.
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 311-312
Educación de pacientes
Referencia
“Diabetes Tipo 2 y su tratamiento con Tiazolidinedionas” (October 2009)
de la Hormone Foundation (www.hormone.org), la filial de enseñanza
pública de la Endocrine Society de Estados Unidos.
Diabetes Tipo 2 y su tratamiento
con Tiazolidinedionas
¿Qué es la Diabetes Tipo 2?
Es una enfermedad en que el nivel sanguíneo de glucosa (azúcar) está elevado respecto de lo que es normal. La glucosa
que circula en la sangre proviene mayoritariamente de los alimentos que se ingieren, y otra parte es producida por el hígado.
El cuerpo usa la glucosa como fuente de energía, con la ayuda de la insulina, una hormona hecha por el páncreas.
La Diabetes Tipo 2 se puede desarrollar por las siguientes razones:
a) No se produzca suficiente insulina para cubrir las necesidades del organismo.
b) Se produzca insulina, pero no se utilice en la forma adecuada lo que se conoce como “resistencia a la insulina”.
Mucha gente desarrolla Diabetes Tipo2 porque tiene las dos causales señaladas.
La gente, a partir de la mitad de la vida y especialmente los mayores tienen más probabilidad de hacer Diabetes Tipo 2.
También comparten está mayor tendencia las personas con sobrepeso (especialmente si la gordura es más marcada a nivel de
la cintura) y las que tienen una vida especialmente inactiva o sedentaria físicamente.
La mantención en el tiempo del aumento de los niveles de azúcar en la sangre puede acarrear problemas muy serios de
salud, tales como ceguera, enfermedad renal, infarto al corazón, accidente cerebral vascular, y daño de nervios en todas partes
del cuerpo.
Si la persona logra mantener dentro de la normalidad los niveles de glucosa en la sangre, así como los de colesterol y la
presión arterial, a través de una dieta adecuada, haciendo ejercicio y, si es necesario tomando medicamentos, puede prevenir
o retrasar todas esas complicaciones.
¿Qué son la Tiazolidinedionas?
Las Tiazolidinedionas o también llamadas “Glitazonas” son un tipo de medicamento oral para tratar la Diabetes Tipo 2 .
Existen dos formas genéricas: Pioglitazona y Rosiglitazona.
Las Glitazonas ayudan a mantener en nivel adecuado la glucosa en la sangre, facilitan la acción de la insulina, haciendo
que los distintos tejidos sean más sensibles a su acción, lo que significa disminuir la resistencia a insulina. De este modo, la
glucosa puede entrar al interior de las células donde se la necesita. También las Glitazonas pueden disminuir la glucosa fabricada por el hígado, la que muchas veces es excesiva.
Existen otros medicamentos orales para tratar la Diabetes Tipo 2, y cada uno de ellos actúa por distintos mecanismos.
Algunas veces es necesario agregar a la Glitazona algun otro medicamento como es la Metformina o las Sulfonilureas; incluso
hay formas de presentación en que más de un medicamento es incorporado en la misma tableta.
¿Cuáles son los beneficios potenciales de las Glitazonas”?
Las Glitazonas pueden generar los siguientes beneficios:
a) Mantener la glucosa sanguínea dentro de lo programado sin causar baja de ella (hipoglicemia). El riesgo de hipoglicemia
es claramente mayor si se usa insulina o sulfonilureas.
b) La efectividad de su acción se prolonga por largo tiempo, medido en años, en comparación a otros medicamentos orales,
que pierden efectividad con los años.
c) Sube el nivel del colesterol “bueno” en la sangre (HDL), favoreciendo que las arterias no se ocluyan y disminuyan la
circulación en áreas tan importantes como el corazón, riñones, cerebro, etc.
311
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 311-312
Educación de pacientes
¿Cómo las Glitazonas influyen en el riesgo de tener un ataque cardíaco o cerebral?
La gente con diabetes tiene un riesgo elevado de tener ataques cardíacos y cerebrales. Los estudios sobre las Glitazonas
han demostrado que: a) la pioglitazona podría bajar ese riesgo en ambas localizaciones. La situación es controvertida respecto
a rosiglitazona; b) disminuye levemente la presión arterial ayudando a prevenir el daño arterial y de vasos; c) reducen la infiltración de grasa en el hígado, lo que mejora la enfermedad llamada Hígado Graso.
¿Cuáles son los riesgos potenciales de las Glitazonas?
Ellos son los siguientes:
a) Elevan el riesgo de insuficiencia cardíaca, que es una condición en la que el corazón no bombea la cantidad necesaria de
sangre a las distintas partes del cuerpo. Al suceder esto se puede acumular líquido en las piernas, tobillos, y pulmones
haciendo más dificultoso el respirar. Si la persona ya tiene insuficiencia cardíaca antes de iniciar el tratamiento esta puede
empeorar y se recomienda no usarla.
b) Puede aumentar el peso corporal en 3 a 5 kilos.
c) Puede aumentar la cantidad de líquido que se retiene, lo que se llama edema.
d) Aumenta el riesgo de fracturas, particularmente en huesos de manos, brazos y pies.
e) Aumenta el riego de anemia, una condición sanguínea que produce fatiga.
f) Aumenta el riesgo de quedar embarazada a mujeres que no tienen menstruaciones regulares.
g) La Pioglitazona disminuye la efectividad de los anticonceptivos.
