Universidad Austral de Chile Facultad de Ciencias Escuela de Química y Farmacia PROFESOR PATROCINANTE: Ximena Lagos M. INSTITUTO : Farmacia FACULTAD : Ciencias PROFESOR CO-PATROCINANTE: Guido Ruiz B. INSTITUTO : Farmacia FACULTAD : Ciencias “MORBILIDAD FARMACOTERAPÉUTICA EN PACIENTES ADULTOS HOSPITALIZADOS, EN TRATAMIENTO CON DIGOXINA" Tesis de Grado presentada como parte de los requisitos para optar al Título de Químico Farmacéutico. STEFANIE PAMELA AVILA GALLARDO VALDIVIA-CHILE 2012 1 Dedicado a mis padres, amorcito, hermana, sobrina, a todos mis familiares y amigos por el apoyo incondicional en todo momento, los amo infinitamente. 2 AGRADECIMIENTOS En primer lugar agradezco a Dios por darme la fuerza para seguir adelante, cuando ya no tenía fuerzas, cuando no tenía esperanzas, El me iluminó en este camino. Gracias a mis queridos padres, por la paciencia durante todo este proceso y por estar conmigo incondicionalmente, sobre todo en aquellos momentos de flaqueza, donde me faltaban fuerzas. Todo esto es para ustedes, por creer siempre en mí, los amo. A ti amorcito, por tu apoyo durante todo este tiempo, por ser mi cable a tierra, por tu gran paciencia y por tu amor incondicional, juntos construyendo un futuro, te amo. A mi querida hermana, por aguantarme, apoyarme y darme aliento en toda esta etapa de mi vida, gracias por esa hermosa sobrina, las amo. Gracias a mis queridas amigas por alentarme a seguir adelante, por luchar por esta gran profesión, por siempre estar ahí, a pesar de la distancia física, las adoro. Mis agradecimientos especiales a todos aquellos profesionales que me ayudaron y guiaron en este camino, principalmente a mi querida profesora Ximena Lagos, por esa gran paciencia, y cuando digo gran es gran, por apoyarme en sacar adelante este trabajo, a pesar de todas las dificultades que se presentaban en el camino, muchas gracias nuevamente por todo y espero llegar a ser una gran profesional como lo es usted. Agradezco a mis profesores de tesis la QF Sra.Lily Acuña y al Dr. Guido Ruiz, por todo su apoyo, tiempo y conocimientos que fueron muy importantes a la hora de resolver dudas y que contribuyeron notablemente en mi trabajo. Gracias al Hospital Clínico Regional de Valdivia, a sus distintas unidades y a la Universidad Austral de Chile. 3 ÍNDICE 1. RESUMEN …………………………………………………………….. 4 1.1 SUMMARY …………………………………………………………….. 5 2. INTRODUCCIÓN …………………………………………………………….. 6 3. OBJETIVOS GENERAL …………………………………………………………….. 18 3.1 Objetivo General …………………………………………………………….. 18 3.2 Objetivos Específicos …………………………………………………………….. 18 4. MATERIALES Y MÉTODOS …………………………………………………………….. 19 5. RESULTADOS …………………………………………………………….. 23 6. DISCUSIÓN …………………………………………………………….. 40 7. CONCLUSIONES …………………………………………………………….. 50 8. PROYECCIONES …………………………………………………………….. 52 9. BIBLIOGRAFÍA …………………………………………………………….. 54 10. ANEXOS …………………………………………………………….. 63 4 1. RESUMEN Objetivo: Caracterización de la incidencia de problemas relacionados con la terapia con digoxina en pacientes adultos hospitalizados, así como factores contribuyentes, grado de evitabilidad y manifestaciones clínicas asociadas. Metodología: Estudio descriptivo, retrospectivo, observacional en el cual se estudiaron aquellos pacientes adultos en tratamiento con digoxina, hospitalizados en las distintas unidades del Hospital Base Valdivia, durante el año 2009. Resultados: Sobre un total de 75 pacientes estudiados y 102 determinaciones analíticas, se detectaron 84 errores de medicación (EM) que afectaron a 74,7% de los pacientes, de los cuales 23,8% fueron potenciales y 76,2% fueron reales. Los tipos de EM que más se repitieron fueron Monitorización inapropiada (30,9%) y Dosis errónea (30,9%). Las fases más frecuentemente detectadas, en las cuales se produjo el error fueron Prescripción (67,9%) y Seguimiento (32,1 %). A su vez, se presentaron 123 problemas relacionados con medicamentos (PRM), que afectaron a 88% de los pacientes, correspondiendo el 81, 3% a PRM potenciales y 18,7% a PRM reales. Las categorías de PRM que más se repitieron fueron las de Seguridad (49,6%) y Efectividad (30,9%). Del total de pacientes estudiados, 18,7% presentaron signos/síntomas de intoxicación digitálica y/o digoxinemias elevadas (≥ 1,7 ng/mL).De los pacientes intoxicados, en un 50% el origen de la iatrogenia digitálica fue a nivel extrahospitalario. Dentro de los signos y síntomas frecuentemente asociados a la intoxicación digitálica, las manifestaciones cardiacas fueron las más comunes (64,3%). El origen de aquellos casos de morbilidad farmacoterapéutica real, fueron principalmente de naturaleza prevenible (69,6%), con eventos mayormente relacionados con intoxicaciones digitálicas (60,9%). No existieron casos de gravedad irreversible o que provocaran la muerte. La mayor parte de los EM/PRM detectados no provocó daño o éste fue completamente reversible para los pacientes. Conclusiones: El presente estudio permitió caracterizar la morbilidad asociada al uso de digoxina y su alto grado de predictibilidad, razón por la cual es deseable que el farmacéutico colabore con el equipo clínico, involucrándose en la individualización y seguimiento de las terapias, de manera de optimizar la calidad farmacoterapéutica brindada a estos pacientes. 5 1.1 SUMMARY Objective: Characterization of the incidence of digoxin-related problems in hospitalized adult patients as factors contributing, degree of preventability and associated clinical manifestations. Methodology: A descriptive, retrospective, observational study in which were studied adult patients treated with digoxin, hospitalized in different units of the Hospital Base Valdivia, in 2009. Results: Of a total of 75 patients studied, 102 analytical determinations, 84 Medication Errors (ME) affecting 74.7% of patients, were detected 23.8% were potential and 76.2% were real. The most frequents types of EM were from these Inappropriate Monitoring (30.9%) and wrong dose (30.9%).The most frequently detected phases in which the error occurred were Prescription (67.9%) and Monitoring (32.1%). In turn, there was 123 Drug Related Problems (DRP), affecting 88% of patients.Of This, 81, 3% corresponding to potential DRP and 18.7% real DRP. The most repeated DRP categories were Security (49.6%) and effectiveness (30.9%). Of all patients studied, 18.7% had signs / symptoms of digitalis toxicity and / or high plasma digoxin levels (≥ 1.7 ng / mL). In intoxicated patients, 50% of digitalics iatrogenic origin was at the outpatient. Among signs and symptoms associated with digitalis toxicity, the most frecuents were cardiac manifestations (64.3%).The origin of cases of pharmacotherapeutic morbidity real, were largely preventable nature (69.6%), with events mostly related with digitalis intoxication (60.9%). There were no cases of irreversible severity or cases causing death. Most of the ME / DRP detected did not cause damage or were completely reversible for patients. Conclusions: This study allowed us to characterize the morbidity associated with the use of digoxin and its high degree of predictability. In these cases, it would be desirable that the pharmacist and the clinical team work together, for getting involved in the identification and monitoring of therapy, in order to optimize pharmacotherapeutic quality provided to patients. 6 2. INTRODUCCIÓN 2.1 Prevención de morbilidad farmacoterapéutica El uso de medicamentos constituye en la actualidad una de las principales causas de mortalidad en el mundo desarrollado, históricamente se han utilizado para salvar vidas y prevenir enfermedades. Sin embargo la utilización inadecuada los está convirtiendo en un importante problema de salud pública. Se hace pues necesario poner mayor atención a su utilización y realizar un seguimiento fármacoterapéutico de los tratamientos impuestos, valorando riesgobeneficio en el paciente (Climente, M. Jiménez, V 2005). Los tratamientos farmacológicos constituyen la forma más frecuente de tratar las enfermedades en el modelo de salud actual, por lo que adquieren gran importancia desde la perspectiva de la calidad de los servicios sanitarios prestados y de los resultados obtenidos (Baena MI., 2005). La farmacoterapia generalmente lleva a la obtención de resultados clínicos deseados, sin embargo, en ocasiones surgen problemas relacionados con medicamentos (PRM), definidos como “cualquier evento indeseable que presenta el paciente en el que está involucrado o se sospecha que lo está, el tratamiento farmacológico y que interfiere de manera real o puede interferir en una evolución deseada del paciente” (Cipolle.et al, 1999; Machuca M., 2003). De esta manera, los riesgos implícitos en el manejo de los medicamentos pueden producir, en cualquiera de las fases del proceso farmacoterapéutico, situaciones que originan morbilidad farmacoterapéutica (MFT) en los pacientes, que enlentecen o interfieren la obtención de resultados óptimos de la farmacoterapia en los mismos, con la afectación consiguiente de su calidad de vida y el incremento de los costes sanitarios, que muy a menudo exceden los costes del tratamiento en si (Jiménez V,et al 2006). 