Todos estos riesgos potenciales deben ser evaluados y controlados por su médico tratante; pregunte y discuta con él sus
aprensiones.
312
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 313-315
Autoevaluación
Esta sección ofrece a sus lectores la oportunidad de autoevaluarse a través de un cuestionario de preguntas de Endocrinología General,
Endocrinología Infantil o Diabetología. Las preguntas están confeccionadas según el tipo de múltiple elección, solicitándose reconocer,
según se especifique, el o los asertos verdaderos o falsos. Las respuestas correctas y el apoyo de una cita bibliográfica que sustenta cada
pregunta se encuentran en una página separada.
1. En relación al hipertiroidismo gestacional, se considera falso que:
a) Siempre debe descartarse enfermedad trofoblástica o embarazo múltiple.
b) El nadir de supresión de TSH se alcanza junto con el pico de hCG.
c) La isoforma de hCG que no presenta la porción β-carboxiterminal, tiene más potencia de estimulación del receptor de TSH.
d) Habitualmente se presenta con bocio.
e) Ambas opciones c) y d) son falsas.
2. Respecto al hipertiroidismo transitorio que aparece en el curso de la hiperemésis gravídica es falso que:
a) Se inicia precozmente, entre la 6ª y 10ª semana de gestación.
b) La TSH sérica podría continuar suprimida o bajo el nivel normal a pesar de la normalización de la T4 plasmática.
c) Debe ser tratado con drogas antitiroideas antes de la vigésima semana de gestación.
d) No tiene origen autoinmune.
e) Siempre considerar los márgenes de referencia específicos de TSH plasmática para cada trimestre de embarazo.
3. Con respecto de los linfomas primarios de tiroides, es incorrecto afirmar que:
a) Se manifiestan frecuentemente a edades tempranas (< 35 años).
b) La tiroiditis de Hashimoto es un factor de riesgo asociado.
c) El más frecuente es el linfoma difuso de células B grandes.
d) Corresponden a un 1 a 5% de los tumores malignos primarios del tiroides.
e) Las respuestas a, b, c, son las tres incorrectas.
4. Con respecto a los trastornos tiroideos inducidos por litio, es verdadero que:
a) La concentración intratiroidea de litio es igual a la plasmática.
b) Produce disminución en la producción y secreción de T3 y T4.
c) Hipotiroidismo se desarrolla en un 10% de los pacientes.
d) Los pacientes pueden desarrollar bocio que es principalmente multinodular.
e) Es necesario suspender el litio cuando se producen complicaciones tiroideas.
313
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 313-315
Autoevaluación
5. Debe sospecharse una forma familiar de hiperparatiroidismo primario en todas las siguientes circunstancias, excepto:
a) Cuando existe una historia familiar de hiperparatiroidismo primario.
b) Cuando se comprueba histológicamente un adenoma.
c) Cuando existe compromiso multiglandular.
d) Cuando el paciente sea niño o adolescente.
e) Si se presenta en concomitancia con otros tumores, tales como mandibular, tiroideo, enteropancreático, hipofisiario o feocromocitoma.
6. Respecto a la pancreatitis asociado a hipercalcemia e hiperparatiroidismo primario, señale la opción verdadera:
a) La hipercalcemia es una causa frecuente de pancreatitis aguda.
b) En animales de experimentación, la pancreatitis se relaciona con el nivel de hipercalcemia.
c) Un 15% de los hiperparatiroidismos primarios se asocia a pancreatitis aguda.
d) Actualmente se hancomunicado más casos de pancreatitis aguda por hiperparatiroidismo primario que en décadas pasadas.
e) Generalmente la pancreatitis aguda por hiperparatiroidismo ocurre con hipercalcemias leves.
7. Respecto del hiperparatiroidismo primario en el paciente adolescente, señale la opción verdadera:
a) Desde el punto de vista histológico la principal causa es la hiperplasia de las paratiroides.
b) Es una entidad frecuente, así como en el adulto.
c) Puede estar asociado más frecuentemente que en los adultos a formas familiares como NEM.
d) La cirugía no siempre está indicada.
e) La frecuencia de reoperaciones en este grupo etáreo es aproximadamente 5%.
8. En el estudio del hipogonadismo la(s) indicación(es) del test dinámico con hCG (gonadotropina coriónica humana) es
(son):
1. En niños para realizar diagnóstico diferencial del origen del síndrome testes ausentes.
2. Para diagnóstico diferencial de hipogonadismo permanente versus pubertad retrasada.
3. En adultos con hipogonadismo adquirido para realizar diagnóstico diferencial de falla combinada (hipofisaria/testicular) versus
hipogonadismo secundario.
4. En adultos con niveles de testosterona disminuidos y niveles de gonadotropinas normales o bajos, para confirmar déficit gonadotropinas.
a) Sólo I
b) I y II
c) II, III y IV
d) I, II, III
e) Sólo II
314
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 313-315
Autoevaluación
9. Respecto al síndrome de McCune Albright señale la alternativa incorrecta. Este síndrome se acompaña de:
a) Hipertiroxinemia.
b) Exceso de hormona de crecimiento.
c) Displasia fibrosa poliostótica.
d) Tumores testiculares u ováricos.
e) Tumores endocrinos hiperfuncionantes.
10. Existe información contradictoria acerca de la efectividad y seguridad de las dietas con diferente distribución de los
nutrientes, utilizadas como tratamiento de la obesidad: Bajas en grasas vs Bajas en carbohidratos. Señale la opción
verdadera.
a) Las dietas pobres en carbohidratos y ricas en grasas se asocian a descenso del Colesterol-HDL.
b) Los resultados con respecto a la pérdida de peso a los 24 meses son similares independientemente de la distribución de los nutrientes.
c) Las dietas pobres en grasas se asocian a mayor pérdida de peso en estudios con 24 meses de seguimiento.
d) Las dietas pobres en carbohidratos y ricas en grasas se asocian a un aumento de los factores de riesgo cardiovascular.
e) La adherencia a la dieta es significativamente mejor con las dietas pobres en carbohidratos.
11. No se ha definido aún cuál es la alimentación más adecuada para pacientes diabéticos tipo 2 y obesos, que constituyen la mayoría. Señale la opción correcta.
a) La dieta convencional, con distribución de nutrientes de 50% carbohidratos, 20% proteínas y 30% grasas, se ha mostrado como
la más recomendable por sus efectos beneficiosos en el control glicémico y lipídico.
b) La dieta pobre en carbohidratos no es beneficiosa por su efecto sobre los lípidos a los 2 años de seguimiento.
c) La dieta mediterránea, con más fibra y ácidos grasos monoinsaturados ha demostrado tener ventajas frente a la dieta convencional.
d) La dieta mediterránea y la pobre en carbohidratos son buenas alternativas para el tratamiento nutricional habitual de la Diabetes
Tipo 2, con posibles ventajas que deben ser demostradas.
e) Sólo la dieta mediterránea es recomendable.
12. En adición a la hiperglicemia, medida por los niveles de hemoglobina glicosilada A1C, se le atribuye a la variabilidad
de la glicemia un papel significativo en la patogénesis de las complicaciones de la diabetes. Señale la opción correcta:
a) Está demostrado que es un factor importante a largo plazo.
b) La variabilidad de la glicemia se asocia a disminución del estrés oxidativo.
c) La variabilidad de la glicemia se asocia a mayor mortalidad (ajustada por hipoglicemia) en diabéticos en Unidades de Cuidados
Intensivos.
d) Su efecto deletéreo se ejerce a través de la mayor frecuencia de hipoglicemia a la que se asocia.
e) La información apunta a responsabilizar al promedio de la glicemia, más que a la variabilidad de la glicemia.
315
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 316-317
Noticias
Noticias desde SOCHED
Simposio Internacional Multidisciplinario de
Oncología Endocrina
Con mucho éxito y con una asistencia superior a 130 personas se realizó el 26 y 27 de Agosto pasado el Simposio
Internacional Multidisciplinario de Oncología Endocrina dirigido por los Dres. P. Gac, P. Pineda y R. Rossi. La apretada
agenda científica, con 32 ponencias en dos días y discusión
de casos clínicos, fue evaluada favorablemente por los asistentes, quienes destacaron el excelente nivel de las ponencias de los invitados nacionales y extranjeros y la importante
convocatoria lograda. Los directores a su vez valoraron la
forma adecuada en que los expositores trataron los diferentes
temas, considerando la complejidad de los mismos y la muy
buena disposición de los invitados extranjeros Dres. Mónica
Skarulis, Jeffrey A. Norton y Robert T. Jensen.
Beca SOCHED-Merck Serono
En fecha reciente se firmó un convenio entre nuestra
Sociedad y el laboratorio Merck Serono, mediante el cual
dicho laboratorio se compromete a financiar el costo de una
beca patrocinada por la Sociedad Chilena de Endocrinología
y Diabetes, en la especialidad de endocrinología adultos,
endocrinología pediátrica o diabetes, de 2 años de duración.
La beca, por acuerdo del Directorio, recibirá el nombre de
“Beca SOCHED- Merck Serono”. El llamado a concurso será
para los becados seleccionados previamente por las universidades acreditadas, según las condiciones y exclusiones que
establezca SOCHED en su concurso anual.
El becado será seleccionado por el Comité de Docencia
de SOCHED, de acuerdo a las ponderaciones que defina en
el llamado a concurso, sin ninguna influencia del laboratorio Merck Serono. El convenio fue firmado por el Presidente
de la SOCHED Dr. Nelson Wohllk y en representación de
Merck Serono, el Sr. Rodrigo Baño.
XXI Congreso Chileno de Endocrinología
y Diabetes - XIV Congreso Asociación
Latinoamericana de Diabetes
Entre el 7 y 11 de Noviembre en Espacio Riesco, Santiago, se efectuarán en forma conjunta los congresos SOCHEDALAD. Los Comités Organizador y Científico de ambos
Congresos trabajan con mucho entusiasmo para lograr que
dicha actividad se caracterice por un excelente nivel académico y espacios de grata camaradería. La Ceremonia Inaugural y posterior Recepción de Bienvenida se efectuará en
la sede del Congreso el día Domingo 7 de Noviembre a las
19:30 horas; el Miércoles 10 a las 20:30 horas tendrá lugar
la Fiesta Latinoamericana en el Club Hípico de Santiago. Los
invitamos a participar en todas las actividades científicas y
sociales de este importante Congreso Nacional-Internacional.
316
Nuevos Socios
Este año se han incorporado 6 nuevos Socios a la SOCHED. Como es habitual los antecedentes de los postulantes
fueron evaluados por el Comité de Socios, presidido por la
Dra. Virginia Pérez y ratificados por el Directorio.