7 Así, se distinguen entre MFT prevenible, que es aquella causada por un error de medicación, o la MTF no prevenible, que puede ser debida a características propias del paciente, del medicamento o de la enfermedad (Jiménez V,et al 2006). En cualquier caso, el concepto de MFT implica que el paciente experimenta las consecuencias negativas (efecto clínico, daño o morbilidad) del uso inapropiado del medicamento. La distinción entre MFT prevenible y no prevenible resulta particularmente importante, ya que la efectividad de los programas de mejora de calidad farmacoterapéutica y seguridad del paciente podrán evaluarse en términos de reducción de riesgo de MFT prevenible. Para ello es posible establecer las diferentes estrategias de identificación, prevención y resolución de EM y PRM, antes de que alcancen y, sobre todo, afecten al paciente (Jiménez V,et al 2006).Esta situación, tanto por su relevancia sanitaria, como por la susceptibilidad de ser mejorada, exige una respuesta adecuada de los sistemas de salud y de sus equipos profesionales. Actualmente la actividad del farmacéutico se encuentra encaminada a promover una farmacoterapia racional, segura y eficiente, a través de la colaboración en el diseño, implementación y monitorización del plan terapéutico con el fin de alcanzar las metas predefinidas para cada paciente (Gonzáles, G. 2004). Este valor añadido que el farmacéutico aporta al proceso de utilización de medicamentos ha evidenciado una reducción significativa de las complicaciones derivadas de los PRM o errores de medicación (EM), definidos como “cualquier actuación prevenible, que pueda causar daño al paciente o dar lugar a una utilización inapropiada de los medicamentos cuando estos estén bajo el control, bien de los profesionales sanitarios, bien del paciente” de la estancia hospitalaria y del costo de los tratamientos (Climente, M. Jiménez, NV 2005; Bjornson, D. et al ,1993; Mutnick, A. et al, 1997). 8 Considerando todos estos antecedentes, se eligió para el desarrollo de este trabajo un grupo de pacientes con ciertas características que pueden presentarse como predictores de los problemas antes mencionados. Estos fueron pacientes adultos hospitalizados en tratamiento con digoxina, cuya terapia en el ámbito hospitalario es de interés clínico, ya que este fármaco posee un estrecho margen terapéutico, causal de iatrogenia medicamentosa en algunos pacientes. (Young LY., 1995). Este grupo además, toma varios medicamentos simultáneamente y presenta enfermedades crónicas, por ende nos encontraremos ante el perfil de paciente con elevado riesgo de sufrir PRM o EM. Es esencial destacar que este tipo de pacientes, es el mayor consumidor de fármacos en nuestro país. Ello supone que este grupo presenta un riesgo aumentado de desarrollar morbilidad relacionada con medicamentos, lo que puede traducirse en una tasa superior de hospitalizaciones y rehospitalizaciones, visitas a urgencias, etc., así como un riesgo aumentado de mortalidad (Climente, M. Jiménez, NV 2005). 2.2 Farmacología de la digoxina La digoxina pertenece al grupo de los glucósidos cardiacos, sustancias de origen natural usadas ampliamente en medicina en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. La digoxina es el fármaco más utilizado en la práctica clínica. Su estructura química presenta una aglicona o genina, constituida por un núcleo pentanoperhidrofenantreno al que se une en el C17 un anillo lactónico, no saturado, de 5 miembros y en el C3 una fracción glucídica, compuesta por tres moléculas de digitoxosa, unidas por enlaces glucosídicos 1-4. (Flórez J., 1998). El uso por el hombre de la hoja de digital se remonta a las primeras civilizaciones, donde además de utilizarse para el tratamiento de la hidropesía, se utilizaba para el tratamiento de otras muchas afecciones como epilepsia, escrófula, lesiones de la piel, así como expectorante, purgante y 9 ansiolítico (Jacobs, M. 1936). Durante la edad media, su uso disminuyó por su alta toxicidad, dada por una sobredosificación, no siendo hasta el siglo XVIII cuando Withering, en su monografía sobre la digital, nos orienta sobre su uso en afectaciones cardiovasculares y establece una dosificación más apropiada (Somberg J., 1985). Durante los siglos XIX y XX, su uso fue incrementándose en las afecciones cardiovasculares, sintetizándose su principio activo en 1930, a partir de la variante Digitalis lanata, al que se denominó “digoxina” (Smith SJ.1930). A pesar de sus dos siglos de utilización, sólo a partir de las últimas décadas se ha obtenido información contrastada sobre su eficacia y seguridad. Actualmente, digoxina es utilizada en la práctica clínica para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) y de la fibrilación auricular (FA), debido a su capacidad para aumentar la fuerza contráctil del corazón y reducir la frecuencia cardiaca (Aronson J., 1992; Jiménez N., 1997; Fuster V, et al, 2001; Andrew TY, et al, 2005). La digoxina es un inhibidor potente y selectivo de la subunidad alfa de la ATPasa que posibilita el transporte de sodio y potasio (ATPasa Na+/K+) a través de las membranas celulares. Esta unión es de carácter reversible. Los efectos más importantes en el sistema cardiovascular son (Marcus FI, et al, 1995): Efecto inotrópico positivo: la inhibición de la ATPasa Na+/K+ a nivel de la célula cardiaca, provocando un aumento del sodio intracelular, que a su vez se intercambia por calcio extracelular con un efecto global de aumento de la presencia de calcio intracelular. Este aumento del calcio disponible intracelular, provoca un aumento de la velocidad y grado de acortamiento de los sarcómeros a nivel cardiaco, con el consiguiente aumento de la contractilidad global de este músculo (Robert HG, et al, 2003; Keld K, et al, 2003). Hay 10 que tener en cuenta que este aumento de la contractilidad, y por lo tanto del gasto cardíaco, no se produce a expensas de un aumento importante del consumo de oxígeno por parte del músculo cardíaco. Efecto cronotrópico negativo: la digital actúa también sobre el sistema nervioso autónomo, aumentando la estimulación parasimpática e inhibiendo la simpática a nivel del corazón. Además, sobre el propio sistema de conducción disminuye el automatismo y aumenta los periodos refractarios, disminuyendo por lo tanto la frecuencia sinusal y retrasando la conducción a través del nodo AV. (Robert HG, et al, 2003). Entre las propiedades farmacocinéticas de este fármaco, podemos mencionar que se absorbe bien por vía oral, con una biodisponibilidad del 70-80 %, habiéndose descrito variaciones en el grado de absorción según la formulación farmacéutica estudiada. Sus efectos aparecen por esta vía al cabo de 30-90 minutos y alcanzan su máximo al cabo de 1,5-5 horas (Hauptman P,et al,2000). Por vía IV, su acción inotrópica aparece al cabo de 5-10 min y se alcanza su máximo a los 60 minutos. Se une poco a proteínas plasmáticas (25%) y se distribuye ampliamente por el organismo, atravesando la barrera hematoencefálica y la placenta. Se acumula en corazón, riñón e hígado, donde alcanza concentraciones 10-50 veces superiores a las plasmáticas; sin embargo, no se acumula en el tejido adiposo, por lo que la dosis debe calcularse de acuerdo con el peso magro corporal y no con el peso total corporal. El acoplamiento entre la digoxina y el receptor es mucho menos estrecho para el musculo esquelético que para el miocardio, que sigue siendo el principal sitio de acción (Gheorghiade M,et al,2004). La digoxina apenas se biotransforma en el hígado (10- 20 %), eliminándose mayoritariamente por vía renal, el 75-80 % de forma inalterada. Esta eliminación diaria, que representa el 33 % de sus depósitos corporales, es proporcional a la 11 velocidad de filtración glomerular, por lo que la dosis de mantenimiento estará en consonancia con el aclaramiento de creatinina. La semivida es de 35- 45 horas, por lo que sus acciones persisten 4-6 días después de suspender el tratamiento. Por vía biliar se excreta el 30 % de la digoxina de forma inalterada, pero en el intestino sufre un proceso de recirculación enterohepática, de tal forma que la eliminación diaria por mecanismos extrarrenales alcanza el 14 %. Esta recirculación contribuye también a la prolongada semivida de la digoxina (Eichhorn M,et al,2002). En numerosas interacciones entre la digoxina y otros fármacos interviene la glucoproteína P puesto que digoxina es sustrato de esta bomba expulsora de fármacos, lo cual es determinante en su biodisponibilidad y clearance renal y no renal del fármaco (Gheorghiade M,et al,2004). Los fármacos que inhiben la actividad de este transportador en los túbulos renales pueden reducir la eliminación de digoxina en la orina, dando lugar a concentraciones tóxicas. 2.3 Conceptos fundamentales sobre la insuficiencia cardíaca y el rol de la digoxina en la terapia. Se entiende por insuficiencia cardíaca la situación en la que el corazón es incapaz de mantener un volumen minuto adecuado en relación con el retorno venoso y las necesidades tisulares de cada momento. En una definición más práctica, pero también imprecisa, puede considerarse la insuficiencia cardíaca un síndrome caracterizado por síntomas y signos físicos secundarios a una alteración de la función ventricular, de las válvulas cardíacas o de las condiciones de carga de los ventrículos. La disminución del volumen minuto cardíaco es responsable de los signos y síntomas de hipoperfusión tisular (fatiga y disminución de la tolerancia al ejercicio); a su vez, la sangre que no puede ser expulsada durante la sístole cardíaca se acumula retrógradamente originando los signos y síntomas de congestión pulmonar (disnea y edema pulmonar) (Levy WC.,et al,2006). 