Han sido aceptados como Socios Titulares:
Dr. Juan Valderas Igor Dra. Elenora Horvath Dra. Eugenia Ortiz Parada Dr. René Baudrand Biggs Dr. José Miguel Domínguez Ruiz-Tagle Dra. Claudia Ramos Silva La presentación de estos nuevos Socios y la entrega del
diploma de acreditación, se efectuará durante la Asamblea
General de Socios, que tendrá lugar el día Jueves 11 de Noviembre a las 13:15 horas en Espacio Riesco, Huechuraba
5000.
Coordinación de contribuciones científicas a la
Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes
La Dra. Marcela Barberán, aceptó ser la coordinadora
de las contribuciones a la Revista de la Sociedad. A cada
grupo se le solicitará enviar un caso clínico (posterior a la
presentación en la Reunión Clínica), y un trabajo científico.
En reciente Reunión de Directorio, la Dra. Barberán informó
que ya se envío a los diferentes grupos la calendarización
correspondiente a las fechas de entrega.
Alianza Global contra la Obesidad
El Dr. Jaime Díaz en reunión de Directorio del 7 de Septiembre fue ratificado como repreentante de la SOCHED en
el Capítulo Chileno Alianza Global para la Prevención de
la Obesidad. Esta entidad tiene como objetivo efectuar una
serie de intervenciones a nivel de la industria alimentaria,
en políticas públicas de salud y en educación con el fin de
disminuir las diferentes causas que generan obesidad y enfermedades relacionadas.
Elección de vicepresidente
Este año 2010, durante la Asamblea General, corresponde elegir vicepresidente; estatutariamente, quien resulte elegido ocupará la presidencia de la Sociedad durante el período
2013-2015. Es importante que el máximo de socios participe
con su voto en la Asamblea en esta importante decisión.
Los invitamos a estar atentos a todas las novedades de
la Sociedad visitando nuestra página web. www.soched.cl.
Dra. Carmen Gloria Aylwin
Secretaria General
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 316-317
Noticias
Calendario de Cursos, Simposios y
Congresos, año 2010
Direcciones electrónicas de Sociedades
Científicas
5th World Association of Reproductive Medicine
Congress
Fecha: 10 - 13 Octubre 2010
Lugar: Moscú, Rusia
Página Web: www.warm2010.ru
• ETA (European Thyroid Association)
www.eurothyroid.com
1st International Diabetes and Obesity Forum
(IDOF 2010)
Fecha: 21-23 Octubre 2010
Lugar: Atenas, Grecia
Página Web: idof2010@candc-group.com
Congreso FASEN Mar del Plata 2010
Fecha: 3 - 5 de Noviembre 2010
Lugar: Hotel Costa Galana, Mar del Plata
Página Web: www.fasen.org.ar
The Endocrine Society`s Seventh Annual Clinical
Investigators Workshop
Fecha: 5 - 7 de Noviembre
Lugar: San Francisco, California
Página Web: http://www.endo-society.org/
XXI Congreso Chileno de Endocrinología y
Diabetes
XIV Congreso de la Asociación Latinoamericana de
Diabetes
Santiago, Chile
Fecha: 7 - 11 de Noviembre
Secretaria General: Dra. Soledad Hidalgo
Lugar: Espacio Riesco, Santiago
Página Web: soched@soched.cl, http://www.alad-latinoamerica.org/
2º Congreso Internacional de Editores Redalyc
Fecha: 16 - 19 de Noviembre
Lugar: Universidad Austral de Chile, Valdivia. Chile
Página Web: www.redalyc.org/congresoeditores2010, congresoeditores2010@gmail.com
13th World Congress on Menopause
Fecha: 8-11 Junio 2011
Lugar: Marriott International Hotel. Rome, Italy
Página Web: www.imsociety.org
• LAST (Latin America Thyroid Society)
www.last.org
• ATA (American Thyroid Society)
www.thyroid.com
• AACE (American Association of Clinical Endocrinologists)
www.aace.com
• The Endocrine Society
www.endo-society.org
• EAN M (European Association of Nuclear Medicine)
www.eanm.org
• SAEM (Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo) www.saem.org.ar
• SNM (Society of Nuclear Medicine)
www.snm.org
• AAES (American Associetin of Endocrine Surgeons)
www.endocrinesurgery.org
• AHNS (American Head and Neck Society)
www.headandneckcancer.org
Obituario
Con fecha 29 de septiembre falleció en Santiago, a la
edad de 102 años, el Dr. Héctor Croxatto Rezzio, Premio
Nacional de Ciencias en 1979. Desde el inicio se dedicó a la
ciencia experimental en Fisiología, donde sus aportes en la
comprensión de la Hipertensión arterial y su relación con el
riñón fueron reconocidos internacionalmente.
Fue miembro de la Academia de Ciencias del Instituto de
Chile, la Academia de Ciencias Pontificia, Profesor Honoris
Causa de la Pontificia Universidad Católica de Chile. Soched
lo contaba también con gran honor entre sus miembros. Trabajó activamente en su laboratorio hasta 5 años antes de su
muerte.
Sus funerales dieron expresión al sentido reconocimiento
de la comunidad científica chilena, que perdió a uno de sus
más talentosos miembros, y a la vez una persona humanamente de excepción, que conjugaba inteligencia, humildad
a toda prueba, rectitud e integridad, bondad, generosidad y
amor a la ciencia.
317
Respuestas de la autoevaluación
PREGUNTA 1: d)
Referencia: Goodwin, TM. 2008. Hyperemesis gravidarum. Obstet Gynecol Clin N Am 35: 401-417.
PREGUNTA 2: c)
Referencia: Patil-Sisodia, K et al. 2010. Graves hyperthyroidism and pregnancy: a clinical update. Endocr Pract 16 (1):
119-129.
PREGUNTA 3: a)
Referencia: World Health Organization Pathology & Genetics of Tumors of Endocrine Organs. IARC press: Lyon
2004, Surgery 2009; 146: 1105.
PREGUNTA 4: b)
Referencia: Lazarus J. 2009. Lithium and thyroid. Best Practice and Reserch. Clinical Endocrinolgy and Metabolism
23: 723-733.
PREGUNTA 5: b)
Referencia: Salman P, González G, Grant C, González H, Arteaga E. 2008. Hiperparatiroidismo primario en el
adolescente. Caso clínico. Rev Med Chile 136: 1301-1306.
PREGUNTA 6: b)
Referencias: Mithöfer K, Fernández-Del Castillo C, Frick T, Lewandrowski K, Rattner D, et al. 1995. Acute
hypercalcemia causes acute pancreatitis and ectopic trypsinogen activation in the rat. Gastroenterology 109: 239-246.
Kim Khoo T, Swaroop Vege S, Abu-Lebdeh H, Ryu E, Nadeem S, et al. 2009. Acute pancreatitis in primary
hyperparathyroidism: A population-based study. J Clin Endocrinol Metab 94: 2115-2118.
PREGUNTA 7: c)
Referencia: Salman P, González G, Grant C, González H, Arteaga E. 2008 Hiperparatiroidismo primario en el
adolescente. Caso clínico. Rev Med Chile 136: 1301-1306.
PREGUNTA 8: d)
Referencias: Andrea M. Isidori, Elisa Giannetta, Andrea Lenzi. 2008. Male hypogonadism. Pituitary 11: 171-180.
Martin Miner, Richard Sadovsky. 2007. Evolving issues in male hypogonadism: Evaluation, management, and related
comorbidities. Cleveland clinic journal of medicine 74 (3): S38-S46.
PREGUNTA 9: d)
Referencia: Claudia E Dumitrescu and Michael T Collins 2008. McCune-Albright syndrome. Orphanet Journal of Rare
Diseases 3: 12.
Serge Lumbroso, Franc¸ Oise Paris, and Charles Sultan. 2004. Activating Gs_ Mutations: Analysis of 113 Patients with
Signs of McCune-Albright Syndrome-A European Collaborative Study. J Clin Endocrinol Metab 89: 2107-2113.
PREGUNTA 10: b)
Referencia: Foster GD, Wyatt HR, Hill JO, Makris AP et al 2010. Weight and metabolic outcomes after 2 years on a
low-carbohydrate versus low-fat diet. Ann Intern Med 153: 147-157.
PREGUNTA 11: d)
Referencia: Shai I, Schwartzfuchs D, Henkin Y. Shahar DR et al. 2008. Weight loss with a low-carbohydrate,
Mediterranean and low-fat diet. N Engl J Med 359: 229-241.
PREGUNTA 12: c)
Referencia: Kilpatrick ES, Rigby AS and Atkin SL. 2010 Glucose variability and diabetes complication risk: we need
to know the answer. Diabet Med 27: 868-871.
318
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 319-320
Cartas al Editor
Señor Editor:
Quisiéramos a través de esta comunicación comentar algunas interrogantes que consideramos de interés y de plena
actualidad, respecto del cáncer diferenciado de tiroides, con
el ánimo de abrir una instancia de interacción con nuestros
colegas endocrinólogos.
1. ¿Es atribuible el aumento de incidencia de
cáncer de tiroides únicamente a una mayor
oportunidad diagnóstica?
Diversos estudios han comunicado un aumento en la incidencia del cáncer de tiroides (CT) desde 1970. La mayoría
de ellos fueron realizados en los Estados Unidos1-3, Canadá4,5
y en países europeos6,7 y consistían en el análisis de series
de tiempo basadas en información de alta calidad recolectada a partir de registros poblacionales. Un dilema, vigente a
nivel mundial, es si el incremento documentado obedece a
un aumento real de casos de CT o bien a un aumento en la
detección de tumores subclínicos basado en mayor uso de la
ultrasonografía y biopsia por aspiración con aguja fina8,9. A
la fecha, este dilema aún no ha sido resuelto. Por la presente
carta queremos aportar evidencia epidemiológica que esperamos contribuya a su resolución.
Al igual que la mayoría de los países desarrollados, Chile
ha experimentado procesos de transición demográfica y epidemiológica10. Sin embargo, en términos económicos Chile
es aún considerado un país en vías de desarrollo (uppermiddle income economy). En 2007, su producto interno bruto
(PPA) per cápita fue equivalente a un tercio del propìo de los
Estados Unidos11, manteniendo altos niveles de inequidad de
ingreso (coeficiente de Gini en lugar #19 entre 141 países).
El actual sistema de salud chileno fue establecido a mediados
de 1980, siendo definido en términos de aseguramiento como
“mixto”, consistente en 65-70% seguro público (población
de nivel socioeconómico medio o bajo) y 15-20% seguro privado (población de nivel socioeconómico alto).