12 Según la alteración inicial de la función del músculo cardiaco puede clasificarse en IC sistólica, en la que el fenómeno primario es la disminución del gasto cardíaco por deterioro de la función contráctil y en IC con la fracción de eyección (FE) conservada, antes llamada diastólica y en la que, como su nombre indica, la FE está conservada (>40-50%). Sin embargo, en la mayoría de los pacientes con IC hay evidencia de disfunción sistólica y diastólica, tanto en reposo como durante el ejercicio. La IC diastólica y la sistólica no deben considerarse entidades separadas (ESC, 2008). El tratamiento médico de la insuficiencia cardíaca tiene como objetivo: Disminuir los síntomas y aumentar la capacidad funcional del paciente. Corregir las alteraciones hemodinámicas. Moderar los mecanismos compensadores neurohumorales (aumento del tono simpático y activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona). Reducir la morbilidad y mejorar la calidad de vida. Prevenir o retrasar el deterioro de la función cardíaca y prolongar la vida del paciente. Este último objetivo estaría ligado directamente a la capacidad de los fármacos para inhibir la activación neurohumoral del paciente con insuficiencia cardíaca, de tal forma que aquellos fármacos que no la inhiben o la acentúan, aceleran la evolución de la enfermedad y acortan la supervivencia (Cosin J.,et al,1996). El tratamiento de la insuficiencia cardíaca puede realizarse utilizando fármacos que aumentan la contractilidad (inotrópicos positivos) o que mejoran el rendimiento hemodinámico cardíaco por reducir la precarga (diuréticos y vasodilatadores venosos) y/o la poscarga (vasodilatadores arteriales) (Hunt SA,et al,2009). Los fármacos inotrópicos positivos pretenden aumentar la contractilidad y el volumen minuto cardíaco a fin de adaptarlo a las necesidades metabólicas del 13 organismo, actuando directamente sobre los miocitos cardíacos. Teóricamente su utilidad será máxima en la insuficiencia cardíaca asociada a reducción de la función sistólica, que cursa con marcada cardiomegalia, disminución de la fracción de eyección y aumento de la presión de llenado del ventrículo izquierdo. En la insuficiencia cardíaca diastólica la digoxina no está indicada a menos que se use como coadyuvante para el control de frecuencias cardiacas altas en fibrilación auricular. La European Society of Cardiology (ESC) recomienda el uso de digoxina (clase I, nivel de evidencia C) en pacientes en ritmo sinusal con IC sintomática y FEVI≤40%. También recomienda el uso previo de beta bloqueantes para el control inicial del ritmo ventricular en un paciente con FA rápida en IC descompensada (Dickstein K.,et al, 2008). Por su parte, el American College of Cardiology (ACC) y la American Heart Association (AHA) recomiendan considerar la posibilidad de sumar digoxina al tratamiento de los pacientes con síntomas persistentes de IC, durante la terapia con diuréticos, e IECA o ARA y beta bloqueantes. (Jessup M.,et al,2009) La digoxina es prescrita de manera rutinaria en pacientes con IC y FA crónica, pero los beta bloqueantes usualmente son más efectivos cuando se adicionan a digoxina en el control de la respuesta ventricular, particularmente durante el ejercicio (Hunt SA.,et al,2005). De acuerdo a estas guías, digoxina no está indicada como terapia principal para la estabilización de pacientes con una exacerbación aguda de síntomas de IC, incluyendo retención de líquidos o hipotensión. La recomendación del uso de digitálicos, en estas guías, es actualmente IIa (Hunt SA.,et al,2005; Jessup M.,et al,2009). En pacientes con IC aguda, con FEVI≤40% y ritmo sinusal, la recomendación para su uso es IIb, nivel de evidencia B (Montera MW.,et al,2009). 14 2.4 Aplicaciones terapéuticas de la digoxina Insuficiencia cardíaca Asociada a diuréticos e inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), la digoxina continúa siendo un fármaco útil en pacientes en ritmo sinusal, con insuficiencia cardíaca sistólica. En pacientes con IC clase funcional III-IV y fracción de eyección < 35 %, la digoxina reduce la sintomatología, mejora la situación hemodinámica e incrementa la tolerancia al ejercicio. Los mejores resultados se obtienen cuando existe una disfunción sistólica importante (tercer ruido, fracción de eyección < 40 %, síntomas en reposo y cardiomegalia), asociada a miocardiopatías, cardiopatía isquémica, hipertensión arterial o lesiones valvulares reumáticas con fallo del ventrículo izquierdo. También es útil la digoxina en pacientes que no se controlan con diuréticos y vasodilatadores (p. ej., IECA) y en insuficiencias cardíacas graves con baja fracción de eyección, que cursan con hipotensión y en las que los vasodilatadores están contraindicados (Rahimtoola SH, et al, 1996). Sin embargo, puesto que aumenta la concentración intracelular de calcio, la digoxina no está indicada en pacientes con disfunción diastólica (miocardiopatía hipertrófica), ni en la insuficiencia cardíaca asociada a hipertiroidismo, anemia, fístulas arteriovenosas, glomerulonefritis, enfermedad de Paget, pericarditis constrictiva o estenosis mitral (a menos que haya insuficiencia ventricular derecha o fibrilación auricular).( Sundaram S,et al, 2002). Arritmias supraventriculares La digoxina es el fármaco de elección en pacientes con insuficiencia cardíaca asociada a fibrilación o flúter auricular con respuesta ventricular rápida. El objetivo del tratamiento es doble: restablecer el ritmo sinusal, algo que raramente sucede, y controlar la frecuencia ventricular entre 60 y 100 latidos por minuto a fin de conseguir un llenado diastólico del ventrículo izquierdo 15 hemodinámicamente satisfactorio (Mihai G. et al, 2004). Este segundo objetivo lo consigue la digoxina al deprimir la velocidad de conducción a través del nodo AV y prolongar el período refractario a este nivel, esto es dependiente del aumento del tono vagal y, solo en menor grado, del efecto directo de la digoxina (aumento del calcio intracelular) (Hauptman P,et al,2000). La digoxina controla mejor la frecuencia ventricular en reposo que durante el ejercicio, por lo que en muchos pacientes debe asociarse a otros fármacos que también deprimen la conducción AV, por ejemplo betabloqueadores (Khand AU,et al,2003). La población geriátrica es la más susceptible de pluripatología de enfermedades crónicas y polifarmacia, por lo tanto, su abordaje terapéutico supone el empleo de medicamentos durante períodos de tiempo prolongados. Asimismo, las diferentes características fisiológicas de este grupo determinan alteraciones en sus variables farmacocinéticas (Crome P, Flanagan RJ. 1994; Kinirons MT, Crome P.1997), de manera que se debe considerar como grupo poblacional independiente para optimizar la individualización posológica de digoxina de los fármacos susceptibles de ello. En el paciente anciano, el volumen de distribución disminuye por pérdida de masa muscular, lo que añadido a una habitual alteración de la función renal con la edad, aumenta el riesgo de intoxicación digitálica en estos pacientes (Passmore A, 1991). Por ello, en los pacientes mayores de 70 años, se recomienda administrar dosis que originen digoxinemias bajas, ya que con niveles más altos hay un aumento importante de los efectos adversos sin conseguir un aumento significativo de los beneficios (Slatton ML, 1997). Por otra parte, es necesario considerar que en los pacientes ancianos los efectos adversos neurológicos y cardiovasculares de la digoxina, en ocasiones inespecíficos y difíciles de detectar, son más frecuentes, incluso a pesar de la existencia de niveles terapéuticos, estimándose que los pacientes usuarios de digoxina suelen presentar 16 síntomas de intoxicación digitálica al menos una vez durante el tratamiento (Schneeweiss A., 1998). Como se ha señalado, la utilización de digoxina plantea importantes desafíos, debido a su índice terapéutico estrecho y elevada variabilidad intra e interindividual (Flórez J., 1998; Hanratty C. et al, 2000). Consecuentemente tanto los niveles subterapéuticos como los tóxicos son frecuentes, por lo cual es recomendable individualizar la dosis en cada paciente, teniendo en cuenta una serie de factores como: la indicación y gravedad del cuadro, edad, peso magro, aclaramiento de creatinina, enfermedades concomitantes e interacciones farmacológicas, que pueden alterar la respuesta clínica (Young L., 1995; Hanratty C.,et al, 2000; Chapman L.,1998). La toxicidad por digoxina puede tener consecuencias severas y hasta letales, por lo cual es imprescindible un adecuado conocimiento de sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas, además del reconocimiento de los síntomas de toxicidad, tanto cardiacos como extracardíacos, muchas veces difíciles de distinguir de las manifestaciones propias de la enfermedad de base (Young L. et al, 1995). Pese a que no existen niveles terapéuticos y tóxicos claramente establecidos, es recomendable la monitorización de las concentraciones séricas de digoxina (CSD), aceptándose un rango terapéutico entre 0,8 y 1,7 ng/ml. En ICC, sin embargo, existe evidencia creciente a recomendar CSD menores, entre 0,5 y 1,0 ng/ml, obteniéndose respuestas similares con una menor incidencia de efectos adversos (Jiménez N., 1997, Ahmed A., 2007; Rathore S. et al, 2003). En base a estos planteamientos, se propone en el presente estudio, caracterizar la morbilidad asociada al uso de digoxina, enfatizando en el grado de evitabilidad de la misma, con el fin de contribuir con información relevante para la futura selección e individualización de los tratamientos en los pacientes usuarios de este fármaco. 