El sector privado de salud se asemeja al de países desarrollados, en los cuales la tendencia creciente de CT se
atribuye mayoritariamente a un aumento en la detección de
tumores subclínicos. Esta observación está apoyada por un
estudio local realizado por Fardella, quien demostró una tendencia creciente en el número total de tiroidectomías y en la
proporción de microcarcinomas vs cáncer de tamaño mayor
a 1 cm, desde 18% (1992) a 40% (2003) en 402 pacientes
tratados en un centro privado12.
2. ¿De qué manera Chile podría contribuir al
debate internacional en torno a las posibles
causas del aumento de cáncer de tiroides?
La inequidad de ingreso existente en Chile aporta la ventaja (paradojal) de permitir estratificar la variable independiente en dos grupos claramente definidos según su oportunidad diagnóstica (nivel socioeconómico medio o bajo vs alto).
Esta ventaja metodológica no está del todo presente en países
del primer mundo, los cuales deben conformarse con una for-
ma “indirecta” de comprensión del fenómeno, por ejemplo,
comparar la incidencia de microcarcinomas (asociados a una
mayor oportunidad diagnóstica) vs tumores mayores a 1 cm
(no asociados a una mayor oportunidad diagnóstica). Por desgracia, la ventaja metodológica chilena tiene su contraparte,
cual es la ausencia de registros nacionales de incidencia de
cáncer, debiendo conformarnos con estimadores indirectos
de incidencia, tales como los egresos hospitalarios.
En un esfuerzo por contribuir al debate, analizamos la
tendencia de egresos hospitalarios por CT en el subsistema
público de salud, en el cual la posibilidad de detectar tumores
subclínicos basado en el uso más frecuente de ultrasonografía y biopsia por aspiración con aguja fina es menor en comparación al sistema privado. Si nuestro análisis demuestra
una tendencia creciente, apoyaría la hipótesis de que factores
aparte de una mayor oportunidad diagnóstica explicarían este
fenómeno mundial.
Para responder esta pregunta, se recopiló información
referente a los egresos hospitalarios por CT (código C73
“neoplasias malignas de la glándula tiroides”, CIE-10) ocurridos en Chile durante el período 2001-2007, a partir de las
bases de datos de egresos hospitalarios del Departamento de
Estadísticas e Información en Salud, un registro de base poblacional dependiente del Ministerio de Salud. Para cada año
se calculó la proporción de egresos hospitalarios por CT en
el subsistema público (i.e. egresos afiliados a Fonasa), sobre
el total de egresos.
En Chile, durante 2001, se registró un total de 926 egresos hospitalarios por CT, 524 (56,6%) pertenecientes al subsistema público. La edad promedio de dichos egresos fue
51,2 ± 17,1 años, correspondiendo 430 (82,1%) a mujeres.
Al término del período estudiado (2007) los egresos hospitalarios por CT ascendieron a 2.418; de ellos, 1.253 (51,8%)
pertenecieron al subsistema público. La edad promedio de
dichos egresos fue 48,8 ± 15,9 años, correspondiendo 1.088
(86,8%) a mujeres. Para 2001, la proporción de egresos hospitalarios por CT en el subsistema público fue 4,70 por 10
mil egresos hospitalarios, aumentando a 10,03 por 10 mil
egresos hospitalarios en 2007, equivalente a un incremento
de 2,13 veces (IC95% 1,93−2,37) (Tabla 1).
El aumento de la proporción de egresos hospitalarios por
CT en el subsistema público durante el período 2001−2007
sugiere que el uso más frecuente de ultrasonografía y biopsia
por aspiración con aguja fina no es la única explicación para
el incremento de la incidencia de CT documentado globalmente. Esta observación está en línea con los resultados de
Chen y cols., quien realizó un estudio de base poblacional en
los Estados Unidos durante el período 1988-2005, demostrando un aumento de incidencia en todos los tamaños tumorales, en hombres y mujeres y con tendencias similares en
población de raza blanca y negra2.
A la fecha, la evidencia disponible no es concluyente.
Posiblemente el aumento de incidencia de CT observado en
el mundo obedezca a un fenómeno mixto, en el cual a una
progresiva mayor oportunidad diagnóstica se agreguen los
efectos de diversas exposiciones ambientales (e.g. mayor
319
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2010; 3 (4): 319-320
Cartas al Editor
Tabla 1. Egresos hospitalarios (EH) por cáncer de tiroides en
el subsistema de salud público (Chile, 2001−2007).
Egresos Hospitalarios (EH)
Año
Cáncer de tiroides, (n)
Proporción (1/10.000
EH totales)
2001
524
4,70
2002
525
4,88
2003
814
7,04
2004
941
7,79
2005
905
7,49
2006
1.042
8,49
2007
1.253
10,03
* Código C73, CIE-10.
exposición a radiación). En este sentido, nuestro país puede
contribuir en la resolución del dilema, considerando la heterogeneidad socioeconómica de nuestra población, así como
las diversas exposiciones medioambientales a las cuales ésta
se ha visto históricamente expuesta.
Reconocemos que nuestro análisis no está exento de limitaciones inherentes tanto a su metodología como a la disponibilidad de datos. Por ejemplo, la información sobre egresos hospitalarios desagregada en los niveles de interés para
el presente estudio está disponible solamente para los años
2001 a 2007, limitando la factibilidad de caracterizar períodos mayores de tiempo, los cuales naturalmente permitirían
describir mejor posibles tendencias. De igual forma, surgen
dudas sobre la idoneidad de la variable “subsistema de salud” como estimador de oportunidad diagnóstica. Las limitaciones expuestas motivan a plantear la necesidad de contar
con registros nacionales de incidencia de cáncer, debidamente protocolizados, los cuales permitan caracterizar de mejor
forma la dinámica que esta patología ha experimentado en el
tiempo, y en pacientes de diferentes características.
Finalmente, consideramos relevante destacar la importancia que tiene el realizar investigación molecular, clínica y
epidemiológica cuyo objetivo sea identificar nuevos factores
de riesgo para CT (e.g. resistencia a insulina, ingesta de nitratos)13,14 y comprender sus mecanismos de acción. Esperamos que el diseño de nuevas intervenciones terapéuticas y la
implementación de medidas preventivas ayuden a contener
esta suerte de “epidemia” oncológica moderna.
Referencias
1. Davies L, Gilbert H. 2006. Increasing incidence of thyroid cancer
in the United States, 1973-2002. JAMA 295: 2164-2167.
2. Chen A, Ahmedin J, Ward E. 2009. Increasing incidence of
differenciated thyroid cancer in the United States, 1988-2005.
Cancer 115: 2801-2807.
320
3. Zhu C, Zheng T, Kilfoy BA, Han X, Ma S, Ba Y, et al. 2009.
A Birth Cohort Analysis of the Incidence of Papillary Thyroid
Cancer in the United States, 1973-2004. Thyroid 19: 1061-1066.
4. Kent W, Hall S, Isotalo P, Houlden R, George R, Groome P. 2007.
Increased incidence of differenciated thyroid carcinoma and
detection of subclinical disease. CMAJ 117: 1357-1361.
5. Liu S, Semenciw R, Ugnal A, Mao Y. 2001. Increasing thyroid
cancer incidence in Canada, 1970-1996: time trends and
age-period-cohort effects. Br J Cancer 85: 1335-1339.
6. Colonna M, Guizard AV, Schvartz C, Velten M, Raverdy N,
Molinie F, et al. 2007. A time trend analysis of papillary and
follicular cancers as a function of tumour size: a study of data
from six cancer registries in France (1983-2000). Eur J Cancer 43:
891-900.
7. Reynolds R, Weir J, Stockton D, Brewster D, Sandeep T, Strachan
M. 2005. Changing trends in incidence and mortality of thyroid
cancer in Scotland. Clin Endocrinol (Oxf) 62: 156-162.
8. How J, Tabah R.2007. Explaining the increasing incidence of
differentiated thyroid cancer. CMAJ 117: 1383-1384.
9. Leenhardt L, Grosclaude P, Chérié-Challine L 2004. Thyroid
Cancer Committee. Increased incidence of thyroid carcinoma in
France: A true epidemic or thyroid nodule management effects?
Report from the French Thyroid Cancer Committee. Thyroid 14:
1056-1060.
10. Burden of Disease Study (2007). Department of Epidemiology,
Ministry of Health, Chile. Disponible en: http://epi.minsal.cl/epi/
html/invest/cargaenf2008/Informe%20final%20carga_Enf_2007.
pdf [consultado el 9 de abril de 2010].
11. World Bank (2009d). ‘World Development Indicators’. Washington
DC: World Bank. Disponible en: http://hdrstats.undp.org/en/
indicators/ [consultado el 9 de abril de 2010].
12. Fardella C, Jiménez M, González H, León A, Goñi I, Cruz F,
Solar A, et al. 2005. Pathological characteristics of thyroid
microcarcinoma. A review of 402 biopsies. Rev Med Chile 113:
1305-1310.
13. Gursoy A. 2010. Rising thyroid cancer incidence in the world
might be related to insulin resistance. Medical Hypotheses 74:
35-36.
14. Ward MH, Kilfoy BA, Weyer PJ, Ward MH, Kilfoy BA, Weyer
PJ, et al. 2010. Nitrate intake and the risk of thyroid cancer and
thyroid disease. Epidemiology 21: 389-395.
Jaime Cerda L.1, Nevenka Vucetich B.2,
Lorena Mosso G.2
Departamento de Salud Pública, Facultad de Medicina,
Pontificia Universidad Católica de Chile.
2
Departamento de Endocrinología, Facultad de Medicina,
Pontificia Universidad Católica de Chile.
1
Correspondencia:
Dr. Jaime Cerda L.
Departamento de Salud Pública
Facultad de Medicina
Pontificia Universidad Católica de Chile.
Marcoleta 434, Santiago,Chile.
Fax: (56-2) 633-1840
Email: jcerda@med.puc.cl
Abreviaturas
Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes
La lista siguiente señala las abreviaturas o siglas más usadas internacionalmente que identifican unidades de medida, procedimientos, instituciones, etc. Estas abreviaturas o siglas se deben usar en el texto, tablas y figuras de los manuscritos
enviados para su publicación en la revista. En los títulos y en la primera aparición en el resumen use la denominación
completa y no su abreviación.