17 3. 3.1 OBJETIVOS DEL TRABAJO Objetivo general Caracterización de la morbilidad farmacoterapéutica asociada al uso de digoxina en pacientes adultos hospitalizados en Hospital Base Valdivia (HBV). 3.2 Objetivos específicos Caracterización demográfica de la población estudiada en tratamiento con digoxina. Caracterización de la incidencia, factores de riesgo, grado de evitabilidad y manifestaciones clínicas de problemas relacionados con la terapia con digoxina. Evaluación de la capacidad predictiva del método de estimación de las concentraciones séricas de digoxina, basado en ecuaciones poblacionales, mediante su comparación con las digoxinemias reales obtenidas por los pacientes ingresados. 18 4. MATERIALES Y METODOS 4.1 Diseño del estudio Estudio observacional, descriptivo, retrospectivo, en el cual se incluyeron aquellos pacientes adultos en tratamiento con digoxina, monitorizados farmacocinéticamente y hospitalizados en las distintas unidades del Hospital Base Valdivia (HBV), durante el periodo enero-diciembre de 2009. Pacientes 4.2 Los pacientes considerados en el estudio fueron aquellos pacientes adultos hospitalizados en tratamiento con digoxina durante el año 2009. 4.2.1 Criterios de exclusión de pacientes Pacientes menores de 18 años. Pacientes embarazadas en tratamiento con digoxina. 4.3 Recurso material Para la recolección de datos de los pacientes y el posterior análisis, se analizó la información contenida en: Fichas clínicas de los pacientes. Registros de enfermería 19 Historial de la farmacoterapia proporcionado por el programa informático local ManagerMR. 4.4 Ficha elaborada por el estudiante para la recolección de datos (Ver anexo Nº1). Seguimiento clínico y farmacoterapéutico Se revisaron y analizaron los historiales clínicos de pacientes adultos hospitalizados, que estuvieron en tratamiento con digoxina durante el periodo enero- diciembre del año 2009, a los cuales se le midieron niveles de digoxina en sangre. El propósito fue evaluar la incidencia, factores de riesgo y presentación clínica de problemas asociados a la terapia con dicho fármaco durante ese periodo. Además de ello, se evaluó la capacidad predictiva del método de estimación de las concentraciones séricas de digoxina, basado en ecuaciones poblacionales, mediante su comparación con las digoxinemias reales obtenidas por los pacientes ingresados durante el periodo mencionado. La estructura del estudio se esquematiza en el anexo N° 2. Los datos obtenidos fueron analizados estadísticamente con el fin de establecer si existió una asociación significativa entre la presentación de problemas relacionados con el tratamiento con digoxina y diagnóstico, edad, sexo, peso, talla, función renal, alteraciones electrolíticas, pauta posológica, concentraciones séricas del fármaco, manifestaciones clínicas, servicio clínico, origen de la iatrogenia, enfermedades y fármacos concomitantes. 20 Los niveles séricos estimativos de digoxina se predijeron por el método de Winter (Winter ME, 1998). Se calculo el aclaramiento de digoxina (ClD ) en base al aclaramiento de creatinina (ClCr): Winter (3): ClD(ml/min) = (0,8ml/min/Kg)( peso kg)+ClCr sin ICC Winter: CID(ml/min) = (0.33 ml/min/kg)(peso kg)+ (0.9) ClCr con ICC El aclaramiento de creatinina (ClCr) se calculó mediante la fórmula de Cockroft-Gault (Nephron 1976; 16:31-47): ClCr = (140-edad)*Pi*A / (72*Cr) Siendo ClCr en ml/min, edad en años, Pi = peso ideal en kg, Cr en mg/dl. Constante A=1 en hombres, A=0,85 en mujeres Debido a que en la ficha clínica no se encontraba el dato del peso de los pacientes, se calculo el aclaramiento ClCr65/60, considerando un peso ideal de 65 kg para hombres y 60 kg para mujeres. 4.5 Análisis estadístico de los datos Para la presentación de las variables cualitativas se calcularon porcentajes y para las variables cuantitativas se calcularon promedio más desviación estándar. Los grupos analizados (con toxicidad y sin toxicidad) se compararon con la prueba t de student (variables cuantitativas) y la prueba X2 de independencia (variables cualitativas). Para comparar si dos variables eran independientes; se aplicó la prueba de X2 de independencia, con corrección de continuidad de Yates para las tablas 2 x 2. Se calcularon los factores de riesgos OR “Odds ratio” con la prueba X2, para cada variable analizada (análisis individual). Se usó la regresión logística múltiple para 21 seleccionar aquellas variables que tenían relación con la toxicidad. De igual forma, se calculó el coeficiente de correlación por rangos de Kendall para Intoxicados / No Intoxicados, para las variables asociadas a las patologías y las interacciones. En el presente trabajo las pruebas estadísticas no fueron significativas, puesto que el número de pacientes intoxicados fue muy pequeño. Para el análisis de la capacidad predictiva del método de estimación de las concentraciones séricas de digoxina se utilizó el Test de Normalidad, para determinar si las digoxinemias seguían una distribución normal, en base a lo cual, se establecieron los parámetros para generar el Coeficiente de Correlación. 22 5. RESULTADOS Resultados del estudio de los pacientes hospitalizados en tratamiento con digoxina. Como se describió anteriormente, en este periodo se estudió a 99 individuos correspondientes a aquellos pacientes hospitalizados a los cuales se les midieron niveles plasmáticos de digoxina en algún momento de su hospitalización. De esta población, 24 historiales clínicos no contaban con la información necesaria para alcanzar los objetivos del estudio. Por 1|tal razón, la muestra final fue de 75 pacientes, de los cuales 14 (18,7 %) presentaron signos/síntomas de intoxicación digitálica y/o digoxinemias elevadas (≥ 1,7 ng/mL), mientras que 61 (81,3 %) no sufrieron este evento (ver Figura nº1). Cuando se estudió el servicio clínico del cual provenían los enfermos a los que se les pidió una determinación analítica de digoxina, se encontró que los mayores porcentajes de pacientes procedieron de Medicina Interna (82,7%), UCI (9,3%), seguido del Servicio de Neurocirugía (6,7 %) y el Servicio de Traumatología (1,3 %). 23 Figura nº 1. Proporción de pacientes intoxicados / no intoxicados. Proporción Intoxicados v/s No Intoxicados 18,7% Intoxicados No Intoxicados 81,3% Los pacientes estudiados tenían entre 29 y 93 años, con una edad promedio de 71 ± 13,2 años. A su vez, en el grupo de pacientes intoxicados, la edad media fue de 70 ± 13,9 años y en el grupo de no intoxicados fue de 71 ± 13,1 años. (ver Tabla nº 1) Tabla nº 1. Distribución de la edad de los pacientes estudiados en ambos grupos. Grupo etáreo Intoxicados (n/%) No Intoxicados (n/%) Total 29-59 1 (8,3%) 11 (91,7%) 12 60-69 70-79 >80 5 (27,8%) 13 (72,2%) 18 5 (25%) 15 (75%) 20 3 (12%) 22 (88%) 25 Total 14 (18,7%) 61 (81,3%) 75 24 Género De la muestra estudiada, 45 pacientes correspondieron al género masculino y 30 al género femenino, representando el 60 % y 40 % respectivamente En base a la distribución por género, del total de pacientes intoxicados el 42,9 % correspondió al género femenino y el 57,1 % al género masculino. Tabla nº 2. Distribución de pacientes intoxicados/no intoxicados según género. Género (n/%) Femenino Masculino Total Intoxicados 6 (20%) 8 (18%) 14 (18,7%) No intoxicados 24 (80%) 37 (82%) 61 (81,3%) Total 30 45 75 Distribución de pacientes según diagnóstico Los motivos de ingreso más recurrentes fueron Insuficiencia cardiaca (14 pacientes), Fibrilación auricular (11 pacientes) e Intoxicación digitálica (7 pacientes). A su vez, los diagnósticos de los pacientes hospitalizados para los cuales estuvo indicada digoxina fueron IC (58 pacientes), ACxFA (61 pacientes) y 47 pacientes que tuvieron ambas patologías (ICC+ACxFA). Aquellas patologías presentes en los pacientes y que pudieron haber influido en la respuesta a este fármaco, según lo descrito en la literatura, fueron: 16 pacientes con Insuficiencia renal, 9 pacientes con hipotiroidismo y 8 pacientes con insuficiencia respiratoria. Las tres comorbilidades que más se repitieron entre los pacientes fueron, IR (16 pacientes ), diabetes mellitus (12 pacientes ) y valvulopatía aórtica-mitral (12 pacientes ). 25 Tabla nº 3. Distribución de pacientes intoxicados/ no intoxicados según diagnóstico. Diagnóstico Intoxicados ( n/ %) No intoxicados (n / %) MOTIVOS DE INGRESO MÁS FRECUENTES ICC 3 (21,4%) 11 (78,6%) ACxFA 1 (9,1%) 10 (90,9%) Intoxicación Digitálica 7 (100%) 0 (0%) TV 0 (0%) 6 (100%) NAC 1 (20%) 4 (80%) Otros 2 (6,3%) 30 (93,7%) INDICACIONES DE DIGOXINA Total (n) 14 11 7 6 5 32 ICC ACxFA ICC+ACxFA 13 (22,4%) 13 (21,3%) 11 (23,4%) 45 48 36 (77,6%) (78,7%) (76,6%) 58 61 47 IR Hipotiroidismo Insf.Respiratoria 5 2 2 (31,3%) (22,2%) (25%) 11 7 6 (68,7%) (77,8%) (75%) 16 9 8 IR Diabetes Mellitus Valvulopatía Ao-Mi 5 4 2 (31,3%) (33,3%) (16,7%) 11 8 10 (68,7%) (66,7%) (83,3%) 16 12 12 PATOLOGÍAS QUE ALTERAN LA RESPUESTA A DIGOXINA COMORBILIDADES ICC: Insuficiencia Cardiaca Congestiva ACxFA: Arritmia cardiaca por Fibrilación auricular TV: Taquicardia ventricular NAC: Neumonía adquirida en la comunidad IR: Insuficiencia renal Interacciones farmacológicas En el grupo de pacientes estudiados, se observó el uso concomitante de fármacos con potencial riesgo de interacción con digoxina y consecuentemente, con una potencial disminución o aumento de las concentraciones plasmáticas de este fármaco, lo cual puede inducir a niveles infra o supraterapéuticos. Las interacciones en este trabajo fueron poco significativas, las de mayor relevancia dentro de los pacientes intoxicados, fueron la interacción con amiodarona (1 paciente), espironolactona (1 paciente) y furosemida (12 pacientes). Los pacientes no intoxicados presentaron más de una 26 interacción que no afectó su condición debido a factores protectores y a características propias de cada uno, siendo amiodarona (2 pacientes), espironolactona (17 pacientes) y furosemida (38 pacientes). Niveles séricos de digoxina Del total de 75 pacientes estudiados, 7 no contaban con el examen de digoxinemia, pese a que tenían la orden del mismo como plan en la ficha clínica. En consecuencia, a partir de los 68 pacientes restantes con sus respectivas digoxinemias, se realizo el posterior análisis. Del total de pacientes 20,6 % presentaron niveles supra terapéuticos. Cuando se estratifico al total de pacientes de acuerdo a tres rangos de concentraciones de digoxina en sangre, se observó que un 51,5 % de pacientes estaba en rango terapéutico, un 27,9 % con cifras elevadas, y un 20,6 % con cifras bajas. De los 14 pacientes que manifestaron signos y síntomas de intoxicación digitálica (20,6% del total de pacientes), el 73,7 % presentaba niveles mayores a 1,7 ng/ml (ver Tabla nº4). Tabla nº 4. Distribución de pacientes intoxicados/no intoxicados según nivel sérico de digoxina. Nivel sérico de digoxina Intoxicados (n/%) 0 (0%) No intoxicados (n/%) 14 (100%) 0,7-1,7 ng/ml 0 (0%) 35 (100%) 35 >1,7 ng/ml Total 14 14 (73,7%) (20,6%) 5 54 (26,3%) (79,4%) 19 68 < 0,7 ng/ml Total 14 27 Origen de la iatrogenia digitálica en el paciente. De un total de 14 pacientes intoxicados durante el estudio, en un 50% el origen de la iatrogenia digitálica fue a nivel extrahospitalario (incluidos los pacientes cuya primera concentración plasmática de digoxina se origina antes de las 72 horas desde su ingreso), mientras que la otra mitad tuvo origen intrahospitalario (incluidos los pacientes que están 4 o más días en el hospital, o hasta 3 días habiendo sido digitalizados). Manifestaciones clínicas de los pacientes intoxicados. En la tabla nº 5 se caracterizan y clasifican los signos y síntomas más frecuentemente asociados a la intoxicación digitálica, según descripción en la literatura y su porcentaje de aparición en la muestra estudiada. Estas manifestaciones ocurrieron de manera asociada o aislada. Tabla nº 5. Manifestaciones clínicas de los pacientes intoxicados. Manifestación Clínica Gastrointestinal (anorexia,nauseas,vómitos, Dolor abdominal) Neurológica (cefalea,alteraciones de la conciencia) Cardiovascular (palpitaciones,extrasístoles,bradicardia, taquicardia) Total Intoxicados(n/ %) 5 (35,7%) 2 (14,3%) 9 (64,3%) 14 28 Distribución de los Errores de Medicación (EM) según grado de alcance al paciente En los pacientes estudiados se presentaron 84 EM, de los cuales 20 correspondieron a EM potenciales (23,8%) y 64 a EM reales (76,2%). Figura nº 2. Grado de alcance del EM Tipo de EM 23,8% EM Potencial 76,2% EM Real Errores de Medicación (EM) detectados Se presentaron 84 EM potenciales o reales en el período de estudio, que afectaron a 56 de los 75 pacientes monitorizados (74,7%). Este resultado da una tasa de 1,5 EM/paciente. La clasificación de los EM identificados se detalla en la Tabla n° 6. Los tipos de EM que más se repitieron fueron los de Monitorización inapropiada (30,9%) y Dosis errónea (30,9%). Las fases más frecuentemente detectadas, en las cuales se produjo el error, fueron Prescripción (67,9%) y Seguimiento (32,1 %). 29 En cuanto a las causas próximas de los EM detectados, éstas fueron la falta de conocimiento sobre el medicamento/ tratamiento (46,2%) y Seguimiento inadecuado (28%). La causa remota más importante fue la falta de estandarización (100%). En cuanto al personal implicado en los EM, recayó la responsabilidad en el profesional médico en 100% de los casos. Tabla nº 6. Tipificación de los errores de medicación detectados. TIPO DE EM Dosis Errónea Medicamento Omitido Erróneo Intervalo Posológico Monitorización inapropiada Interacción conocida Incorrecta interpretación TOTAL FASE Prescripción Seguimiento TOTAL CAUSA PROXIMA Falta de conocimiento sobre med./tratam. Falta de conocimiento sobre paciente Incumplimiento de normas/ protocolos Seguimiento inadecuado TOTAL CAUSA REMOTA Falta de estandarización Nº 26 26 20 12 8 10 26 1 1 84 % 30,9 30,9 23,8 14,3 9,5 11,9 30,9 1,2 1,2 100 57 27 84 67,9 32,1 100 43 7 17 26 93 46,2 7,5 18,3 28 100 84 100 30 Distribución de problemas relacionados con medicamentos (PRM) según grado de alcance al paciente De los pacientes estudiados, se presentaron 123 PRM, de los cuales 100 correspondieron a PRM potenciales (81,3%) y 23 a PRM reales (18,7%). Figura nº 5. Grado de alcance del PRM Tipo de PRM 18,7% PRM Real PRM Potencial 81,3% N: 123 PRM PRM: Problema relacionado con medicamentos Distribución porcentual de PRM según origen en EM o Características del paciente/medicamento. La distribución porcentual de PRM identificados (n= 123) según su origen (EM o características del paciente/medicamento) se informa en la Figura nº 3. En este gráfico, destaca que el principal origen de los PRM detectados corresponde a EM (68,3%). 31 Figura nº 3. Distribución de los PRM según origen. Origen del PRM Nº EM 31,70% 68,30% Nº Caracteristicas del Medicamento o Paciente N : 123 PRM EM: Error de medicación PRM: Problema relacionado con medicamentos Frecuencia de presentación de PRM en el grupo de estudio De los pacientes que presentaron problemas derivados de la farmacoterapia, potenciales o reales, el 45,4 % presentó 1 PRM, el 36,4 % presentó 2 PRM, el 7,6% 3 PRM, el 7,6% 4 PRM y el 3% restante presentó 5 PRM (ver Figura nº 4). 32 Figura nº 4. Distribución de PRM por paciente. PRM detectados por Paciente 8% 8% 3% 1 PRM 45% 36% 2 PRM 3 PRM 4 PRM 5 PRM N : 66 Pacientes Problemas relacionados con medicamentos (PRM) detectados Se presentaron 123 PRM potenciales o reales en el período de estudio, que afectaron a 66 de los 75 pacientes monitorizados (88%). Este resultado da una tasa de 1,9 PRM/paciente. La clasificación de los PRM identificados se detalla en la Tabla n° 7. Las categorías de PRM que más se repitieron fueron las de Seguridad (49,6%) y Efectividad (30,9%). El tipo de PRM más frecuentemente detectado fue el de sobredosificación (49,6%), seguido de infradosificación (26 %). 33 Tabla nº 7: Tipo de PRM presentados en grupo de pacientes monitorizados TIPO DE PRM INDICACIÓN 1. NECESIDAD DE TRATAMIENTO ADICIONAL Continuación de tratamiento Nº 14 % 11,4 12 12 9,8 9,8 2. MEDICAMENTO INNECESARIO No indicado 2 2 1,6 1,6 EFECTIVIDAD 3. MEDICAMENTO INADECUADO No indicado para la situación No efectivo para esta indicación Otro medicamento más efectivo 38 6 2 1 3 30,9 4,9 1,6 0,8 2,5 4. INFRADOSIFICACION Dosis /intervalo inadecuado Interacciones (con fármacos y/o alimentos) Otro: Seguimiento inapropiado 32 21 10 1 26 17,1 8,1 0,8 SEGURIDAD 5. SOBREDOSIFICACION Dosis /intervalo inadecuado Interacciones (con fármacos y/o alimentos) Otro: Falta de comprensión 61 61 40 20 1 49,6 49,6 32,5 16,3 0,8 ADHERENCIA 6. INCUMPLIMIENTO Falta de adherencia a recomendaciones Falta de comprensión TOTAL 10 10 9 1 123 8,1 8,1 7,3 0,8 100 34 Tipificación de la gravedad del EM, PRM y/o MFT La gravedad inicial del EM/PRM según la morbilidad farmacoterapéutica (MFT) potencial y la gravedad final del EM/PRM según la MFT real en la muestra estudiada al finalizar el seguimiento, se muestra en la tabla nº 8. No existieron casos de MFT real de gravedad irreversible o que provocara la muerte. La mayor parte de los EM/PRM detectados no provocó daño o éste fue completamente reversible para los pacientes. La gravedad media inicial de los EM/PRM detectados fue 3,0 y la gravedad media final fue 1,5. Tabla nº 8. Distribución de la gravedad inicial y final. Gravedad 1 2 3 4 Inicial (n) 0 9 112 0 5 2 Final (n) 86 10 27 0 0 35 Distribución en base a indicadores de morbilidad farmacoterapeútica En la tabla n°9 se resumen los indicadores de MFT más importantes: INDICADORES Pacientes con PRM Total de PRM detectados PRM con origen en EM PRM potenciales PRM reales PRM con MFT potencial PRM con MFT real PRM con MFT real y origen en EM Nº 66 123 85 100 23 100 23 16 Total de PRM con MFT real 23 Tasa de pacientes con PRM Tasa de PRM Tasa de PRM prevenibles Relación PRM potencial/real Relación MFT potencial/real Porcentaje de evitabilidad de la MFT real 86 160 111 4.3 4,3 69,6 % Grado de evitabilidad de la MFT real secundaria a digoxina. En el periodo estudiado se observó que el origen de la MFT real fue de naturaleza prevenible (69,6%), con eventos principalmente relacionados con intoxicaciones digitálicas (60,9%). La distribución se muestra en la tabla n° 10. 36 Tabla n°10. Origen de la morbilidad farmacoterapéutica. Origen de la MFT real EM (n/%) Intoxicación digitálica Ineficacia terapéutica 14 2 (60,9%) (8,7%) Total (23) 16 (69,6%) Características del Medicamento o Paciente (n/%) 6 (26,1%) 1 (4,3%) 7 (30,4%) TOTAL 20 3 23 (87%) (13%) (100%) 37 Resultados de la evaluación de la capacidad predictiva del método de estimación de las concentraciones séricas de digoxina, basado en ecuaciones poblacionales, mediante su comparación con las digoxinemias reales obtenidas por los pacientes ingresados. De los 68 pacientes estudiados que contaron con la determinación analítica de digoxina en sangre, 18 quedaron excluidos por no tener exámenes de creatinina durante su hospitalización, siendo el valor de la creatinina fundamental en la determinación del método de estimación de la concentración sérica de digoxina y su comparación con la digoxinemia real, por lo tanto la muestra final fue de 50 pacientes. (Ver Anexo nº6) En este trabajo el coeficiente de correlación entre la digoxinemia real y la estimada fue de 0,68.Se trata de una correlación positiva, pero no perfecta. En la tabla n° 11 se muestra la correlación entre ambas digoxinemias. Figura n°5: Distribución de digoxinemia real v/s digoxinemia estimada 38 Tabla nº 11. Tabla de Correlación. CORRELACIÓN Muestra (n) Coeficiente de correlación Intervalo de confianza 95% Valor P 50 0,6819 0.4980 a 0.8071 < 0.0001 39 6. DISCUSION Los digitálicos, en especial digoxina, han sido utilizados en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca por más de 200 años. Si bien los datos extraídos de los estudios clínicos de las últimas dos décadas han demostrado que en términos de morbi-mortalidad existen otras clases de fármacos más efectivos que los digitálicos, en esta revisión hemos mostrado que todavía hay un rol para digoxina en el manejo de los pacientes con insuficiencia cardíaca. La toxicidad digitálica sigue siendo un tema de actualidad. A pesar que el uso de la digoxina tiende a disminuir y se conocen mejor los factores que alteran su farmacocinética, la intoxicación digitálica sigue siendo frecuente y de interés en el área hospitalaria (Abad-Santos F, et al, 2000; Rich MW, et al, 2001). La proporción de intoxicación digitálica obtenida en el presente trabajo (18,7%) resulta acorde con la de otros autores, que varía entre 5-23% según las características del estudio y de la población (MiuraT, et al, 2000). Respecto de la edad, no fue posible evaluar el riesgo de intoxicación digitálica según grupo etario porque el 84 % de los pacientes estudiados fueron mayores de sesenta años. Del mismo modo, se encontró que las edades de los pacientes con intoxicación digitálica pertenecieron en su totalidad al grupo de 60 años y más. El papel de la edad en la frecuencia de la intoxicación digitálica no está tan claro como se pensaba. Hay autores que siguen defendiendo su influencia favorecedora (MiuraT, et al, 2000). Otros encuentran diferencias significativas en dicha frecuencia en los grupos de mayor edad, pero sin significación estadística (Marik PE., 1998). Finalmente, hay estudios que demuestran la independencia del factor edad con la frecuencia de intoxicación digitálica. Es posible que estas opiniones dispares se deban a las diferencias 40 metodológicas y poblacionales de los estudios realizados, así como al cambio en los hábitos de prescripción (Rich MW,et al,2001). Al ser la ICC y la FA enfermedades muy prevalentes entre los pacientes de edad avanzada, los tratamientos con digoxina se localizan mayoritariamente entre ellos y de igual forma, los pacientes con digoxinemias fuera de rango terapéutico. La vejez es un factor de riesgo añadido al tratamiento con digoxina y con ello a la presencia de problemas en la terapia. Miura y Gugghenheim (2000) encontraron que ello se debería a los cambios relacionados a la edad en relación a la masa corporal (menos digoxina unida a la albúmina), reducción de la función renal (en el caso de insuficiencia cardiaca moderada-severa, insuficiencia renal crónica, diabetes mellitus), menor número de glicoproteinas-P responsables de la secreción tubular renal de la digoxina (en caso de cardiopatía hipertensiva, isquémica, hipotiroidismo, EPOC), o interacciones farmacológicas de relevancia clínica, entre las que destacan aquellas con fármacos para insuficiencia cardiaca y/o fibrilación auricular (betabloqueadores, antagonistas de calcio, amiodarona) (MiuraT, et al, 2000; Gugghenheim R.,1980). Entre los pacientes estudiados, los hombres presentaron niveles superiores de digoxinemia respecto de las mujeres. Esto se contradice con otros estudios, ya que diversos autores describen una mayor proporción de digoxinemias elevadas en mujeres, a causa de las diferencias farmacocinéticas existentes entre ambos sexos, ya que la mujer tiene un aclaramiento renal y una masa corporal menores respecto del varón, dos parámetros importantes en la cinética de la digoxina (Meibolhm B. et al, 2002). El estudio multicéntrico DIG que involucró 7788 pacientes, encontró niveles séricos de digoxina más elevados y mayor mortalidad en mujeres. Rathore (2002) realizó un estudio con 6800 pacientes y encontró similares resultados. No obstante, reanálisis posteriores del estudio DIG encontraron que los varones alcanzaron niveles séricos más 41 elevados que las mujeres, sin efectos sobre la mortalidad (Rathore S. et al, 2002; Ahmed A,et al, 2006; Rathore S,et al, 2003). Respecto a patologías que alteren la respuesta a digoxina, ninguna de las estudiadas fue significativa. Hubo 5 pacientes intoxicados con insuficiencia renal crónica, esta es considerada como un factor de riesgo independiente de toxicidad digitálica, pues lleva a una depuración menor de digoxina debido a un menor volumen de distribución lo que origina aumento de su tiempo de vida media, y disminución de su secreción tubular renal vía glicoproteína-P. La diabetes mellitus es un enfermedad concomitante en pacientes con insuficiencia cardiaca se asocia a un mayor número de casos de nefropatía diabética en pacientes de edad avanzada con el resultado correspondiente (Henry K,et al,2003; Miura T,et al,2000; Robert HG,et al,2003). En este estudio hubo sólo 4 pacientes intoxicados con esta patología. Similar efecto tiene el hipotiroidismo, al incrementar la sensibilidad tóxica de la digoxina e incrementar sus niveles séricos debido a la tasa de filtración glomerular disminuida (Donal S,et al,2006). Se presentaron entre los pacientes intoxicados de este estudio solo 2 casos. En el presente estudio, las interacciones medicamentosas de relevancia clínica tuvieron una baja frecuencia, si bien en el total de pacientes se detectaron 72 interacciones potenciales, en los pacientes intoxicados los casos alcanzaron sólo el 19,4% de frecuencia. La interacción digoxina amiodarona estuvo presente en un 7,1% de los pacientes con intoxicación digitálica, al igual que la interacción digoxina-espironolactona. La amiodarona incrementa los niveles séricos de digoxina inhibiendo su secreción tubular, no teniendo efecto sobre la tasa de filtración glomerular (Regina M,et al,2005; Ramadan F.H,et al,2005). 42 El porcentaje de pacientes intoxicados en este estudio fue de 18,7 %. Jitapunkul S,et al. (2002), encontró un 33,6% en un estudio realizado en 125 pacientes con medición de la concentración sérica de digoxina durante un periodo de un año. Williamson K,et al. (1998), encontró un 27,5% de casos de intoxicación con nivel de concentración sérica elevado (>2,0 ng/ml) en un estudio en 5 hospitales realizado en 138 pacientes con medición de concentración sérica evaluables durante un periodo de 3 meses (Jitapunkul S,et al,2002; Williamson K,et al,1998). Hay que mencionar que no todos los pacientes que tuvieron cifras altas de digoxina en sangre presentaron signos de toxicidad, y que pacientes con cifras consideradas normales o bajas tuvieron signos de toxicidad digitálica. Esta discordancia se ha descrito en la literatura, pudiendo deberse a distintos factores. Por una parte, se ha descrito la existencia de sustancias similares estructuralmente a la digoxina que pueden interferir analíticamente aumentando falsamente la digoxinemia (Dasgupta A., 2002). Por otra parte, existiría mayor sensibilidad del miocardio a la digoxina por interacciones con otros fármacos o por disturbios electrolíticos, hipopotasemia e hipomagnesemia, en los casos de cifras bajas de digoxina que se acompañan de signos de toxicidad (Maíquez P,et al,2003). Así como las cifras de digoxinemia elevadas (<1,7 ng/ml) se asocian con un incremento de la toxicidad y de muerte en los enfermos, las dosis muy bajas (<0,7 ng/ml) se asocian con una ineficacia terapéutica, pudiendo ser el resultado de incumplimiento o de una infradosificación del digitálico en que, llegado el caso y si el cuadro clínico lo permite, podría plantearse la supresión de la terapia. En nuestro estudio hallamos un 20,6% de pacientes en esta situación, lo que se podría interpretar como la consecuencia directa de una dosificación incorrecta o de un incumplimiento por parte del paciente que genera una situación de ineficacia terapéutica. Últimamente se han descrito efectos beneficiosos para los niveles bajos de digoxina en sangre, 43 considerándose niveles tan bajos como 0,5 ng/ml, sin embargo, el rango terapéutico recomendado sigue en discusión en la actualidad (Carbonin P,et al,2003). Por otra parte, nuestros resultados muestran una baja petición del examen de digoxinemia, siendo la sospecha de intoxicación la causa más frecuente a la hora de solicitarlo. Este es un dato interesante a discutir, porque en este tipo de enfermos se ha descrito un elevado incumplimiento para la digoxina y un incremento de la morbi-mortalidad derivada del propio incumplimiento. La monitorización periódica de las cifras de digoxina en sangre reduce los casos de intoxicación digitálica e influye positivamente en el logro de eficacia terapéutica (Litaker J, et al, 2003). En el caso de las manifestaciones clínicas en pacientes con intoxicación digitálica las manifestaciones cardiovasculares fueron las de mayor frecuencia (64,3 %) seguida por las gastrointestinales (35,7 %) y luego las manifestaciones neurológicas (14,3 %). Esto implica que a niveles tóxicos se presenta un mayor compromiso sensorial y hemodinámico del sistema cardiovascular (Abad-Santos F,et al,2002). Las manifestaciones gastrointestinales se deben primariamente a la acción directa de la digoxina para excitar los quimiorreceptores en el área postrema más que al efecto irritante directo en el tracto intestinal. Anorexia, náuseas y vómito son los más frecuentes, pero la diarrea y el dolor abdominal también forman parte del síndrome. Las manifestaciones neurológicas incluyen cefalea, fatiga, adormecimiento, debilidad muscular generalizada, dolor neurálgico, parestesias y cambios en la conciencia (Joubert P,et al, 2001; Regina M,et al, 2005; Ashraf A., 2000). Las manifestaciones oftalmológicas se deben a la acción de la digoxina sobre las fibras papilomaculares a nivel de la retina que involucra los conos más que los bastones, incluyendo escotomas, visión amarillo-verde. En nuestro estudio estas últimas no se presentaron, siendo descritas en la literatura como más frecuentes en la población joven (Regina M,et al, 2005). Finalmente, la digoxina ocasiona la aparición de cualquier tipo de 44 arritmia cardiaca. A nivel del nodo SA puede producir bradicardia e incluso paro cardíaco por bloqueo SA completo. A nivel SV, provoca extrasístoles y taquicardias paroxísticas que pueden convertirse en flúter o fibrilación auricular; a nivel ventricular aparecen extrasístoles mono o plurifocales, bigeminismo, taquicardia e incluso fibrilación ventricular. En nuestro estudio las manifestaciones cardiacas fueron las más frecuentes (64,3%), principalmente bradicardias en su totalidad, este mecanismo se explica porque la digoxina reduce la frecuencia sinusal por una acción directa sobre las células del nodo sinoauricular, por aumentar el tono vagal y por reducir el tono simpático. En los servicios médicos, los errores de medicación constituyen un grave problema sociosanitario y económico que debe ser analizado en toda su complejidad. La farmacoterapia es una parte esencial de la atención médica para muchos pacientes y es lo que más favorece al daño prevenible. En el presente estudio se detectó que la etiología más importante de los PRM derivados de la terapia con digoxina fue secundaria a EM, con una pesquisa de 84 EM, siendo el 76,2% de ellos reales. De este grupo, destacan la monitorización inapropiada y la dosis errónea, ambas con un 30,9%. En cuanto a los problemas relacionados con medicamentos se presentaron 123, de los cuales la mayoría fueron potenciales (81,3%). El tipo de PRM más frecuente fue la Sobredosificación con un 49,6%. Este porcentaje se debió fundamentalmente a dosis erróneas e intervalos de dosis inadecuados (32,5%) por parte del profesional médico. Una dosificación excesiva significa claramente un riesgo de morbilidad farmacoterapéutica debido a que se supera el margen en que el fármaco ofrece, en la mayor parte de la población, eficacia óptima sin riesgo de efectos tóxicos. La utilización de dosis superiores de digoxina principalmente en los adultos 45 mayores constituye un tema de mucha atención, pues esta población tiene la función de sus órganos disminuida, por lo tanto el metabolismo y eliminación de los fármacos va a estar afectado. Dentro de este mismo tipo de PRM, las interacciones medicamentosas jugaron un papel importante con un 16,3% de casos, principalmente interacciones con amiodarona y espironolactona. Si bien la mayoría fueron PRM potenciales, hay que tener claro que en la mayoría de los casos la utilización de asociación de medicamentos se hace necesaria y es improbable cambiar el esquema de tratamiento. No obstante, es nuestra tarea profesional realizar un análisis minucioso para alertar al equipo multidisciplinario de salud sobre la presencia de las interacciones farmacológicas que pueden tener un impacto clínico y, de ser posible, proponer un cambio o ajuste al tratamiento que evite un posible evento adverso. En los casos en que no pueda ser posible un reajuste de la terapia, debe orientarse al equipo clínico sobre los riesgos potenciales, para monitorear la situación y detectar precozmente su consecuencia o manifestación clínica. El segundo tipo de PRM más frecuente fue el de infradosificación (26%), debido a dosis o intervalo inadecuado (16,1%), en este tipo de PRM el paciente no logra resolver su situación de salud pues la dosis administrada no alcanza el nivel terapéutico necesario para ejercer su efecto farmacológico.La mayor parte de los EM/PRM detectados no provocó daño o éste fue completamente reversible para los pacientes y el porcentaje de morbilidad farmacoterapéutica prevenible fue de 69,6%, debido principalmente a eventos de intoxicación digitálica. Esta elevada proporción de casos evitables dan cuenta de la importancia de iniciar actividades farmacéuticas clínicas orientadas a reducir la morbilidad en este tipo de pacientes, razón por la cual es deseable que el farmacéutico colabore con el equipo médico, involucrándose en la individualización y 46 seguimiento de las terapias, de manera de optimizar la calidad farmacoterapéutica brindada a estos pacientes. Es necesario comentar también el incompleto llenado de las historias clínicas que, en múltiples ocasiones, limita los estudios demográficos. Con frecuencia se omiten datos importantes, no se comentan estrategias de intervención que pudieran esclarecer las diferentes evoluciones y pocas veces se argumenta sobre cambios terapéuticos lo que hace dificultosa la evaluación de las prácticas de prescripción. Estos problemas son importantes de tener en cuenta y ocuparse en ese sentido sería válido para lograr una mayor seguridad en los estudios retrospectivos que se llevan a cabo, además, la falta de información podría llevar a la toma de decisiones erradas que lesionen la evolución de los pacientes. Conjuntamente con otros datos clínicos, la petición de sus niveles sanguíneos de forma rutinaria ayuda a mejorar la calidad de la prescripción médica, aumenta su rendimiento terapéutico y reduce su toxicidad sobre todo en mujeres y ancianos. Pero hay que tener presente y recomendar a todo el personal de salud el tener presente algunas consideraciones acerca de la toma de muestras de sangre para la digoxinemia, de manera de obtener valores que se correlacionen con su farmacocinética, por ello la extracción de la muestra de sangre es idealmente predosis, es decir inmediatamente antes de la siguiente dosis o 6 a 8 horas tras la administración oral de digoxina ( Jortani SA, Valdes R Jr. 1997) Podemos concluir que la monitorización terapéutica de digoxina aporta una valiosa información al médico a la hora de ajustar la dosis, diagnosticar la toxicidad o valorar el cumplimiento del enfermo. En cuanto a la discusión del método de estimación de concentraciones plasmáticas de digoxina y su comparación con las digoxinemias reales, podemos decir que la eliminación de digoxina y la respuesta individual se ve afectada por un gran número de variables. De ellas peso, edad, sexo, 47 función renal y severidad de la insuficiencia cardíaca (ICC) modifican las características farmacocinéticas de la digoxina. Fallos en los regímenes de dosificación pueden llevar a una terapéutica ineficaz ó a toxicidad ( Hanratty C.,et al, 2000). El resultado alcanzado en esta comparación es base suficiente para emplearlo en la elección de la dosis inicial de digoxina y como predictor de la concentración plasmática de digoxina en el estado estacionario, en pacientes ancianos cuando la indicación del fármaco no sea reducir urgentemente la frecuencia cardiaca en una fibrilación auricular y no haya factores predisponentes a la toxicidad digitálica como, por ejemplo, la hipopotasemia; o que modifiquen la relación entre la dosis y el Cp (exceptuando la edad y las reducciones estables del Clc), como interacciones con otros fármacos, hiper o hipotiroidismo, etc. No obstante, en aquellos pacientes que presenten factores predisponentes antes mencionados, es necesaria la determinación de niveles séricos de digoxina (Cuena Boy R,et al,2001). Entre los diversos factores que modifican la relación Cp/dosis el único controlable cuantitativamente es la función renal. Por ello, todos los autores están de acuerdo en que la dosis de digoxina debe ajustarse al aclaramiento de creatinina (Clc). No obstante, al igual que con cualquier otro método de elección de la dosis inicial que tenga la posibilidad de alcanzar un efecto terapéutico en la mayoría de los pacientes, serían necesarias la vigilancia clínica del efecto y analítica de la concentración plasmática de digoxina (Cp) mientras se alcanza el equilibrio estacionario (Cuena Boy R,et al,2001). Ello se debe a que la digoxina es un fármaco con rango terapéutico estrecho, con superposición entre las dosis y Cp tóxicas y terapéuticas, con toxicidad potencialmente muy grave que se puede confundir con las manifestaciones propias de la enfermedad que está siendo tratada o ser inespecífica y difícil de detectar (como las alteraciones 48 psiquiátricas, especialmente frecuentes en ancianos) y puede aparecer sin que previamente haya una respuesta terapéutica. Por otra parte, este método de estimación de dosis y Cp puede impedir que éstos reciban dosis innecesariamente elevadas y, por tanto, reducir la toxicidad sin comprometer la eficacia, ya que las dosis altas en la ancianidad son una de las causas más frecuentes de intoxicación digitálica (Sanchez de la Rosa R,et al ,1996). 49 7. CONCLUSIONES Del total de pacientes estudiados, un 84% era mayor a 70 años y las edades de los pacientes con intoxicación digitálica pertenecieron en su totalidad al grupo de 60 años y más. Los hombres presentaron niveles superiores de digoxinemia respecto de las mujeres. Sobre un total de 75 pacientes estudiados y 102 determinaciones analíticas, se detectaron 84 EM que afectaron a 74,7% de los pacientes, de los cuales 76,2% fueron reales. Los tipos de EM que más se repitieron fueron los de Monitorización inapropiada y Dosis errónea. Se presentaron 123 PRM, que afectaron a 88% de los pacientes, siendo la frecuencia del PRM potencial de 81, 3%. Las categorías de PRM que más se repitieron fueron las de Seguridad y Efectividad. Del total de pacientes estudiados, 18,7% presentaron signos/síntomas de intoxicación digitálica y/o digoxinemias elevadas (≥ 1,7 ng/mL). De los pacientes intoxicados, en un 50% el origen de la iatrogenia digitálica fue a nivel extrahospitalario. Dentro de los signos y síntomas más frecuentemente asociados a la intoxicación digitálica, las manifestaciones cardiacas fueron las más comunes (64,3%). El origen de aquellos casos de morbilidad farmacoterapéutica (MFT) real fue principalmente de naturaleza prevenible (69,6%), con eventos mayormente relacionados con intoxicaciones digitálicas (60,9%). 50 No existieron casos de gravedad irreversible o que provocaran la muerte. La mayor parte de los EM/PRM detectados no provocó daño o éste fue completamente reversible para los pacientes. Existe un déficit de monitorización de los niveles de digoxina en sangre de pacientes con factores de riesgo de morbilidad secundaria al uso de digoxina. El método de estimación de las concentraciones séricas de digoxina, nos da un valor predictivo para evitar una posible intoxicación digitálica, siendo deseable su utilización en futuras actuaciones farmacéuticas en pacientes que utilizan dicho fármaco. El presente estudio permitió caracterizar la morbilidad asociada al uso de digoxina y su alto grado de predictibilidad, razón por la cual es deseable que el farmacéutico colabore con el equipo clínico, involucrándose en la individualización y seguimiento de las terapias, en lo posible antes del proceso de prescripción. 51 8. PROYECCIONES Es deseable que a partir de los datos obtenidos, se inicie un programa de atención farmacéutica en pacientes adultos en tratamiento con digoxina, con el fin de colaborar con el equipo de atención al paciente hospitalizado en la entrega de una terapia individualizada, segura y eficaz. La utilización en un futuro de protocolos clínicos consensuados y elaborados por equipos multidisciplinarios, permitiría avanzar de una forma más integral en el manejo del paciente, permitiendo una detección precoz de intoxicaciones por digoxina y una actuación rápida para la corrección de las mismas. Este trabajo constituye una base para insistir en la necesidad de mejorar el uso de los medicamentos por los profesionales de la salud involucrados en la atención de los pacientes, en especial de los adultos mayores y hacer una rigurosa valoración a la hora de imponer los esquemas de tratamiento, con el fin de minimizar los riesgos de aparición de PRM. Se hace fundamental mantener vigente las actividades de difusión al equipo de salud, acerca de la toma de muestras de sangre para la digoxinemia, de manera de obtener valores que se correlacionen con su farmacocinética. La individualización posológica de digoxina basada en ecuaciones poblacionales por parte de los químicos farmacéuticos, permitiría aumentar el número de pacientes con niveles teóricos de digoxina dentro del rango terapéutico y crear conciencia sobre la importancia de dosificar digoxina en función del aclaramiento de creatinina, en vez de la función de la 52 creatinina sérica y seleccionar de mejor manera a los pacientes que requieran monitorización sanguínea. 53 9. BIBLIOGRAFIA Abad-Santos F, Carcas AJ, Ibáñez C, Frías J. (2000) Digoxin level and clinical manifestations as determinants in the diagnosis of digoxin toxicity. Ther Drug Monit; 22: 163-168. Adams KF (2002) Clinical benefits of low serum digoxin concentrations in heart failure. J Am Coll Cardiol; 39:946-953. 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Morbilidad farmacoterapéutica (MFT) Situación al alta Concentración plasmática de digoxina estimada MET 1 Dosis de digoxina estimada MET 1 Observaciones. 63 Anexo N° 2: Estructura básica del estudio retrospectivo realizado. Estudio observacional, descriptivo, retrospectivo. Criterios de selección Pacientes que no cumplen los criterios. 99 pacientes Pacientes adultos hospitalizados en tratamiento con digoxina y monitorización de digoxinemia. 24 perdidas por falta de información. Revisión de 75 historiales clínicos. Análisis y recolección de datos. Resultados Interpretación y evaluación. Conclusión Embarazadas en tratamiento con digoxina. 64 Anexo N°3: Variables estudiadas CATEGORÍA Pacientes PRM MFT DESCRIPCIÓN Edad, sexo, número de pacientes en tratamiento con digoxina, número de pacientes con problemas relacionados con digoxina, número de pacientes con morbilidad secundaria a digoxina. Tipificación del PRM, origen, si es secundario a un EM: tipificación y fase del EM, gravedad, tipo de medicamento implicado. Número y tipificación de la MFT Anexo N°4: Indicadores de calidad farmacoterapéutica Indicadores Fórmula 1. Tasa de pacientes con PRM Número de pacientes con PRM/pacientes-día x 1000 2. Tasa de PRM Número de PRM/paciente-día x 1000 3. Tasa de PRM prevenibles Número de PRM con origen en EM/pacientes-día x 1000 Número de PRM potenciales/número de PRM reales 4. Relación PRM potencial/real Número de PRM con MFT potencial/número de PRM con MFT real 6. Porcentaje de evitabilidad de la MFT real Número de PRM con MFT real y origen en EM/número total de PRM con MFT real x 100 5. Relación MFT potencial/real 65 Anexo N°5: Escala para la valoración de la gravedad inicial del EM/PRM según la MFT potencial en el paciente. 1. PRM/EM que no provocaría daño o que provocaría daño reversible (sin cambio en signos vitales) que requeriría aumento de monitorización. 2. PRM/EM que provocaría daño reversible (sin cambio en signos vitales) que requeriría modificación del tratamiento. 3. PRM/EM que provocaría daño reversible que requeriría tratamiento adicional, ingreso hospitalario o aumento de la estancia. 4. PRM/EM que provocaría daño irreversible o discapacitante en el paciente. 5. PRM/EM que provocaría la muerte del paciente Extraído de Climente, M. Jiménez, V. (2005) Manual para la atención farmacéutica. Ed. Fundación AFAHPE, Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia. 154 pp. Anexo N°6: Escala para la valoración de la gravedad final del EM/PRM según la MFT real en el paciente al finalizar el seguimiento. 1. PRM/EM que no ha provocado daño o que ha provocado daño reversible (sin cambio en signos vitales) pero ha requerido aumento de monitorización. 2. PRM/EM que ha provocado daño reversible (sin cambio en signos vitales) pero ha requerido modificación del tratamiento. 3. PRM/EM que ha provocado daño reversible que ha requerido tratamiento adicional, ingreso hospitalario o aumento de la estancia. 4. PRM/EM que ha provocado daño irreversible o discapacitante en el paciente. 5. PRM/EM que ha provocado la muerte del paciente. Extraído de Climente, M. Jiménez, V. (2005) Manual para la atención farmacéutica. Ed. Fundación AFAHPE, Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia. 154 pp. 66 Anexo N°: Tabla de digoxinemias reales de pacientes hospitalizados en tratamiento con digoxina y las digoxinemias estimativas de estos mismos, obtenidas mediante ecuaciones poblacionales. Digoxinemia real (ng/ml) 1.1 0,9 1,1 0,15 1,6 1,8 0,9 0,9 0,8 0,9 1,4 1,9 0,8 0,4 1,1 0,8 0,8 1,1 1,3 1,6 0,6 1,9 0,15 1,1 0,9 0,7 1,9 Digoxinemia estimada (ng/ml) 0.9 1,5 1,1 1 1 1,6 0,9 1,5 0,9 1,3 1,7 2,1 0,7 0,9 1,1 1,2 0,9 0,7 0,9 0,9 0,5 1,7 0,7 0,8 0,7 1,2 1,8 67 Digoxinemia real (ng/ml) 1,7 0,5 0,5 0,9 1,5 0,7 1,7 0,7 0,9 0,5 1,5 0,9 0,8 1 1,1 0,3 0,8 0,15 2,4 0,6 0,7 0,5 0,9 Digoxinemia estimada (ng/ml) 1,6 1 0,6 1 2 1,5 1,4 1 1,1 0,4 1,1 1 1,7 1,3 0,9 0,4 1 0,6 1,9 1,1 0,6 0,5 1,3