Término
Abreviatura
o Sigla
Ácido desoxi-ribonucleico
DNA
Ácido ribonucléico
RNA
Ácido 5-hidroxi-indol-acético
5-HIAA
Actividad de renina plasmática
PRA
Adenosina 5´ monofosfato, bifosfato, trifosfato AMP, ADP, ATP
Adrenocorticotropina
ACTH
Adrenalina, Epinefrina
E
Análisis de Varianza
ANOVA
Anticuerpos
Ac
Anticuerpos anti peroxidasa
Ac TPO
Antígeno carcino-embrionario
CEA
Calcitonina
CT
Centi- (prefijo)
c
Centímetro
cm
Concentración de renina plasmática
PRC
Cortisol
F
Corticosterona
B
Cromatografía líquida de alta resolución
HPLC
Cuentas por minuto
cpm
Cuentas por segundo
cps
Curie
Ci
Deci- (prefijo)
d
Dehidro Testosterona
DHT
Deoxicorticosterona
DOC
Desintegraciones por minuto
dpm
Desintegraciones por segundo
dps
Desviación Estándar
DS
Día
d
Dopamina, Dihidroxifenilalanina
DOPA
Ensayo inmuno enzimático en fase sólida
ELISA
Equivalente
Eq
Error Estándar
SE
Error Estándar de la Media
SEM
Estradiol
E2
Estriol
E3
Estrona
E1
Factor de Crecimiento Símil a Insulina
IGF
Factor de Trasformación de Crecimiento
TGF
Factor de Necrosis Tumoral
TNF
Fosfatasas ácidas
F Ac
Fosfatasas alcalinas
F Al
Globulina Trasportadora de Corticosteroides
CBG
Globulina Trasportadora de Hormonas Sexuales
SHBG
Globulina Trasportadora de Hormonas Tiroideas
TBG
Grado Celsius
°C
Gramo
g
Término
Hora
Hormona Antidiurética
Hormona de Crecimiento, Somatotropina
Hormona Estimulante de Melanocitos
Hormona Folículo Estimulante
Hormona Liberadora de ACTH
Hormona Liberadora de Gonadotropinas
Hormona Liberadora de TSH
Hormona Luteinizante
Hormona Paratiroidea
Hormona Liberadora de GH
Immunoglobulina
Interferón
Interleukina
Intramuscular Intravenoso
Kilo- (prefijo)
Kilogramo
Litro
Metro
Micro- (prefijo)
Mili- (prefijo)
Milímetro cúbico
Minuto
Molar
Mole
Nano- (prefijo)
No Significativo (término estadístico)
Noradrenalina, Norepinefrina
Número de observaciones (término estadístico)
Osmol
Osteocalcina
PCR por trascripción reversa
Péptido Relacionado a PTH
Pico- (prefijo)
Probabilidad (término estadístico)
Progesterona
Prolactina
Promedio (término estadístico)
Radioinmunoanálisis
Reacción de polimerasa en cadena
Revoluciones por minuto
Recién nacido
Resonancia Magnética
RNA de Ribosomas
RNA Mensajero
Abreviatura
o Sigla
h
ADH
HC
MSH
FSH
CRH
GnRH, LHRH
TRH
LH
PTH
GHRH
Ig
IFN
IL
im
iv
k
kg
l
m
µ
m
mm3
min
M
mol
n
NS
NE
n
osmol
OC
RT-PCR
PTHrP
p
p
P
Prl
x
RIA
PCR
rpm
RN
RM
rRNA
mRNA
321
Abreviaturas
Término
Segundo
Semana
Síndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida
Sistema Nervioso Central
Somatostatina
Subcutáneo
Sulfato de Dehidro Epi Androsterona
Testosterona
Tiroglobulina
Tirotropina
Tiroxina
Tiroxina Libre
Tomografía Axial Computarizada
Tuberculosis
Ultravioleta
Unidad Internacional
Valor Normal o de referencia
Velocidad de Sedimentación Eritrocítica
Versus
Abreviaturas de Instituciones
American Diabetes Association
Food and Drug Administration (EEUU)
Instituto de Salud Pública (Chile)
Ministerio de Salud (Chile)
Nacional Institute of Health (EEUU)
Organización Mundial de la Salud
Organización Panamericana de la Salud
Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes
Abreviatura
o Sigla
s
sem
SIDA
SNC
SS
sc
DHEA-S
T
Tg
TSH
T4
T4L
TAC
TBC
UV
IU
VN
VHS
vs
Término
Virus de Inmunodeficiencia Humana
Vitamina D2, Ergocalciferol
Vitamina D3, Colecalciferol
1,25-dihidroxi-vitamina D2,
1,25-dihidroxi-ergocalciferol 1,25-dihidroxi-vitamina D3,
1,25-dihidroxi-colecalciferol
3,5,3’-triyodotironina
3,3,5’-triyodotironina, T3 reversa
3’,5’-adenosina monofosfato cíclico
17-hidroxi progesterona
25-hidroxi-vitamina D2
25-hidroxi-ergocalciferol
25-hidroxi-vitamina D3
25-hidroxi-colecalciferol 24,25-dihidroxi-vitamina D3
24,25-dihidroxi-colecalciferol ADA
FDA
ISP
MINSAL
NIH
OMS
OPS
SOCHED
Nótese que a ninguna abreviatura o sigla se le agrega “s” para indicar plural.
322
Abreviatura
o Sigla
VIH
Vit D2
Vit D3
1,25 (OH)2 D2
1,25 (OH)2 D2
1,25 (OH)2 D3
1,25 (OH)2 D3
T3
rT3
cAMP
17OHP
25OHD2
25OHD2
25OHD3
25OHD3
24,25 (OH)2 D3
24,25 (OH)2 D3
Descargar

Edición - Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes